CN107865821B - 一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的制剂，所述的制剂包括活性成分，以及药学上可接受的辅料，所述的活性成分为尼达尼布及其盐或溶剂合物。本发明的制剂成本低，使用便捷，对预防和治疗脉络膜新生血管形成等眼部疾病具有显著的治疗作用。

Description

一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的制剂。
背景技术
年龄相关性黄斑变性，也称老年黄斑变性(Age related macular degeneration，AMD)，大多发生于45岁以上，其患病率随年龄的增长而增高，是当前中老年人致盲的重要疾病。该病分为干性(也叫非渗出性)和湿性(也叫渗出性)两种类型，干性主要为脉络膜毛细血管萎缩，玻璃膜增厚和视网膜色素上皮萎缩引起的黄斑区萎缩变性；湿性主要为玻璃膜的破坏，脉络膜血管侵入视网膜下构成脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)，进而发生黄斑区视网膜色素上皮下或神经上皮下浆液性或出血性的盘状脱离，最终成为机化瘢痕。据临床观察萎缩型也可转变为渗出型。
VEGF(血管内皮生长因子受体)是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)，FDA已经批准的针对VEGF单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗(Avastin)、雷珠单抗(Lucentis)、阿柏西普(Eylea)、雷莫芦单抗(Cyramza)，我国自主研发的康柏西普(商品名：朗沐)已于2013年上市。
以上产品多为注射使用，雷珠单抗(Lucentis)和阿柏西普(Eylea)为玻璃体注射剂，之后我国自主研发的康柏西普也沿用玻璃体注射剂的思路。康柏西普虽然疗效显著，但顺应性差，治疗价格高昂，使用不便且成本很高。
尼达尼布，即3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮，化合物结构如下：
Figure BDA0001417309020000011
尼达尼布是一种新型的血管生成抑制剂，可同时作用于血管生成过程中涉及的3种关键受体家族：血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。尼达尼布已被FDA和EMA批准上市，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，也被EMA批准联合多西他赛在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。目前还未见将尼达尼布应用于治疗脉络膜新生血管的相关文献报道。此外，因为尼达尼布本身的溶解性和稳定性问题，国外已上市的和国内正在研发的尼达尼布制剂均以固体口服剂居多。而对于眼部疾病来说，固体形式的口服制剂的效果明显弱于眼睛局部给药的效果，且安全性更低。
发明内容
本发明的目的是提供一种对脉络膜新生血管形成具有显著的预防或治疗作用且顺应性好、适于眼部局部给药且使用方便的制剂。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的制剂，所述的制剂包括活性成分，以及药学上可接受的辅料，所述的活性成分为尼达尼布及其盐或溶剂合物，所述的制剂为滴眼剂、眼膏剂、洗眼剂、脂质体、微囊或微球。
本发明中，所述的活性成分为尼达尼布或乙磺酸尼达尼布。
根据一个实施方式，所述的滴眼剂为液体制剂，所述的辅料包括缓冲剂、渗透压调节剂以及选择性的包括粘度调节剂、防腐剂、表面活性剂、螯合剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种。
优选地，所述的缓冲剂为醋酸缓冲剂，所述的渗透压调节剂为甘露醇和/或蔗糖；所述的活性成分的质量百分比浓度为0.005％～10％；所述的醋酸缓冲剂的浓度为5～20mM，所述的醋酸缓冲剂以pH3.5～6.0的醋酸缓冲液的形式投料；所述的甘露醇和/或蔗糖的质量百分比浓度为1％～10％。
进一步优选地，所述的活性成分的质量浓度为0.01％～0.1％。
进一步优选地，所述的缓冲剂的浓度为5～15mM，最优选为10mM。
进一步优选地，当所述的渗透压调节剂为甘露醇时，所述的甘露醇的质量浓度为3％～5％；当所述的渗透压调节剂为蔗糖时，所述的蔗糖的质量浓度为7％～9％。
进一步地，所述的液体制剂还包括质量浓度为0.001％～0.01％的所述的防腐剂。
优选地，所述的防腐剂为苯扎氯铵。
优选地，所述的液体制剂的pH为4.5～9.0。
进一步优选地，所述的液体制剂的pH为5.0～6.0。
更优选地，所述的液体制剂的pH为5.0～5.5。
根据另一个实施方式，所述的滴眼剂包括独立包装的含有所述的活性成分的冻干粉和复溶液，所述的冻干粉中的辅料包括赋形剂以及选择性的包括粘度调节剂、防腐剂、表面活性剂、螯合剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种；所述的复溶液中的辅料包括缓冲剂以及选择性的包括粘度调节剂、防腐剂、表面活性剂、螯合剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种。
优选地，所述的赋形剂为甘露醇和/或蔗糖，所述的缓冲剂为醋酸缓冲剂；
所述的冻干粉中所述的活性成分与所述的甘露醇和/或蔗糖的质量比为1：50～200；
所述的复溶液的pH为4.5～9，所述的醋酸缓冲剂的浓度为5～20mM。
进一步优选地，当所述的赋形剂为甘露醇时，所述的冻干粉中所述的活性成分与所述的甘露醇的质量比为1：70～90；当所述的赋形剂为蔗糖时，所述的冻干粉中所述的活性成分与所述的蔗糖的质量比为1：150～170。
进一步优选地，所述的缓冲剂的浓度为5～15mM，最优选为10mM。
进一步优选地，所述的复溶液的pH为5.0～6.0。
更优选地，所述的复溶液的pH为5.0～5.5。
优选地，所述的冻干粉的pH为5.0～6.0，进一步优选为5.0～5.5。
根据一个具体实施方式，所述的冻干粉的制备方法包括依次进行的如下步骤：
步骤(1)、将所述的活性成分、所述的赋形剂和水搅拌溶解，然后过滤除菌分装；
步骤(2)、预冻阶段：设置隔板温度为-10～-50℃，保持1～6小时；
步骤(3)、升华干燥阶段：设置隔板温度为0～-40℃，前箱压力1～200Pa，保持5～30小时；
步骤(4)、解析干燥阶段：设置隔板温度为0～40℃，前箱压力1～200Pa，保持5～30小时；
步骤(5)、解析干燥阶段后，真空压塞，得到所述的冻干粉。
具体地，所述的制剂避光保存于2～8℃条件下。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过对制剂的组分及配比的改进，使得在保证活性成分不析出的前提下，使得制剂中活性成分的浓度高，从而保证对脉络膜新生血管形成等眼部疾病的预防或治疗效果，本发明的制剂适于眼部局部给药且使用方便，顺应性好，成本低。
附图说明
附图1为加醋酸缓冲液的开始时的HPLC谱图；
附图2为加醋酸缓冲液的结束时的HPLC谱图；
附图3为加柠檬酸缓冲液的开始时的HPLC谱图；
附图4为加柠檬酸缓冲液的结束时的HPLC谱图；
附图5为加组氨酸缓冲液的开始时的HPLC谱图；
附图6为加组氨酸缓冲液的结束时的HPLC谱图；
附图7为加8％蔗糖的开始时的HPLC谱图；
附图8为加8％蔗糖的结束时的HPLC谱图；
附图9为加4％甘露醇的开始时的HPLC谱图；
附图10为加4％甘露醇的结束时的HPLC谱图；
附图11为各实验组的眼底彩照和荧光造影晚期图片；
附图12为光斑渗漏平均分与剂量关系图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。文中所述“％”，若无特殊说明，均为质量百分比。
实施例1
乙磺酸尼达尼布对大鼠脉络膜新生血管的药效学研究
SPF级BN大鼠，雌雄各半，采用眼底激光光凝法造模，造模当天为D0，造模成功后(D8)选择眼底激光光斑的荧光渗漏平均分相近的动物32只，将其随即分为8组，每组4只，雌雄各半，第一组为模型组，不给药；第二组为阳性对照组，动物双眼经玻璃体腔单次注射给予阳性对照药(已上市治疗老年黄斑变性药品)，剂量为50μg/眼，每天6次；第三组为给药组，D8～D15动物双眼滴眼给予乙磺酸尼达尼布125μg/眼，每天6次；第四组为给药组，D8～D15动物双眼滴眼给予乙磺酸尼达尼布25μg/眼，每天6次；第五组为给药组，D8～D15动物双眼滴眼给予乙磺酸尼达尼布5μg/眼，每天6次。第六组为给药组，D8～D15动物双眼滴眼给予乙磺酸尼达尼布2.5μg/眼，每天6次。第七组为给药组，D8～D15动物双眼滴眼给予乙磺酸尼达尼布0.5μg/眼，每天6次。第八组为给药组，D8～D15动物双眼滴眼给予乙磺酸尼达尼布0.1μg/眼，每天6次。
所有动物在给药前1天、给药后8天进行眼底照相及FFA检测。根据荧光渗漏程度对大鼠CNV程度进行评级，评级结果以评价大鼠CNV模型建立情况和给药对大鼠CNV的影响。结果见图11。
第三组实验动物均出现了角膜混浊的不良反应，第四组个别动物出现了角膜混浊的不良反应，其余各组动物均没有出现不良反应。
各级光斑比率
给药前1天，各给药组的各级光斑比率与模型组相比均无明显差异(p>0.05)。
给药后，与同期模型组相比，阳性对照组和第三、四、五、六组的3级光斑比率均显著下降(p≤0.05)，第七组和第八组与模型组间的差异无统计学意义，第三、四、五、六组的1级光斑比率均升高(p≤0.05)，阳性对照组和第七组、第八组与模型组间的差异无统计学意义，各组0级、2级光斑比率均无明显差异(p>0.05)，提示光凝1周后给予阳性对照品或第三、四、五、六组的供试品进行干预，给药干预后对大鼠的CNV均具有明显的抑制作用；与同期阳性对照组相比，第三、四、五、六组的3级光斑率均降低(其中，第五组显著下降，p≤0.05)，1级光斑率均升高(其中，第五组显著上升，p≤0.05)，其余各组0级、2级光斑比率均无明显差异(p>0.05)，提示第五组对大鼠CNV渗漏的抑制作用略强于阳性对照组。
光斑渗漏平均分
给药前1天，各给药组的光斑渗漏平均分与模型组相比均无明显差异(p>0.05)。
给药后，与同期模型组相比，阳性对照组和第三、四、五、六组的光斑渗漏平均分均下降(p≤0.05)，第七组和第八组与模型组间的差异无统计学意义，表明光凝后1周给药，阳性对照品或第三、四、五、六组的供试品对大鼠CNV的渗漏均有明显的抑制作用，且在药后作用就很明显；与同期阳性对照组相比，仅第五组的光斑渗漏平均分显著下降(p≤0.05)，提示第五组对大鼠CNV渗漏的抑制作用可能略强于阳性对照组,结果见图12。
综上所述，从各级光斑比率和光斑渗漏平均分结果来看，给予50μg/眼的阳性对照药单次玻璃体腔注射、连续滴眼125、25、5、2.5、0.5μg/眼给药，激光光凝诱导的大鼠CNV均可被抑制，连续滴眼25μg/眼与阳性对照药50μg/眼单次注射给药对大鼠CNV的抑制作用相近，连续滴眼125、5、2.5μg/眼较阳性对照药单次注射对大鼠CNV的抑制作用略强，但是125μg/眼的剂量组存在较大的不良反应，因此这一组实验结果不作为可接受的有效范围。
实施例2：缓冲液的选择
乙磺酸尼达尼布水溶液在酸性条件下相对稳定。结合滴眼剂可用的pH范围(5.0-9.0)，考察了缓冲范围在5.0-6.0之间的醋酸缓冲液(醋酸-醋酸钠)，柠檬酸缓冲液(柠檬酸-柠檬酸钠)和组氨酸缓冲液(组氨酸-盐酸组氨酸)，实验数据见表1，并在实验数据基础上选择醋酸缓冲液。
表1
Figure BDA0001417309020000061
实施例3：渗透压调节剂的选择
考虑到滴眼剂是局部给药，需要维持一定的渗透压，因此考察了常用的等渗调节剂，包括0.9％氯化钠，8％蔗糖和4％甘露醇，实验数据参见表2。从制剂的溶解度和稳定性角度考虑考察选择甘露醇和蔗糖。
表2
Figure BDA0001417309020000062
Figure BDA0001417309020000071
实施例4
该实施例是制备尼达尼布滴眼剂，每1L尼达尼布滴眼剂(500瓶)含：
乙磺酸尼达尼布 0.5g
甘露醇 40g
pH＝5.5的醋酸缓冲液(浓度为10mM) 1L
取乙磺酸尼达尼布(测HPLC，如图1)，加入适量醋酸缓冲液(取样测HPLC，图2)，加入甘露醇，充分搅拌至全溶，然后过滤除菌，分装即得。
该滴眼剂的pH为5.0-5.5。
储存条件：2～8℃条件下避光保存。
实施例5
该实施例是制备尼达尼布滴眼剂，每1L尼达尼布滴眼剂(500瓶)含：
Figure BDA0001417309020000072
取乙磺酸尼达尼布，加入适量醋酸缓冲液，加入蔗糖和苯扎氯胺，充分搅拌至全溶，然后过滤除菌，分装即得。
该滴眼剂的pH为5.0-5.5。
储存条件：2～8℃条件下避光保存。
实施例6
该实施例是制备尼达尼布冻干滴眼剂，每1L尼达尼布滴眼剂(500瓶)含：
乙磺酸尼达尼布 0.5g
甘露醇 40g
注射用水 1L
冻干制剂的制法可如下进行：
取乙磺酸尼达尼布，加入甘露醇和注射用水，充分搅拌至全溶，然后过滤除菌，分装到小瓶，进行冻干。冻干包括以下步骤：
步骤1：预冻阶段：设置隔板温度为-40℃，保持3小时；
步骤2：升华干燥阶段：设置隔板温度为-10℃，前箱压力10Pa，保持10小时；
步骤3：解析干燥阶段：设置隔板温度为10℃，前箱压力10Pa，保持10小时；
步骤4：解析干燥阶段后，真空压塞，得到尼达尼布冻干粉针剂。
该尼达尼布冻干粉针剂的pH为5.0-5.5。
使用时用配套的复溶液溶解给药即可，复溶液为pH＝5.5，10mM醋酸缓冲液。

Claims (8)

1.一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的液体滴眼剂，其特征在于：所述的液体滴眼剂包括活性成分，以及药学上可接受的辅料，所述的液体滴眼剂的pH为5.0~6.0，所述的活性成分为尼达尼布或其盐或其溶剂合物，所述的活性成分的质量百分比浓度为0.005%~10%，所述的辅料包括缓冲剂和渗透压调节剂，所述的缓冲剂为醋酸缓冲剂，所述的醋酸缓冲剂的浓度为5~15mM，所述的醋酸缓冲剂以pH5.0~6.0的醋酸缓冲液的形式投料，所述的渗透压调节剂为甘露醇和/或蔗糖，所述的甘露醇和/或蔗糖的质量百分比浓度为1%~10%。
2.根据权利要求1所述的液体滴眼剂，其特征在于：所述的辅料还包括粘度调节剂、防腐剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧剂中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的液体滴眼剂，其特征在于：所述的液体滴眼剂包括质量浓度为0.001%~0.01%的所述的防腐剂。
4.根据权利要求3所述的液体滴眼剂，其特征在于：所述的防腐剂为苯扎氯铵。
5.一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的冻干滴眼剂，其特征在于：所述的冻干滴眼剂包括独立包装的冻干粉和复溶液，所述的冻干粉包括活性成分，以及药学上可接受的辅料，所述的活性成分为尼达尼布或其盐或其溶剂合物，所述的辅料包括赋形剂，所述的赋形剂为甘露醇和/或蔗糖，所述的冻干粉中所述的活性成分与所述的甘露醇和/或蔗糖的质量比为1：50~200，所述的复溶液的pH为5.0~6.0，所述的复溶液包括浓度为5~20mM的醋酸缓冲剂。
6.根据权利要求5所述的冻干滴眼剂，其特征在于：所述的冻干粉中的辅料还包括粘度调节剂、防腐剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧剂中的一种或多种；所述的复溶液中还包括粘度调节剂、防腐剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧剂中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的冻干滴眼剂，其特征在于：所述的冻干粉的制备方法包括依次进行的如下步骤：
步骤（1）、将所述的活性成分、所述的赋形剂和水搅拌溶解，然后过滤除菌分装；
步骤（2）、预冻阶段：设置隔板温度为-10~-50℃，保持1~6小时；
步骤（3）、升华干燥阶段：设置隔板温度为0~-40℃，前箱压力1~200Pa，保持5~30小时；
步骤（4）、解析干燥阶段：设置隔板温度为0~40℃，前箱压力1~200Pa，保持5~30小时；
步骤（5）、解析干燥阶段后，真空压塞，得到所述的冻干粉。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的液体滴眼剂、或权利要求5至7中任一项所述的冻干滴眼剂，其特征在于：所述的液体滴眼剂、或所述的冻干滴眼剂避光保存于2~8℃条件下。
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