EA023081B1 - Инъекционная лекарственная форма флупиртина - Google Patents
Инъекционная лекарственная форма флупиртина Download PDFInfo
- Publication number
- EA023081B1 EA023081B1 EA201201614A EA201201614A EA023081B1 EA 023081 B1 EA023081 B1 EA 023081B1 EA 201201614 A EA201201614 A EA 201201614A EA 201201614 A EA201201614 A EA 201201614A EA 023081 B1 EA023081 B1 EA 023081B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- flupirtine
- lyophilisate
- cyclodextrin
- solution
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 title claims abstract description 117
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 64
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 13
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- -1 hydroxypropyl α-cyclodextrin Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 claims 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- KTUKTXYTLNEYHO-IFWQJVLJSA-N ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 KTUKTXYTLNEYHO-IFWQJVLJSA-N 0.000 description 4
- 229960001250 flupirtine gluconate Drugs 0.000 description 4
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 2
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Chemical class 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- OFQWKTHMLVMKKN-UHFFFAOYSA-M sodium methanesulfonate hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].CS(O)(=O)=O OFQWKTHMLVMKKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000002061 vacuum sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Abstract
Настоящее изобретение касается флупиртинсодержащего лиофилизата, применения этого лиофилизата для производства фармацевтической композиции для парентерального применения, способа получения флупиртинсодержащей фармацевтической композиции для парентерального применения и способа получения флупиртинсодержащего лиофилизата, а также флупиртинсодержащей фармацевтической композиции, полученной с использованием этого лиофилизата. С этой целью описывается лиофилизат, содержащий в качестве активного компонента флупиртин в форме физиологически приемлемой соли, имеющей растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл, предпочтительно по крайней мере 5 мг/мл, особенно предпочтительно по крайней мере 10 мг/мл, и один или более циклодекстринов и/или производных циклодекстрина, и который может использоваться для получения фармацевтической композиции для парентерального применения.
Description
Настоящее изобретение касается флупиртинсодержащего лиофилизата, применения этого лиофилизата для производства фармацевтической композиции для парентерального применения, способа получения флупиртинсодержащей фармацевтической композиции для парентерального применения и способа получения флупиртинсодержащего лиофилизата, а также флупиртинсодержащей фармацевтической композиции, полученной с использованием этого лиофилизата.
Флупиртин (Катадолон®); 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино-6-пиридин = 2амино-3-этоксикарбониламино-6-(р-фторбензиламино)пиридин) представляет собой неопиоидный анальгетик центрального действия. В течение многих лет флупиртин и соответственно его физиологически приемлемые соли успешно использовались в терапии, например, невралгий, боли вследствие дегенеративных заболеваний суставов, головных болей и послеоперационной боли. Согласно ΌΕ 4122166 А1 флупиртин может также использоваться в качестве медикамента для лечения заболеваний или симптомов заболеваний вследствие ригидности мышц или возникающих из-за такой ригидности мышц заболеваний или симптомов. В ΌΕ 4327516 описывается применение флупиртина при лечении церебральной ишемии и нейродегенеративных заболеваний. Из ΌΕ 19541405 А1 известно применение флупиртина для профилактики и лечения заболеваний, которые сопровождаются ослаблением системы кроветворения. Кроме того, ΌΕ 10048969 А1 описывает использование флупиртина для лечения шума в ушах. Получение флупиртина и его физиологически приемлемых солей описано в ΌΕ 1795858 С2, ΌΕ 3133519 С2 и ΌΕ 3416609 А1.
Флупиртин применяется, главным образом, перорально. В ΌΕ 9321574 И1 описаны, например, фармацевтические составы в форме таблеток, гранул или пеллет, содержащие в качестве активного ингредиента флупиртин малеат. Из ΌΕ 4319649 А1 известны содержащие флупиртин твердые пероральные лекарственные формы с контролируемым высвобождением активного компонента.
Благодаря хорошему анальгезирующему действию флупиртина для достижения быстрого эффекта желательно его применять парентерально. Однако флупиртин и его физиологически приемлемые соли нерастворимы или плохо растворимы в водных растворах и в большинстве физиологически приемлемых органических растворителях.
Заявка на патент ΌΕ 3416609 А1 описывает фармацевтические составы в форме инъекционных флупиртин-глюконатных растворов, полученных при использовании соответствующих растворителей. В качестве растворителя предпочтительно используются смесь полиэтиленгликоля и воды или смесь гликофурола и воды. Однако описанные инъекционные растворы обладают рядом серьезных недостатков, поскольку флупиртин-глюконатные растворы, полученные с использованием смесей полиэтиленгликоля и воды или гликофурола и воды, являются очень гипертоническими и поэтому пригодны только для внутримышечного введения. Из-за высокой кислотности раствора и используемых эксципиентов, таких как дисульфит натрия и пропиленгликоль, инъекции часто вызывают раздражения в месте введения. Кроме того, описанные флупиртин-глюконатные растворы не обладают достаточной физической стабильностью. Они стабильны только в течение ограниченного периода времени, так что всего через нескольких недель может начаться процесс осаждения, что заметно ограничивает срок хранения препарата. Было установлено, что физическая стабильность растворов флупиртина в высокой степени также зависит от температуры хранения. Поскольку осаждение начинается заметно раньше при более низких температурах, для улучшения стабильности необходимо при хранении растворов флупиртина поддерживать минимальную температуру 20°С. В идеале ампулы, содержащие такие инъекционные растворы, должны храниться при температурах от 25 до 30°С, что, однако, достаточно трудно осуществимо на практике.
В \νϋ 2004/112754 А1 описан лиофилизат, содержащий в качестве активного ингредиента флупиртин в виде основания или в виде его физиологически приемлемой соли, который может использоваться для получения фармацевтической композиции для парентерального введения. В качестве единственного примера воплощения описан лиофилизат флупиртин глюконата. В отличие от обычных инъекционных растворов флупиртина, в которых не возможно использовать чистые водные среды, а только системы растворителей, содержащие высокий процент органических растворителей, таких как пропиленгликоль, описанные лиофилизаты флупиртина достаточно растворимы в водных системах. Кроме того, лиофилизаты флупиртина обладают тем преимуществом, что при растворении лиофилизатов не требуется нагревание, так как описанные лиофилизаты флупиртина быстро растворяются даже при комнатной температуре. Растворение или восстановление лиофилизата флупиртина в чистой водной среде приводит к получению прозрачных растворов флупиртина, которые стабильны в течение более чем нескольких часов и не подвергаются процессу осаждения. Однако продолжительность хранения описанных лиофилизатов при комнатной температуре ограничена. После нескольких недель или месяцев при комнатной температуре лиофилизат затвердевает, что можно наблюдать визуально и в результате приводит к ухудшению растворимости. Причиной этого является превращение глюконовой кислоты в ее лактонную форму, сопровождаемое выделением воды.
Задача, которая лежит в основе настоящего изобретения, состоит в разработке средств и методов получения флупиртинсодержащих фармацевтических композиций, которые пригодны для перентерального применения и не обладают известными в данной области недостатками перентеральных фармацевтических композиций, а именно отсутствие каких-либо побочных эффектов при инъекционном введении,
- 1 023081 таких как раздражения, и, кроме того, обладают улучшенной физической и химической стабильностью и могут храниться при комнатной температуре в течение длительного периода времени.
Настоящее изобретение решает данную техническую проблему путем разработки лиофилизата, содержащего в качестве активного ингредиента флупиртин в форме физиологически приемлемой соли, имеющей растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл, предпочтительно по крайней мере 5 мг/мл, более предпочтительно по крайней мере 10 мг/мл, и который содержит один или более циклодекстринов или производных циклодекстрина, и который может использоваться для получения фармацевтической композиции для парентерального введения.
Растворение или восстановление лиофилизата флупиртина согласно изобретению приводит к получению прозрачных растворов флупиртина, которые устойчивы более чем в течение нескольких часов и не проявляют признаков процесса осаждения. Благодаря их стабильности растворы флупиртина, полученные с использованием лиофилизатов флупиртина настоящего изобретения, особенно пригодны для инъекций предпочтительно в форме инъекционных растворов или инфузионных растворов. Для получения жидких лекарственных форм из лиофилизатов флупиртина настоящего изобретения пригодны чистые водные среды. Кроме того, у лиофилизатов флупиртина согласно изобретению есть то преимущество, что нет необходимости нагревать лиофилизат при растворении, так как лиофилизат флупиртина настоящего изобретения быстро растворяется при комнатной температуре.
Кроме того, неожиданно было найдено, что известные в данной области недостатки и проблемы, связанные с технологией и хранением лиофилизата флупиртина при производстве жидких составов для инъекции, могут быть полностью ликвидированы при использовании лиофилизата согласно настоящему изобретению. Лиофилизаты флупиртина согласно настоящему изобретению обладают тем преимуществом, что остаются стабильными в течение многих месяцев, не теряя способность к восстановлению или растворению в водных средах. Кроме того, в лиофилизатах согласно изобретению можно успешно обойтись без применения антиоксидантов и детергентов, используя циклодекстрины или производные циклодекстрина, без снижения стабильности или продолжительности хранения как лиофилизатов, так и полученных из них инъекционных растворов, по сравнению с известными препаратами.
В случае немедленного применения в неразбавленном растворе, например, при инъекции гипертонические растворы могут привести к гемолизу. Однако у композиций согласно изобретению есть то преимущество, что они приводят к почти изотоническим растворам, даже при растворении в сравнительно небольшом объеме жидкости. Кроме того, благодаря физиологически приемлемому значению рН от 3,0 до 3,7 полученные из лиофилизатов флупиртина согласно изобретению растворы могут вводиться не только внутримышечно, но также и внутривенно. Обычная единичная доза составляет 100 мг флупиртина (данное количество относится к флупиртину в форме основания) и может быть успешно растворена или восстановлена в этой форме препарата в 3 мл воды.
При желании лиофилизаты согласно изобретению могут быть восстановлены и/или разведены. Соответственно, лиофилизат флупиртина согласно изобретению может использоваться произвольно для получения внутримышечных или внутривенных инъекционных растворов, а также для получения растворов для инфузии. Восстановленный водный препарат может также использоваться в качестве добавки к обычно используемым инфузионным растворам. Эта форма применения, прежде всего, подходит тем пациентам, которые требуют системного лечения боли в комбинации с другими терапевтическими показателями. Так как лиофилизаты согласно изобретению характеризуются очень быстрой растворимостью, они могут быть восстановлены прямо перед использованием.
В контексте настоящего изобретения лиофилизат означает материал, который получают сушкой замораживанием при вакуумной сублимации или возгонке растворителя. Полученный таким образом лиофилизированный материал является очень пористым и сохраняет свой первоначальный объем. В контексте данного изобретения фармацевтическая композиция или фармацевтический препарат означает смесь, которая используется для диагностических, терапевтических и/или профилактических целей, то есть которая способствует или восстанавливает здоровье человека или животного и которая содержит по крайней мере один природный или синтетически полученный активный ингредиент, который вызывает терапевтический эффект.
Фармацевтическая композиция может включать обычно используемые специалистами в данной области добавки, такие как стабилизаторы, агенты, формирующие матрицу, или другие, обычно используемые при производстве фармацевтических композиций соединения, особенно при производстве жидких лекарственных форм.
В лиофилизате согласно изобретению флупиртин присутствует в форме физиологически приемлемой соли, имеющей растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл. Предпочтительно растворимость используемой в лиофилизате соли флупиртина согласно изобретению составляет по крайней мере 5 мг/мл, более предпочтительно по крайней мере 10 мг/мл.
Растворимость используемой соли определяют путем перемешивания суспензии определенного количества соответствующей соли в течение 30 мин в закрытой емкости в полностью обессоленной воде при 25°С. Не растворившийся остаток соли отфильтровывают, фильтрат разбавляют до соответствующей концентрации и определяют концентрацию раствора флупиртина с помощью ВЭЖХ-УФ (высокоэффек- 2 023081 тивной жидкостной хроматографии с использованием ультрафиолета).
В предпочтительном воплощении изобретения одна единичная доза лиофилизата содержит 50-250 мг флупиртина; это количество относится к флупиртину в форме основания. Более предпочтительно лиофилизат содержит 80-120 мг и наиболее предпочтительно 100 мг флупиртина в форме основания.
Это соответствует тому, что используемая соль флупиртина достаточно устойчива, чтобы гарантировать удовлетворительную продолжительность хранения лиофилизата. Например, стабильность предназначенной для использования соли флупиртина может быть установлена путем определения ее чистоты с помощью ВЭЖХ, где уменьшение содержания флупиртина после 100 дней хранения при 25°С и относительной влажности 60% должна составлять менее 0,05% (соответствующий метод ВЭЖХ описан в РСТ/ϋδ 2009/046775). Это далее соответствует тому, что используемая в лиофилизате настоящего изобретения соль флупиртина должна быть инертной к используемым в лиофилизате согласно изобретению циклодекстринам и/или производным циклодекстрина и, в случае их использования другим компонентам лиофилизата.
В предпочтительном воплощении изобретения содержащуюся в лиофилизате соль флупиртина выбирают из флупиртин мезилата, флупиртин безилата и/или флупиртин фосфата. В таблице показана соответствующая растворимость каждой их этих солей флупиртина в воде при 25°С. Растворимость определяют описанным выше методом.
| Соль флупиртина | Растворимость (мг/мл) |
| Флупиртин мезилат | 16,8 |
| Флупиртин безилат | 2,8 |
| Флупиртин фосфат | 13,6 |
Наиболее предпочтительно лиофилизат согласно изобретению содержит в качестве физиологически приемлемой соли флупиртина флупиртин мезилат. Согласно изобретению далее лиофилизат содержит кислотный компонет флупиртин мезилата, то есть метансульфоновую кислоту, в количестве от 10 до 100 мг, предпочтительно от 20 до 50 мг, более предпочтительно 30-40 мг на 100 мг свободного основания флупиртина. Наиболее предпочтительно используют эквимолярные количества свободного основания флупиртина и кислотного компонента метансульфоната.
Кроме того, лиофилизат флупиртина согласно изобретению содержит один или более циклодекстринов или производных циклодекстрина, действующих как агенты, формирующие матрицу. Агент, формующий матрицу или формирователь каркаса означает вещество, которое способствует формированию пористого брикета с очень большой площадью внутренней поверхности во время и/или после лиофилизации. Гидроксиалкильные производные циклодекстринов далее действуют как солюбилизаторы флупиртина. В предпочтительном воплощении изобретения лиофилизат в качестве формующего матрицу агента содержит гидроксипропилциклодекстрин. Более предпочтительно гидроксипропилциклодекстрин выбирают из гидроксипропил-а-циклодекстрина, гидроксипропил-в-циклодекстрина и/или гидроксипропил-у-циклодестрина. Наиболее предпочтительным является гидроксипропил-βциклодекстрин.
Циклодекстрин(ы) и/или производные циклодекстрина содержатся в лиофилизате согласно изобретению в количестве от 10 до 1000 мг, предпочтительно от 30 до 300 мг на 100 мг свободного основания флупиртина.
В дальнейшем предпочтительном воплощении изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению, по существу, не содержит антиоксиданты.
В контексте данного изобретения термин по существу, не содержит антиоксиданты означает, что он содержит меньше чем 1%, предпочтительно меньше чем 0,5%, более предпочтительно меньше чем 0,1% и наиболее предпочтительно вообще не содержит никаких антиоксидантов. Антиоксиданты означают инертные эксципиенты, которые могут ингибировать, задерживать или предотвращать окисление вещества, особенно активного ингредиента.
В дальнейшем предпочтительном воплощении изобретения лиофилизат флупиртина согласно изобретению, по существу, не содержит детергенты. В контексте данного изобретения термин по существу, не содержит детергенты, означает, что он содержит меньше чем 1%, предпочтительно меньше чем 0,5%, более предпочтительно меньше чем 0,1% и наиболее предпочтительно вообще не содержит никаких детергентов. Детергенты здесь означают анионные или катионные поверхностно-активные соединения или полимеры с амфифильным растворением, такие как поливинилпирролидон, которые добавляют для снижения поверхностного натяжения воды.
В предпочтительном воплощении изобретения получаемая фармацевтическая композиция является жидкой фармацевтической композицией для парентерального применения.
Лекарственная форма или фармацевтическая композиция для парентерального применения означает стерильную фармацевтическую композицию, которая применяется, минуя желудочно-кишечный тракт.
- 3 023081
Преимущества перентерального применения, особенно по сравнению с пероральным применением, состоят, прежде всего, в быстром начале действия, предотвращении желудочно-кишечных раздражений, поддающихся рассчету уровнях введенного активного ингредиента в крови и предотвращении так называемого пресистемного метаболизма или эффекта первого прохождения.
Фармацевтические композиции для парентерального применения представляют собой, в частности, инъекционные или инфузионные растворы. Инъекции или инъекционные растворы представляют собой препараты малых объемов, преимущественно 1 и 20 мл, которые применяются в виде растворов, суспензий или эмульсий. При инфузии или введении инфузионного раствора объем составляет более 100 мл.
При внутривенном применении обеспечивается быстрое введение активных ингредиентов, которые раздражают ткань при использовании других парентеральных методов введения. При внутримышечных и подкожных инъекциях следует учитывать изогидричность и изотоничность раствора, поскольку иначе может возникнуть локальная несовместимость. Поэтому согласно изобретению полученная с использованием лиофилизата настоящего изобретения фармацевтическая композиция для парентерального применения представляет собой раствор для инъекций или инфузий.
Данное изобретение также касается применения флупиртинсодержащего лиофилизата настоящего изобретения для получения фармацевтической композиции для парентерального применения. Согласно изобретению лиофилизат используют для получения фармацевтической композиции для парентерально применения путем растворения лиофилизата в водной среде и/или в органическом растворителе с получением фармацевтической композиции для парентерального применения.
Согласно изобретению в качестве водной среды предпочтительно используют воду, более предпочтительно воду для инъекций. В другом воплощении изобретения в качестве водной среды используют соответствующий изотонический раствор, предпочтительно изотонический раствор хлористого натрия.
Данное изобретение относится также к способу получения содержащей флупиртин фармацевтической композиции для парентерального применения, где флупиртинсодержащий лиофилизат настоящего изобретения растворяют в водной среде и/или в органическом растворителе с получением готовой к применению жидкой фармацевтической композиции.
Предпочтительно растворение содержащего флупиртин лиофилизата настоящего изобретения осуществляют при комнатной температуре. В особенно предпочтительном воплощении изобретения содержащий флупиртин лиофилизат настоящего изобретения растворяют в воде, предпочтительно в воде для инъекций. Однако содержащий флупиртин лиофилизат может также быть растворен в буферном растворе, в изотоническом растворе хлористого натрия или в смеси воды и растворителя.
Изотоничность полученного раствора может быть юстирована соответствующим количеством используемой для растворения лиофилизата водной среды. Перед применением фармацевтической композиции для парентерального введения, в случае необходимости, можно решить, будет ли лиофилизат восстановлен или будет разбавлен. Таким образом, лиофилизат согласно изобретению позволяет получать препараты как для внутримышечных, так и для внутривенных инъекций. Восстановленный водный препарат может также использоваться в качестве примеси к пропускаемому инфузионному раствору.
Согласно изобретению фармацевтическая композиция для парентерального применения, полученная с использованием указанного способа, представляет собой раствор для инъекций. Если инъекционный раствор предназначен для внутривенного введения, лиофилизат настоящего изобретения, предпочтительно содержащий 50-250 мг флупиртина, растворяют в 1-20 мл, предпочтительно 3-5 мл воды для инъекций, буферного раствора или смеси воды и растворителя.
Если инъекционный раствор предназначен для внутримышечного введения, лиофилизат настоящего изобретения, предпочтительно содержащий 50-250 мг флупиртина, более предпочтительно 80-120 мг флупиртина, растворяют в 3 мл воды для инъекций, буферного раствора или смеси воды и растворителя. В еще более предпочтительном воплощении изобретения фармацевтическая композиция для парентерального применения представляет собой инъекционный раствор.
Настоящее изобретение также касается способа получения флупиртинсодержащего лиофилизата, включающего:
a) растворение по крайней мере одного циклодекстрина и/или производного циклодекстрина в водном растворе и/или органическом растворителе,
b) введение в циклодекстриновый раствор и/или раствор соответствующего производного циклодекстрина кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль с флупиртин-основанием,
c) добавление флупиртин-основания, б) нагревание и охлаждение раствора,
е) в случае необходимости, разбавление раствора,
ί) в случае необходимости, регулирование рН и тоничности раствора,
д) сушку вымораживанием полученного раствора флупиртина.
Согласно изобретению на первой стадии циклодестрин(ы) и/или производное(ые) циклодекстрина растворяют в водном растворе. После этого к полученному раствору добавляют кислоту и перемешивают; на следующей стадии добавляют флупиртин с образованием с этой кислотой физиологически прием- 4 023081 лемой соли флупиртина.
Предпочтительной солью флупиртина является соль, имеющая растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл. Предпочтительно ее растворимость в воде составляет по крайней мере 5 мг/мл, более предпочтительно по крайней мере 10 мг/мл.
В особенно предпочтительном воплощении изобретения кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты и бензолсульфокислоты. Наиболее предпочтительной является метансульфоновая кислота.
Затем в раствор при перемешивании вводят флупиртин-основание, предпочтительно в твердой форме и по частям. Смесь нагревают, предпочтительно до температуры между 70 и 90°С, предпочтительно между 75 и 85°С, и после достижения этой температуры снова охлаждают до 25°С.
В одном воплощении способа настоящего изобретения вышеупомянутые стадии Ь) и с) заменяют стадией введения в полученный на стадии а) раствор соответствующей соли флупиртина, предпочтительно флупиртин мезилата.
Полученный прозрачный раствор доводят предпочтительно водным раствором до желаемого конечного объема.
Величину рН можно юстировать до желаемого значения рН, используя соответствующее основание, предпочтительно ΝαΟΗ, КОН, аммиак, а также растворимые соли угольной кислоты. Композиция согласно изобретению может быть юстирована до значения рН между 3,0 и 3,9, предпочтительно между 3,5 и 3,7, не нарушая стабильности композиции.
Кроме того, в случае необходимости, тоничность раствора может быть увеличена добавленим №С1. Если растворенные вещества не способны свободно проникать через клеточные оболочки, то изотонические растворы имеют приблизительно ту же осмолярность (300 мосмоль/л), что и плазма крови.
В дальнейшем предпочтительном воплощении изобретения раствор перед сушкой вымораживанием фильтруют. Затем отфильтрованный раствор, содержащий соль флупиртина, подают в сублимационные колбы, снабженные пробками для сушки вымораживанием. Для замораживания раствора, содержащего соли флупиртина, сублимационные колбы выдерживают при от -50 до -40°С.
Согласно изобретению сушка вымораживанием состоит из основной сушки и вторичной сушки. В предпочтительном варианте воплощения изобретения основную сушку проводят при температуре от -50 до -15°С и давлении от 0,050 до 0,150 мбар. В предпочтительном варианте воплощения изобретения затем проводят вторичную сушку при температуре от 15 до 45°С и давлении от 0,001 до 0,010 мбар. Затем колбы, содержащие лиофилизат флупиртина, закупоривают в стерильных условиях, предпочтительно в атмосфере азота.
Настоящее изобретение касается также жидкой фармацевтической композиции для парентерального применения, полученной восстановлением лиофилизата флупиртина настоящего изобретения.
Изобретение иллюстрируется более подробно следующими примерами.
Пример 1. Получение флупиртинсодержащего лиофилизата-1.
В сосуд, содержащий 850 мл воды для инъекций, добавляют при перемешивании 83,3 г гидроксипропил-в-циклодекстрина и после растворения добавляют 10,5 г метансульфоновой кислоты. При перемешивании порциями добавляют 33,33 г флупиртин-основания. Сначала образуется прозрачный раствор, в котором вскоре формируется осадок. Смесь нагревают до 80°С и при 50°С снова образуется прозрачный раствор. После достижения 80°С раствор охлаждают до 25°С. Прозрачный раствор юстируют до рН 3,5, используя 10% №ГОН. и доводят водой для инъекций до конечного объема 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,2 мкм фильтр. Для осуществления сушки вымораживанием одновременно подают по 3,0 мл в 10 аналитически чистых ампул. Сушку вымораживанием проводят при температуре -30°С и давлении 0,140 мбар и конечную сушку ведут при +30°С и давлении 0,007 мбар. Получают визуально очень хороший лиофилизат, который быстро растворяется после добавления 3,0 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение более чем 12 ч.
Композиция.
Одна ампула содержит мг флупиртина
100,00
250,00
31,58 мг гидроксипропил-р-циклодекстрина мг метансульфоновой кислоты
Примерно 0,4 мг гидроокиси натрия
Пример 2. Получение флупиртинсодержащего лиофилизата-1.
Сосуд, содержащий 850 мл воды для инъекций, нагревают до 50°С. При перемешивании добавляют 83,3 г гидроксипропил-в-циклодекстрина. После растворения добавляют при перемешивании и температруре 50°С небольшими порциями 41,87 г флупиртин мезилата. Образуется прозрачный раствор, который нагревают до 80°С. После достижения 80°С раствор охлаждают до 25°С. Прозрачный раствор юстируют до рН 3,5, используя 10% №ГОН, и доводят водой для инъекций до конечного объема 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,2 мкм фильтр. Для осуществления сушки вымораживанием одновременно пода- 5 023081 ют по 3,0 мл в 10 аналитически чистых ампул. Сушку вымораживанием проводят при температуре -30°С и 0,140 мбар и конечную сушку ведут при +30°С и 0,007 мбар. Получают визуально очень хороший лиофилизат, который быстро растворяется после добавления 3,0 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение более чем 12 ч.
Композиция.
Одна ампула содержит
125,63 мг флупиртин мезилата (соответствует 100,00 мг флупиртина
250,00 мг гидроксипропил-р-циклодекстрина
Примерно 0,4 мг гидроокиси натрия
Пример 3. Получение флупиртинсодержащего лиофилизата-2.
К доведенному до 1000 мл раствору, полученному как в примере 1 или 2, добавляют 3 г хлористого натрия. Раствор фильтруют через 0,2 мкм фильтр. Для осуществления сушки вымораживанием одновременно подают по 3,0 мл в 10 аналитически чистых ампул. Сушку вымораживанием проводят при температуре -30°С и 0,140 мбар и конечную сушку ведут при +30°С и 0,007 мбар. Получают визуально очень хороший лиофилизат, который быстро растворяется после добавления 3,0 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение более чем 12 ч.
Композиция.
Одна ампула, полученная, как в примере 1, содержит
100,00 мг флупиртина мг мг гидроксил ропил-р-циклодекстрина метансульфоновой кислоты гидроокиси натрия
250,00
31,58
Примерно 0,4 мг мг хлористого натрия
Одна ампула, полученная, как в примере 2, содержит
125,63 мг флупиртин мезилата (соответствует 100,00 мг флупиртина гидроксипропил-Р-циклодекстрина
250,00 мг
Примерно 0,4 мг гидроокиси натрия
9,0 мг хлористого натрия
Пример 4. Получение жидкой фармацевтической композиции.
В ампулу, содержащую описанный в примере 1 лиофилизат, добавляют 3 мл воды для инъекций. После некоторого встряхивания примерно через 1 мин образуется прозрачный раствор. Слабый гипотонический раствор можно сразу применять для внутривенного введения.
Пример 5. Получение жидкой фармацевтической композиции.
В ампулу, содержащую описанный в примере 1 лиофилизат, добавляют 3 мл изотонического раствора. После некоторого встряхивания примерно через 1 мин образуется прозрачный раствор. Слабый гипертонический раствор можно сразу применять для внутримышечного введения.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лиофилизат, содержащий в качестве активного компонента физиологически приемлемую соль флупиртина, имеющую растворимость в воде по крайней мере 2,5 мг/мл, и по крайней мере один циклодекстрин и/или производное циклодекстрина.
- 2. Лиофилизат по п.1, содержащий 50-250 мг соли флупиртина в расчёте на свободное основание флупиртина.
- 3. Лиофилизат по п.1 или 2, где соль флупиртина выбирают из флупиртин мезилата, флупиртин безилата и/или флупиртин фосфата.
- 4. Лиофилизат по одному из пп.1-3, где соль флупиртина представляет собой флупиртин мезилат.
- 5. Лиофилизат по п.4, где лиофилизат дополнительно содержит метансульфоновую кислоту в количестве от 10 до 100 мг на 100 мг в расчёте на свободное основание флупиртина.
- 6. Лиофизилат по п.5, где лиофизилат содержит метансульфоновую кислоту в количестве от 30 до 40 мг на 100 мг в расчёте на свободное основание флупиртина.
- 7. Лиофилизат по одному из пп.1-6, где производное циклодекстрина выбирают из гидроксипропилα-циклодекстрина, гидроксипропил-в-циклодекстрина и/или гидроксипропил-у-циклодекстрина.
- 8. Лиофилизат по одному из пп.1-7, где циклодекстрин и/или производное циклодекстрина содержится в общем количестве от 10 до 1000 мг на 100 мг в расчёте на свободное основание флупиртина.
- 9. Лиофизилат по п.8, где циклодекстрин и/или производное циклодекстрина содержится в общем количестве от 30 до 300 мг на 100 мг в расчёте на свободное основание флупиртина.- 6 023081
- 10. Фармацевтическая композиция для парентерального применения, содержащая лиофилизат по одному из пп.1-9, где фармацевтическая композиция представляет собой инъекционный раствор и/или инфузионный раствор.
- 11. Применение лиофилизата по одному из пп.1-9 для получения фармацевтической композиции для парентерального применения.
- 12. Способ получения флупиртинсодержащего лиофилизата по одному из пп.1-9, состоящий из следующих стадий:a) растворение одного или более циклодекстринов и/или производных циклодекстрина в водном растворе и/или органическом растворителе,b) введение в циклодекстриновый раствор и/или раствор соответствующего производного циклодекстрина кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль с флупиртин-основанием,c) добавление флупиртин-основания, б) нагревание и охлаждение раствора,е) сушку вымораживанием полученного раствора флупиртина.
- 13. Способ по п.12, где после выполнения этапа б) раствор разбавляют.
- 14. Способ по п.12 или 13, где после выполнения этапа б) регулируют величину рН до 3,0-3,9, используя основание, и тоничность раствора добавлением ЫаС1.
- 15. Способ по одному из пп.12-14, где добавляют флупиртин-основание и затем водную среду, используемую для растворения флупиртин-основания, нагревают до температуры 70-90°С, после чего снова охлаждают до комнатной температуры.
- 16. Способ получения флупиртинсодержащей фармацевтической композиции для парентерального применения, где флупиртинсодержащий лиофилизат по одному из пп.1-9 растворяют в водной среде и/или органическом растворителе с получением готовой к применению жидкой фармацевтической композиции.
- 17. Способ по п.16, где фармацевтическая композиция для парентерального применения, которая представляет собой инъекционный раствор, применяемый для внутривенного и/или внутримышечного введения.
- 18. Жидкая флупиртинсодержащая фармацевтическая композиция для парентерального применения, получаемая по п.16.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102010030053A DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2010-06-14 | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| PCT/EP2011/059863 WO2011157719A1 (en) | 2010-06-14 | 2011-06-14 | An injectable dosage form of flupirtine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201201614A1 EA201201614A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EA023081B1 true EA023081B1 (ru) | 2016-04-29 |
Family
ID=44310408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201201614A EA023081B1 (ru) | 2010-06-14 | 2011-06-14 | Инъекционная лекарственная форма флупиртина |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130096163A1 (ru) |
| EP (1) | EP2579856A1 (ru) |
| CN (1) | CN103037848A (ru) |
| CA (1) | CA2799489A1 (ru) |
| DE (1) | DE102010030053A1 (ru) |
| EA (1) | EA023081B1 (ru) |
| WO (1) | WO2011157719A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673666A (en) * | 1984-05-05 | 1987-06-16 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine gluconate and pharmaceutical preparations containing it |
| US20060252804A1 (en) * | 2003-06-20 | 2006-11-09 | Awd.Pharma Gmbh &Co. Kg | Flupirtin injectable galenic form |
| EP2052723A1 (en) * | 2006-08-14 | 2009-04-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stable lyophilized preparation |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795858C2 (de) | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
| DE3133519A1 (de) | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| IN172468B (ru) | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag | |
| DE9321574U1 (de) | 1992-03-11 | 2000-06-29 | Asta Medica Ag | Tabletten, Granulate und Pellets mit hohem Gehalt an Wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste Darreichungsformen |
| DE4319649A1 (de) | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Asta Medica Ag | Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
| DE4327516A1 (de) | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| DE19541405A1 (de) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
| DE10048969A1 (de) | 2000-08-23 | 2002-03-14 | Mueller Schwefe Gerhard | Verwendung von Flupirtin zur Tinnitusbehandlung |
| US20090046775A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Arvind Thiagarajan | System And Method For Delivery Of Electronic Data |
| KR20160029870A (ko) * | 2008-04-21 | 2016-03-15 | 오토노미, 인코포레이티드 | 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물 |
| EP2350009B1 (en) * | 2008-06-09 | 2016-03-16 | TEVA GmbH | Sulfonate salts of flupirtine |
-
2010
- 2010-06-14 DE DE102010030053A patent/DE102010030053A1/de not_active Ceased
-
2011
- 2011-06-14 CA CA2799489A patent/CA2799489A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-14 WO PCT/EP2011/059863 patent/WO2011157719A1/en active Application Filing
- 2011-06-14 EA EA201201614A patent/EA023081B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-06-14 CN CN2011800296490A patent/CN103037848A/zh active Pending
- 2011-06-14 US US13/704,277 patent/US20130096163A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-14 EP EP11725441.7A patent/EP2579856A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673666A (en) * | 1984-05-05 | 1987-06-16 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine gluconate and pharmaceutical preparations containing it |
| US20060252804A1 (en) * | 2003-06-20 | 2006-11-09 | Awd.Pharma Gmbh &Co. Kg | Flupirtin injectable galenic form |
| EP2052723A1 (en) * | 2006-08-14 | 2009-04-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stable lyophilized preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20130096163A1 (en) | 2013-04-18 |
| WO2011157719A1 (en) | 2011-12-22 |
| CA2799489A1 (en) | 2011-12-22 |
| CN103037848A (zh) | 2013-04-10 |
| DE102010030053A1 (de) | 2011-12-15 |
| EA201201614A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EP2579856A1 (en) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2234140C (fr) | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable | |
| TWI764996B (zh) | 含西里帕格之醫藥組成物 | |
| RU2345772C2 (ru) | Лиофилизированные композиции cci-779 | |
| JP2006008684A (ja) | ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 | |
| JP2012167132A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤 | |
| US20070191286A1 (en) | Injectable composition | |
| WO2012013117A1 (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| JP2011137048A (ja) | 新たな用途の薬学的調製物およびその調製物を製造するためのプロセス | |
| SK2092002A3 (en) | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient | |
| JP2019073457A (ja) | ホスアプレピタントを含有する医薬製剤 | |
| US20060252804A1 (en) | Flupirtin injectable galenic form | |
| CN111107837A (zh) | 包含西普尼莫德的肠胃外制剂 | |
| JP7043156B2 (ja) | ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物 | |
| EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина | |
| JP2012501331A (ja) | カンフォスファミド製剤及びその製造方法 | |
| JP7423028B2 (ja) | ボルテゾミブを含有する凍結乾燥医薬組成物 | |
| JP6204349B2 (ja) | 注射剤用組成物 | |
| US8716521B2 (en) | Formulations of canfosfamide and their preparation | |
| WO2017198224A1 (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
| EP1508332A1 (en) | Medicinal composition | |
| JP6706988B2 (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬組成物 | |
| CA3220425A1 (en) | Pharmaceutical composition, and aprepitant injection and freeze-dried powder injection | |
| TWI619716B (zh) | 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
| JP2018024584A (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬製剤 | |
| TW201302755A (zh) | 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |