JP7043156B2

JP7043156B2 - ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物

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Publication number: JP7043156B2
Application number: JP2021540576A
Authority: JP
Inventors: 貴邦松田; 信朋佐古
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-03-28
Filing date: 2020-03-27
Publication date: 2022-03-29
Anticipated expiration: 2040-03-27
Also published as: CN113645954A; US20220249523A1; WO2020196814A1; EP3946259A1; JP2022081630A; KR20210144810A; CN113645954B; JP2022517115A; EA202192646A1

Description

本開示は、ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物等に関する。なお、本明細書に記載される文献は、下記先行技術文献（特許文献及び非特許文献）として挙げた文献を含め、全ての文献につき、記載される全ての内容が、参照により本明細書に組み込まれる。

ベンゾアゼピン化合物であるトルバプタンは、バソプレシンＶ２受容体拮抗作用を有しており、利尿薬等として活用されている。トルバプタンの構造式を以下の式（２）に示す。

ただ、トルバプタンは水難溶性であるため、剤形及び投与経路等の点において制限が多い。経口投与が困難な患者（嚥下困難、意識がない）でも投与できること、錠剤に比べて薬剤の効果発現が早いことが見込めることから、経血管投与により用いられるトルバプタンの注射製剤が要望されていたが、トルバプタンは水難溶性であるため、その開発は困難であった。そこで、水溶性であるトルバプタンのプロドラッグについて研究開発がなされている。例えば特許文献１では、優れた水溶性を有するトルバプタンのプロドラッグが提案されている。

国際公開第２００７／０７４９１５号

しかし、トルバプタンのプロドラッグは、安定性が悪く、容易にトルバプタンに戻ってしまう。そこで、本発明者らは、トルバプタンのプロドラッグを安定に含有する製剤の開発を試みた。

本発明者らがトルバプタンのプロドラッグの安定性について検討したところ、注射剤等の水性溶液製剤化のための製剤化工程において、水に溶解して高圧蒸気滅菌すると、プロドラッグが分解して水難溶性のトルバプタンが生成し、白濁化、又は不溶性微粒子を生成した。また、水性溶液製剤を長期間保管すると、プロドラッグが分解してトルバプタンが生成し、不溶性異物を析出、又は不溶性微粒子を生成した。

そこで、本発明者らは、さらにトルバプタンのプロドラッグを安定性について検討し、
特定のトルバプタンのプロドラッグと二糖とを含有する組成物が当該プロドラッグを安定に含み得る可能性を見出し、さらに改良を重ねた。

本開示は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
式（１）：

で表される化合物又はその金属塩、及び二糖を含有する、凍結乾燥組成物。
項２．
前記金属塩が、２ナトリウム塩である、請求項１に記載の凍結乾燥組成物。
項３．
二糖が、スクロース、マルトース、ラクトース、及びトレハロースからなる群より選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の凍結乾燥組成物。
項４．
式（１）で表される化合物又はその金属塩１質量部に対して、二糖を０．５～７０質量部含有する、請求項１～３のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
項５．
式（１）で表される化合物又はその金属塩、及び二糖の合計量が、組成物全体の６５質量％以上である、項１～４のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
項６．
さらに緩衝剤を含有する、項１～５のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
項７．
緩衝剤がリン酸緩衝剤である、項６に記載の凍結乾燥組成物。
項８．
ｐＨ７．５～９の水溶液組成物を構成するように水（好ましくは生理食塩液もしくはブドウ糖注射液）に溶解して経血管投与により用いられる、項１～７のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
項９．
式（１）：

で表される化合物又はその金属塩、及び二糖を含有する、ｐＨ７．５～９の水溶液組成物。
項１０．
前記金属塩が、２ナトリウム塩である、項９に記載の水溶液組成物。
項１１．
二糖が、スクロース、マルトース、ラクトース、及びトレハロースからなる群より選択される少なくとも１種である、項９又は１０に記載の水溶液組成物。
項１２．
式（１）で表される化合物又はその金属塩１質量部に対して、二糖を０．５～７０質量部含有する、項９～１１のいずれかに記載の水溶液組成物。
項１３．
二糖が、１～８（ｗ／ｖ）％含有される、項９～１２のいずれかに記載の水溶液組成物。項１４．
さらに緩衝剤を含有する、項９～１３のいずれかに記載の水溶液組成物。
項１５．
緩衝剤がリン酸緩衝剤である、項１４に記載の水溶液組成物。
項１６．
経血管投与用である、項９～１５のいずれかに記載の水溶液組成物。
項１７．
項１～８のいずれかに記載の凍結乾燥組成物調製用である、項９～１６のいずれかに記載の水溶液組成物。
項１８．
項９～１６のいずれかに記載の水溶液組成物調製用である、項１～８のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
項１９．
滅菌されている、項１～１８のいずれかに記載の組成物。
項２０．
医薬組成物である、項１～１９のいずれかに記載の組成物。

特定のトルバプタンのプロドラッグを安定に含有する製剤（好ましくは水性注射剤）が提供される。なお、水性注射剤は経血管投与により用いられるため、溶液中に各国の薬局方に規定されている数以上の不溶性異物や不溶性微粒子の生成は許容されない。当該トルバプタンのプロドラッグを安定に含有する製剤は、長期保管しても薬局方に規定されている数以上の不溶性異物や不溶性微粒子を生成し難いため、水性注射剤として特に好適である。

化合物（１）の０．１（ｗ／ｖ）％水溶液を調製し、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）処理を施した際の、安定性を検討した結果を示す。化合物（１）の凍結乾燥組成物の安定性を、調製時の水溶液のｐＨを変化させて検討した結果を示す。

本開示は、特定のトルバプタンのプロドラッグを含有する凍結乾燥組成物、又は水溶液組成物等を好ましく包含するが、これらに限定されるわけではなく、本開示は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。

本開示に包含される凍結乾燥組成物及び水溶液組成物は、次の式（１）：

で表される化合物又はその金属塩、及び二糖を含有する。好ましくは、式（１）で表される化合物の金属塩及び二糖を含有する。なお、式（１）で表される化合物を、「化合物（１）」ということがある。また、化合物（１）又はその塩及び二糖を含有する凍結乾燥組成物及び水溶液組成物を、それぞれ、「本開示の凍結乾燥組成物」及び「本開示の水溶液組成物」ということがある。また、これらをまとめて「本開示の組成物」ということがある。好ましくは、本開示の水溶液組成物を凍結乾燥することにより、本開示の凍結乾燥組成物を調製することができる。また、好ましくは、本開示の凍結乾燥組成物を水で再構成することにより、本開示の水溶液組成物を調製することができる。なお、本開示の凍結乾燥組成物は、好ましくはケーキ状組成物である。

化合物（１）又はその金属塩が、本開示の凍結乾燥組成物又は水溶液組成物に含有される、特定のトルバプタンのプロドラッグである。当該特定のトルバプタンのプロドラッグとしては、特に化合物（１）の金属塩が好ましい。

化合物（１）の金属塩としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩あるいは亜鉛塩が好ましく、より具体的には、例えばナトリウム塩（１又は２ナトリウム塩）、カリウム塩（１又は２カリウム塩）、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩等が好ましい。中でも、特に２ナトリウム塩が好ましい。次に化合物（１）の２ナトリウム塩の構造式を示す。

なお、化合物（１）又はその金属塩は、公知の方法又は公知の方法から容易に想到できる方法により製造することができる。例えば、特許文献１（国際公開第２００７／０７４９１５号）に記載の方法（特に実施例に記載の方法）により、製造することができる。

二糖としては、二糖を構成する２つの糖のうち少なくとも片方がグルコースである二糖が好ましく、具体的にはスクロース、マルトース、トレハロース、ラクトース、セロビオース等が挙げられ、スクロース、マルトース、トレハロース、ラクトースが好ましく、スクロース、トレハロースがより好ましく、特にスクロースが好ましい。二糖は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

二糖の含有量は、化合物（１）又はその金属塩の含有量を１質量部としたとき、０．５～７０質量部程度であることが好ましい。当該範囲の上限又は下限は、例えば０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、又は６９質量部程度であってもよい。例えば、化合物（１）又はその金属塩の含有量を１質量部としたとき、０．８～６０質量部程度であってもよく、また、本開示の凍結乾燥組成物を水で再構成する際の泡立ちを考慮すると、１～１５質量部程度のものがより泡立ちにくく、好ましい。

なお、特に組成物が凍結乾燥組成物である場合には、化合物（１）又はその金属塩と二糖との合計含有量が、組成物全体の６５質量％以上であることが好ましく、６６、６７、６８、６９、又は７０質量％以上であることがより好ましい。

また、特に組成物が水溶液組成物である場合には、二糖が１～８（ｗ／ｖ）％含有されることが好ましい。当該範囲の上限又は下限は、例えば１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、又は７．５（ｗ／ｖ）％であってもよい。例えば、本開示の凍結乾燥組成物を水で再構成する際の泡立ちを考慮すると、１～３（ｗ／ｖ）％含有されるものがより泡立ちにくく、好ましい。

本開示の組成物は、さらに緩衝剤（buffering agent）を好ましく含有する。緩衝剤と
しては、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤が好ましく、特に、リン酸緩衝剤が好ましく、より具体的には、例えばリン酸水素２ナトリウム（リン酸水素ナトリウム）及び／又はリン酸２水素ナトリウムが好ましく挙げられる。水溶液組成物におけるリン酸緩衝剤の濃度として
は、緩衝能が発揮される範囲であれば特に制限はされないが、例えば５～１００ｍＭ程度であることが好ましい。当該範囲の上限又は下限は、例えば１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、又は９５ｍＭであってもよい。例えば、１０～８０ｍＭ程度であることがより好ましく、１５～５０ｍＭ程度であることがさらに好ましく、２０～４０ｍＭ程度であることがよりさらに好ましい。

また、本開示の組成物は、ｐＨ調整剤を必要に応じて含有していてもよい。ｐＨ調整剤としては、具体的には、酸性ｐＨ調整剤としては塩酸、酢酸、リン酸などが、また塩基性ｐＨ調整剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が、例示される。本開示の水溶液組成物のｐＨは７．５～９であることから、特に塩基性ｐＨ調整剤を用いることが好ましく、中でも水酸化ナトリウムが好ましい。なお、本開示の水溶液組成物のｐＨの前記範囲の上限又は下限は、例えば７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、又は８．９であってもよい。例えば、本開示の水溶液組成物のｐＨは８～９程度であることが好ましく、特にｐＨ８．５程度であることが最適である。

また、これらの他、本開示の組成物には、薬学的に許容される担体、特に凍結乾燥医薬製剤分野で公知の成分を、必要に応じて含有させてもよい。

本開示の組成物は、例えば医薬組成物として好ましく用いることできる。特に、バソプレシン受容体（特にＶ２受容体）拮抗薬として好ましく用いることができる。当該医薬組成物は、より具体的には、例えばうっ血性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）による低ナトリウム血症の治療や、常染色体優性多発性嚢胞腎の腎容積増加抑制や腎機能低下抑制のために、好ましく用いることができる。

本開示の組成物の投与形態は、特に制限はされないが、経血管投与されることが好ましく、経静脈投与されることがより好ましい。水溶液組成物はそのまま経血管投与に供することができる。また、凍結乾燥組成物は、水に溶解して（すなわち、再構成して）経血管投与に供することができる。凍結乾燥組成物を溶解させる水には、当該技術分野で用いられる公知のその他成分が含まれていてもよい。例えば、当該水としては、生理食塩液又はブドウ糖注射液等がより好ましい。

本開示の組成物の剤形としても特に制限はされず、例えば注射剤、点滴剤等の剤形で用いることができる。

本開示の水溶液組成物は、上述の通り、そのまま経血管投与に供することができる他、凍結乾燥処理を施すことにより、本開示の凍結乾燥組成物を好ましく調製することができる。つまり、本開示の水溶液組成物は、本開示の凍結乾燥組成物の調製用としても有用である。

本開示の凍結乾燥組成物は、水を加えて溶解する（すなわち、再構成する）ことにより、本開示の水溶液組成物を好ましく調製することができる。つまり、本開示の凍結乾燥組成物は、本開示の水溶液組成物から調製されることができ、また本開示の水溶液組成物を（再）調製するためにも有用である。

本開示の組成物は、注射剤の場合、滅菌され、無菌化されることが好ましい。滅菌方法は特に制限はされず、例えば水溶液調製後に無菌ろ過を行う方法が好ましく例示される。

本開示の組成物は、公知の方法、例えば凍結乾燥医薬製剤の調製方法に基づいて調製す
ることができる。より具体的には例えば、化合物（１）又はその金属塩及び二糖、並びに必要に応じて緩衝剤やｐＨ調整剤等を水とともに混合して溶解させ、水溶液組成物を調製することができる。また、上記の通り、凍結乾燥組成物は、当該水溶液組成物を凍結乾燥させることによって調製することができる。

なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。

また、上述した各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。

以下、本開示に包含される主題をより具体的に説明するが、当該主題は下記の例に限定されるものではない。

化合物（１）の金属塩の製造
特許文献１（国際公開第２００７／０７４９１５号）の実施例（特に実施例１、３、及び９）に記載の方法に従って、化合物（１）及びその２ナトリウム塩を調製した。当該２ナトリウム塩を化合物Ａとして、以下の検討に用いた。当該調製は、具体的には、次のようにして行った。なお、以下の具体的な調製方法の記載においては、当該化合物（１ｂ）が化合物（１）にあたり、化合物（１ｂ）の２ナトリウム塩が化合物Ａにあたる。

トルバプタン１．０ｇ及び１Ｈ－テトラゾール４６０ｍｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、該溶液に室温攪拌下、ジベンジルジイソプロピルホスホラミジト１．２ｇを滴下し、同温度で２時間攪拌した。

得られた反応液を－４０℃に冷却し、該溶液にメタクロル過安息香酸９２０ｍｇの塩化
メチレン溶液６ｍｌを滴下した。この混合物を、同温度で３０分、更に０℃で３０分攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製することにより、化合物（１ａ－１）のアモルファスフォーム１．５ｇ（収量９７．２％）を得た。

化合物（１ａ－１）５．３ｇをエタノール１００ｍｌに溶解した。５％パラジウム炭素２ｇを触媒として用い、常温、常圧下で１０分間、該溶液を接触還元した。該溶液から触媒を濾去し、得られた濾液を濃縮した（４．２ｇ）。得られた残渣をメタノール－水より結晶化した。結晶を濾取し、減圧下乾燥（五酸化二リン）することにより、化合物（１ｂ）の白色粉末３．５ｇ（収量８８．５％）を得た。

さらに、化合物（１ｂ）２７６ｍｇ（０．５２ミリモル）のメタノール溶液（２ｍｌ）に氷冷下１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌを加え、得られる混合物を５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をアセトン－水から再結晶して、化合物（１ｂ）の２ナトリウム塩２２１ｍｇを白色粉末として得た。

なお、特許文献１の実施例に記載の方法に従い、化合物（１）のカルシウム塩、マグネシウム塩、及び亜鉛塩も製造した。以上の金属塩について固体状態の安定性を検討したところ、化合物（１）と比較して、２ナトリウム塩（すなわち化合物Ａ）、カルシウム塩、マグネシウム塩、及び亜鉛塩は、安定性が顕著に向上した。また、さらに水への溶解性を検討したところ、化合物（１）、カルシウム塩、マグネシウム塩、及び亜鉛塩と比較して、２ナトリウム塩（すなわち化合物Ａ）は下記表に示すように顕著に優れており、水性注射製剤用原体として好適であった。

高圧蒸気滅菌処理における、化合物（１）のリン酸エステル結合の安定性
化合物（１）の０．１（ｗ／ｖ）％水溶液を調製し、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）処理を施した際の、安定性を検討した。当該水溶液は、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液若しくは１００ｍＭトリス緩衝液で調製した。なお、それぞれの緩衝液を用いた水溶液において、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調製し、異なるｐＨの溶液を調製した。ま
た、当該処理後における、化合物（１）の純度、並びにトルバプタンの生成量をＨＰＬＣの面積百分率法にて測定した。

特定結果を図１に示す。当該結果から、高圧蒸気滅菌処理により、化合物（１）のリン酸エステル結合は加水分解してトルバプタンとなり、析出することが分かった。また、ｐＨ７．５以上のリン酸ナトリウム緩衝液を用いた場合には、当該加水分解が効果的に抑制されており、化合物（１）のリン酸エステル結合の安定性が高いことも分かった。

化合物（１）の凍結乾燥製剤の安定性の検討１
２０ｍＭリン酸水素２ナトリウム緩衝液を用いて、化合物（１）０．１（ｗ／ｖ）％及びマンニトール４（ｗ／ｖ）％及び水酸化ナトリウム(適量)を含有する水溶液（ｐＨ７、７．５、８、８．５、又は９）を調製した。

当該水溶液を２ｍLガラスバイアルに充填し、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、
水分を除去することで凍結乾燥し、凍結乾燥組成物を得た。これを４０℃で３ヶ月又は６０℃で１ヶ月保管した後、凍結乾燥により乾燥除去した量と同量の水により再構成して水溶液に戻した。得られた水溶液中の総分解物又はトルバプタンの生成量（％）をＨＰＬＣの面積百分率法にて測定した。

結果を図２に示す。ｐＨが８より高い溶液から調製した凍結乾燥組成物は、６０℃での保管においても化合物（１）は比較的安定であった。しかし、マンニトールの添加では、６０℃1か月での保管においては、高いｐＨの溶液から調製した凍結乾燥組成物であって
も、ｐＨ８．５で１．４５％、ｐＨ９で０．９％トルバプタンを生成したことから、その安定化効果は十分ではなかった。

化合物（１）の凍結乾燥製剤の安定性の検討２
マンニトール以外の添加剤として、ＮａＣｌ、ソルビトール、スクロース、マルトース、トレハロース、又はラクトースを用いて、上記「化合物（１）の凍結乾燥製剤の安定性の検討１」と同様にして、凍結乾燥組成物を調製した。ただし、凍結乾燥組成物調製前の水溶液のｐＨは、８．５に調整した。但し、ラクトースに関しては、凍結乾燥組成物調製前の水溶液は２４ｍＭ炭酸水素ナトリウム緩衝液を用いて、ｐＨは、９．０に調整した。

得られた凍結乾燥組成物を６０℃で１ヶ月保管した後、トルバプタンの生成量をＨＰＬＣの面積百分率法で測定して、各組成物中の化合物（１）の安定性を検討した。結果を表２に示す。当該結果から、塩化ナトリウム及びマンニトールと比較して、二糖類（スクロース、マルトース、トレハロース、又はラクトース）を配合した場合、顕著にトルバプタンの生成量が抑制された。当該抑制は、特にスクロース、マルトース、及びラクトースで顕著であった。また、凍結乾燥組成物調製前の水溶液を６０℃で１週間保管した後、各組成物中の化合物（１）の安定性を検討した。結果を表３に示す。その結果、マルトースとラクトースを用いた場合ではトルバプタンの生成量（％）が増えた。

以上のことから、凍結乾燥組成物の調製（すなわち、凍結乾燥組成物調製のための水溶液組成物の調製）に二糖を用いることにより、凍結乾燥組成物中でのトルバプタンのプロドラック（化合物（１））の安定性が顕著に高まること、さらには、スクロースを用いた場合には、凍結乾燥を行わない水溶液組成物の状態であっても、トルバプタンのプロドラック（化合物（１））の安定性が顕著に高まること、がわかった。従って、スクロースを配合した場合に、凍結乾燥物並びに水溶液状態において、その安定化効果が極めて顕著であることがわかった。

化合物Ａの凍結乾燥製剤の安定性の検討１
化合物Ａを使用し、その含有量を０．５４１（ｗ／ｖ）％、スクロース含有量を７．５（ｗ／ｖ）％、とした以外は、上記「化合物（１）の凍結乾燥製剤の安定性の検討２」と同様にして、ｐＨ７．５、８、８．５、又は９の水溶液を調製し、これを凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得て、当該凍結乾燥組成物を６０℃で１ヶ月保存した。そして、トルバプタンの生成量（％）をＨＰＬＣの面積百分率法で測定した。結果は、ｐＨ７．５のものは０．２２％、ｐＨ８のものは０．１０％、ｐＨ８．５のものは０．０７％であり、ｐＨ９のものは検出限界以下であり、いずれも安定性は良好であった。

化合物Ａの凍結乾燥製剤の安定性の検討２
緩衝剤としてリン酸ナトリウムではなくリン酸カリウムを用いて、上記「化合物Ａの凍結乾燥製剤の安定性の検討１」と同様にｐＨ８．５の水溶液を調製し、さらに凍結乾燥組成物を調製して、当該凍結乾燥組成物における化合物Ａの安定性を検討（６０℃１ヶ月保存）したところ、トルバプタンの生成量（％）は０．０７％でリン酸ナトリウムを用いた場合と同じであった。

また、水溶液におけるスクロース含有量を１％、２％、４％、又は７．５％としたものを用いて、上記「化合物Ａの凍結乾燥製剤の安定性の検討１」と同様にｐＨ８．０の水溶液を調製し、さらに凍結乾燥組成物を調製して、当該凍結乾燥組成物における化合物Ａの安定性を検討（６０℃１ヶ月保存）したところ、トルバプタンの生成量（％）は、スクロース含有量１％のもので０．２５％、スクロース含有量２％のもので０．１２％、スクロース含有量４％のもので０．０８％、スクロース含有量７．５％のもので０．１０％であった。このことから、検討したいずれのものも化合物Ａの安定性は良好であり、特に水溶液中スクロース含有量が１％を超える場合に安定性がより良好になることがわかった。なお、スクロース含有量が４％及び７．５％のものは、凍結乾燥組成物を水で再構成して水溶液に戻した際、発泡し若干の白濁が観察されたため、脱気して透明に戻るまで静置して待つ必要があった。投与に際して問題になる訳ではないが、発泡による白濁が見られない
という観点からすれば、水溶液におけるスクロース含有量は４％より少ない量であることが好ましいと考えられた。

また、水溶液のリン酸ナトリウム濃度が２０ｍＭのｐＨ８．５のものだけではなく、１０ｍＭ又は５０ｍＭの水溶液も上記「化合物Ａの凍結乾燥製剤の安定性の検討１」と同様に調製し、さらに凍結乾燥組成物を調製して、当該凍結乾燥組成物を保存（６０℃１ヶ月保存又は４０℃３ヶ月保存）した後、水で再構成した際のｐＨがどの程度であるかを検討した。結果を下表に示す。

当該結果から、保存前と比べて大きなｐＨの変動は見られないことがわかった。

また、当該凍結乾燥組成物における化合物Ａの安定性を検討（６０℃１ヶ月保存）したところ、トルバプタンの生成量（％）は、１０ｍＭのもので０．０７％、２０ｍＭのもので０．０７％、５０ｍＭのもので検出限界以下であった。いずれも安定性は良好であった。

処方例１
下表に、化合物Ａを用いた製剤の処方例を示す。化合物Ａ、精製白糖（スクロース）、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整し、表５の組成の水溶液を調製した。表５の組成の水溶液を無菌ろ過後、滅菌されたバイアルに製剤溶液例１は５．２１ｍＬ、製剤溶液例２は２０．６６ｍＬ充填した。さらに、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、棚温を－１０℃にして水分を除去した後、棚温を３０℃にして残存水分を除去することで、表６の組成の無菌の凍結乾燥組成物を得た。製剤例１の凍結乾燥組成物を４０℃７５％ＲＨ（相対湿度）６か月、又は２５℃６０％ＲＨ３６カ月保管した後の化合物Ａの安定性を検討したところ、ＨＰＬＣの面積百分率法で測定したトルバプタンの生成量は検出限界以下であり、長期保管後も極めて安定であった。製剤例１は５ｍＬ注射用水を、製剤例２は２０ｍＬ注射用水を加え、再構成することで、長期保管後においても、不溶性異物や不溶性微粒子が日本薬局方に規定された範囲内の、表５に示す製剤溶液例１及び製剤溶液例２が得られた。

処方例２
下表に、化合物Ａを用いた製剤の処方例を示す。化合物Ａ、精製白糖（スクロース）、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整し、表７の組成の水溶液を調製した。表７の組成の水溶液を無菌ろ過後、滅菌されたバイアルに２．６３ｍＬ～２．６４ｍＬ充填した。さらに、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、棚温を－２０℃にして水分を除去した後、棚温を３０℃にして残存水分を除去することで、表８の組成の無菌の凍結乾燥組成物を得た。表５の製剤例３、４、５、６の凍結乾燥組成物を４０℃７５％ＲＨ６か月、又は２５℃６０％ＲＨ１８カ月保管した後の化合物Ａの安定性を検討したところ、トルバプタンの生成量はいずれも検出限界以下であり、長期保管後も極めて安定であった。表７の凍結乾燥組成物に２．５ｍL注射用水を加え、再構成することで、長期保管後においても、不溶性異物や不
溶性微粒子が日本薬局方に規定された範囲内の、表７に示す製剤溶液例３、４、５、及び６が得られた。

処方例３
下表に、化合物Ａを用いた製剤の処方例を示す。化合物Ａ、精製白糖（スクロース）、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整し、表９の組成の水溶液を調製した。表９の組成の水溶液を無菌ろ過後、バイアルに２ｍＬ充填した。さらに、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、棚温を－２０℃にして水分を除去した後、棚温を３０℃にして残存水分を除去することで、表１０の組成の凍結乾燥組成物を得た。表１０の製剤例７、８、９の凍結乾燥組成物を５０℃４週間保管した後の化合物Ａの安定性を検討したところ、トルバプタンの生成量は製剤例７（比較例）では１．２％であり、製剤例８及び製剤例９では検出限界以下であった。５０℃４週間保管後の表１０の凍結乾燥組成物に２ｍL注射用水を加え、再構成す
ると、製剤例７（比較例）では不溶性微粒子が日本薬局方の規定量を超えたが、製剤例８と製剤例９では日本薬局方に規定された範囲内であった。従って、トルバプタンの生成と不溶性微粒子に対するスクロースの配合効果が再確認された。

処方例４
下表に、化合物Ａを用いた製剤の処方例を示す。化合物Ａ、精製白糖（スクロース）、リン酸水素ナトリウム水和物、及びリン酸二水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整し、表１１の組成の水溶液を調製した。表１１の組成の水溶液を無菌ろ過後、バイアルに２ｍＬ充填した。さらに、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、棚温を－２０℃にして水分を除去した後、棚温を３０℃にして残存水分を除去することで、表１２の組成の凍結乾燥組成物を得た。表１２の製剤例１０、１１、１２、１３の凍結乾燥組成物を５０℃４週間保管した後の化合物Ａの安定性を検討したところ、トルバプタンの生成量はすべての製剤例で検出限界以下であった。５０℃４週間保管後の表９の凍結乾燥組成物に２ｍL注射用水を加え、再構成すると、不溶性異物や不溶性微粒
子が日本薬局方に規定された範囲内の製剤溶液が得られた。

処方例５
下表に、化合物Ａを用いた製剤の処方例を示す。化合物Ａ、精製白糖（スクロース）、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整し、表１３の組成の水溶液を調製した。表１３の組成の水溶液を無菌ろ過後、バイアルに２ｍＬ充填した。さらに、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、棚温を－２０℃にして水分を除去した後、棚温を３０℃にして残存水分を除去することで、表１４の組成の凍結乾燥組成物を得た。表１４の製剤例１４、１５、１６、１７の凍結乾燥組成物を５０℃４週間保管した後の化合物Ａの安定性を検討したところ、トルバプタンの生成量はすべての製剤例で検出限界以下であった。５０℃４週間保管後の表１４の凍結乾燥組成物に２ｍL注射用水を加え、再構成すると、不溶性異物や不溶性微粒子が
日本薬局方に規定された範囲内の製剤溶液が得られた。

処方例６
下表に、化合物Ａを用いた製剤の処方例を示す。化合物Ａ、精製白糖（スクロース）、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整し、表１５の組成の水溶液を調製した。表１５組成の水溶液を無菌ろ過後、バイアルに２．０４ｍＬ充填した。さらに、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、棚温を－２０℃にして水分を除去した後、棚温を３０℃にして残存水分を除去することで、表１６の組成の凍結乾燥組成物を得た。表１６の凍結乾燥組成物を５０ｍLの
生理食塩液もしくはブドウ糖注射液で溶解し、化合物Ａの点滴用注射液を調製した。

処方例７
下表に、化合物Ａを用いた製剤の処方例を示す。化合物Ａ、精製白糖（スクロース）、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムもしくはリン酸でｐＨを８．５に調整し、表１７の組成の水溶液を調製した。表１７組成の水溶液を無菌ろ過後、バイアルに２．１４ｍＬ充填した。さらに、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、棚温を－１０℃にして水分を除去した後、棚温を４０℃にして残存水分を除去することで、表１８の組成の凍結乾燥組成物を得た。表１８の凍結乾燥組成物を５０ｍＬの生理食塩液もしくはブドウ糖注射液で溶解し、化合物Ａの点滴用注射液を調製した。

Claims

式（１）：

で表される化合物又はその金属塩、及び二糖を含有する、凍結乾燥組成物であり、
前記二糖が、スクロース、マルトース、ラクトース、及びトレハロースからなる群より選択される少なくとも１種である、凍結乾燥組成物。
前記金属塩が、２ナトリウム塩である、請求項１に記載の凍結乾燥組成物。
式（１）で表される化合物又はその金属塩１質量部に対して、二糖を０．５～７０質量部含有する、請求項１又は２に記載の凍結乾燥組成物。
式（１）で表される化合物又はその金属塩、及び二糖の合計量が、組成物全体の６５質量％以上である、請求項１～３のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
さらに緩衝剤を含有する、請求項１～４のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項５に記載の凍結乾燥組成物。
ｐＨ７．５～９の水溶液組成物を構成するように水に溶解して経血管投与により用いられる、請求項１～６のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
式（１）：

で表される化合物又はその金属塩、及び二糖を含有する、ｐＨ７．５～９の水溶液組成物であり、
前記二糖が、スクロース、マルトース、ラクトース、及びトレハロースからなる群より選択される少なくとも１種である、水溶液組成物。
前記金属塩が、２ナトリウム塩である、請求項８に記載の水溶液組成物。
式（１）で表される化合物又はその金属塩１質量部に対して、二糖を０．５～７０質量部含有する、請求項８又は９に記載の水溶液組成物。
二糖が、１～８（ｗ／ｖ）％含有される、請求項８～１０のいずれかに記載の水溶液組成物。
さらに緩衝剤を含有する、請求項８～１１のいずれかに記載の水溶液組成物。
緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１２に記載の水溶液組成物。
経血管投与用である、請求項８～１３のいずれかに記載の水溶液組成物。
請求項１～７のいずれかに記載の凍結乾燥組成物調製用である、請求項８～１４のいずれかに記載の水溶液組成物。
請求項８～１４のいずれかに記載の水溶液組成物調製用である、請求項１～７のいずれかに記載の凍結乾燥組成物。
滅菌されている、請求項１～１６のいずれかに記載の組成物。
医薬組成物である、請求項１～１７のいずれかに記載の組成物。