HU217300B

HU217300B - Kristályos, vízmentes mikofenolát-mofetil sók, a vegyületet tartalmazó intravénás gyógyászati készítmények és előállításuk

Info

Publication number: HU217300B
Application number: HU9600652A
Authority: HU
Inventors: Jeffrey Fleitman; Roger Cherng Fu; De-Mei Leung; Michele Rizzolio
Original assignee: Syntex (U.S.A.) Inc.
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 1999-12-28
Also published as: WO1995007902A1; IL110970A0; ATE173475T1; LV11326A; RO118427B1; RO118075B1; PL313480A1; UA49797C2; BR9407469A; EP0724581A1; DK0724581T3; SI9420052A; EP0724581B1; DE69414720T2; DE69414720D1; IL110970A; NZ273801A; SG55006A1; CA2171836A1; SI9420052B

Abstract

A találmány a 2-(4-mőrfőlinő)-etil-E-6-(1,3-dihidrő-4-hidrőxi-6-metőxi-7-metil-3-őxő-5-izőbenzőfűranil)-4- metil-4-hexenőát(mikőfenőlát-mőfetil) sósavval, kénsavval, főszfőrsavval vagyecetsavval képezett kristályős, vízmentes főrmában lévő sóira, avegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre, az intravénáskészítmények előállításáhőz használt, a vegyületet tartalmazókőmpőzíciókra, illetve készletekre, tővábbá a készítményeknek és akőmpőzícióknak az előállítási eljárásaira vőnatkőzik. ŕ

Description

A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

HU 217 300 B

HU 217 300 Β

A találmány tárgya a 2-(4-morfolino)-etil-£-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofüranil)-4-metil-4-hexenoát (a továbbiakban mikofenolátmofetil vagy rövidítve MM), közelebbről a kristályos, vízmentes só formájában lévő mikofenolát-mofetil.

A találmány tárgyát képezik továbbá a mikofenolátmofetil beadására szolgáló intravénás készítmények, valamint az intravénás készítményeknek kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolát-mofetil-só alkalmazásával történő előállítási eljárása, amelynek során a sót in situ alakítjuk ki és liofilizáljuk. A találmány magában foglalja a készítményeknek autoimmun rendellenességek, psoriasis, gyulladásos betegségek (köztük különösen a rheumatoid arthritis), tumorok és vírusfertőzések kezelésére, valamint immunszuppresszálásra, közelebbről allograft rejectio, különösen cardialis allograft rejectio, pancreaticus allograft rejectio és renalis allograft rejectio kezelésére, illetve autoimmun betegségek, köztük a diabétesz kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazását.

A 4,753,935 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a szabadalom megadásának napja:

1988. június 28.; címe: „Morpholinoethyl Esters of Mycophenolic Acid and Pharmaceutical Compositions”) ismerteti a míkofenolsav morfolino-etil-észterét, azaz a mikofenolát-mofetilt, valamint a mikofenolsav néhány további egyszerű észterszármazékát.

A 4,808,592 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a szabadalom megadásának napja:

1989. február 28.; címe: „Method of Treating Diseases by Administering Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof ”) emlősökben előforduló gyulladásos és psoriaticus betegségek olyan kezelési eljárását ismerteti, amelynek során a mikofenolsav morfolino-etil-észterének, azaz a mikofenolát-mofetilnek, valamint a míkofenolsav néhány további egyszerű észterszármazékának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adják be a kezelendő betegnek.

A 4,952,579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a szabadalom megadásának napja:

1990. augusztus 28.; címe: „Method of Treating Diseases by Administering Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof”) emlősökben előforduló rosszindulatú betegségek olyan kezelési eljárását ismerteti, amelynek során a mikofenolsav morfolino-etil-észterének, azaz a mikofenolát-mofetilnek, valamint a míkofenolsav néhány további egyszerű észterszármazékának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adják be a kezelendő betegnek.

A 4,786,637 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a szabadalom megadásának napja: 1988. november 28.; címe: „Treatment of Allograft Rejection with Mycophenolic Acid Morpholinoethyl Ester and Derivatives Thereof ”) emlősökben előforduló allograft rejectio olyan kezelési eljárását ismerteti, amelynek során a míkofenolsav morfolino-etil-észterének, azaz a mikofenolát-mofetilnek, valamint a mikofenolsav néhány további egyszerű észterszármazékának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adják be a kezelendő betegnek.

A 4,948,793 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a szabadalom megadásának napja: 1990. augusztus 14.; címe: „Treatment of Autoimmune Diseases With The Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof”) emlősökben előforduló autoimmun betegségek olyan kezelési eljárását ismertetni, amelynek során a míkofenolsav morfolino-etil-észterének, azaz a mikofenolát-mofetilnek, valamint a míkofenolsav néhány további egyszerű észterszármazékának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adják be a kezelendő betegnek.

A 4,992,467 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a szabadalom megadásának napja: 1992. február 12.; címe: „Treatment of Autoimmune Diseases With Mycophenolic Acid, and Derivatives and Formulations Thereof”) emlősökben előforduló autoimmun betegségek olyan kezelési eljárását ismerteti, amelynek során a míkofenolsav bizonyos egyszerű fenol-észtereinek gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adják be a kezelendő betegnek.

A míkofenolsav egy, a Penicillium brevi-compactum fermentlevében talált, gyenge aktivitású antibiotikum. A míkofenolsav, különösen a míkofenolsav morfolino-etil-észterének [azaz a 2-(4-morfolino)-etíI£-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoát-hidroklorid], valamint a fenolos hidroxilcsoport bizonyos egyszerű észterszármazékai esetében azt találták, hogy ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók autoimmun rendellenességek, psoriasis, gyulladásos betegségek (köztük különösen a rheumatoid arthritis), tumorok és vírusfertőzések, allograft rejectio, különösen cardialis allograft rejectio, pancreaticus allograft rejectio és renalis allograft rejectio kezelésére, illetve autoimmun betegségek, közük a diabétesz kezelésében. A mikofenolsavval összehasonlítva ezek az észterszármazékok lényegesen jobb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek fokozzák a míkofenolsav szisztémás bevezetését; ezek közé a jellemzők közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: oldhatóság a felszívódási környezetben (például a gyomorban), emelkedő plazmakoncentráció, nagyobb maximális plazmakoncentráció, valamint nagyobb aktivitás, például gyulladásellenes hatás.

A gyógyszerek intravénás úton történő beadása jól ismert a gyógyszeriparban. Az ilyen intravénás készítményeknek - azon túlmenően, hogy a gyógyászati hatóanyagnak oldhatónak kell lennie a készítményben bizonyos meghatározott tulajdonságokkal kell rendelkezniük. Például a készítményeknek biztosítaniuk kell a hatóanyag(ok) stabilitását, illetve a készítmények gyártásának ki kell elégíteniük bizonyos költséghatékonysági követelményeket is. Ezek és az ezekhez hasonló egyéb tényezők eleve meghatározzák egy intravénás készítmény eredményességét, illetve gyakorlati felhasználásának sikerét.

A monohidrát só formájában lévő mikofenolátmofetil stabilabb, mint az amorf só formájában lévő

HU 217 300 Β mikofenolát-mofetil, ugyanakkor azonban az amorf sóformának jobb oldékonysági jellemzői vannak. Meglepő módon azt találtuk, hogy a mikofenolát-mofetilnek egy újonnan felismert kristályos, vízmentes sóformája a monohidrát sóforma oldékonyságánál körülbelül kétszer nagyobb oldékonysággal rendelkezik, miközben ugyanolyan stabilitási jellemzőkkel bír, mint a monohidrát sóforma.

A jelen találmány egyik tárgya az I képletű vegyület (azaz a mikofenolát-mofetil) kristályos, vízmentes sója,

(I) ahol a só a fenti vegyület sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy ecetsavval képezett sója.

A találmány egy másik tárgyát a mikofenolát-mofetil-hidroklorid, azaz a 2-(4-morfolino)-etil-£-6-(l,3dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoát-hidroklorid kristályos, vízmentes formája képezi.

A találmány egy további tárgyát egy vizes intravénás készítmény előállítására alkalmas olyan kompozíció alkotja, amely kompozíció gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, valamint a mikofenolát-mofetil, azaz az I képletű vegyület

(I) sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy ecetsavval képezett sóját tartalmazza, és a só kristályos, vízmentes formájában van.

A találmány további tárgya a kompozíció előállítási eljárására vonatkozik, amely eljárás során annak az oldatnak a pH-ját, amelyből a kompozíciót nyerjük, 3,2 és 3,6 közötti tartományba állítjuk be, és így in situ állítjuk elő a sót, majd az oldatot liofilizáljuk, amelynek eredményeként az I képletű vegyület kristályos, vízmentes formában lévő sóját nyerjük.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy I képletű vegyületnek betegségek, például autoimmun rendellenességek, psoriasis, gyulladásos betegségek (köztük különösen a rheumatoid arthritis), tumorok és vírusfertőzések, autoimmun betegségek, köztük a diabétesz, allograft rejectio, pancreaticus allograft rejectio és renalis allograft rejectio kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazása.

Szintén a találmány tárgyát alkotja egy olyan, intravénás készítmény előállítására felhasználható készlet (kit), amely készlet a következő komponensekből áll:

a) egy vizes intravénás készítmény előállítására alkalmas kompozíció, amely kompozíció gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, valamint az I képletű vegyület sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy ecetsavval képezett sóját tartalmazza, és a só kristályos, vízmentes formájában van; és

b) egy megfelelő mennyiségű folyékony közeg.

Az ábrák rövid ismertetése

Az 1A. ábra a mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos monohidrátformájának röntgendiffrakciós jellemzőit mutatja be.

Az 1B. ábra a mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formájának röntgendiffrakciós jellemzőit mutatja be.

A 2A. ábra a mikofenolát-mofetil-hidroklorid amorf formáját tartalmazó kompozíciónak a röntgendiffrakciós jellemzőit mutatja be.

A 2B. ábra a mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formáját és poliszorbát 80-at tartalmazó kompozíciónak a röntgendiffrakciós jellemzőit mutatja be.

A 2C. ábra a mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formáját poliszorbát 80 nélkül tartalmazó kompozíciónak a röntgendiffrakciós jellemzőit mutatja be.

A 3A. ábra a mikofenolát-mofetil-hidroklorid amorf formájának pásztázó differenciálkalorimetriás (Differential Scanning Calorimetry; a továbbiakban: DSC) termogramját mutatja be.

A 3B. ábra a mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formájának a liofilizálási eljárás utáni DSC-termogramját mutatja be.

Definíciók

Az alábbiakban összefoglalt definíciók a találmány leírásában alkalmazott különféle kifejezések jelentésének és terjedelmének illusztrálására, illetve pontos meghatározására szolgálnak.

A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható só” kifejezés egy olyan vegyületre vonatkozik, amely vegyület ionosán egy anionnal, például klorid-, szulfát-, citrát-, acetát-, foszfát-, maleát- és/vagy mezilátionnal van komplexálva. A megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható só kialakítása érdekében az I képletű vegyületet többféle anionnal komplexálhatjuk; például a mikofenolsav morfolinoészterét hidrogén-kloriddal reagáltatva egy gyógyszerészetileg elfogadható sót nyerhetünk, nevezetesen a 2-(4-morfolino)-etil-£'-6-(l,3dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoát-hidrokloridot állíthatjuk elő.

A jelen leírásban alkalmazott „kristályos forma” vagy „kristályforma” kifejezés azt jelenti, hogy egy meghatározott anyag jól definiált alakkal és olyan, szabályszerűen elrendezett szerkezeti egységekkel rendelkezik, amely szerkezeti egységek rögzített geometriai mintázatokban vagy hálókban vannak elrendezve.

A jelen leírásban alkalmazott „kristályos monohidrát” vagy „monohidrátkristály” kifejezés azt jelenti,

HU 217 300 Β hogy egy meghatározott anyag kristályos formája egyetlen vízmolekulát foglal magában.

A jelen leírásban alkalmazott „kristályos, vízmentes” vagy „vízmentes, kristályos” kifejezés azt jelenti, hogy egy meghatározott anyag kristályos formája egyetlen vízmolekulát sem tartalmaz.

A jelen leírásban alkalmazott „amorf forma” kifejezés azt jelenti, hogy egy meghatározott anyag nem rendelkezik jól definiált alakkal és szabályszerűen elrendezett szerkezeti egységekkel.

A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok” kifejezés az olyan anyagokra vonatkozik, amely anyagok elfogadhatóak gyógyszerkészítményekben történő felhasználásra, és amely anyagokat a készítmény stabilitásának és előállíthatóságának elősegítése érdekében adunk a készítményhez (ilyenek például a töltőanyagok, a derítőszerek és a pufferanyagok).

A jelen leírásban alkalmazott „töltőanyagok” kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek térkitöltő anyagokként fejtik ki hatásukat, s amelyek a készítmény részére mátrixszerkezetet biztosítanak, illetve amelyek stabilizálják a készítményt, például lelassítják vagy megakadályozzák a gyógyszerhatóanyag bomlását; ilyen anyag például a dextróz, a mannit és/vagy a szacharóz.

A jelen leírásban alkalmazott „derítőszerek” kifejezés olyan felületaktív típusú anyagokra vonatkozik, amelyeket annak érdekében alkalmazunk, hogy csökkentsük egy oldat homályossá válását (opálosodását); ilyen anyag például a poliszorbát 80.

A jelen leírásban alkalmazott „pufferanyag” kifejezés olyan anyagokra vonatkozik, amelyek megakadályozzák, illetve csökkentik a hidrogénion vagy hidroxidion hozzáadásakor a pH értékének változását. Egy pufferanyag a titrálási görbéje egzakt felezőpontjának pH-jánál a legellenállóbb a pH-változással szemben, azaz ahol a protonakceptor koncentrációja egyenlő a protondonor koncentrációjával, és a pH a pK’-vel. A pufferanyag lehet egyetlen vegyület, például citromsav, illetve vegyületek keverékéből is állhat.

A jelen leírásban alkalmazott „q. s.” rövidítés vagy „quantum satis” kifejezés bizonyos meghatározott állapot eléréséhez elegendő mennyiség hozzáadását jelenti (ez a mennyiség lehet például térfogatmennyiség, így q. s. egy oldat esetén a kívánt térfogatra történő feltöltéshez szükséges mennyiség hozzáadására utal).

A jelen leírásban alkalmazott „q. s. pH...-re” kifejezés azt jelenti, hogy egy oldathoz a kívánt pH-érték beállításához elegendő mennyiségben egy savat vagy bázist adunk (például a „q. s. pH 3,4-re” kifejezés azt jelenti, hogy az oldathoz a 3,4-es pH-érték eléréséhez szükséges mennyiségben adunk savat vagy bázist).

A jelen leírásban alkalmazott „WFI” rövidítés (Water fór Injection) olyan injekciós vizet jelöl, amely eleget tesz az amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi (U. S. Pharmacopeia, U. S. P.) követelményeknek.

A jelen leírásban alkalmazott „változási sebesség” kifejezés arra a sebességre vonatkozik, amellyel a hőmérséklet értéke egy adott hőmérséklet-tartományon belül változik (azaz nő vagy csökken).

A „regeneráció” vagy „regenerálás” kifejezés egy olyan eljárásra vonatkozik, amelynek során egy intravénás oldat előállítása érdekében egy kompozíciót egy megfelelő folyékony közegben, például vízben (WFI), 5 vegyes%-os dextrózoldatban vagy nátrium-klorid-oldatban oldunk.

A jelen leírásban alkalmazott „kezelés” kifejezés egy emlősben előforduló betegség kezelését jelenti, amely magában foglalja a következőket:

i) a betegség megelőzése, azaz amelynek eredményeként a betegség klinikai tünetei nem fejlődnek ki;

ii) a betegség gátlása, azaz a klinikai tünetek kifejlődésének megállítása; és/vagy iii) a betegség enyhítése, azaz amelynek eredményeként a klinikai tünetek visszafejlődnek.

A jelen leírásban alkalmazott „gyógyászatilag hatásos mennyiség” kifejezés a mikofenolát-mofetil olyan mennyiségét jelenti, amely - egy arra rászoruló emlősnek beadva - kifejti a kívánt kezeléshez szükséges hatást. Egy adott esetben a „gyógyászatilag hatásos menynyiség” konkrét értéke függ a vegyülettől, az állapottól vagy betegségtől és ennek súlyosságától, valamint a kezelendő emlőstől; a „gyógyászatilag hatásos mennyiség” konkrét értékét a jelen leírás és a szakembertől elvárható ismeretek alapján az ezen a területen jártas szakember rutinszerűen képes meghatározni.

A jelen leírásban alkalmazott „vegyesszázalék” vagy „vegyes%” kifejezés egyetlen összetevő tömegének (gramm) a teljes készítmény össztérfogatára vonatkoztatott százalékos értékét jelenti. Például ha 8 ml össztérfogatban egy komponens 500 mg mennyiségben van jelen, az adott összetevőre nézve 6,25 vegyes% koncentrációjú a készítmény, illetve ha az össztérfogat 5 ml és egy komponens 500 mg mennyiségben van jelen a készítményben, akkor az adott összetevőre nézve a készítmény 10 vegyes% koncentrációjú.

A jelen leírásban alkalmazott „térfogatszázalék” vagy „térfogat%” kifejezés egyetlen összetevő térfogatának a teljes készítmény össztérfogatára vonatkoztatott százalékos értékét jelenti. Például ha 8 ml össztérfogatban egy komponens 1,17 ml mennyiségben van jelen, az adott összetevőre nézve 14,6 térfogat% koncentrációjú a készítmény, illetve ha az össztérfogat 5 ml és egy komponens 1,17 ml mennyiségben van jelen a készítményben, akkor az adott összetevőre nézve a készítmény 23,4 térfogat% koncentrációjú.

Nómenklatúra

A mikofenolát-mofetil vagy más néven a mikofenolsav morfolino-etil-észterének [azaz a 2-(4morfolíno)-etil-£'-6-(l,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoát] szerkezete és a vegyület számozása a következő:

ch₃ (i)

HU 217 300 Β

Kiindulási anyagok

A mikofenolsav morfolino-etil-észterét, illetve ennek néhány egyszerű észterszármazékát a 4,753,935 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (a szabadalom megadásának napja: 1988. június 28.; címe: „Morpholinoethyl Esters of Mycophenolic Acid and Pharmaceutical Compositions”) vagy az 1992. december 18-án bejelentett, 07/993146 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (azaz a későbbi 5,247,083 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

A poliszorbát 80 „Tween 80” kereskedelmi néven a következő helyről szerezhető be: ICI Americas, Inc., Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok.

A megfelelő tisztaságú citromsavat, nátrium-hidroxidot és hidrogén-kloridot az Aldrich Chemical Companytól vásároltuk.

Az injekciós víz kielégítette az injektálható oldatokkal szemben az amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi előírásai (U. S. Pharmacopeia, U. S. P.) által megszabott követelményeket.

A készítmények előállításának áttekintése

Egy készítmény összetevőit keverés útján végzett eljárással kombináljuk, és így egy törzsoldatot nyerünk. A törzsoldatot ezt követően liofilizáljuk [azaz csökkentett nyomás alatt és különféle hőmérsékleti körülmények között eltávolítjuk a vizet és/vagy az oldószert (például metanolt, etanolt vagy izopropanolt)], amelynek eredményeként maradékként egy „kompozíció”/ kapunk. A kompozícióból egy alkalmas folyékony közeggel a felhasználáskor regeneráljuk az intravénás készítményt. Ezt követően az így nyert intravénás készítményt adjuk be.

Egy olyan kompozíció előállítása, amelyben a mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formájában van jelen

Összekeverési eljárás

23-25,3 vegyes% savat, előnyösen 24 vegyes% 1 M sósavoldatot (amennyiben tömény sósavat alkalmazunk, arányosan kisebb mennyiséget használunk), valamint 0,05-0,5 vegyes%, előnyösen 0,1 vegyes% citromsavat hozzáadunk a törzsoldat össztérfogatának hozzávetőleg 50%-át kitevő mennyiségű injekciós vízhez (WFI) [például 10 literes össztérfogatú törzsoldat esetén 5,0 liter injekciós vizet (WFI) használunk]. Ebbe az oldatba beoldunk 0,01-2 vegyes%, előnyösen 0,5 vegyes% derítőszert, például poliszorbát 80at, valamint 10 vegyes% mikofenolát-mofetilt, továbbá 0,10-10 térfogat%, előnyösen 3,2 térfogat% etanolt. Az oldat pH-ját 1 M sósavoldat vagy 2 M nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával 3,4 értékre állítjuk be. A törzsoldathoz injekciós vizet (WFI) adva beállítjuk a kívánt végtérfogatot (például 2000 darab, fiolánként 5 ml oldatot tartalmazó 20 ml-es fiola esetén a törzsoldat végtérfogata 10 liter). Az oldat pH-ját ismét beállítjuk 3,4 értékre. Aszpetikus körülmények között szűrjük az oldatot (amelynek során például egy 0,2 pm membránszűrőt alkalmazhatunk).

A törzsoldatot egyedi fiolákba töltjük; a fiolában a betöltött törzsoldat térfogata a fiola teljes térfogatának 25%-át teszi ki (azaz egy 20 ml-es fiola esetén 5 ml törzsoldatot töltünk a fiolába). A fiolákat ezt követően egy liofilizálódugóval (azaz egy liofilizáláshoz megfelelő dugóval) részlegesen lezárjuk, majd az oldatot liofilizáljuk.

Liofdizálási ciklus a kristályos, vízmentes forma esetén

A törzsoldatot tartalmazó, liofilizálódugóval lezárt fiolákat a következő eljárásnak megfelelően liofilizáljuk (a hőmérsékletet arról a peremről méljük, ahol a fiolákat behelyezzük a liofilizálókamrába):

a) A fiolák behelyezése előtt a hőmérsékletet 22 °C és 28 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 25 °C-on ekvilibráljuk. Ezt a hőmérsékleti értéket tartjuk a fiolák behelyezésének ideje alatt. Miután a behelyezés befejeződött, 10 perc és 30 perc közötti időtartamban, előnyösen 20 percen keresztül tartjuk a beállított hőmérsékleti értéket.

b) 1-3 óra alatt, előnyösen 2 óra 20 perc alatt a hőmérséklet értékét 5 °C és -15 °C közötti értékre csökkentjük (azaz a változási sebesség értéke -0,25 °C/perc).

c) A hőmérsékletet 5 °C és -15 °C közötti értéken tartjuk 1 óra 30 perc és 3 óra 30 perc közötti időtartamban, előnyösen 2 óra 30 percen keresztül.

d) 1-3,5 óra alatt, előnyösen 2 óra alatt a hőmérséklet értékét -37 °C és -43 °C közötti értékre, előnyösen -40 °C-ra csökkentjük (azaz a változási sebesség értéke -0,25 °C/perc).

e) A hőmérsékletet -37 °C és -43 °C közötti értéken, előnyösen -43 °C-on tartjuk 3 óra és 7 óra közötti időtartamban, előnyösen 5 órán keresztül.

f) A liofilizálókamra nyomását 9,33 Pa (70 mTorr) és 17,33 Pa (130 mTorr) közötti értékre, előnyösen 13,3 Pa (100 mTon) értékre csökkentjük.

g) Miután elértük a liofilizálókamra kívánt nyomását, 3 óra és 7 óra közötti időtartamban, előnyösen 5 órán keresztül -20 °C és -60 °C közötti értéken, előnyösen -40 °C-on tartjuk a hőmérsékletet.

h) 6-10 óra alatt, előnyösen 8 óra alatt -13 °C és -19 °C közötti értékre emeljük a hőmérsékletet (azaz a változási sebesség értéke 0,05 °C/perc), majd további, körülbelül 8 óra és 12 óra időtartamban, előnyösen 10 órán keresztül ezen az értéken tartjuk a hőmérsékletet.

i) 5-9 óra alatt, előnyösen 7 óra 10 perc alatt a hőmérséklet értékét 50 °C és 78 °C közötti értékre, előnyösen 70 °C-ra emeljük (azaz a változási sebesség értéke 0,05 °C/perc), majd a hőmérsékletet ezen az értéken tartjuk addig, amíg a k) lépés teljessé válik.

j) A hőmérsékletet mindaddig ezen az értéken tartjuk, amíg a termékhőelemek (azaz a fiolákhoz kapcsolt hőmérséklet-érzékelők) legalább 7-13 órán keresztül 57 °C és 63 °C közötti tartományban vannak.

k) 2-4 óra alatt, előnyösen 3 óra alatt a hőmérséklet értékét 22 °C és 28 °C közötti értékre, előnyösen 25 °C-ra csökkentjük (azaz a változási sebesség értéke -0,25 °C/perc), majd a hőmérsékletet 1 óra és 3 óra

HU 217 300 Β közötti időtartamban, előnyösen 2 órán keresztül ezen az értéken tartjuk.

l) A liofilizációs kamra nyomását nitrogénáram (NF) alkalmazásával lassan, legalább 15 perc alatt 20,7 kPa (3 psi) és 82,7 kPa (12 psi) közötti tartományba, előnyösen 27,6 kPa (4 psi) és 55,2 kPa (8 psi) közötti tartományba, még előnyösebben 27,6 kPa (4 psi) értékre emeljük. A fiolákat részleges nyomás alatt ledugaszoljuk.

m) A liofilizációs kamra nyomását atmoszferikus nyomásra emeljük. Amennyiben a dugaszok elhelyezése után gyakorlati okokból nem kívánjuk kiüríteni a kamrát, a fiolákat legfeljebb 24 órán keresztül 23 °C és 27 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 25 °C-on tarthatjuk. A fiolákat zsugorfóliával lezárjuk.

A regenerálás idejéig a lezárt fiolákban tároljuk a kompozíciót.

A beadásra alkalmas intravénás készítmény előállítása

Az intravénás készítményt a fentiekben ismertetett kompozíciónak egy megfelelő folyékony közeggel, például injekciós vízzel (WFI) vagy 5 vegyes%-os dextrózoldattal végzett regenerálása útján állítjuk elő. Az intravénás készítmény kívánt koncentrációját úgy érhetjük el, hogy a kompozíció megfelelő mennyiségét a folyékony közeg megfelelő mennyiségével regeneráljuk. Az intravénás készítmény kívánt koncentrációja egyrészt biztosítja a találmány szerinti intravénás gyógyszerkészítményre szoruló állat számára a mikofenolát-mofetil gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét, másrészt fenntartja az állatban a hatóanyag gyógyászati szempontból hatásos szintjét. A terápiás szempontból hatásos dózis nagysága függ attól a sebességtől, amellyel az intravénás készítményt bejuttatjuk az állatba, valamint függ az intravénás készítmény koncentrációjától. Például két kompozíciót [például fiolánként 500 mg mikofenolát-mofetilt (ami 542 mg mikofenolát-mofetil-hidrokloriddal ekvivalens)] tartalmazó fiolát 5 vegyes%-os dextrózoldattal (fiolánként 14 ml 5 vegyes%-os dextrózoldattal) regenerálunk, és összesen 28 ml oldatot nyerünk. A regenerált oldatot infúziós tartályba töltjük, majd 5 vegyes%-os dextrózoldattal 166 ml térfogatra hígítjuk, és így egy olyan, intravénás infúziós beadásra alkalmas oldatot nyerünk, amely 6 mg/ml koncentrációban tartalmazza a mikofenolát-mofetilt. Az infúziós tartályban lévő folyékony közegben a mikofenolát-mofetil koncentrációja előnyösen 3 mg/ml és 10 mg/ml közötti értékű, még előnyösebben 5 mg/ml és 6 mg/ml közötti értékű.

Az oldatok az előállítás után 24 órával, 25 °C hőmérsékleten végzett tárolást követően nem mutatnak szignifikáns veszteséget a feltüntetett erősséghez (label strength, LS%) képest. Hangsúlyozottan fel kívánjuk hívni a figyelmet arra, hogy míg az általános gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően a regenerált oldatokat a regenerálás után azonnal be kell adni, a találmány szerinti regenerált oldat stabilitása nem csökken abban az esetben sem, ha a beadást valamilyen oknál fogva el kell halasztani.

A találmány szerinti kompozíció a kompozíciót tartalmazó fiola formájában vagy egy olyan készlet (kit) formájában juttatható el az elosztóhelyekre, például a gyógyszertárakba vagy a kórházakba, amely készlet a kompozíciót, valamint egy folyékony közeg megfelelő mennyiségét tartalmazó fiolából vagy fiolákból áll.

Előnyös megoldások

Legelőnyösebb a mikofenolsav-morfolino-etil-észter hidrokloridsójának, azaz a 2-(4-morfolino)-etil-£’-6-(l,3dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoát-hidrokloridnak a kristályos, vízmentes formája.

A kompozíciók közül legelőnyösebb az a kompozíció, amelyik kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolát-mofetil-hidrokloridot és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat tartalmaz.

Előnyös eljárások

Egy előnyös keverési eljárásban (azaz a törzsoldat előállításában) a hőmérsékletet 21 °C és 33 °C közötti értéken tartjuk.

Egy különösen előnyös keverési eljárásban a hőmérséklet értékét 25 ±2 °C határokon belül tartjuk.

Egy előnyös keverési eljárásban a törzsoldat pH-ját 3,4±0,5 határok közé állítjuk be.

Egy különösen előnyös keverési eljárásban a törzsoldat pH-ját 3,4±0,2 határok közé állítjuk be.

A mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formáját tartalmazó gyógyszer-kompozíció előállítása során egy előnyös liofilizálási ciklusban a hőmérséklet értékét 25 °C-ról -0,25 °C/perc±0,l °C változási sebességgel 5 °C és -15 °C közötti hőmérséklettartományba csökkentjük.

Legelőnyösebben a hőmérséklet értékét 25 °C-ról -0,25 °C/perc±0,05 °C változási sebességgel 10 °C-ra csökkentjük.

A mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formáját tartalmazó gyógy szer-kompozíció előállítása során egy előnyös liofilizálási ciklusban a hőmérséklet értékét 5 °C-ról -0,25 °C/perc±0,l °C változási sebességgel -15 °C és -40 °C közötti hőmérséklet-tartományba csökkentjük.

Legelőnyösebben a hőmérséklet értékét -10 °C-ról -0,25 °C/perc±0,05 °C változási sebességgel -40 °Cra csökkentjük.

A mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formáját tartalmazó gyógyszer-kompozíció előállítása során egy előnyös liofilizálási ciklusban a hőmérséklet értékét -16 °C-ról 0,20 °C/perc±0,l °C változási sebességgel 70 °C-ra emeljük.

Legelőnyösebben a hőmérséklet értékét -16 °C-ról 0,20 °C/perc±0,05 °C változási sebességgel emeljük 70 °C-ra.

Alkalmazhatóság

A jelen találmány szerinti megoldás jól alkalmazható különféle betegségek, például autoimmun rendellenességek, psoriasis, gyulladásos betegségek (köztük különösen a rheumatoid arthritis), tumorok és vírusfertőzések, autoimmun betegségek, köztük a diabétesz, allograft rejectio, különösen pancreaticus allograft rejectio, valamint renalis allograft rejectio kezelésére.

HU 217 300 Β

Példák

Az alábbi példák az ezen a területen jártas szakember számára lehetővé teszik a találmány jobb megértését, illetve a találmány gyakorlati bemutatását. A példák semmilyen szempontból nem korlátozzák a találmány terjedelmét, a példák illusztratív, illetve reprezentatív jellegűek.

1. példa

A kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolátmofetil-hidroklorid előállítása JA. A kloridionnal komplexált kristályos, vízmentes mikofenolát-mofetil előállítása A mikofenolát-mofetil-hidrokloridot a 4573 935 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

38,0 g 2-(4-morfolino)-etil-£'-6-(l,3-dihidro-4hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4metil-4-hexenoátot feloldottunk 200 ml izopropanolban, majd az így nyert oldatot hozzáadtuk 10,0 g hidrogén-klorid 150 ml izopropanollal készített oldatához. A hidrokloridsót kiszűrtük, majd vákuum alatt szárítottuk. Olvadáspont: 154-155°C.

A mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formáját úgy állítottuk elő, hogy a mikofenolátmofetil-hidroklorid kristályos monohidrátformáját 30 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük. A vegyület kristályos, vízmentes formáját röntgenkrisztallográfiás úton igazoltuk (lásd az 1B. ábrát).

Háromnapos megfigyelés során azt találtuk, hogy a mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formája az intravénás készítményekben alkalmazott jellegzetes oldatokban (például 5 vegyes%-os dextrózoldatban vagy injekciós vízben) hozzávetőleg 84 mg/ml értékű oldékonysággal rendelkezik, szemben a kristályos monohidrátformával, amelynek körülbelül 40 mg/ml értékű oldékonysága van azonos körülmények között.

IB. A mikofenolát-mofetil kristályos, vízmentes sójának előállítása különböző anionokkal Az 1A. példában ismertetett eljárást követtük, amelynek során kiindulási anyagokként a következő, változó anionnal rendelkező vegyületeket alkalmaztuk: mikofenolát-mofetil-szulfát kristályos monohidrátformája, mikofenolát-mofetil-foszfát kristályos monohidrátformája és mikofenolát-mofetil-acetát kristályos monohidrátformája, és így a következő vegyületeket nyertük:

mikofenolát-mofetil-szulfát kristályos, vízmentes formája, mikofenolát-mofetil-foszfát kristályos, vízmentes formája és mikofenolát-mofetil-acetát kristályos, vízmentes formája.

2. példa

A kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolátmofetil-hidroklorid kompozíciójának üzemi mennyiségben történő előállítása

2A. 2000 darab 20 ml-es fiolához szükséges üzemi mennyiség előállítása 1 M sósavoldat alkalmazásával

Összetevő Mennyiség/fiola mikofenolát-mofetil 500,0 mg

M sósavoldat 1220,0 mg vízmentes citromsav 5,0 mg poliszorbát 80 25,0 mg vegyes%-os etanol* 0,16 ml injekciós víz q. s. 5,0 ml

M sósavoldat/nátrium-hidroxid-oldat q. s. pH 3,4-re *: a liofilizálás során cltávolítva

Üzemi méretben, 2000 darab 20 ml-es fiolához szükséges mennyiségben egy olyan kompozíciót állítottunk elő, amely fiolánként 542 mg mikofenolátmofetil-hidrokloridot (azaz 5000 mg mikofenolátmofetilt) tartalmazott kristályos, vízmentes formában.

A kompozíció összetevőit az alábbiak szerint kombináltuk.

1. 2440 mg 1 M sósavoldatot és 10 g citromsavat megfelelő mennyiségű injekciós vízzel (WFI) kevertünk össze, majd az oldatot injekciós vízzel 7,5 literes végtérfogatra hígítottuk.

2. Az 1. lépésben nyert oldatban feloldottunk 50 g Tween 80-at.

3. A 2. lépésben nyert oldatban feloldottunk 1000 g mikofenolát-mofetilt.

4. A 3. lépésben nyert oldathoz hozzáadtunk 320 ml etil-alkoholt.

5. A 4. lépésben nyert oldat pH-ját 3,4±0,2 értékre állítottuk be.

6. Az oldat térfogatát injekciós víz hozzáadásával 10 literre növeltük.

7. Az oldatot két darab 10” Millipore Durapore 0,2 pm szűrő (CVGL) alkalmazásával aszeptikus körülmények között leszűrtük.

8. A 7. lépésben nyert szűrlet 5 ml-es részleteit 2000 darab 20 ml-es fiolába töltöttük (azaz a 20 mles fiolák mindegyikébe 5 ml szűrletet töltöttünk), majd a fiolákat liofilizálódugókkal részlegesen ledugaszoltuk.

9. A fiolákat egy olyan liofilizálóba helyeztük, amelynek hőmérsékletét előzetesen 25 °C értéken stabilizáltuk (Dura-Stop MP Freeze Dryer, FTS-rendszer).

10. Liofilizálási ciklus

a) A hőmérsékletet arról a peremről mértük, ahol a fiolákat behelyeztük a liofilizálókamrába, és a fiolák hőmérsékletének mérése érdekében az egyes fiolákhoz hőelemeket illesztettünk.

b) A liofilizálókamra hőmérsékletét 25 °C-on ekvilibráltuk. A megtöltött fiolákat behelyeztük a liofilizálókamrába, majd a hőmérséklet értékét 20 percen keresztül 25 °C-on tartottuk.

c) A peremhőmérsékletet 25 °C-ról 2 óra 20 perc alatt (-0,25 °C/perc változási sebességgel) -10 °C-ra csökkentettük.

d) A hőmérséklet értékét 2,5 órán keresztül -10 °Con tartottuk.

e) A hőmérséklet értékét 2 óra alatt (-0,25 °C/perc változási sebességgel) -40 °C-ra csökkentettük.

HU 217 300 Β

f) A hőmérséklet értékét 5,0 órán keresztül -40 °C-on tartottuk.

g) A liofilizálókamra nyomását 13,3 Pa (100 mTorr) értékre csökkentettük.

h) Miután a nyomás (körülbelül 30 perc alatt) elérte 5 a 13,3 Pa (100 mTorr) értéket, a hőmérsékletet további 5 órán keresztül -40 °C értéken tartottuk.

i) A hőmérséklet értékét 8 óra alatt (0,05 °C/perc változási sebességgel) -16 °C-ra emeltük, és ezt követően további 10 órán keresztül -16 °C-on 10 tartottuk.

j) A hőmérséklet értékét 7 óra 10 perc alatt (0,20 °C/perc változási sebességgel) 70 °C-ra emeltük, és mindaddig 65 °C-on tartottuk, amíg a hőelemek mindegyike legalább 7 órán kérész- 15 tül 60 °C hőmérsékletet jelzett (ennek teljes ideje körülbelül 11 óra volt).

k) A hőmérséklet értékét 3 óra alatt (-0,25 °C/perc változási sebességgel) 25 °C-ra csökkentettük, majd 2 órán keresztül 25 °C-on tartottuk.

l) A liofilizációs kamra nyomását nitrogénáram (NF) alkalmazásával fokozatosan, legalább 15 perc alatt 51,7 kPa (7,5 psi) értékre emeltük.

m) A fiolákat részleges nyomás alatt ledugaszoltuk.

n) A liofilizációs kamra nyomását szűrt levegő al- 25 kalmazásával atmoszferikus nyomásra emeltük.

11. A fiolákat ezt követően lezártuk.

A jellegzetes analitikai adatok megerősítik, hogy az így nyert kompozíció kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolát-mofetil-hidrokloridot tartalmaz (az 30 anyag ugyanolyan röntgenkrisztallográfiai adatokkal rendelkezik, mint amilyen a 2B. ábrán látható).

2B. 2000 darab 20 ml-es fiolához szükséges üzemi mennyiség előállítása tömény sósav alkalmazásával
Összetevő	Mennyiség/fiola
mikofenolát-mofetil	500,0 mg
tömény sósav	119,25 mg
vízmentes citromsav	5,0 mg
poliszorbát 80	25,0 mg
95 vegyes%-os etanol*	0,16 ml
injekciós víz q. s.	5,0 ml
1 M sósavoldat/nátrium-hidroxid-oldat q. s. pH 3,4-re

*: a liofilizálás során eltávolitva

Üzemi méretben, 2000 darab 20 ml-es fiolához szükséges mennyiségben egy olyan kompozíciót állítottunk elő, amely fiolánként 542 mg mikofenolát-mofetilhidrokloridot (azaz 5000 mg mikofenolát-mofetilt) tartalmazott kristályos, vízmentes formában.

A kompozíció összetevőit az alábbiak szerint kombináltuk.

1. 119,25 g tömény sósavat megfelelő mennyiségű injekciós vízzel (WFI) kevertünk össze, és így 7,2 liter sósavoldatot nyertünk. A sósavoldatban feloldottunk 10 g citromsavat.

2. Az 1. lépésben nyert oldatban feloldottunk 50 mg Tween 80-at.

3. A 2. lépésben nyert oldatban feloldottunk 1000 g mikofenolát-mofetilt.

4. A 3. lépésben nyert oldathoz hozzáadtunk 320 ml etil-alkoholt.

5. A 4. lépésben nyert oldat pH-ját 3,4+0,2 értékre állítottuk be.

6. Az oldat térfogatát injekciós víz hozzáadásával literre növeltük.

7. Az oldatot két darab 10” Millipore Durapore

0,2 pm szűrő (CVGL) alkalmazásával aszeptikus körülmények között leszűrtük.

8. A 7. lépésben nyert szűrlet 5 ml-es részleteit 2000 darab 20 ml-es fiolába töltöttük (azaz a 20 ml-es fiolák mindegyikébe 5 ml szűrletet töltöttünk), majd a fiolákat liofilizálódugókkal részlegesen ledugaszoltuk.

10. Liofilizálási ciklus

d) A hőmérséklet értékét 2,5 órán keresztül -10 °C-on tartottuk.

f) A hőmérséklet értékét 5,0 órán keresztül -40 °C-on tartottuk.

h) Miután a nyomás (körülbelül 30 perc alatt) elérte a 13,3 Pa (100 mTorr) értéket, a hőmérsékletet további 5 órán keresztül -40 °C értéken tartottuk.

i) A hőmérséklet értékét 8 óra alatt (0,05 °C/perc változási sebességgel) -16 °C-ra emeltük, és ezt követően további 10 órán keresztül -16 °C-on tartottuk.

j) A hőmérséklet értékét 7 óra 10 perc alatt (0,20 °C/perc változási sebességgel) 70 °C-ra emeltük, és mindaddig 65 °C-on tartottuk, amíg a hőelemek mindegyike legalább 7 órán keresztül °C hőmérsékletet jelzett (ennek teljes ideje körülbelül 11 óra volt).

m) A fiolákat részleges nyomás alatt ledugaszoltuk. 55 n) A liofilizációs kamra nyomását szűrt levegő alkalmazásával atmoszferikus nyomásra emeltük.

11. A fiolákat ezt követően lezártuk.

A jellegzetes analitikai adatok megerősítik, hogy az így nyert kompozíció kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolát-mofetil-hidrokloridot tartalmaz (az

HU 217 300 Β anyag ugyanolyan röntgenkrisztallográfiai adatokkal rendelkezik, mint amilyen a 2B. ábrán látható).

2C. Üzemi méretű egyéb intravénás készítmények A 2A. és 2B. példában ismertetett készítményeket az összetevők mennyiségének arányos növelésével hasonló módon előállíthatjuk olyan mennyiségekben is, amelyek 4000 darab 20 ml-es, 6000 darab 20 ml-es vagy 8000 darab 20 ml-es fiola megtöltéséhez szükségesek.

2D. Különféle kristályos, vízmentes sók alkalmazásával készített egyéb intravénás készítmények A 2A. és 2B. példában ismertetett eljárások alkalmazásával, azonban a mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos, vízmentes formáját más kristályos, vízmentes formájú mikofenolát-mofetil-sóval (például az 1B. példában ismertetett szulfáttal, foszfáttal és acetáttal) helyettesítve az ezeknek megfelelő intravénás készítményeket állítjuk elő.

Készítménykomponens	Az összetevő fiolánkénti mennyisége
A. készítmény	B. készítmény
Mikofenolát-mofetil (g)	0,5	0,5
1 M sósavoldat (g)	1,22	1,22
Poliszorbát 80 (g)	0,07	-
95 vegyes%-os etanol (ml)	0,16	-
Injekciós víz³, q. s.	5 ml-re	4 ml-re
1 M sósavoldat/1 M nátrium-hidroxid-oldat>’ q. s.	pH 3,4-re	pH 3,4-re

³: a liofilizálás során cltávolítva ^b: a pH beállítása érdekében hozzáadva

3. példa

A mikofenolát-mofetil-hidroklorid alternatív formálása

A következő, kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolát-mofetil-hidrokloridot tartalmazó készítmények üzemi mennyiségeit a 2. példában ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.

4. példa

A mikofenolát-mofetil-hidrokloridformájának meghatározása röntgen-pordijfrakció alkalmazásával A mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályformáját röntgenkrisztallográfia útján határoztuk meg. A röntgenkrisztallográfiás adatokat egy mikrométercsavaros fókuszcsővel és egy elhajlítottsugámyaláb-monokromátorral felszerelt Nicolet röntgensugár-diffraktométeren nyertünk.

Meghatároztuk a mikofenolát-mofetil-hidroklorid vegyület kristályos monohidrátformájának és kristályos, vízmentes formájának röntgen-pordifffakciós jellemzőit. A spektrumokat - az előbbi sorrendnek megfelelően - az 1 A. és 1B. ábrán mutatjuk be.

Ugyancsak meghatároztuk azoknak a kompozícióknak a röntgen-pordiffrakciós jellemzőit is, amelyek amorf formájú mikofenolát-mofetil-hidrokloridot, kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolát-mofetilhidrokloridot (poliszorbát 80-nal, 3. példa, A. készítmény), valamint kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolát-mofetil-hidrokloridot (poliszorbát 80 nélkül, 3. példa, B. készítmény) tartalmaztak. A spektrumokat - az előbbi sorrendnek megfelelően - a 2A., 2B. és 2C. ábrán mutatjuk be.

A 2B. és 2C. ábrán látható röntgenkrisztallográfiás adatok azt mutatják, hogy a két kompozícióban lévő mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályos formájának kialakulását nem befolyásolja a poliszorbát 80 jelenléte, azaz a vízmentes mikofenolát-mofetil-hidroklorid kristályképződését nem befolyásolja hátrányosan a poliszorbát 80.

A 2B., 2C. és 1B. ábrán látható röntgenkrisztallográfiás adatok azt mutatják, hogy a kompozíciókban poliszorbát 80-nal vagy poliszorbát 80 nélkül jelen lévő mikofenolát-mofetil-hidroklorid a kristályos, vízmentes formájában van.

5. példa

A mikofenolát-mofetil-hidroklorid amorf és kristályos, vízmentes formájának meghatározása pásztázó dijferenciálkalorimetria alkalmazásával Ebben a példában egy olyan, pásztázó differenciálkalorimetriás (DSC) eljárást ismertetünk, amelynek segítségével meg lehet különböztetni a mikofenolátmofetil-hidroklorid különféle (azaz amorf, monohidrát és vízmentes) kristályformáit. A DSC-termogramokat Perkin Elmer DSC-7 rendszeren rögzítettük. A DSCtermogramok a hőáramot a hőmérséklet függvényében ábrázolják, miáltal lehetőség nyílik a vegyületek olvadáspontjának mérésére.

A mikofenolát-mofetil-hidroklorid amorf formájának a 3A. ábrán látható termogramján látható, hogy -8,65 °C-nál egy exoterm szakasz kezdődik, majd 38,50 °C-nál kezdődik egy endoterm, olvadási szakasz, amelynek legnagyobb értéke 44,77 °C-nál van.

Ugyanakkor a liofilezés után nyert kristályos, vízmentes formában lévő mikofenolát-mofetil-hidrokloridnak a 3B. ábrán látható DSC-termogramja a 145,41 °C-os olvadási, illetve 155,0 °C-ig nem mutat fázisátmenetet.

A 4753 935 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (a szabadalom megadásának napja: 1988. június 28.) 3. példája szerint a mikofenolátmofetil-hidroklorid olvadáspontja 154-155 °C.

Ily módon a mikofenolát-mofetil-hidroklorid amorf, kristályos monohidrát, illetve kristályos, vízmentes formáját az egyes formák DSC-termogramjai segítségével könnyen megkülönböztethetjük.

Az előbbiekben a találmányt egyedi megoldásokon keresztül mutattuk be. Az ezen a területen jártas szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy anélkül, hogy a találmány oltalmi körén túllépnénk, a bemutatott megoldásokban számos változtatást, illetve ekvivalens helyettesítést végezhetünk. Az egyedi helyzetekhez, anyagokhoz, kompozíciókhoz, eljárásokhoz, eljárási lépésekhez adaptált megoldásokban számos, a ta9

HU 217 300 Β lálmány oltalmi körébe tartozó módosítást hajthatunk végre. Valamennyi ilyen módosítás és helyettesítés a találmány oltalmi körének részét képezi.

Claims

1. Az (I) képletű vegyület (I>

sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy ecetsavval képezett vízmentes, kristályos sója.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az (I) képletű vegyület sósavval képezett sója.

3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 145 °C és 155 °C közötti értékű.

4. Vizes intravénás készítmény előállítására alkalmas kompozíció, amely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, valamint egy 1. igénypont szerinti sót tartalmaz.

5. A 4. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az egyetlen, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag a poliszorbát 80.

6. A 4. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag a poliszorbát 80 és a citromsav.

7. Eljárás intravénás készítmény előállítására alkalmas olyan kompozíció előállítására, amely kompozíció gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, valamint egy 1. igénypont szerinti sót tartalmaz, azzal jellemezve, hogy

a) a sót és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat összekeverjük, és így egy törzsoldatot állítunk elő, amely törzsoldatnak a pH-ját 3,2 és 3,6 közötti értékre állítjuk be;

b) a törzsoldatot fiolákba töltjük; és

c) a kompozíció kialakításához a megtöltött fiolákat liofilizáljuk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a liofilizálási lépés során

a) a hőmérséklet értékét 25 °C-ról -40 °C-ra csökkentjük;

b) a nyomást 13,3 Pa értékre csökkentjük;

c) a hőmérséklet értékét -40 °C-ról 70 °C-ra emeljük; és

d) a hőmérséklet értékét 70 °C-ról 25 °C-ra csökkentjük.

9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

a) a hőmérséklet értékét 25 °C-ról -0,25 °C/perc változási sebességgel -10 °C-ra csökkentjük;

b) a hőmérséklet értékét 2 óra 30 percen keresztül -10 °C-on tartjuk;

c) a hőmérséklet értékét -10 °C-ról -0,25 °C/perc változási sebességgel -40 °C-ra csökkentjük;

d) a nyomást 13,3 Pa értékre csökkentjük;

e) a hőmérséklet értékét -40 °C-ról 0,05 °C/perc változási sebességgel -16 °C-ra emeljük;

f) a hőmérséklet értékét -16 °C-ról 0,20±0,l °C/perc változási sebességgel 70 °C-ra emeljük; és

g) a hőmérséklet értékét 70 °C-ról 25 °C-ra csökkentjük.

10. Egy 1. igénypont szerinti só alkalmazása allograft rejectio, különösen cardialis allograft rejectio, pancreaticus allograft rejectio és renális allograft rejectio, valamint autoimmun rendellenességek, psoriasis, gyulladásos betegségek, különösen rheumatoid arthritis, diabétesz, tumorok és vírusbetegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.

11. Intravénás készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítményt egy folyékony közegből és egy olyan kompozícióból állítjuk elő, amely kompozíció gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, valamint egy 1. igénypont szerinti sót tartalmaz.

12. Eljárás intravénás készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy 1. igénypont szerinti sót;

b) gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat; és

c) egy folyékony közeget összekeverünk.

13. Intravénás készítmény előállítására alkalmas készlet - kit -, azzal jellemezve, hogy a készlet a következő komponensekből áll:

a) egy olyan kompozíció, amely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat és egy 1. igénypont szerinti sót tartalmaz; valamint

b) egy megfelelő mennyiségű folyékony közeg.