NO314727B1 - Krystallinsk, vannfritt mykofenolatmofetil, intravenöst preparat derav, fremgangsmåter for fremstilling av preparat og formulering,anvendelse av forbindelsen til fremstilling av et medikament, samt sett anvendelig forfremstilling avintravenös - Google Patents
Krystallinsk, vannfritt mykofenolatmofetil, intravenöst preparat derav, fremgangsmåter for fremstilling av preparat og formulering,anvendelse av forbindelsen til fremstilling av et medikament, samt sett anvendelig forfremstilling avintravenös Download PDFInfo
- Publication number
- NO314727B1 NO314727B1 NO19961075A NO961075A NO314727B1 NO 314727 B1 NO314727 B1 NO 314727B1 NO 19961075 A NO19961075 A NO 19961075A NO 961075 A NO961075 A NO 961075A NO 314727 B1 NO314727 B1 NO 314727B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- compound
- crystalline
- temperature
- salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 title abstract description 15
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 title abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 20
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 18
- -1 morpholinoethyl ester Chemical class 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 14
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- OWLCGJBUTJXNOF-HDNKIUSMSA-N hydron;2-morpholin-4-ylethyl (e)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate;chloride Chemical compound Cl.COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 OWLCGJBUTJXNOF-HDNKIUSMSA-N 0.000 description 8
- 229940087560 mycophenolate mofetil hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical group O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår 2-(4-morfolino)etyl-E-6-(1,3-dihydro- 4 -hydroksy-6-metoksy-7-metyl-3-okso-5-i sobenzo-furanyl)-4-metyl-4-heksanoat (i det etterfølgende "MM"), spesielt MM i dets krystallinske, vannfrie saltform.
Oppfinnelsen angår også intravenøse preparater for administrering av MM og en fremgangsmåte for fremstilling av de intravenøse preparater ved anvendelse av MM-salt i dets krystallinske, vannfrie form, hvor saltet dannes in situ og lyofiliseres. Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsen til fremstilling av et medikament som kan anvendes for behandling av autoimmunforstyrrelser, psoriasis, inflammatoriske sykdommer (spesielt inkludert reumatoid artritt), tumorer og virus, og for immunundertrykkelse, spesielt for behandling av allotransplantatawisning, spesielt inkludert hjerteallotransplantatawisning, pankreasallotrans-plantatavvisning og nyreallotransplantatavvisning, og for behandling av autoimmunsykdommer, inkludert diabetes.
Beslektede US- patenter
US patent nr. 4 753 935, meddelt 28. juni 1988, med tittel "Morpholinoethyl Esters of Mycophenolic Acid and Pharmaceutical Compositions", beskriver mykofenolatmofetil, morfolinoetylesteren av mykofenolsyre og visse enkle esterderivater derav.
US patent nr. 4 808 592, meddelt 28. februar 1989, med tittel "Method of Treating Diseases by Administering Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof", beskriver en fremgangsmåte for behandling av inflammatoriske og psoriatiske sykdommer hos pattedyr ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde mykofenolatmofetil, morfolinoetylesteren av mykofenolsyre, eller visse enkle esterderivater derav.
US patent nr. 4 952 579, meddelt 28. august 1990, med tittel "Method of Treating Diseases by Administering Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof", beskriver en fremgangsmåte for behandling av maligne sykdommer hos pattedyr ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde mykofenolatmofetil, morfolinoetylesteren av mykofenolsyre, eller visse enkle esterderivater derav.
US patent nr. 4 786 637, meddelt 22. november 1988, med tittel "Treatment of Allograft Rejection with Mycophenolic Acid Morpholinoethyl Ester and Derivatives Thereof", beskriver en fremgangsmåte for behandling av allotransplantatawisning hos pattedyr ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde mykofenolatmofetil, morfolinoetylesteren av mykofenolsyre, eller visse enkle esterderivater derav.
US patent nr.' 4 948 793, meddelt 14. august 1990, med tittel "Treatment of Autoimmune Diseases with The Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid, and Derivatives Thereof", beskriver en fremgangsmåte for behandling av autoimmunsykdommer ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde mykofenolatmofetil, morfolinoetylesteren av mykofenolsyre, eller visse enkle esterderivater derav.
US patent nr. 4 992 467, meddelt 12. februar 1991, med tittel "Treatment of Autoimmune Diseases with Mycophenolic Acid, and Derivatives and Formulations Thereof", beskriver en fremgangsmåte for behandling av autoimmunsykdommer hos pattedyr ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av visse enkle fenolestere av mykofenolsyre.
Alle de ovennevnte US patenter er herved inkorporert ved referanse.
Bakgrunnsinformasi on
Mykofenolsyre er et svakt aktivt antibiotikum funnet i fermenteringsløsningen fra Penicilltvm brevi- compactvm. Derivater av mykofenolsyre, spesielt morfolinoetylesteren derav [dvs. 2-(4-morfolino)etyl-(E)-6-(l,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metyl-3-okso-5-isobenzof uranyl) -4-metyl-4-heksanoathydroklorid], og visse enkle esterderivater av den fenoliske hydroksylgruppe, er funnet å være effektive ved behandling av autoimmunsykdommer, psoriasis, inflammatoriske sykdommer (spesielt inkludert reumatoid artritt), tumorer, viruser, allotransplantatawisning, spesielt inkludert hjerteallotransplantatawisning, pankreasallotransplantatawisning og nyreallotransplantatavvisning, og autoimmunsykdommer inkludert diabetes. Sammenlignet med mykofenolsyre viser disse esterderivater fordelaktige farmakokinetiske egenskaper som øker den systemiske innføring av mykofenolsyre, f.eks. opp-løselighet i utleveringsmiljøet (f.eks. magesekken), plasma-konsentrasjonstopp, maksimal plasmakonsentrasjon og forbedret aktivitet, f.eks. antiinflammatorisk aktivitet.
Administrering av terapeutiske midler ved hjelp av intravenøs formulering er velkjent i den farmasøytiske industri. En intravenøs formulering bør besitte visse kvali-teter foruten kun å være et preparat som det terapeutiske middel er oppløselig i. Formuleringen bør f.eks. fremme den totale stabilitet av den aktive bestanddel (bestanddeler), og produksjonen av formuleringen bør også være kostnadseffektiv. Alle disse faktorer bestemmer i siste instans den totale suksess og anvendelighet av en intravenøs formulering.
MM i dets monohydratsaltform er mer stabilt enn MM i dets amorfe saltform, men det amorfe salt har bedre oppløse-lighetskarakteristika. Det er overraskende funnet at en nylig oppdaget krystallinsk, vannfri saltform av MM har en oppløse-lighet som er ca. to ganger høyere enn monohydratsaltformen, mens det har de samme stabilitetskarakteristika som monohydratsaltformen.
Sammendrag av oppfinnelsen
Et aspekt av foreliggende oppfinnelse angår den krystallinske, vannfrie forbindelse med formel
(dvs. MM) hvori MM er kompleksdannet som et salt med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse angår den krystallinske, vannfrie form av MM-HC1, dvs. 2-(4-morfolino)-etyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metyl-3-okso-5-isobenzofuranyl)-4-metyl-4-heksanoathydroklorid.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse angår et preparat egnet for fremstilling av en vandig, intravenøs formulering som omfatter MM, dvs. formel I
hvori MM er kompleksdannet som et farmasøytisk akseptabelt salt med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat, og hvor det farmasøytisk akseptable salt foreligger i dets krystallinske vannfrie form, samt farmasøytisk akseptable eksipienser. Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av preparatet, idet oppløsningen fra hvilken preparatet avledes justeres til en pH i området 3,2 til 3,6, saltet dannes in situ og oppløsningen lyofiliseres, hvilket fører til forbindelsen med formel I i dens krystallinske, vannfrie form.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandling av sykdommer, slik som autoimmunforstyrrelser, psoriasis, inflammatoriske sykdommer (spesielt inkludert reumatoid artritt), tumorer, virussykdommer, autoimmunsykdommer inkludert diabetes, allotransplantatawisning, spesielt inkludert hjerteallotransplantatawisning, pankreasallotransplantatawisning og nyreallotransplantatawisning.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er et sett anvendelig for fremstilling av en intravenøs formulering omfattende a) et preparat egnet for fremstilling av en vandig, intravenøs formulering som omfatter en forbindelse med formel I hvori forbindelsen er kompleksdannet som et salt med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat, og hvor saltet foreligger i en krystallinsk, vannfri form; og farmasøytisk akseptable eksipienser; og b) en egnet mengde av et
flytende medium.
Kort beskrivelse av fi<g>urene
Figur IA viser røntgendiffraksjonsmønstrene for den krystallinske monohydratform av MM-HC1. Figur IB viser røntgendiffraksjonsmønstrene for den krystallinske vannfrie form av MM-HC1. Figur 2A viser røntgendiffraksjonsmønstrene for preparatet inneholdende den amorfe form av MM-HC1. Figur 2B viser røntgendiffraksjonsmønstrene for preparatet inneholdende den krystallinske vannfrie form av MM-HC1 med polysorbat 80. Figur 2C viser røntgendiffraksjonsmønstrene for preparatet inneholdende den krystallinske vannfrie form av MM-HC1 uten polysorbat 80. Figur 3A viser det differensielle scanningskalori-metri(i det etterfølgende "DSC")termogram for den amorfe form av MM-HC1. Figur 3B viser DSC-termogrammet for den krystallinske vannfrie form av MM-HC1 etter lyofiliseringsprosessen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Definisjoner
De følgende definisjoner er angitt for å illustrere og definere betydningen og rammen for de forskjellige betegn-elser anvendt for å beskrive foreliggende oppfinnelse.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" til en forbindelse som er ionisk kompleksdannet med et anion, slik som klorid, sulfat, citrat, acetat, fosfat, maleat og/eller mesylat. Innen den foreliggende beskrivelse kan forbindelsene med formel I kompleksdannes med forskjellige anioner for å danne det tilsvarende farmasøytisk akseptable salt, f.eks. kan saltsyre og morfolinoetylesteren av mykofenolsyre danne det farmasøytisk akseptable salt 2-(4-morfolino)etyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metyl-3-okso-5-isobenzofuranyl)-4-metyl-4-heksanoathydroklorid.
Som anvendt heri angir betegnelsen "krystallinsk form" eller "krystallform" at et visst materiale har bestemt form og et ordnet arrangement av strukturelle enheter som er arrangert 1 faste geometriske mønstere eller glttere.
Som anvendt heri angir betegnelsen "krystallinsk monohydrat" eller "monohydrat krystallinsk" at den krystallinske form av et bestemt materiale inkluderer et enkelt molekyl vann.
Som anvendt heri angir betegnelsen "krystallinsk vannfritt" eller "vannfritt krystallinsk" at krystallformen av et bestemt materiale ikke inneholder noe vannmolekyl.
Som anvendt heri angir betegnelsen "amorf form" at et visst materiale ikke har noen bestemt form og intet ordnet arrangement av strukturelle enheter.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptable eksipienser" til de materialer som er akseptable for anvendelse i farmasøytiske formuleringer, og som tilsettes til formuleringen for å fremme dens stabilitet og levedyktig-het (f.eks. fyllmidler, klaringsmidler og bufringsmidler).
Som anvendt heri refererer betegnelsen "fyllmidler" til forbindelser, slik som dekstrose, mannitol og/eller sukrose som anvendes for å virke som fyllmasse, gi matriksen struktur og stabilisere en formulering, dvs. å redusere eller forhindre dekomponering av det terapeutiske middel.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "klarings-middel" til forbindelser av typen overflateaktive midler, slik som polysorbat 80, som anvendes for å redusere en oppløsnings uklarhet.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "bufrings-raiddel" til forbindelser som motstår endringer i pH når H<* >eller 0H" tilsettes. Et bufringsmiddel er mest motstandsdyktig mot endring ved pH for det eksakte midtpunkt av dets titrer-ingskurve, dvs..der hvor konsentrasjonen av protonakseptoren er like stor som protondonoren og pH er lik pK'. Et bufringsmiddel kan være en enkel forbindelse, f.eks. sitronsyre, eller en kombinasjon av forbindelser.
Som anvendt heri angir betegnelsen "g.s." tilsetning av en tilstrekkelig mengde til å oppnå en bestemt tilstand (f.eks. volum, dvs. for å bringe en oppløsning til et ønsket volum).
Som anvendt heri angir betegnelsen "g.s. til pH" tilsetning av syre eller base i en tilstrekkelig mengde til å bringe en oppløsning til en ønsket pH (f.eks. g.s. til pH 3,4 betyr tilsetning av syre eller base for å bringe oppløsningen til en pH på 3,4).
Som anvendt heri angir betegnelsen "WFI" vann for injeksjon som tilfredsstiller spesifikasjonene angitt i US farmakope (U.S.P.).
Som anvendt heri refererer betegnelsen "rampehastighet" til hastigheten ved hvilken temperaturen endres (dvs. økes eller senkes) i e't temper at urområde.
Betegnelsen "rekonstituere" refererer til den prosess hvor et preparat kombineres med et passende flytende medium, f.eks. vann (WFI), 5 % dekstroseoppløsning eller saltløsning, for å gi en intravenøs oppløsning.
Som anvendt heri angir betegnelsen "behandling" eller "behandle" enhver behandling av en sykdom hos et pattedyr og inkluderer: (i) Forebyggelse av sykdommen, dvs. forårsake at sykdommens kliniske symptomer ikke utvikles; (li) inhibering av sykdommen, dvs. stanse utvik-lingen av kliniske symptomer; og (ili) lindring av sykdommen, dvs. forårsake tilbake-gang av kliniske symptomer.
Som anvendt heri refererer betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" til den mengde MM som, når den administreres til et pattedyr med behov for denne, er tilstrekkelig til å bevirke den angitte behandling. Den mengde som utgjør en "terapeutisk effektiv mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, tilstanden eller sykdommen og dens alvorlighet, og pattedyret som skal behandles, men kan bestemmes rutinemessig av en gjennomsnittsfagmann under hensyntagen til den foreliggende kunnskap og foreliggende beskrivelse.
Som anvendt heri gir betegnelsen 11 % vekt/volum" den prosentvise vekt (g) av en enkel bestanddel i forhold til det totale volum av hele formuleringen, f.eks. 500 mg av en bestanddel i et totalt volum på 8 ml er 6,25 % vekt/volum, eller 500 mg av en bestanddel i et totalt volum på 5 ml er 10 % vekt/volum.
Som anvendt heri angir betegnelsen "% volum/volum" det prosentvise volum av en enkel bestanddel i forhold til det totale volum av hele formuleringen, f.eks. 1,17 ml av en bestanddel i et totalt volum på 8 ml er 14,6 % volum/volum, eller en 1,17 ml av en bestanddel i totalt volum på 5 ml er 23,4 % volum/volum.
Nomenklatur
Struktur- og nummereringskonvensjonen for mykofenolatmofetil "MM", også kjent som morfolinoetylesteren av mykofenolsyre [dvs. 2-(4-mbrfolino)etyl-E-6-(l,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metyl-3-okso-5-isobenzofuranyl)-4-metyl-4-heksanoat], er som følger:
Startmaterialer
Morfolinoetylesteren av mykofenolsyre og visse enkle esterderivater derav er fremstilt ifølge US patent nr. 4 753 935, meddelt 28. juni 1988, med tittel "Morpholinoethyl Esters of Mycophenolic Acid and Pharmaceutical Compositlons", tidligere inkorporert ved referanse, eller beskrevet i US patentsøknad nr. 07/993 146, innsendt 18. desember 1992, nå US patent nr. 5 247 083, inkorporert heri ved referanse.
Polysorbat 80 er solgt under varemerket "Tween 80" og erholdes fra ICI Americas, Inc., WiImington, Delaware.
Sitronsyre, natriumhydroksid (NaOH) og saltsyre (HC1) med egnet renhet erholdes fra Aldrich Chemical Company.
Vann for injeksjon (WFI) angir vann som tilfredsstiller renhetsstandardene fremlagt i US farmakope for injiserbare oppløsninger.
Oversikt over fremstillingen av formuleringene
Prosessen ved hvilken bestanddelene av en formulering kombineres er kjent som "komponering", hvilket gir fylloppløs-ningen. Fylloppløsningen lyofiliseres [dvs. prosessen hvor vann og/eller løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol) fjernes under betingelser med redusert trykk og variert temperatur] og gir et "preparat". Den intravenøse formulering rekonstitueres fra preparatet med et egnet flytende medium ved anvendelsestidspunktet. Den intravenøse formulering blir deretter administrert.
■
Fremstilling av et preparat hvor MM-HC1 foreligger i dets krystallinske vannfrie form
Komponeringsprosess
Ca. 23 til 25,3 % vekt/volum av en syre, fortrinnsvis ca. 24,4 % vekt/volum 1 N HC1 (dersom konsentrert HC1 anvendes benyttes en proporsjonalt mindre prosent), og ca. 0,05 til 0,5 % vekt/volum, fortrinnsvis ca. 0,1 % vekt/volum, sitronsyre, tilsettes til et volum vann egnet for injeksjon (WFI) som er tilnærmet 50 * av sluttvolumet av fylloppløsningen [f.eks. for et sluttvolum av fylloppløsning på 10 1 anvendes 5,0 1 vann (WFI)]. I denne oppløsning oppløses ca. 0,01 til 2 % vekt/volum, fortrinnsvis ca. 0,5 % vekt/volum, av et klar-ingsmiddel, slik som polysorbat 80, og ca. 10 % vekt/volum MM; og ca. 0,10 til 10 % volum/volum, fortrinnsvis ca. 3,2 % volum/volum, etanol. pH i oppløsningen justeres til en pH på ca. 3,4 ved passende anvendelse av 1 N HC1 eller 2 N NaOH. En tilstrekkelig mengde vann egnet for injeksjon (WFI) tilsettes for å bringe volumet av fylloppløsningen til det ønskede sluttvolum (f.eks. for en 2 000-20 cm<3> ampulleporsjon med 5 cm<3> oppløsning pr. ampulle, er sluttvolumet av fylloppløs-ningen 10 1). pH i oppløsningen justeres på nytt til en pH på ca. 3,4. Oppløsningen filtreres under aseptiske betingelser (f.eks. ved anvendelse av et 0,2 um membranfilter).
Fylloppløsningen tilsettes i individuelle ampuller hvor volumet av den tilsatte oppløsning er ca. 25 % av volumet av ampullen (f.eks. for en 20 cm<3> ampulle tilsettes ca. 5 ml fylloppløsning), og ampullene proppes delvis med en lyopropp (dvs. en propp egnet for lyofilisering) for å tillate lyofili-
sering av oppløsningen.
Lvofiliseringssvklus for krystallinsk vannfri form
De lyoproppede ampuller inneholdende fylloppløsningen lyofiliseres i overensstemmelse med den følgende prosedyre (temperaturen måles fra hyllen hvor ampullene plasseres i lyo-filiseringskammeret): a. Temperaturen ekvilibreres til et område fra ca. 22 til 28 "C, fortrinnsvis ca. 25 °C, før innsetting av ampullene. Temperaturen opprettholdes under fyllingen av ampullene. Etter at fyllingen er 'fullført opprettholdes temperaturen i ca. 10 til 30 minutter, fortrinnsvis ca. 20 minutter. b. Temperaturen reduseres til et område fra ca. 5 til -15 "C, fortrinnsvis ca. -10 °C, i ca. 1 til 3 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer 20 minutter (dvs. ved en rampehastighet på ca. -0,25 "C/minutt). c. Temperaturen opprettholdes i et område fra ca. 5 til -15 °C, fortrinnsvis ca. -10 °C, i ca. 1,5 timer til 3,5 timer, fortrinnsvis ca. 2,5 timer. d. Temperaturen reduseres til et område på ca. -37 til -43 °C, fortrinnsvis ca. -40 °C, i 1 til 3,5 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer (dvs. ved en rampehastighet på ca.
-0,25 °C/minutt).
e. Temperaturen opprettholdes i et område på ca. -37 til 43 °C, fortrinnsvis ca. -40 °C, i ca. 3 til 7 timer, fortrinnsvis ca. 5 timer.
f. Lyofiliseringskammertrykket reduseres til et område på ca. 70 til 130 mTorr, fortrinnsvis ca. 100 mTorr.
g. Etter at det ønskede lyofiliseringskammertrykk er nådd opprettholdes temperaturen i et område på ca. -20 til -60 °C, fortrinnsvis ca. -40 °C, i ca. 3 til 7 timer, fortrinnsvis ca. 5 timer.
h. Temperaturen økes til et område på ca. -13 til
-19 °C, fortrinnsvis ca. -16 °C, i løpet av ca. 6 til
10 timer, fortrinnsvis ca. 8 timer (dvs. ved en rampehastighet på ca. 0,05 <0>C/minutt) og opprettholdes ved denne temperatur i en ytterligere periode på ca. 8 til 12 timer, fortrinnsvis ca.
10 timer.
i. Temperaturen økes til et område fra ca. 50 til
78 °C, fortrinnsvis ca. 70 °C, i løpet av 5 til 9 timer, fortrinnsvis ca. 7 timer 10 minutter (dvs. ved en rampehastighet på ca. 0,20 'C/minutt) og opprettholdes ved denne temperatur inntil trinn k er fullført. j. Temperaturen opprettholdes inntil alle termoelementer for produktet (dvs. temperatursensorer festet til ampullene) er ved en temperatur i området fra ca. 57 til 63 °C i minst 7 til 13 timer. k. Temperaturen senkes til et område fra ca. 22 til 28 °C, fortrinnsvis ca<*>. 25 °C, i løpet av 2 til 4 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer (dvs. ved en rampehastighet på ca. -25 "C/minutt) og opprettholdes ved denne temperatur 1 ca. 1 til 3 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer). 1. Lyofiliseringskammertrykket økes langsomt til et trykk i et område fra ca. 0,21 til 0,84 kg/cm<2>, fortrinnsvis ca. 0,28 til 0,56 kg/cm<2> og mer foretrukket ca. 0,28 kg/cm<2>, ved anvendelse av nitrogen (NF) i en periode ikke mindre enn 15 minutter. Ampullene proppes under partielt trykk. m. Lyofiliseringskammertrykket økes til atmosfærisk trykk. Dersom det ikke er praktisk å tømme kammeret etter plassering av proppene kan ampullene holdes ved en temperatur i området fra 23 til 27 "C, fortrinnsvis ca. 25 °C, i maksi-malt 24 timer. Ampullene kreppeforsegles.
Preparatet lagres i forseglede ampuller inntil rekonstitusjon ved anvendelsestidspunktet.
Fremstilling av den intravenøse formulering for administrering
Den intravenøse formulering fremstilles ved rekonsti-tuer ing av det tidligere beskrevne preparat med et egnet flytende medium, slik som vann for injeksjon (WFI) eller 5 % dekstroseløsning. En ønsket konsentrasjon av den intravenøse formulering kan erholdes ved rekonstituering av en egnet mengde av preparatet med et egnet volum flytende medium. En ønsket konsentrasjon av den intravenøse formulering tilveiebringer en terapeutisk effektiv mengde MM til dyret med behov for den intravenøse farmasøytiske formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, og opprettholder et terapeutisk effektivt nivå av den aktive bestanddel i dyret. Dosen som er terapeutisk effektiv vil avhenge av utleveringshastigheten for den intravenøse formulering til dyret og konsentrasjonen av den intravenøse formulering. To ampuller inneholdende et preparat [f.eks. 500 mg MM pr. ampulle (hvilket er ekvivalent med 542 mg MM-HC1)] rekonstitueres med en 5 % dekstroseløsning (14 ml 5 % dekstroseløsning pr. ampulle), hvilket gir totalt 28 ml løsning. Den rekonstituerte løsning inkorporeres i dekstroseløsning i en infusjonspose og g.s. til 166 ml, hvilket fører til en løsning inneholdende 6 mg/ml MM egnet for intravenøs infusjonsadministrering. Den foretrukne konsentrasjon av MM i det flytende medium, i infusjonsposen, er ca. 3 til 10 mg/ml, fortrinnsvis ca. 5 til 6 mg/ml.
Løsninger viser ingen signifikante tap av oppgitt styrke (%LS) i løpet av 24 timer etter fremstilling og lagring ved 25 "C. Det bør bemerkes at god farmasipraksis tilsier at
den rekonstituerte løsning bør administreres umiddelbart etter rekonstitusjon, men stabiliteten av den rekonstituerte løsning blir imidlertid ikke påvirket ugunstig dersom administreringen utsettes.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan leveres til utleveringsstedet, f.eks. et apotek eller hospital, i form av en ampulle inneholdende preparatet, eller i form av et sett omfattende en ampulle eller ampuller inneholdende preparatet og en egnet mengde av et flytende medium.
Foretrukne utførelsesformer
Mest foretrukket er den krystallinske, vannfrie form av hydrokloridsaltet av morfolinoetylesteren av mykofenolsyre, dvs. 2-(4-morfolino)etyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metyl-3-okso-5-isobenzofuranyl)-4-metyl-4-heksanoathydroklorid.
Mest foretrukket er også preparatet som omfatter MM-HC1 i en krystallinsk vannfri form, samt farmasøytisk akseptable eksipienser.
Foretrukne fremgangsmåter
En foretrukket fremgangsmåte for komponering (dvs. fremstilling av fylloppløsningen) er når temperaturen opprettholdes ved ca. 21 til 33 "C.
En spesielt foretrukket fremgangsmåte for komponering er når temperaturen opprettholdes ved ca. 25 ± 2 "C.
En foretrukket fremgangsmåte for komponering er når pH i fylløsningen justeres til 3,4 <+> 0,5.
En spesielt foretrukket fremgangsmåte for komponering er når pH i fylløsningen justeres til 3,4 ± 0,2.
Det er foretrukket en lyofiliseringssyklus for fremstilling av et farmasøytisk preparat med den krystallinske vannfrie form av MM-HC1 hvor temperaturen reduseres fra 25 °C til en temperatur i området fra 5 til -15 °C, med en rampehastighet på -0,25 "C/minutt +0,1 °C.
Mest foretrukket for temperaturområdet fra 25 til
-10 °C er når rampehastigheten er -25 <8>C/minutt ± 0,05 °C. Det er foretrukket en lyofiliseringssyklus for fremstilling av et farmasøytisk preparat med den krystallinske vannfrie form av MM-HC1 hvor temperaturen reduseres fra en temperatur i området 5 °C til en temperatur i området -15 til -40 °C, hvor rampehastigheten er -0,25 °C/minutt ± 0,1 °C. Mest foretrukket for temperaturområdet fra -10 til -40 °C er når rampehastigheten er -25 'C/minutt ± 0,05 °C.
Det er foretrukket en lyofiliseringssyklus for fremstilling av et farmasøytisk preparat med den krystallinske vannfrie form av MM-HC1 hvor temperaturen økes i et område fra
-16 til 70 °C, hvor rampehastigheten er 0,20 "C/minutt
0,1 °C.
Mest foretrukket for temperaturområdet fra -16 til 70 °C er hvor rampehastigheten er 0,20 'C/minutt ± 0,05 °C.
Anvendelighet
Foreliggende oppfinnelser er anvendelig for behandling av sykdommer, slik som autoimmunforstyrrelser, psoriasis, inflammatoriske sykdommer (spesielt inkludert reumatoid artritt), tumorer, virussykdommer, autoimmunsykdommer inkludert diabetes, allotransplantatawisning, spesielt inkludert hjerteallotransplantatawisning, pankreasallotransplantatawisning og nyreallotransplantatawisning.
Eksempler
De følgende eksempler er gitt for at fagfolk mer klart skal kunne forstå og utøve foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av mykofenolatmofetilhydroklorid i dets krystallinske vannfrie form
IA Fremstilling av krystallinsk vannfritt MM kompleksdannet med klorid
Mykofenolatmofetilhydroklorid fremstilles som beskrevet i US patent nr. 4 753 935. E-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metyl-3-okso-5-isobenzofuranyl)-4-metyl-4-heksanoat (38,0 g) ble oppløst i isopropanol (2 00 ml) og oppløsningen ble tilsatt til en oppløsning av hydrogenklorid (10,0 g) i isopropanol (150 ml). Hydrokloridsaltet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum (smeltepunkt 154-155 °C) .
Den krystallinske vannfrie form av mykofenolatmofetilhydroklorid fremstilles ved oppvarming av den krystallinske monohydrathydrokloridform av MM-HCl ved 60 °C i 30 minutter. Den krystallinske vannfrie form av forbindelsen ble bekreftet ved røntgenkrystallografi som vist i figur IB.
Den krystallinske vannfrie form av mykofenolatmofetilhydroklorid ble funnet å ha en oppløselighet (ved betraktning i 3 dager) på ca. 84 mg/ml i typiske intravenøse formuleringsløsninger (f.eks. 5 % dekstroseløsning eller vann egnet for injeksjon), i forhold til ca. 40 mg/ml for den krystallinske monohydratform.
IB Fremstilling av krystallinsk vannfritt salt av MM med variasjon av anionet
Ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel IA og variere anionet i startmaterialet med de følgende forbindelser,
krystallinsk monohydratform av mykofenolatmofetil-sulfat,
krystallinsk monohydratform av mykofenolatmofetil-fosfat,
krystallinsk monohydratform av mykofenolatmofetil-acetat,
erholdes de følgende forbindelser,
krystallinsk vannfri form av mykofenolatmofetil-sulfat,
krystallinsk vannfri form av mykofenolatmofetil-fosfat, og
krystallinsk vannfri form av mykofenolatmofetil-acetat.
Eksempel 2
Fremstillin<g> av en <p>roduksionsporsjon av et preparat av m<y>ko-fenolatmofetil - HC1 i dets krystallinske vannfrie form 2A Fremstilling av en <p>roduksionsporsjon av 2 000- 20 cm<3 >ampuller ved anvendelse av 1 N HC1
Det ble fremstilt en porsjon (produksjonsskala,
2 000-20 cm<3> ampuller) av preparatet Inneholdende 542 mg MM-HC1 (dvs. 500 mg MM) i dets krystallinske vannfrie form, pr. ampulle.
Bestanddelene ble kombinert 1 overensstemmelse med den følgende prosedyre. 1. 2 440 g 1 N HC1 og 10 g sitronsyre ble kombinert med en tilstrekkelig mengde vann egnet for injeksjon (WFI) for å erholde et volum på 7,5 1. 2. 50 g Tween 80 ble oppløst i oppløsningen fra trinn 1. 3. 1 000 g MM ble oppløst 1 oppløsningen fra trinn 2. 4. 320 ml etylalkohol ble tilsatt til oppløsningen fra trinn 3. 5. pH i oppløsningen fra trinn 4 ble justert til pH 3,4 (± 0,2). 6. Tilstrekkelig vann (WFI) ble tilsatt for å bringe volumet av oppløsningen til 10 1. 7. Under aseptiske betingelser ble oppløsningen filtrert ved anvendelse av to 254 mm Millipore Durapore 0,2 ym filter© (CVGL). 8. 5 ml av filtratet fra trinn 7 ble tilsatt i 2 000-20 cm<3> flerdoseampuller (dvs. 5 ml filtrat pr. 20 cm<3> ampulle) og delvis proppet med lyopropper. 9. Ampullene ble anbrakt i en lyofilisator hvor temperaturen ble stabilisert til 25 "C (Dura-Stop MP-fryse-tørker, FTS-system).
10. Lyofiliseringssyklus
a. Temperaturen ble målt fra hyllen hvor de fylte ampuller ble plassert og termoelementer ble tilpasset til forskjellige ampuller for å måle deres temperatur.
b. Lyofiliseringskammertemperaturen ble ekvill-brert ved 25 °C. De fylte ampuller ble innsatt i lyo-filiseringskammeret og temperaturen ble opprettholdt ved 25 °C i 20 minutter.
c. Hylletemperaturen ble redusert fra 25 "C til -10 °C i løpet av 2 timer og 20 minutter (rampehastighet: -0,25 "C/minutt).
d. Temperaturen ble opprettholdt.ved -10 °C i
2,5 timer.
e. Temperaturen ble redusert til -40 "C i løpet
av 2 timer (rampehastighet: -0,25 °C/minutt).
f. Temperaturen ble opprettholdt ved -40 °C i
5,0 timer.
g. Lyofiliseringskammertrykket ble redusert til
100 mTorr.
h. Etter at trykket nådde 100 mTorr (ca. 30 minutter), ble temperaturen opprettholdt ved -40 °C i ytterligere 5 timer.
i. Temperaturen ble økt til -16 °C i løpet av 8 timer (rampehastighet: 0,05 "C/minutt) og opprettholdt ved -16 °C i ytterligere 10 timer. j. Temperaturen ble økt til 70 <C>C i løpet av 7 timer og 10 minutter (rampehastighet: 0,20 <8>C/minutt) og opprettholdt ved 65 °C inntil alle termoelementer viste en temperatur på 60 °C i minst 7 timer (total-tid ca. 11 timer). k. Temperaturen ble redusert til 25 °C i løpet av 3 timer (rampehastighet: -0,25 °C/minutt) og opprettholdt ved 25 "C i 2 timer. 1. Lyofiliseringskammertrykket ble gradvis økt til 5,3 kg/cm<2> ved anvendelse av nitrogen (NF) i løpet av ikke mindre enn 15 minutter. m. Ampullene ble proppet under partielt trykk. n. Lyofiliseringskammertykket ble økt til atmosfærisk trykk ved anvendelse av filtrert luft. 11. Ampullene ble deretter forseglet.
Karakteristiske analytiske data bekrefter at det resulterende preparat inneholder MM-HC1 i en krystallinsk vannfri form (med røntgenkrystallografidata som vist i figur 2B).
Det ble fremstilt en porsjon (produksjonsskala,
2 000-20 cm<3> ampuller) av preparatet inneholdende 542 mg MM-HC1 (dvs. 500 mg MM) i dets krystallinske vannfrie form, pr. ampulle.
Bestanddelene ble kombinert i overensstemmelse med den følgende prosedyre. 1. 119,25 g konsentrert HC1 ble kombinert med en tilstrekkelig mengde vann egnet for injeksjon (WFI) for å erholde et volum på 7,2 1. 10 g sitronsyre ble oppløst i HCl-oppløs-ningen. 2. 50 g Tween 80 ble oppløst i oppløsningen fra trinn 1. 3. 1 000 g MM ble oppløst i oppløsningen fra trinn 2. 4. 320 ml etylalkohol ble tilsatt til oppløsningen fra trinn 3. 5. pH i oppløsningen fra trinn 4 ble justert til pH 3,4 0,2). 6. Tilstrekkelig vann (WFI) ble tilsatt for å bringe volumet av oppløsningen til 10 1. 7. Under aseptiske betingelser ble oppløsningen filtrert ved anvendelse av to 254 mm Millipore Durapore 0,2 pm filtere (CVGL). 8. 5 ml av filtratet fra trinn 7 ble tilsatt i 2 000-20 cm<3> flerdoseampuller (dvs. 5 ml filtrat pr. 20 cm<3> ampulle) og delvis proppet med lyopropper. 9. Ampullene ble anbrakt i en lyofilisator hvor temperaturen ble stabilisert til 25 °C (Dura-Stop MP-fryse-tørker, FTS-system).
10. Lyofiliseringssyklus
a. Temperaturen ble målt fra hyllen hvor de fylte ampuller ble plassert og termoelementer ble tilpasset til forskjellige ampuller for å måle deres temperatur.
b. Lyofiliseringskammertemperaturen ble ekvili-brert ved 25 °C. De fylte ampuller ble anbrakt i lyo-filiseringskammeret og temperaturen ble opprettholdt ved 25 °C i 20 minutter.
c. Hylletemperaturen ble redusert fra 25 °C til
-10 °C i løpet av 2 timer og 20 minutter (rampe-
hastighet: -0,25 "C/minutt).
d. Temperaturen ble opprettholdt ved -10 °C i
2,5 timer.
e. Temperaturen ble redusert til -40 "C i løpet
av 2 timer (rampehastighet: -0,25 <0>C/minutt).
f. Temperaturen ble opprettholdt ved -40 °C i
5,0 timer.
g. Lyofiliseringskammertrykket ble redusert til
100 mTorr.
h. Etter at trykket nådde 100 mTorr (ca. 30 minutter), ble temperaturen opprettholdt ved -40 °C i ytterligere 5 timer.
i. Temperaturen ble økt til -16 "C i løpet av 8 timer (rampehastighet: 0,05 "C/minutt) og opprettholdt ved -16 "C i ytterligere 10 timer. j. Temperaturen ble økt til 70 0 C i løpet av 7 timer 10 minutter (rampehastighet: 0,20 <*>C/minutt) og opprettholdt ved 65 °C inntil alle termoelementer viste en temperatur på 60 °C i minst 10 timer. k. Temperaturen ble redusert til 25 °C i løpet av 3 timer (rampehastighet: -0,25 "C/minutt) og opprettholdt ved 25 °C i 2 timer. 1. Lyofiliseringskammertrykket ble gradvis økt til 0,28 kg/cm<2> ved anvendelse av nitrogen (NF) i løpet av ikke mindre enn 15 minutter. m. Ampullene ble proppet under partielt trykk, n. Lyoflliseringskammertykket ble økt til atmosfærisk trykk ved anvendelse av filtrert luft. 11. Ampullene ble deretter forseglet..
Karakteristiske analytiske data bekrefter at det resulterende preparat inneholder MM-HC1 i en krystallinsk vannfri form (med røntgenkrystallografidata som vist i figur 2B).
2C Andre <p>orslonsstørrelser for intravenøse formuleringer
Porsjoner for 4 000-20 cm<3> ampuller, 6 000-20 cm<3 >ampuller eller 8 000-20 cm<3> ampuller kan likeledes fremstilles for formuleringene beskrevet i eksempler 2A eller 2B ved å øke
mengden av bestanddelene proporsjonalt.
2D Andre intravenøse formuleringer med variasjon av det krystallinske vannfrie salt av MM
Ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempler 2A eller 2B, og ved å erstatte den krystallinske vannfrie form av mykofenolatmofetilhydroklorid med andre krystallinske vannfrie former av mykofenolatmofetil (f.eks. sulfat-, fosfat- og sulfatsaltene fremstilt som beskrevet i eksempel IB) erholdes de tilsvarende intravenøse formuleringer.
Eksempel 3
Alternativ formulering av mykofenolatmofetilhydroklorid
Produksjonsporsjoner av de følgende formuleringer inneholdende MM-HC1 i dets krystallinske vannfrie former kan fremstilles ved å følge prosedyrene beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 4
Bestemmelse av form av mykofenolatmofetilhydroklorid ved hjelp av røntgen- pulverdiffraksjon
Den krystallinske form av MM-HC1 ble bestemt ved røntgenkrystallografi. Røntgenkrystallografidataene ble erholdt på et Nicolet røntgendiffraktometer utstyrt med et finfokuseringsrør og et strålediffraksjonsmonokrometer. Røntgen-pulverdiffraksjonsmønstere for forbindelsen MM-HC1 i dets krystallinske monohydratformer og krystallinske vannfrie former ble erholdt og er vist i hhv. figur IA og IB.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønstere for preparater inneholdende MM-HC1 i dets amorfe form, MM-HC1 i dets krystallinske vannfrie form (med polysorbat 80, eksempel 3, formulering A), og MM-HC1 i dets krystallinske vannfrie form (uten polysorbat 80, eksempel 3, formulering B) ble erholdt og er hhv. vist i figur 2A, 2B og 2C.
Røntgenkrystallografidataene vist i figur 2B og figur 2C viser at dannelsen av den krystallinske form av MM-HC1 i to preparater ikke blir påvirket av tilstedeværelse av polysorbat 80, dvs. at dannelse av krystallinsk vannfritt MM-HC1 ikke
forringes av polysorbat 80.
Røntgenkrystallografidataene vist i figur 2B, 2C og IB viser at MM-HC1 i preparater med og uten polysorbat 80 foreligger i deres krystallinske vannfrie form.
Eksempel 5
Bestemmelse av amorfe oa krystallinske vannfrie former av mykofenolatmofetilhydroklorid ved hjelp av differensiell scanninaskalorimetri
Dette eksempel beskriver en metode for å skjelne mellom de forskjellige krystallformer av MM-HC1 (f.eks. amorf, monohydrat og vannfri) ved anvendelse av differensiell scann-ingskalorimetri (DSC). DSC-termogrammene ble registrert på et Perkin Eimer DSC-7-system. Et DSC-termogram representerer varmestrømning som en funksjon av temperatur og tilveiebringer således et mål for en forbindelses smeltepunkt.
DSC-termogrammet for den amorfe form av MM-HC1 (figur 3A) viser en eksoterm med start ved -8,65 °C og en smelte-endoterm med start ved 38,50 °C som jevner seg ut ved 44,77 °C.
DSC-termogrammet for den krystallinske vannfrie form av MM-HC1, etter lyofiliseringsprosessen, (figur 3B), viser på den andre side ingen faseoverganger inntil smelting ved 145,41 "C til 155,0 °C.
Smeltepunktet for MM-HC1-monohydrat er 154-155 °C (som angitt i US patent nr. 4 753 953, meddelt 28. juni 1988 (eksempel 3)).
De amorfe, krystallinske monohydratformer og krystallinske vannfrie former av MM-HCl kunne derfor lett skjelnes ved hjelp av deres DSC-termogrammer.
Claims (13)
1. Krystallinsk, vannfri forbindelse med formel
karakterisert ved at forbindelsen er kompleksdannet som et salt med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat.
2. Forbindelse ifølge krav l,karakterisert ved at anionet er klorid.
3. Krystallinsk, vannfri forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den har et smeltepunkt fra 145 til 155 °C.
4. Krystallinsk, vannfri forbindelse,karakterisert ved at den er krystallinsk, vannfritt 2-(4-morfolino)etyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metyl-3-okso-5-i sobenzo furany1)-4-metyl-4-heksenoat-hydroklorid.
5. Preparat egnet for fremstilling av en vandig, intravenøs formulering,karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel hvori:
forbindelsen er kompleksdannet som et salt med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat, og
saltet foreligger i en krystallinsk, vannfri form; og farmasøytisk akseptable eksipienser.
6. Preparat ifølge krav 5,karakterisert ved at den eneste farmasøytisk akseptable eksipiens er polysorbat 80.
7. Preparat ifølge krav 5,karakterisert* ved at de farmasøytisk akseptable eksipienser er polysorbat 80 og sitronsyre.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat egnet for preparering av en intravenøs formulering omfattende en forbindelse med formel hvori: forbindelsen er kompleksdannet med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat; og saltet foreligger i en krystallinsk, vannfri form; og farmasøytisk akseptable eksipienser:karakterisert ved at: a) forbindelsen og farmasøytisk akseptable eksipienser komponeres for å danne en fylloppløsing hvor pH av fyl-loppløsningen justeres til 3,2 til 3,6, b) fylloppløsningen tilsettes i ampuller, og c) de fylte ampuller lyofiliseres for å danne preparatet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert ved at lyofiliseringstrinnet omfatter a) reduksjon av temperaturen til et område fra 25 °C til -40 °C; b) reduksjon av trykket til 13,3 Pa; c) økning av temperaturen til et område fra -4 0 til 70 °C; og d) reduksjon av temperaturen til et område fra 70 til 25 °C.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert ved at lyofiliseringstrinnet omfatter a) reduksjon av temperaturen til et område fra 25 til - 10 °C ved en rampehastighet på ca. -0,25 °C/minutt; b) opprettholdelse av temperatur ved ca. -10 °C i ca. 2,5 timer; c) reduksjon av temperaturen til et område fra -10 til -40 °C ved en rampehastighet på ca. -0,25 <0>C/minutt; d) reduksjon av trykket til ca. 100 mTorr; e) økning av temperaturen til et område fra -10 til - 16 °C ved en rampehastighet på ca. 0,05 °C/minutt; f) økning av temperaturen til et område fra -16 til 70 °C ved en rampehastighet på 0,20 <0>C/minutt ±0,1 °C; og g) reduksjon av temperaturen til et område fra 70 til 25 °C.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel hvori:
forbindelsen er kompleksdannet som et salt med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat, og
saltet foreligger i dets krystallinske vannfrie form; til fremstilling av et medikament som kan anvendes for behandling av allotransplantatawisning, spesielt inkludert hjerteallotransplantatawisning, pankreasallotransplantatawisning og nyreallotransplantatawisning, og autoimmunsykdommer, psoriasis, inflammatoriske sykdommer, spesielt inkludert reuraatoid artritt, diabetes, tumorer og virussykdommer.
12. Anvendelse av et preparat ifølge kravene 5-7 til fremstilling av en intravenøs formulering som videre omfatter et flytende medium, ved å kombinere det flytende medium og preparatet før administrering.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en intravenøs formulering,karakterisert; ved blanding av a) en forbindelse med formel hvori:
forbindelsen er kompleksdannet som et salt med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat, og
saltet foreligger i dens krystallinske vannfrie form; b) farmasøytisk akseptable eksipienser; og c) et flytende medium. 14.. Sett anvendelig for fremstilling av en intravenøs formulering,karakterisert ved at det omfatter a) et preparat som omfatter en forbindelse med formel hvori:
forbindelsen er kompleksdannet som et salt med et anion utvalgt fra klorid, sulfat, fosfat og acetat, og
saltet foreligger i en krystallinsk, vannfri form; og farmasøytisk akseptable eksipienser; og b) en egnet mengde av et flytende medium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12184193A | 1993-09-15 | 1993-09-15 | |
| PCT/US1994/010142 WO1995007902A1 (en) | 1993-09-15 | 1994-09-12 | Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO961075L NO961075L (no) | 1996-03-15 |
| NO961075D0 NO961075D0 (no) | 1996-03-15 |
| NO314727B1 true NO314727B1 (no) | 2003-05-12 |
Family
ID=22399119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19961075A NO314727B1 (no) | 1993-09-15 | 1996-03-15 | Krystallinsk, vannfritt mykofenolatmofetil, intravenöst preparat derav, fremgangsmåter for fremstilling av preparat og formulering,anvendelse av forbindelsen til fremstilling av et medikament, samt sett anvendelig forfremstilling avintravenös |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5543408A (no) |
| EP (1) | EP0724581B1 (no) |
| JP (1) | JP3411038B2 (no) |
| KR (1) | KR100349772B1 (no) |
| CN (1) | CN1060770C (no) |
| AT (1) | ATE173475T1 (no) |
| AU (1) | AU677435B2 (no) |
| BR (1) | BR9407469A (no) |
| CA (1) | CA2171836C (no) |
| CZ (1) | CZ292423B6 (no) |
| DE (1) | DE69414720T2 (no) |
| DK (1) | DK0724581T3 (no) |
| ES (1) | ES2123831T3 (no) |
| FI (1) | FI119639B (no) |
| HK (1) | HK1012624A1 (no) |
| HU (1) | HU217300B (no) |
| IL (1) | IL110970A (no) |
| LT (1) | LT4052B (no) |
| LV (1) | LV11326B (no) |
| MX (1) | MXPA94007099A (no) |
| NO (1) | NO314727B1 (no) |
| NZ (1) | NZ273801A (no) |
| PH (1) | PH30685A (no) |
| PL (1) | PL178522B1 (no) |
| RO (2) | RO118075B1 (no) |
| RU (1) | RU2132849C1 (no) |
| SG (1) | SG55006A1 (no) |
| SI (1) | SI9420052B (no) |
| TW (1) | TW370527B (no) |
| UA (1) | UA49797C2 (no) |
| WO (1) | WO1995007902A1 (no) |
| ZA (1) | ZA947088B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| IN188985B (no) | 1998-12-09 | 2002-11-30 | Biocon Ltd | |
| GB0301259D0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0307553D0 (en) * | 2003-04-01 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050187170A1 (en) * | 2003-06-16 | 2005-08-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors |
| ATE402157T1 (de) * | 2003-09-11 | 2008-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von mycophenolatmofetil |
| JP2007532585A (ja) * | 2004-04-26 | 2007-11-15 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ミコフェノール酸及びそのエステル誘導体の調製方法 |
| EP1740563A2 (en) * | 2004-04-27 | 2007-01-10 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Mycophenolate mofetil impurity |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| WO2006012379A2 (en) * | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium |
| CN100383520C (zh) * | 2004-09-20 | 2008-04-23 | 复旦大学 | 一种测定人血浆中霉酚酸及其代谢物的方法 |
| EP1917010A2 (en) * | 2005-02-08 | 2008-05-07 | Aspreva Pharmaceuticals SA | Compositions and methods for treating vascular, autoimmune and inflammatory diseases |
| WO2006086498A2 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Aspreva Pharmaceuticals Sa | Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of impdh inhibitors |
| US20080280977A1 (en) * | 2005-04-26 | 2008-11-13 | Sandor Molnar | Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid |
| SI2032521T1 (sl) | 2006-06-27 | 2010-02-26 | Sandoz Ag | Nov postopek za pripravo soli |
| CN101953807A (zh) * | 2010-10-09 | 2011-01-26 | 山西普德药业有限公司 | 一种注射用吗替麦考酚酯冻干粉针剂及其制备方法 |
| DK2970101T3 (en) | 2013-03-14 | 2018-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | PRO-DRUGS OF FUMARATES AND THEIR USE IN TREATING DIFFERENT DISEASES |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9168246B2 (en) | 2013-06-27 | 2015-10-27 | Veloxis Pharmaceutical A/S | Regimen for suppressing organ rejection |
| CA2940845C (en) | 2014-02-24 | 2019-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US11918684B2 (en) | 2017-03-13 | 2024-03-05 | Liqmeds Worldwide Limited | Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents |
| EP4301380A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | Sana Biotechnology, Inc. | Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328213A (en) * | 1979-11-28 | 1982-05-04 | Schering Corporation | Stable injectable labetalol formulation |
| US4478829A (en) * | 1983-04-28 | 1984-10-23 | Armour Pharmaceutical Company | Pharmaceutical preparation containing purified fibronectin |
| US4753935A (en) * | 1987-01-30 | 1988-06-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions |
-
1994
- 1994-09-12 SG SG1996001679A patent/SG55006A1/en unknown
- 1994-09-12 CZ CZ1996788A patent/CZ292423B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-12 NZ NZ273801A patent/NZ273801A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-12 RO RO96-00567A patent/RO118075B1/ro unknown
- 1994-09-12 JP JP50925595A patent/JP3411038B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 RU RU96107396A patent/RU2132849C1/ru active
- 1994-09-12 PL PL94313480A patent/PL178522B1/pl unknown
- 1994-09-12 BR BR9407469A patent/BR9407469A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-12 DK DK94928054T patent/DK0724581T3/da active
- 1994-09-12 AU AU77238/94A patent/AU677435B2/en not_active Expired
- 1994-09-12 WO PCT/US1994/010142 patent/WO1995007902A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-12 EP EP94928054A patent/EP0724581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 CN CN94193413A patent/CN1060770C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 KR KR1019960701354A patent/KR100349772B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-12 ES ES94928054T patent/ES2123831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 AT AT94928054T patent/ATE173475T1/de active
- 1994-09-12 SI SI9420052A patent/SI9420052B/sl unknown
- 1994-09-12 DE DE69414720T patent/DE69414720T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 HU HU9600652A patent/HU217300B/hu unknown
- 1994-09-12 CA CA002171836A patent/CA2171836C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 RO ROA200201154A patent/RO118427B1/ro unknown
- 1994-09-14 PH PH48985A patent/PH30685A/en unknown
- 1994-09-14 IL IL11097094A patent/IL110970A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-14 ZA ZA947088A patent/ZA947088B/xx unknown
- 1994-09-14 TW TW083108484A patent/TW370527B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/349,236 patent/US5543408A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 UA UA96031026A patent/UA49797C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-02 US US08/459,991 patent/US5545637A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-13 FI FI961169A patent/FI119639B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 LV LVP-96-85A patent/LV11326B/en unknown
- 1996-03-15 LT LT96-028A patent/LT4052B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 NO NO19961075A patent/NO314727B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 MX MXPA94007099A patent/MXPA94007099A/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-17 HK HK98113833A patent/HK1012624A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314727B1 (no) | Krystallinsk, vannfritt mykofenolatmofetil, intravenöst preparat derav, fremgangsmåter for fremstilling av preparat og formulering,anvendelse av forbindelsen til fremstilling av et medikament, samt sett anvendelig forfremstilling avintravenös | |
| JP6182262B2 (ja) | 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物 | |
| EP2308471A1 (en) | Process for modifying drug crystal formation | |
| US9586904B2 (en) | Preparation of (−)-huperzine A | |
| EP1732932B1 (en) | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same | |
| AU2016346703B2 (en) | Composition stably containing single-stranded nucleic acid molecule that suppresses expression of TGF-β1 gene | |
| US9751840B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
| JP2022081630A (ja) | ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物 | |
| CZ293433B6 (cs) | Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky | |
| JPS641470B2 (no) | ||
| US20070014875A1 (en) | Novel drug delivery system for proton pump inhibitors and process thereof | |
| ZA200609248B (en) | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutica composition containing same | |
| JP2017002044A (ja) | ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩とラクトースとを含む安定した無定形粉末およびその調製方法 | |
| US4450161A (en) | Pyrimidone salt and its preparation | |
| US20090209576A1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel camphorsulfonate or polymorphic forms thereof | |
| JPH04221379A (ja) | チアプロフェン酸又はその不溶性若しくは部分可溶性エステルとシクロデキストリン又はそれらの誘導体との新規な複合体 | |
| JPS639490B2 (no) | ||
| JPS6352608B2 (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |