FI119639B - Menetelmä kiteisen vedettömän mykofenolaattimofetiilin ja sen intravenoosivalmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

Menetelmä kiteisen vedettömän mykofenolaattimofetiilin ja sen intravenoosivalmisteen valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää 2-(4-morfolino)etyyli-E-ö-(1,3-5 dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentso-furanyyli)-4-metyyli-4-heksenoaatin (tämän jälkeen "MM") valmistamiseksi, erityisesti MM:n valmistamiseksi sen kiteisessä vedettömässä suolamuodossa.

10 Keksintö koskee myös menetelmää intravenoosivalmisteiden valmistamiseksi käyttäen MM-suolaa sen kiteisessä vedettömässä muodossa, jossa menetelmässä suola muodostetaan in situ ja lyofilisoidaan. Tällaisia valmisteita voidaan käyttää autoimmuunisairauksien, psoriaasin, tulehdussairauksien 15 (mm. erityisesti nivelreuma), tuumoreiden ja virusten hoitamiseksi ja immunologisten reaktioiden estämiseksi, erityisesti allograafisen siirrännäisen, aivan erityisesti mm. allograafisen sydänsiirrännäisen, allograafisen haimasiir-rännäisen ja allograafisen munuaissiirrännäisen, hoitami-20 seksi ja autoimmuunisairauksien, mm. diabeteksen, hoitamiseksi .

US-patentti nro 4,753,935, joka on myönnetty 28. kesäkuuta 1988 otsikolla "Morpholinoethyl Esters of Mycophenolic Acid 25 and Pharmaceutical Compositions", koskee mykofenolaatti-mofetiilia, mykofenolihapon morfolinoetyyliesteriä ja sen tiettyjä yksinkertaisia esterijohdannaisia.

US-patentti nro 4,808,592, joka on myönnetty 28. helmikuuta 30 1989 otsikolla "Method of Treating Diseases by Administe ring Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof", koskee menetelmää tulehdus- ja psoriaasi-sairauksien hoitamiseksi imettäväisillä annostamalla terapeuttisesti tehokas määrä mykofenolaattimofetiilia, myko-35 fenolihapon morfolinoetyyliesteriä tai sen tiettyä yksinkertaista esterijohdannaista.

2 US-patentti nro 4,952,579, joka on myönnetty 28. elokuuta 1990 otsikolla "Method of Treating Diseases by Administering Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof", koskee menetelmää pahanlaatuisten sairauk- 5 sien hoitamiseksi imettäväisillä annostamalla terapeuttisesti tehokas määrä mykofenolaattimofetiilia, mykofenoliha-pon morfolinoetyyliesteriä tai sen tiettyjä yksinkertaisia esterijohdannaisia.

10 US-patentti nro 4,786,637, joka on myönnetty 22. marraskuuta 1988 otsikolla "Treatment of Allograft Rejection with Mycophenolic Acid Morpholinoethyl Ester and Derivatives Thereof", koskee menetelmää allograafisen siirrännäisen hoitamiseksi imettäväisillä annostamalla terapeuttisesti 15 tehokas määrä mykofenolaattimofetiilia, mykofenolihapon morfolinoetyyliesteriä tai sen tiettyjä yksinkertaisia esterijohdannaisia.

US-patentti nro 4,948,793, joka on myönnetty 14. elokuuta 20 1990 otsikolla "Treatment of Autoimmune Diseases With The

Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof", koskee menetelmää autoimmuunisairauksien hoitamiseksi annostamalla terapeuttisesti tehokas määrä mykofeno-laattimofetiilia, mykofenolihapon morfolinoetyyliesteriä 25 tai sen tiettyjä yksinkertaisia esterijohdannaisia.

US-patentti nro 4,992,467, joka on myönnetty 12. helmikuuta 1991 otsikolla "Treatment of Autoimmune Diseases With Mycophenolic Acid, and Derivatives and Formulations Thereof", 30 koskee menetelmää autoimmuunisairauksien hoitamiseksi imettäväisillä annostamalla terapeuttisesti tehokas määrä myko-fenolihapon tiettyjä yksinkertaisia fenoliestereitä.

Kaikki edellä mainitut US-patentit liitetään tähän viit-35 teeksi.

Mykofenolihappo on heikosti aktiivinen antibiootti, joka löydettiin Penicillium brevi-compactum:n käymisliemestä.

3

Mykofenolihapon johdannaisten, erityisesti sen morfolino-etyyliesterin [t.s. 2-(4-morfolino)etyyli-(E)-6-(1,3-di-hydro- 4-hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentso-furanyyli)-4-metyyli-4-heksenoaattihydrokloridin] ja fe-5 nolisen hydroksyyliryhmän tiettyjen yksinkertaisten esteri-johdannaisten on todettu olevan tehokkaita autoimmuunisairauksien, psoriaasin, tulehdussairauksien (mm. erityisesti nivelreuma), tuumoreiden, virusten, allograafisen siirrännäisen, erityisesti mm. allograafisen sydänsiirrän-10 näisen, allograafisen haimasiirrännäisen ja allograafisen munuaissiirrännäisen, ja autoimmuunisairauksien, mm. diabeteksen, hoitamiseksi. Verrattaessa mykofenolihappoon, näillä esterijohdannaisilla todetaan edullisia farmakokineetti-siä ominaisuuksia, jotka lisäävät mykofenolihapon systee-15 mistä tunkeutumista, esimerkiksi liukoisuus annostusympä- ristöön (esim. vatsaan), huippu plasmakonsentraatio, maksimaalinen plasmakonsentraatio ja parantunut aktiivisuus, esim. tulehduksenvastainen aktiivisuus.

20 Terapeuttisten aineiden annostaminen intravenoosivalmis- teella on hyvin tunnettua farmaseuttisessa teollisuudessa. Intravenoosivalmisteen tulisi omata tiettyjä ominaisuuksia sen lisäksi, että se on vain koostumus, johon terapeuttinen aine liukenee. Esimerkiksi valmisteen tulisi suosia aktii-25 visen aineen (aineiden) kokonaisstabiilisuutta, myös valmisteen valmistuskustannuksien tulisi olla kannattavat. Kaikki nämä tekijät yhdessä määräävät intravenoosivalmisteen kokonaismenestyksen ja käyttökelpoisuuden.

30 MM sen monohydraattisuolamuodossa on pysyvämpi kuin MM sen amorfisessa suolamuodossa, kuitenkin amorfisella suolamuo-dolla on paremmat liukenemisominaisuudet. On yllättäen havaittu, että MM:n äskettäin löydetty kiteinen vedetön suo-lamuoto omaa noin kaksinkertaisesti lisääntyneen liukoi-35 suuden monohydraattisuolamuotoon verrattuna, samalla kun sillä on samat stabiilisuusominaisuudet kuin monohydraatti-suolamuodolla.

4

Keksinnön yhtenä kohteena on menetelmä kiteisen vedettömän yhdisteen, jonka kaava on 0 ?H fH3 \\ JL .o

0 Tl II | I

och3 v CHg 5 (t.s. MM) valmistamiseksi, jossa MM on kompleksoitu suolana anionin, joka on kloori, sulfaatti, fosfaatti tai asetaat-ti, kanssa.

10 Keksinnön toisena kohteena on menetelmä MM»HCl:n kiteisen vedettömän muodon, t.s. 2-(4-morfolino)etyyli-{E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentso-furanyyli)-4-metyyli-4-heksenoaattihydrokloridin valmistamiseksi .

15

Keksinnön eräänä toisena kohteena on menetelmä sellaisen koostumuksen valmistamiseksi, joka on sopiva vesipitoisen intravenoosivalmisteen valmistamiseksi, joka sisältää MM:n, t.s. kaavan I mukaisen yhdisteen 20 O ?H ?H3 CQC ° O» OCH3 v CHg

Kaava I

jossa MM on kompleksoitu farmaseuttisesti hyväksyttävänä 25 suolana anionin, joka on kloridi, sulfaatti, fosfaatti tai asetaatti, kanssa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on sen kiteisessä vedettömässä muodossa, ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.

5

Edelleen keksinnön kohteena on menetelmä koostumuksen valmistamiseksi, jossa liuoksen, josta koostumus saadaan, pH säädetään arvoon 3,2-3,6, suola muodostetaan in situ ja 5 liuos lyofilisoidaan, tuloksena on kaavan I mukainen yhdiste sen kiteisessä vedettömässä muodossa.

Edellä esitetyn kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää sairauden, kuten autoimmuunisairauksien, psoriaasin, 10 tulehdussairauksien (mm. erityisesti nivelreuma), tuumorei-den, virussairauksien, autoimmuunisairauksien, mm. diabeteksen, allograafisen siirrännäisen, erityisesti mm. allo-graafisen sydänsiirrännäisen, allograafisen haimasiir-rännäisen ja allograafisen munuaissiirrännäisen, hoitami-15 seksi.

Voidaan myös valmistaa pakkaus (a kit), joka on käyttökelpoinen intravenoosivalmisteen valmistamiseksi, käsittäen a) koostumuksen, joka on sopiva vesipitoisen intravenoosi-20 valmisteen valmistamiseksi, joka valmiste sisältää edellä esitetyn kaavan I mukaisen yhdisteen, joka yhdiste on komp-leksoitu suolana anionin, joka on kloridi, sulfaatti, fosfaatti tai asetaatti, kanssa ja mainittu suola on kiteisessä vedettömässä muodossa, ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä 25 täyteaineita, ja b) sopivan määrän nestemäistä ainetta.

Lyhyt kuvaus piirustuksista

Kuvio IA esittää MM*HCl:n kiteisen monohydraattimuodon 30 röntgendiffraktiokuviota.

Kuvio IB esittää MM*HCl:n kiteisen vedettömän muodon röntgendif f raktiokuviota .

Kuvio IIA esittää koostumuksen, joka sisältää MM*HCl:n amorfisen muodon, röntgendiffraktiokuviota.

35 Kuvio IIB esittää koostumuksen, joka sisältää MM*HCl:n kiteisen vedettömän muodon yhdessä polysorbaatti 80:n kanssa, röntgendiffraktiokuviota.

6

Kuvio IIC esittää koostumuksen, joka sisältää MM»HCl:n kiteisen vedettömän muodon ilman polysorbaatti 80:aa, rönt-gendiffraktiokuviota.

Kuvio IIIA esittää differentiaalisen pyyhkäisykalorimetrin 5 (Differential Scanning Calorimetry, tämän jälkeen "DSC") lämpökäyrää, joka saatiin MM»HCl:n amorfisella muodolla. Kuvio IIIB esittää DSC-lämpökäyrää, joka saatiin MM»HCl:n kiteisellä vedettömällä muodolla lyofilisointiprosessin jälkeen.

10

Seuraavia määritelmiä käytetään kuvaamaan ja määrittämään tässä keksinnön kuvaamiseksi käytettyjen erilaisten käsitteiden merkitystä ja piiriä.

15 Kun tässä käytetään käsitettä "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola", tarkoitetaan yhdistettä, joka on ionisesti kompleksoitu anioniin, kuten kloridiin, sulfaattiin, sit-raattiin, asetaattiin, fosfaattiin, maleaattiin ja/tai mesylaattiin. Tässä selityksessä kaavan I mukaiset yhdis-20 teet voidaan kompleksoida erilaisten anionien kanssa vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi, esim. kloorivetyhappo ja mykofenolihapon morfolino-etyyliesteri voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan 2-(4-morfolino)etyyli-(E)-6-(1,3-dihydro-4-25 hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentsofuranyyli)-4-metyyli-4-heksenoaattihydrokloridin.

Kun tässä käytetään käsitettä "kiteinen muoto" tai "kide-muoto" tarkoitetaan, että tietyllä aineella on määrätty 30 muoto ja rakenneyksiköiden järjestyksessä oleva kokoonpano, jotka rakenneyksiköt ovat järjestäytyneet kiinteiksi geometrisiksi malleiksi tai kiteiksi.

Kun tässä käytetään käsitettä "kiteinen monohydraatti" tai 35 "monohydraatti kiteinen" tarkoitetaan, että tietyn aineen kiteinen muoto sisältää yhden ainoan vesimolekyylin.

7

Kun tässä käytetään käsitettä "kiteinen vedetön" tai "vedetön kiteinen" tarkoitetaan, että tietyn aineen kidemuoto ei sisällä yhtään molekyyliä vettä.

5 Käytettäessä käsitettä "amorfinen muoto" tarkoitetaan, että tietyllä aineella ei ole määrättyä muotoa eikä rakenneyksi-köiden järjestyksessä olevaa kokoonpanoa.

Kun tässä käytetään käsitettä "farmaseuttisesti hyväksyttä-10 vät täyteaineet" viitataan sellaisiin aineisiin, jotka ovat hyväksyttyjä käytettäväksi farmaseuttisissa valmisteissa ja joita lisätään valmisteeseen edistämään valmisteen stabii-lisuutta ja hyötyosuutta (esim. runkoaineet, selkeytysai-neet ja puskuroivat aineet).

15

Kun tässä käytetään termiä "runkoaineet" tarkoitetaan yhdisteitä, kuten dekstroosia, mannitolia ja/tai sakkaroosia, joita käytetään toiminaan runkona matriisirakenteen saamiseksi ja stabiloimaan koostumusta, t.s. hidastamaan tai 20 estämään terapeuttisen aineen hajoamista.

Kun tässä käytetään käsitettä "selkeytysaineet" tarkoitetaan surfaktantti-tyyppisiä yhdisteitä, kuten polysorbaatti 80:aa, joita käytetään vähentämään liuoksen sameutta.

25

Kun tässä käytetään käsitettä "puskuroiva aine" tarkoitetaan yhdisteitä, jotka vastustavat muutosta pH:ssa, lisättäessä H+- tai OfT-ioneja. Puskuroiva aine on resistiivisin muutokselle sen titrauskäyrän tarkan keskipisteen pH:ssa, 30 t.s. kohdassa, jossa protoniakseptorin konsentraatio on sama kuin protonidonorin konsentraatio ja pH on sama kuin pK'. Puskuroiva aine voi olla yksi ainoa yhdiste, esim. sitruunahappo, tai yhdisteiden yhdistelmä.

35 Kun tässä käytetään käsitettä "q.s." tarkoitetaan, että lisätään määrä, joka on riittävä tietyn tilan saavuttamiseksi (esim. tilavuuden, t.s. saattamaan liuoksen tilavuus halutuksi).

8

Kun tässä käytetään käsitettä "q.s. pH-arvoon" tarkoitetaan, että lisätään happoa tai emästä riittävässä määrin saattamaan liuoksen pH haluttuun arvoon (esim. q.s. pH 3,4 5 tarkoittaa, että lisätään happoa tai emästä, jotta liuoksen pH-arvoksi tulee 3,4).

Kun tässä käytetään käsitettä "WFI" (Water for Injection) tarkoitetaan injektiovettä, joka täyttää julkaisussa U.S.

10 Pharmacopeia (U.S.P.) esitetyt vaatimukset.

Kun tässä käytetään käsitettä "muutosnopeus" tarkoitetaan nopeutta, jolla lämpötila muuttuu (t.s. nousee tai alenee) lämpötila-alueella.

15 Käsite "rekonstituutio" tarkoittaa menetelmää, jossa koostumus yhdistetään sopivan nestemäisen aineen, esim. veden (WFI), 5%:isen dekstroosiliuoksen tai suolaliuoksen, kanssa intravenoosiliuoksen saamiseksi.

20 Tässä käytetty käsite "hoito" tai "hoitaminen" tarkoittaa mitä tahansa sairauden hoitoa imettäväisellä ja se sisältää : (i) sairauden estämisen, t.s. sairauden aiheuttavien 25 kliinisten oireiden ei anneta kehittyä, (ii) sairauden ehkäisemisen, t.s. kliinisten oireiden kehittyminen pysäytetään ja/tai (iii) sairauden parantamisen, t.s. kliinisten oireiden eteneminen estetään.

30

Kun tässä käytetään käsitettä "terapeuttisesti tehokas määrä", se tarkoittaa sellaista MM:n määrää, joka, annostettaessa sitä tarvitsevalle imettäväiselle, on riittävä aikaansaamaan esitetyn hoidon. Määrä, joka muodostaa "tera-35 peuttisesti tehokkaan määrän", vaihtelee riippuen yhdisteestä, olosuhteista tai sairaudesta ja sen vakavuudesta ja hoidettavasta imettäväisestä, mutta alan ammattimies voi 9 määrittää sen rutiininomaisesti huomioonottaen sen hetkisen tietämyksen ja sen mitä tässä on esitetty.

Kun tässä käytetään käsitettä "paino-%/til." tarkoitetaan 5 yksittäisen aineosan painoprosenttia (g) suhteessa koko valmisteen kokonaistilavuuteen, esimerkiksi 500 mg aineosaa 8 ml:n kokonaistilavuudessa on 6,25 paino-%/til. tai 500 mg aineosaa 5 ml:n kokonaistilavuudessa on 10 paino-%/til.

10 Kun tässä käytetään käsitettä "til.-%/til." tarkoitetaan yksittäisen aineosan tilavuusprosenttia suhteessa koko valmisteen kokonaistilavuuteen, esimerkiksi 1,17 ml aineosaa 8 ml:n kokonaistilavuudessa on 14,6 til.-%/til. tai 1,17 ml aineosaa 5 ml:n kokonaistilavuudessa on 23,4 til.-%/til.

15

Rakenne- ja numerointikäytäntö mykofenolaattimofetiilille "MM", joka tunnetaan myös mykofenolihapon morfolinoetyyli-esterinä [t.s. 2-(4-morfolino)etyyli-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentsofuranyyli)-20 4-metyyli-4-heksenoaatti], on seuraava: 0 OH 0H3 OCX ° o CH3

Kaava I

25 Lähtöaineet

Mykofenolihapon morfolinoetyyliesteri ja sen tietyt yksinkertaiset esterijohdannaiset valmistetaan US-patentin nro 4,753,935 mukaan, joka on myönnetty 28. kesäkuuta 1988 otsikolla "Morpholinoethyl Esters of Mycophenolic Acid and 30 Pharmaceutical Compositions" ja joka jo edellä mainittiin viitteenä, tai menetelmän, joka on kuvattu vireilläolevassa hakemuksessa nro 07/933,146, jätetty 18. joulukuuta 1992, nyt US-patentti nro 5,247,083, joka liitetään tähän viitteeksi .

10

Polysorbaatti 80:aa myydään kauppanimellä "Tween®" ja sen toimittaja on ICI Americas, Inc., Wilmington, Delaware.

5 Sopivan puhtaat sitruunahappo, natriumhydroksidi (NaOH) ja kloorivetyhappo (HC1) saadaan Aldrich Chemical Company'lta.

Injektiovesi (WFI) tarkoittaa, että vesi täyttää U.S.Phar-macopeiatn injektoitaville liuoksille asettamat puhtaus-10 standardit.

Valmisteiden valmistuksen yleiskatsaus

Menetelmä, jolla valmisteen aineosat yhdistetään, tunnetaan "sekoittamisena" ("compounding"), jonka tuloksena on runko-15 aineliuos (a bulking solution). Runkoaineliuos lyofilisoi-daan [t.s. käytetään menetelmää, jossa vesi ja/tai liuotin (esim. metanoli, etanoli tai isopropanoli) poistetaan alennetussa paineessa ja vaihtelevissa lämpötilaolosuhteissa] ja saadaan "koostumus". Intravenoosivalmiste rekonstituoi-20 daan käyttöhetkellä koostumuksesta sopivalla nestemäisellä aineella. Sen jälkeen intravenoosivalmiste annostetaan.

Koostumuksen, jossa MM»HC1 on sen kiteisessä vedettömässä muodossa, valmistus 25

Sekoitusmenetelmä

Noin 23-25,3 paino-%/til happoa, mieluimmin noin 24,4 pai-no-%/til 1 N HCl:ää (jos käytetään konsentroitua HCl:ää, käytetään suhteessa pienempää %) ja noin 0,05 - 0,5 paino-30 %/til., mieluimmin noin 0,1 paino-%/til. sitruunahappoa lisätään injektioon sopivaan vesimäärään (WFI), joka on noin 50 % runkoaineliuoksen lopullisesta tilavuudesta [esim. runkoaineliuoksen lopullisen tilavuuden ollessa 10 1, käytetään 5,0 1 vettä (WFI)]. Tähän liuokseen liuotetaan 35 noin 0,01-2 paino-%/til., mieluimmin noin 0,5 paino-%/til. selkeytysainetta, kuten polysorbaatti 80:aa, ja noin 10 paino-%/til. MM:ää ja noin 0,10-10 til.-%/til., mieluimmin noin 3,2 til.-%/til. etanolia. Liuoksen pH säädetään arvoon 11 noin 3,4 käyttäen 1 N HCl:ää tai 2 N NaOHrta, tarpeen mukaan. Riittävä määrä injektioon sopivaa vettä (WFI) lisätään runkoaineliuoksen tilavuuden säätämiseksi haluttuun lopulliseen tilavuuteen (esim. runkoaineliuoksen lopullinen 5 tilavuus on 10 1, valmistettaessa 2000 kappaletta 20 ml:n ampulliannosta, kun jokaisessa ampullissa on 5 ml liuosta). Liuoksen pH säädetään taas arvoon noin 3,4. Liuos suodatetaan aseptisissa olosuhteissa (esim. käyttäen 0,2 pm:n mem-braanisuodatinta).

10

Runkoaineliuos annostellaan yksittäisiin ampulleihin, joissa annostetun liuoksen tilavuus on noin 25 % ampullin tilavuudesta (esim. 20 ml:n ampulliin laitetaan noin 5 ml run-koaineliuosta) ja ampullit suljetaan osittain lyo-sulkijal-15 la (t.s. sulkijalla, joka on sopiva lyofilisaatioon), mikä sallii liuoksen lyofilisoitumisen.

Lyofilisointiprosessi kiteiselle vedettömälle muodolle

Lyo-suljetut ampullit, jotka sisältävät runkoaineliuoksen, 20 lyofilisoidaan seuraavan menetelmän mukaisesti (lämpötila mitataan hyllyltä, johon ampullit laitetaan lyofilisointi-kammiossa): a. Lämpötila tasapainotetaan noin 22 °C - noin 28 25 °C:seen, mieluimmin noin 25 °C:seen, ennen ampullien sisään-laittoa. Tämä lämpötila pidetään ampullien latauksen ajan. Sen jälkeen, kun lataus on kokonaan tapahtunut, tämä lämpötila pidetään noin 10-30 minuutin ajan, mieluimmin noin 20 minuuttia.

30 b. Lämpötila alennetaan noin 5 °C - -15 °C:seen, mieluimmin noin -10 °C:seen, noin 1-3 tunnin, mieluimmin noin 2 tunnin 20 minuutin, kuluessa (t.s. muutosnopeus on noin -0,25 °C/min) .

35 c. Lämpötila pidetään noin 5 °C - -15 °C:ssa, mieluimmin noin -10 °C:ssa, noin 1 tunnista 30 minuutista 3 12 tuntiin ja 30 minuuttiin, mieluimmin noin 2 tuntia ja 30 minuuttia.

d. Lämpötila alennetaan noin -37 °C - -43 °C:seen, mie-5 luimmin noin -40 °C:seen, 1-3,5 tunnin, mieluimmin noin 2 tunnin, kuluessa (t.s. muutosnopeus on noin -0,25 °C/min).

e. Lämpötila pidetään noin -37 °C - -43 °C:ssa, mieluimmin noin -40 °C:ssa, noin 3-7 tuntia, mieluimmin noin 5 10 tuntia.

f. Lyofilisointikammion paine alennetaan noin 70-130 mtorriin, mieluimmin noin 100 mtorriin (13,3 Pa) .

15 g. Sen jälkeen, kun haluttu lyofilisointipaine on saavutettu, lämpötila pidetään noin -20 °C - -60 °C:ssa, mieluimmin noin -40 °C:ssa, 3-7 tuntia, mieluimmin noin 5 tuntia.

20 h. Lämpötila nostetaan noin -13 °C - -19 °C:seen, mieluimmin noin -16 °C:seen, noin 6-10 tunnin, mieluimmin noin 8 tunnin, kuluessa (t.s. muutosnopeus on noin 0,05 °C/min) ja pidetään tässä lämpötilassa vielä noin 8-12 tuntia, mieluimmin noin 10 tuntia.

25 i. Lämpötila nostetaan noin 50 °C - 78 °C:seen, mieluimmin noin 70 °C:seen, noin 5-9 tunnin, mieluimmin noin 7 tunnin ja 10 minuutin, kuluessa (t.s. muutosnopeus on noin 0,20 °C/min) ja pidetään tässä lämpötilassa kunnes vaihe k.

30 on täysin tapahtunut.

j. Tämä lämpötila pidetään kunnes kaikki tuotelämpö-parit (t.s. ampulleihin kiinnitetyt lämpötilasensorit) ovat lämpötilassa, joka on noin 57 °C:sta 63 °C:seen, ainakin 7- 35 13 tuntia.

k. Lämpötila alennetaan noin 22 °C - 28 °C:seen, mieluimmin noin 25 °C:seen, noin 2-4 tunnin, mieluimmin noin 3 13 tunnin, kuluessa (t.s. muutosnopeus on noin -0,25 °C/min) ja pidetään tässä lämpötilassa noin 1-3 tuntia, mieluimmin noin 2 tuntia.

5 1. Lyofilisointikammion paine lisätään hitaasti pai neeseen, joka on noin 3-12 psi, mieluimmin noin 4-8 psi, vielä mieluummin noin 4 psi, käyttäen typpeä (NF) ajanjaksona, joka on yli 15 minuuttia. Ampullit suljetaan osittaisessa paineessa.

10 m. Lyofilisointikammion paine nostetaan ilmakehän paineeseen. Jos ei ole käytännöllistä purkaa kammiota sulkijoiden asettamisen jälkeen, ampulleja voidaan pitää lämpötilassa, joka on 23 °C:sta 27 °C:seen, mieluimmin noin 15 25 °C, korkeintaan 24 tuntia. Ampullit suljetaan purista malla .

Koostumus varastoidaan suljetuissa ampulleissa kunnes se rekonstituoidaan käyttöhetkellä.

20

Intravenoosivalmisteen valmistus annostusta varten

Intravenoosivalmiste valmistetaan rekonstruoimalla edellä kuvattu koostumus sopivalla nestemäisellä aineella, kuten injektioon tarkoitetulla vedellä (WFI) tai 5%:isella dekst-25 roosiliuoksella. Intravenoosivalmisteen haluttu konsentraa- tio voidaan saada rekonstituoimalla sopiva määrä koostumusta sopivalla tilavuudella nestemäistä ainetta. Intravenoosivalmisteen haluttu konsentraatio sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän MM:ää keksinnön mukaista intravenoosia 30 farmaseuttista valmistetta tarvitsevalle eläimelle ja ylläpitää aktiivisen aineen terapeuttisesti tehokasta pitoisuutta eläimessä. Annos, joka on terapeuttisesti tehokas, riippuu nopeudesta, jolla intravenoosivalmiste annetaan eläimelle ja intravenoosivalmisteen konsentraatiosta. Esi-35 merkiksi kun kaksi ampullia, jotka sisältävät koostumuksen [esim. 500 mg MM:ää per ampulli (joka vastaa 542 mg MM»HC1:ää)] rekonstituoidaan 5%:isella dekstroosiliuoksella (14 ml 5%:ista dekstroosiliuosta per ampulli) saadaan kaik- 14 kiaan 28 ml liuosta. Rekonstituoitu liuos yhdistetään dekstroosiliuokseen infuusiopussissa ja täytetään 166 ml:aan, saadaan liuos, joka sisältää 6 mg/ml MM:ää ja joka on sopiva intravenoosiin infuusioannostukseen. MM:n edulli-5 nen konsentraatio nestemäisessä aineessa, infuusiopussissa, on noin 3 - noin 10 mg/ml, mieluimmin noin 5 tai noin 6 mg/ml.

Liuoksilla ei havaittu merkityn vahvuuden (label strength = 10 LS-%) merkittävää menetystä 24 tunnin kuluessa sen jälkeen, kun ne on valmistettu ja varastoitu 25 °C:ssa. On huomattava, että hyvän farmasiakäytännön mukaan rekonstituoitu liuos tulisi annostaa välittömästi rekonstituution jälkeen, kuitenkaan rekonstituoidun liuoksen stabiilisuus ei muutu 15 epäedulliseksi jos annostaminen viivästyy.

Keksinnön mukainen koostumus voidaan toimittaa lääkettä toimittavalle henkilölle, esim. apteekkiin tai sairaalaan, koostumuksen sisältävässä ampullimuodossa tai pakkauksena, 20 joka sisältää koostumuksen sisältävän ampullin tai ampullit ja sopivan määrän nestemäistä ainetta.

Edulliset suoritusmuodot

Kaikkein edullisin on mykofenolihapon morfolinoetyylieste-25 rin hydrokloridisuolan kiteinen vedetön muoto, t.s. 2 —(4 — morfolino)etyyli-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentsofuranyyli)-4-metyyli-4-hekseno-aattihydrokloridi.

30 Kaikkein edullisin on myös koostumus, joka käsittää MM»HCl:n kiteisessä vedettömässä muodossa ja farmaseuttisesti hyväksyttävät täyteaineet.

Edulliset menetelmät 35 Edullinen sekoitusmenetelmä (t.s. runkoaineliuoksen valmistaminen) on sellainen, jossa lämpötila pidetään noin 21 °C - 33 °C:ssa.

15

Erityisen edullinen sekoitusmenetelmä on sellainen, jossa lämpötila pidetään noin 25 °C + 2 °C:ssa.

Edullinen sekoitusmenetelmä on sellainen, jossa runkoaine-5 liuoksen pH säädetään arvoon 3,4 ± 0,5.

Erityisen edullinen sekoitusmenetelmä on sellainen, jossa runkoaineliuoksen pH säädetään arvoon 3,4 ± 0,2.

10 Farmaseuttisen koostumuksen, jossa käytetään MM»HCl:n kiteistä vedetöntä muotoa, valmistamiseksi edullinen on lyo-filisointiprosessi, jossa lämpötila alennetaan 25 °C:sta lämpötilaan, joka on 5 °C - -15 °C, jolloin muutosnopeus on -0,25 °C/min ± 0,1 °C.

15

Kaikkein mieluimmin lämpötila-alueella 25 °C:sta -10 °C:seen muutosnopeus on -0,25 °C/min ± 0,05 °C.

Farmaseuttisen koostumuksen, jossa käytetään MM»HCl:n ki-20 teistä vedetöntä muotoa, valmistamiseksi edullinen on lyo-filisointiprosessi, jossa lämpötila alennetaan 5 °C:sta lämpötilaan, joka on -15 °C - -40 °C, jolloin muutosnopeus on -0,25 °C/min ±0,1 °C.

25 Kaikkein mieluimmin lämpötila-alueella -10 °C:sta -40 °C:seen muutosnopeus on -0,25 °C/min ± 0,05 °C.

Farmaseuttisen koostumuksen, jossa käytetään MM»HCl:n kiteistä vedetöntä muotoa, valmistamiseksi edullinen on lyo-30 filisointiprosessi, jossa lämpötila nostetaan -16 °C:sta 70 °C:seen, jolloin muutosnopeus on 0,20 °C/min ±0,1 °C.

Kaikkein mieluimmin lämpötila-alueella -16°C:sta 70 °C:seen muutosnopeus on 0,20 °C/min ± 0,05 °C.

Keksintö on käyttökelpoinen sairauden, kuten autoimmuunisairauksien, psoriaasin, tulehdussairauksien (mm. erityisesti nivelreuma), tuumoreiden, virussairauksien, autoim- 35 16 muunisairauksien, mm. diabeteksen, allograafisen siirrännäisen, erityisesti mm. allograafisen sydänsiirrännäisen, allograafisen haimasiirrännäisen ja allograafisen munu-aissiirrännäisen, hoitamiseksi.

5

ESIMERKIT

Seuraavat esimerkit on esitetty alan ammattimiehille, keksinnön paremmaksi ymmärtämiseksi ja sen hyödyntämiseksi. Esimerkkejä ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina 10 vaan ainoastaan sitä kuvaavina ja edustavina.

ESIMERKKI 1

MYKOFENOLAATTIMOFETIILIHYDROKLORIDIN VALMISTUS SEN KITEISESSÄ VEDETTÖMÄSSÄ MUODOSSA

15 IA. Kiteisen vedettömän MM:n valmistus kompleksina kloridin kanssa

Mykofenolaattimofetiilihydrokloridi valmistetaan kuten US-20 patentissa nro 4,753,935 kuvataan. E-6-(1,3-dihydro-4- hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentsofuranyyli)-4-metyyli-4-heksenoaatti (38,0 g) liuotettiin isopropano-liin (200 ml) ja liuos lisättiin kloorivedyn (10,0 g) liuokseen isopropanolissa (150 ml). Hydrokloridisuola kerät-25 tiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä (sul.p. 154-155 °C) .

Mykofenolaattimofetiilihydrokloridin kiteinen vedetön muoto valmistetaan kuumentamalla MM»HCl:n kiteistä monohydraatti-30 hydrokloridimuotoa 60 °C:ssa 30 minuuttia. Yhdisteen kiteinen vedetön muoto varmistettiin röntgensädekristallografi-sesti kuten on esitetty kuviossa IB.

Mykofenolaattimofetiilihydrokloridin kiteisen vedettömän 35 muodon havaittiin (tarkasteltuna 3 päivän ajan) omaavan liukoisuuden, joka oli noin 84 mg/ml tyypillisiin intra-venooseihin liuoksiin (esim. 5%:iseen dekstroosiliuokseen 17 tai injektioon soveltuvaan veteen), verrattuna kiteisen monohydraattimuodon liukoisuuteen, joka on noin 40 mg/ml.

IB. MM:n kiteisen vedettömän suolan valmistus, anionin 5 vaihdellessa

Noudattamalla esimerkissä IA kuvattua menetelmää ja vaih-telemallä lähtöaineen anionia seuraavilla yhdisteillä mykofenolaattimofetiilisulfaatin kiteinen monohyd-10 raattimuoto, mykofenolaattimofetiilifosfaatin kiteinen monohyd-raattimuoto ja mykofenolaattimofetiiliasetaatin kiteinen monohyd-raattimuoto 15 saadaan seuraavat yhdisteet mykofenolaattimofetiilisulfaatin kiteinen vedetön muoto, mykofenolaattimofetiilifosfaatin kiteinen vedetön muoto ja 20 mykofenolaattimofetiiliasetaatin kiteinen vedetön muoto.

ESIMERKKI 2 KITEISESSÄ VEDETTÖMÄSSÄ MUODOSSA OLEVAN MYKOFENOLAATTIMO—

25 FETIILI«HCl—KOOSTUMUKSEN VALMISTUSERÄN VALMISTUS

2A. 2000 kappaleen 20 ml:n ampullin valmistuserän valmistus käyttäen 1 N HC1:ää 30 Aineosa_määrä/ampulli_

Mykofenolaattimofetiili 500,0 mg 1 N HC1 1220,0 mg

Vedetön sitruunahappo 5,0 mg

Polysorbaatti 80 25,0 mg 35 Etanoli (95%:inen)* 0,16 ml WFI* qs 5, 0 ml IN HCl/NaOH qs pH 3,4 18

Poistetaan lyofilisoitaessa.

Valmistettiin koostumuserä (valmistusmittakaava 2000 kappaletta 20 ml:n ampullia), joka sisälsi 542 mg MM *HC1:ää 5 (t.s. 500 mg MM:ää) sen kiteisessä vedettömässä muodossa per ampulli.

Aineosat yhdistettiin seuraavan menetelmän mukaisesti.

1. 2440 g 1 N HCl:ää ja 10 g sitruunahappoa yhdistettiin 10 riittävän määrän kanssa injektioon sopivaa vettä (WFI) niin, että tilavuudeksi saatiin 7,5 litraa.

2. 50 g Tween 80:aa liuotettiin vaiheessa 1 saatuun liuokseen .

3. 1000 g MM:ää liuotettiin vaiheessa 2 saatuun liuok- 15 seen.

4. 320 ml etyylialkoholia lisättiin vaiheen 3 liuokseen.

5. Vaiheen 4 liuoksen pH säädettiin arvoon 3,4 (±0,2).

6. Lisättiin riittävä määrä vettä (WFI), jotta liuoksen tilavuudeksi tuli 10 litraa.

20 7. Aseptisissa olosuhteissa liuos suodatettiin käyttäen kahta 10" Millipore Durapore 0,2 pm suodatinta (CVGL).

8. 5 ml vaiheessa 7 saatua suodosta laitettiin 2000 kappaleeseen 20 ml:n moniannosampullia (t.s. 5 ml suodos-ta/20 ml:n ampulli) ja suljettiin osittain lyo- 25 sulkijoilla.

9. Ampullit ladattiin lyofilisaattoriin, jossa lämpötila stabiloitiin 25 °C:seen (Dura-Stop MP Freeze Dryer; FTS-systeemi).

10. Lyofilisointiprosessi: 30 a. Lämpötila mitattiin hyllystä, johon täytetyt ampullit oli laitettu ja lämpöparit kiinnitettiin eri ampulleihin niiden lämpötilan mittaamiseksi, b. Lyofilisointikammion lämpötila tasapainotettiin 25 °C:seen. Täytetyt ampullit laitettiin lyofili-35 sointikammioon ja lämpötila pidettiin 25 °C:ssa 20 minuuttia.

19 c. Hyllylämpötila alennettiin 25 °C:sta -10 °C:seen 2 tunnin 20 minuutin kuluessa (muutosnopeus: -0,25 °C/min).

d. Lämpötila pidettiin -10 °C:ssa 2,5 tuntia.

5 e. Lämpötila alennettiin -40 °C:seen 2 tunnin kulues sa (muutosnopeus: -0,25 °C/min).

f. Lämpötila pidettiin -40 °C:ssa 5,0 tuntia.

g. Lyofilisointikammion paine alennettiin 100 mtor-riin (13,3 Pa).

10 h. Sen jälkeen, kun paine oli saatu 100 mtorriin (noin 30 minuuttia), lämpötila pidettiin -40 °C:ssa vielä 5 tuntia.

i. Lämpötila nostettiin -16 °C:seen 8 tunnin kuluessa (muutosnopeus: 0,05 °C/min) ja pidettiin -16 15 °C:ssa vielä 10 tuntia.

j. Lämpötila nostettiin 70 °C:seen 7 tunnin ja 10 minuutin kuluessa (muutosnopeus: 0,20 °C/min) ja pidettiin 65 °C:ssa, kunnes kaikki lämpöparit osoittivat 60 °C: n lämpötilaa ainakin 7 tunnin 20 ajan (kokonaisaika noin 11 tuntia).

k. Lämpötila alennettiin 25 °C:seen 3 tunnissa (muutosnopeus -0,25 °C/min) ja pidettiin 25 °C:ssa 2 tuntia.

l. Lyofilisointikammion painetta lisättiin vähi- 25 telien 7,5 psi:hin käyttäen typpeä (NF) ajan jaksona, joka oli yli 15 minuuttia.

m. Ampullit suljettiin osittaisessa paineessa.

n. Lyofilisointikammion paine nostettiin ilmakehän paineeseen käyttäen suodatettua ilmaa.

30 11. Sen jälkeen ampullit suljettiin.

Tunnusomaiset analyyttiset tulokset vahvistavat, että muodostunut koostumus sisältää MM*HCl:n kiteisessä vedettömässä muodossa (sen röntgensädekristallografiset arvot on 35 esitetty kuviossa IIB).

20 2B. 2000 kappaleen 20 ml:n ampullin valmistuserän valmistus käyttäen konsentroitua HCl:ää

Aineosa_määrä/ampulli_ 5 Mykofenolaattimofetiili 500,0 mg

Konsentroitu HC1 119,25 mg

Vedetön sitruunahappo 5, 0 mg

Polysorbaatti 80 25,0 mg

Etanoli (95%:inen)* 0,16 ml 10 WFI* qs 5, 0 ml IN HCl/NaOH qs pH 3,4

Poistetaan lyofilisoitaessa.

15 Valmistettiin koostumuserä (valmistusmittakaava 2000:een 20 ml:n ampulliin), joka sisälsi 542 mg MM*HC1:ää (t.s. 500 mg MM:ää) sen kiteisessä vedettömässä muodossa per ampulli.

Aineosat yhdistettiin seuraavan menetelmän mukaisesti.

20 1. 119,25 g konsentroitua HCl:ää yhdistettiin riittävän määrän kanssa injektioon sopivaa vettä (WFI) niin, että tilavuudeksi saatiin 7,2 litraa. 10 g sitruuna-happoa liuotettiin HCl-liuokseen.

2. 50 g Tween 80:aa liuotettiin vaiheessa 1 saatuun liu- 25 okseen.

3. 1000 g MM:ää liuotettiin vaiheessa 2 saatuun liuokseen .

4. 320 ml etyylialkoholia lisättiin vaiheessa 3 saatuun liuokseen.

30 5. Vaiheen 4 liuoksen pH säädettiin arvoon 3,4 (±0,2).

6. Lisättiin riittävä määrä vettä (WFI), jotta liuoksen tilavuudeksi tuli 10 litraa.

7. Aseptisissa olosuhteissa liuos suodatettiin käyttäen kahta 10" Millipore Durapore 0,2 pm suodatinta (CVGL).

35 8. 5 ml vaiheessa 7 saatua suodosta laitettiin 2000:een 20 ml:n moniannosampulliin (t.s. 5 ml suodosta/20 ml:n ampulli) ja suljettiin osittain lyo-sulkijoilla.

21 9. Ampullit ladattiin lyofilisaattoriin, jossa lämpötila stabiloitiin 25 °C:seen (Dura-Stop MP Freeze Dryer; FTS-systeemi).

10. Lyofilisointiprosessi: 5 a. Lämpötila mitattiin hyllystä, johon täytetyt ampullit oli laitettu ja lämpöparit kiinnitettiin eri ampulleihin niiden lämpötilan mittaamiseksi.

b. Lyofilisointikammion lämpötila tasapainotettiin 25 °C:seen. Täytetyt ampullit laitettiin lyofi- 10 lisointikammioon ja lämpötila pidettiin 25 °C:ssa 20 minuuttia.

c. Hyllylämpötila alennettiin 25 °C:sta -10 °C:seen 2 tunnin 20 minuutin kuluessa (muutosnopeus: -0,25 °C/min).

15 d. Lämpötila pidettiin -10 °C:ssa 2,5 tuntia.

e. Lämpötila alennettiin -40 °C:seen 2 tunnin kuluessa (muutosnopeus: -0,25 °C/min).

f. Lämpötila pidettiin -40 °C:ssa 5,0 tuntia.

g. Lyofilisointikammion paine alennettiin 100 mtor- 20 riin (13,3 Pa).

h. Sen jälkeen, kun paine oli saatu 100 mtorriin (noin 30 minuuttia), lämpötila pidettiin -40 °C:ssa vielä 5 tuntia.

i. Lämpötila nostettiin -16 °C:seen 8 tunnin kuluessa 25 (muutosnopeus: 0,05 °C/min) ja pidettiin -16 °C:ssa vielä 10 tuntia.

j. Lämpötila nostettiin 70 °C:seen 7 tunnin ja 10 minuutin kuluessa (muutosnopeus: 0,20 °C/min) ja pidettiin 65 °C:ssa, kunnes kaikki lämpöparit 30 osoittivat 60 °C:n lämpötilaa ainakin 10 tunnin ajan.

k. Lämpötila alennettiin 25 °C:seen 3 tunnissa (muutosnopeus -0,25 °C/min) ja pidettiin 25 °C:ssa 2 tuntia.

35 1. Lyofilisointikammion painetta lisättiin vähi tellen 4 psi:hin käyttäen typpeä (NF) ajanjaksona, joka oli yli 15 minuuttia.

m. Ampullit suljettiin osittaisessa paineessa.

22 n. Lyofilisointikammion paine nostettiin ilmakehän paineeseen käyttäen suodatettua ilmaa.

11. Sen jälkeen ampullit suljettiin.

5 Tunnusomaiset analyyttiset tulokset vahvistavat, että muodostunut koostumus sisältää MM*HCl:n kiteisessä vedettömässä muodossa (sen röntgensädekristallografiset arvot on esitetty kuviossa IIB).

10 2C. Muut intravenoosit valmiste-eräkoot

Samalla tavalla voidaan valmistaa erät 4000 kappaletta 20 ml:n ampullia, 6000 kappaletta 20 ml:n ampullia tai 8000 kappaletta 20 ml:n ampullia esimerkeissä 2A tai 2B kuvatuilla valmisteilla lisäämällä suhteessa aineosien määriä. 15 2D. Muut intravenoosivalmisteet, joissa MM:n kiteinen vedetön suola vaihtelee

Noudattamalla esimerkeissä 2A ja 2B kuvattuja menetelmiä ja korvaamalla mykofenolaattimofetiilihydrokloridin kiteinen 20 vedetön muoto mykofenolaattimofetiilin muilla kiteisillä vedettömillä muodoilla (esim. sulfaatti-, fosfaatti- ja asetaattisuoloilla, jotka valmistetaan kuten esimerkeissä IB kuvataan) saadaan vastaavat intravenoosivalmisteet.

25 ESIMERKKI 3

MYKOFENOLAATTIMOFETIILIHYDROKLORIDIN VAIHTOEHTOINEN

VALMISTE

30 Seuraavien valmisteiden, jotka sisältävät MM»HCl:n sen kiteisessä vedettömässä muodossa, valmistuserät, voidaan valmistaa noudattamalla esimerkissä 2 kuvattuja menetelmiä.

23

Valmisteen komponentit Aineosan määrä/ampulli

Valmiste A Valmiste B

Mykofenolaattimofetiili (g) 0,5 0,5 1 N HC1 (g) 1,22 1,22

Polysorbaatti 80 (mg) 0,07 - - -

Etanoli, 95%:inen (ml)a 0,16 - - - WFIa, g. s. tilavuus 5 4 1 N HC1/1 N NaOHb pH-arvoon pH-arvoon 3,4 3,4 a poistuu lyofilisoitaessa b lisätään pH-arvon säätämiseksi.

5 ESIMERKKI 4

MYKOFENOLAATTIMOFETIILIHYDROKLORIDIN MUODON MÄÄRITTÄMINEN RÖNTGENJAUHE—SUURTEHO—DIFFRAKTIOLLA

10 MM*HCl:n kiteinen muoto määritettiin röntgenkristallogra-fisesti. Röntgenkristallografiset tulokset saatiin Nicolet röntgendiffraktometrillä, joka oli varustettu hienolla fokusputkella ja diffraktoidulla sädemonokrometrilla. MM*HCl-yhdisteen röntgenjauhesuurtehodiffraktiokuviot sen 15 kiteisessä monohydraattisessa ja kiteisessä vedettömässä muodossa saatiin ja ne on esitetty kuvioissa IA ja vastaavasti IB.

Röntgenjauhesuurtehodiffraktiokuviot saatiin koostumuksil-20 le, jotka sisälsivät MM*HCl:n sen amorfisessa muodossa, MM*HCl:n sen kiteisessä vedettömässä muodossa (yhdessä polysorbaatti 80:n kanssa, esimerkki 3, koostumus A) ja MM»HCl:n sen kiteisessä vedettömässä muodossa (ilman polysorbaatti 80:aa, esimerkki 3, valmiste B) , ja ne on esitet-25 ty kuvioissa IIA, IIB ja vastaavasti IIC.

24 Röntgenkristallografiset tulokset, jotka on esitetty kuviossa IIB ja kuviossa IIC, osoittavat, että polysorbaatti 80:n käyttäminen ei vaikuta MM*HCl:n kiteisen muodon muodostumiseen näissä kahdessa koostumuksessa, t.s. polysor-5 baatti 80 ei huononna kiteisen vedettömän MM*HCl:n muodostumista .

Röntgenkristallografiset tulokset, jotka on esitetty kuvioissa IIB, IIC ja IB, osoittavat, että MM»HC1 on koos-10 tumuksissa, sekä yhdessä polysorbaatti 80:n kanssa että ilman sitä, kiteisessä vedettömässä muodossa.

ESIMERKKI 5

MYKOFENOLAATTIMOFETIILIHYDROKLORIDIN AMORFISEN JA 15 KITEISEN VEDETTÖMÄN MUODON MÄÄRITYS DIFFERENTIAALISELLA

PYYHKÄISYKALORIMETRILLA

Tämä esimerkki kuvaa menetelmää MM*HCl:n erilaisten kiteisten muotojen (esim. amorfisen, monohydraatin ja vedettömän) 20 erottamiseksi, käyttäen differentiaalista pyyhkäisykalori-metriaa (differential scanning calorimetry = DSC). DSC-läm-pökäyrät rekisteröitiin Perkins Elmer DSC-7-systeemillä. DSC-lämpökäyrät esittävät lämpövirran lämpötilan funktiona ja siten mahdollistavat yhdisteen sulamispisteen mittauk-25 sen.

MM*HCl:n amorfisen muodon DSC-lämpökäyrä (kuvio IIIA) osoittaa eksotermian alkavan -8,65 °C:ssa ja sulavan endo-termian alkavan 38,50 °C:ssa, joka huipentuu 44,77 °C:ssa.

30

Toisaalta lyofilisointimenetelmän jälkeen MM*HCl:n kiteisen vedettömän muodon DSC-lämpökäyrässä (kuvio IIIB) ei havaita minkäänlaisia faasinsiirtoja ennen kuin se sulaa 145,41-155,0 °C:ssa.

MM*HCl-monohydraatin sulamispiste on 154-155 °C [kuten esitetään US-patentissa nro 4,753,935, myönnetty 28. kesäkuuta, 1988, (esimerkki 3)].

35 5 25 Täten MM»HCl:n amorfinen, kiteinen monohydraattinen ja kiteinen vedetön muoto olivat selvästi erotettavissa niiden DSC-lämpökäyrillä.

Vaikka keksintöä on kuvattu viitaten sen erityisiin suoritusmuotoihin, alan ammattimiesten tulisi ymmärtää, että erilaisia muutoksia voidaan tehdä ja ekvivalentteja voidaan korvata keksinnön todellisesta hengestä ja piiristä poik-10 keamatta. Lisäksi voidaan tehdä monia muutoksia tietyn tilanteen, aineen, ainekoostumuksen, menetelmän, menetelmä-vaiheen tai -vaiheiden soveltamiseksi keksinnön kohteeksi, hengeksi tai piiriksi. Kaikki tällaiset muutokset ovat tarkoitetut kuuluvaksi liitteenä olevien patenttivaatimus-15 ten piiriin.

Claims (9)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I mukaisen 5 o ?H 9H 3 \\ JL .o ^^A0CH3 0 ch3 mykofenolaattimofetiiliyhdisteen valmistamiseksi kiteisessä vedettömässä muodossa, tunnettu siitä, että kaavan I mukai-10 nen yhdiste kompleksoidaan anionin, joka on kloridi, sulfaatti, fosfaatti tai asetaatti, kanssa, ja saatua kiteistä monohydraattisuolaa kuumennetaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-15 tä, että anioni on kloridi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadun kiteisen vedettömän yhdisteen sulamispiste on noin 145 °C - noin 155 °C. 20

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu kiteinen vedetön yhdiste on 2-(4-morfolino)etyyli-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroksi-6-metoksi-7-metyyli-3-okso-5-isobentsofuranyyli)-4-metyyli-4- 25 heksenoaattihydrokloridi.

5. Menetelmä sellaisen koostumuksen valmistamiseksi, joka on sopiva intravenoosivalmisteen valmistamiseksi, joka sisältää yhdisteen, jonka kaava on 30 O OH CH3 \\ JL .0 /n. /TT^^ O 0 ch3 jossa yhdiste on kompleksoitu suolana anionin, joka on kloridi, sulfaatti, fosfaatti tai asetaatti, kanssa ja 5 mainittu suola on kiteisessä vedettömässä muodossa, ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, tunnettu siitä, että a) mainittu yhdiste ja farmaseuttisesti hyväksyttävät täy teaineet sekoitetaan runkoaineliuoksen muodosta-10 miseksi, jossa mainitun runkoaineliuoksen pH säädetään arvoon noin 3,2 - 3,6, b) mainittu runkoaineliuos laitetaan ampulleihin ja c) mainitut täytetyt ampullit lyofilisoidaan mainitun koos tumuksen muodostamiseksi. 15

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitussa lyofilisointivaiheessa a) lämpötila alennetaan noin 25 °C:sta -40 °C:seen, b) paine alennetaan noin 13,3 Pascaliin, 20 c) lämpötila nostetaan noin -40 °C:sta 70 °C:seen ja d) lämpötila alennetaan noin 70 °C:sta 25 °C:seen.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitussa lyofilisointivaiheessa 25 a) lämpötila alennetaan noin 25 °C:sta -10 °C:seen muutosnopeudella noin -0,25 °C/min, b) lämpötila pidetään noin -10 °C:ssa noin 2 tuntia ja 30 minuuttia, c) lämpötila alennetaan noin -10 °C:sta -40 °C:seen muutos- 30 nopeudella noin -0,25 °C/min, d) paine alennetaan noin 13,3 Pascaliin, e) lämpötila nostetaan noin -40 °C:sta -16 °C:seen muutosno peudella noin 0,05 °C/min, f) lämpötila nostetaan noin -16 °C:sta 70 °C:seen muutos nopeudella 0,20 °C/min ± 0,1 °C ja g) lämpötila alennetaan noin 70 °C:sta 25 °C:seen.

8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että ainoa farmaseuttisesti hyväksyttävä täyteaine on polysorbaatti 80.

9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siilo tä, että farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ovat polysorbaatti 80 ja sitruunahappo.