LT4052B - Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof - Google Patents

Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof Download PDF

Info

Publication number
LT4052B
LT4052B LT96-028A LT96028A LT4052B LT 4052 B LT4052 B LT 4052B LT 96028 A LT96028 A LT 96028A LT 4052 B LT4052 B LT 4052B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
crystalline anhydrous
temperature
composition
salt
Prior art date
Application number
LT96-028A
Other languages
English (en)
Other versions
LT96028A (en
Inventor
Roger Cherng Fu
De-Mei Leung
Jeffrey S Fleitman
Michele C Rizzolio
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of LT96028A publication Critical patent/LT96028A/xx
Publication of LT4052B publication Critical patent/LT4052B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Šis išradimas apima 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3dihidro- 4-hidroksi- 6 -metoksi- 7-metil- 3 -okso- 5- izobenzofuranil)-4-metil-4-heksenoatą (toliau MM), ypač jo kristalinę bevandenės druskos formą.
Išradimas taip pat apima intravenines MM kompozicijas, intraveninių mišinių gavimo būdą, naudojant MM druską kristalinėje bevandenėje formoje, kur druska susidaro insitu ir yra išliofilinama. Išradimas apima šių kompozicijų panaudojimą, gaminant preparatus, gydančius autoimuninius sutrikimus, psoriazę, uždegiminius susirgimus (ypač reumatoidinį artritą), auglius ir virusus, imunosupresijos. tikslu transplantacinių atmetimų atveju, įskaitant širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus, bei gydančius autoimuninius susirgimus, o taip pat diabetą.
Su išradimu yra susiję šie JAV patentai;
JAV patentas No.4,753,935 Mikofenolio rūgšties etilmorfolinesteriai ir farmacinės kompozicijos, išduotas 1988 birželio 28, atskleidžia mofetilo mikofenoliatą, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei kai kuriuos nesudėtingus esterio darinius.
JAV patentas No.4,808,592 Susirgimų gydymo būdas, skiriant mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei jo darinius, išduotas 1989 vasario 28, atskleidžia žinduolių uždegiminių ir psoriazinių susirgimų gydymo būdą, skiriant mofetilo mikofenoliato, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio bei kai kurių nesudėtingų esterio darinių terapiškai efektyvų kiekį.
JAV patentas No.4,952,579 Susirgimų gydymo būdas, skiriant mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei jo darinius, išduotas 1990 rugpiūčio 28, atskleidžia žinduolių piktybinių susirgimų gydymo būdą, skiriant mofetilo mikofenoliato, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio bei kai kurių nesudėtingų esterio darinių terapiškai efektyvų kiekį.
JAV patentas No.4,786,637 Transplantacinio atmetimo gydymas, panaudojant mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei jo darinius, išduotas 1988 lapkričio
22, atskleidžia žinduolių transplantacinio atmetimo gydymo būdą, skiriant mofetilo mikofenoliato, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio bei kai kurių nesudėtingų esterio darinių terapiškai efektyvų kiekį.
JAV patentas No.4,948,793 Autoimuninių susirgimų 10 gydymas, panaudojant mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterį bei jo darinius, išduotas 1990 rugpiūčio 14, atskleidžia autoimuninių susirgimų gydymo būdą, skiriant mofetilo mikofenoliato, mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio bei kai kurių nesudėtingų esterio darinių terapiškai efektyvų kiekį.
JAV patentas No.4,992,467 Autoimuninių susirgimų gydymas, panaudojant mikofenolio rūgštį bei jos darinius ir kompozicijas išduotas 1991 vasario 12, atskleidžia žinduolių autoimuninių susirgimų gydymo būdą, skiriant kai kurių nesudėtingų mikofenolio rūgšties fenolio esterių terapiškai efektyvų kiekį.
Visi aukščiau paminėti JAV patentai yra įtraukti į aprašymą kaip nuorodos.
Mikofenolio rūgštis yra silpnai aktyvus antibiotikas, randamas Penicillium brevi-compactum fermentacijos buljone. Nustatyta, jog mikofenolio rūgšties dariniai, ypatingai jos etilmorfolinesteris [t.y., 2-(4morfolino)etil-(E)-6-(l,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-730 metil- 3-okso-5 -izobenzofuranil)- 4-metil- 4-heksenoato hidrochloridas] bei kai kurie nesudėtingi fenolio hidroksilinės grupės esterio dariniai yra efektyvūs, gydant autoimuninius sutrikimus, psoriazę, uždegiminius susirgimus (ypač reumatoidinį artritą), auglius, virusus, transplantacinį atmetimą, įskaitant Širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus, bei autoimuninius susirgimus, įskaitant diabetą. Lyginant su mikofenolio rūgštimi, šie esterio dariniai turi pranašesnes farmakokinetines savybes, sustiprinančias mikofenolio rūgšties įvedimą, pvz., padidina tirpumą pristatymo vietoje (pvz., skrandyje), tinkamesnę plazmos koncentraciją pike, plazmos koncentraciją maksimume bei didesnį aktyvumą, pvz., priešuždegiminį aktyvumą.
Terapinių agentų skyrimas intraveninių kompozicijų pavidale yra gerai žinomas farmacijos pramonėje. Intraveninė kompozicija turi pasižymėti tam tikromis savybėmis, o ne vien tuo, kad tai yra kompozicija, kurioje terapinis agentas yra tirpus. Pvz., kompozicija turi padidinti aktyvių ingredientų bendrą stabilumą, taipogi kompozicijos gamyba turi būti ekonomiška. Visi Šie faktoriai galiausiai ir apsprendžia intraveninės kompozicijos bendrą sėkmę ir naudingumą.
MM monohidratinės druskos forma yra stabilesnė negu MM amorfinės druskos forma, tačiau amorfinės druskos forma turi geresnes tirpumo charakteristikas. Netikėtai buvo nustatyta, jog naujai atrasta MM kristalinė bevandenė druskos forma turi apytiksliai du kartus didesnį tirpumą, lyginant su monohidratine druskos forma, tuo pat metu išlaikanti tokias pat stabilumo charakteristikas, kaip ir monohidratinė druska.
Vienas išradimo aspektas apima kristalinį bevandenį junginį, kurio formulė
(t.y., MM), kur MM yra druskos pavidalo kompleksinis junginys su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato.
Kitas išradimo aspektas apima MM HCI kristalinę bevandenę formą, t.y., 2-(4-morfolino)etil-(E)-6-(l,3-dihidro-4hidroksi- 6-metoksi- 7-metil- 3-okso-5 -izobenzofuranil) -4 metil-4·heksenoato hidrochloridą.
Sekantis išradimo aspektas apima kompoziciją, tinkančią vandeninio intraveninio mišinio gavimui iš MM, t.y., I
Formulė I
kur MM yra kompleksinis junginys farmacijoje priimtinos druskos su anijonu, atrinktu iŠ grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato bei acetato, pavidalu, ir ši farmacijoje priimtina druska yra kristalinėje bevandenėje formoje, ir farmacijoje priimtinų užpildų.
Dar vienas išradimo aspektas apima kompozicijos gamybos būdą, kai tirpalo, iš kurio daroma kompozicija, pH nustatomas diapazone 3,2-3,6, druska susidaro in situ, ir tirpalas liofilinamas, gaunant I formulės junginį kristalinėje bevandenėje formoje.
Sekantis išradimo aspektas yra I formulės junginio panaudojimas gaminant preparatus, kurie tinka gydyti susirgimams, tokiems kaip autoimuniniai sutrikimai, psoriazė, uždegiminiai susirgimai (ypač reumatoidinis artritas), auglius, virusinius susirgimus, autoimuninius susirgimus, taip pat diabetą, transplantacinį atmetimą, ypač atkreipiant dėmesį į širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus.
Dar vienas šio išradimo aspektas yra rinkinys, naudojamas ruošiant intraveninį mišinį, turintis: a) kompoziciją, tinkančią vandeninio intraveninio mišinio gavimui, kurioje I formulės junginys yra druskos pavidalo kompleksinis junginys su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato, o minėta druska yra kristalinėje bevandenėje formoje; ir kuri turi farmacijoje priimtinus užpildus; ir b) atitinkamą kiekį skystos terpės.
TRUMPAS PAVEIKSLŲ APRAŠYMAS
Fig.lA rodo MM HCI kristalinės monohidrato formos rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą.
Fig.lB rodo MM HCI kristalinės bevandenės formos rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą.
Fig.2A rodo kompozicijos, turinčios MM HCI amorfinę formą, rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą.
Fig.2B rodo kompozicijos, turinčios MM HCI kristalinę bevandenę formą su polisorbatu 80, rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą.
Fig.2C rodo kompozicijos, turinčios MM HCI kristalinę bevandenę formą be polisorbato 80, rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą.
Fig.3A rodo MM HCI amorfinės formos diferencialinę skanavimo kalorimetrijos (toliau DSC) termogramą.
Fig.3B rodo MM HCI kristalinės bevandenės formos, gautos po liofilinimo, DSC termogramą.
Sekantys apibrėžimai skirti iliustruoti ir apibūdinti įvairių terminų, naudotų išradimo aprašyme, reikšmę ir apimtį.
Čia panaudotas terminas farmacijoje priimtina druska reiškia junginį, kuris joniniu būdu sudaro kompleksą su anijonu, tokiu kaip chloridas, sulfatas, citratas, acetatas, fosfatas, maleatas ir/arba mezilatas. Šiame aprašyme I formulės junginiai gali sudaryti kompleksus su įvairiais anijonais, kad gauti atitinkamą farmacijoje priimtiną druską, pav., druskos rūgštis ir mikofenolio rūgšties etilmorfolinesteris gali sudaryti farmacijoje priimtiną druską 2-(4-morfolino)etil-(E)-6-(1,3-dihidro35 4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5-izobenzofuranil) -4metil-4-heksenoato hidrochloridą.
Čia panaudotas terminas kristalinė forma arba kristalo forma reiškia, jog medžiaga turi apibrėžtą formą ir reguliarų struktūrinių vienetų išsidėstymą, kai šie vienetai yra išsidėstę fiksuotose geometrinėse struktūrose bei grotelėse.
Čia panaudotas terminas kristalinis monohidratas arba monohidratas kristalinis reiškia, jog medžiagos kristalinė forma turi prisijungusi vieną molekulę vandens.
Čia panaudotas terminas kristalinis bevandenis arba bevandenis kristalinis reiškia, jog medžiagos kristalinė forma neturi vandens molekulių.
Čia panaudotas terminas amorfinė forma reiškia, jog medžiaga neturi apibrėžtos formos ir reguliaraus struktūrinių vienetų išsidėstymo.
Čia panaudotas terminas farmacijoje priimtini užpildai apima tokias medžiagas, kurios tinka farmacinėms kompozicijoms ir kurios dedamos į kompoziciją tam, kad padidintų jos stabilumą ir gyvybingumą (pvz., užpildai, nuskaidrinantys agentai, buferiniai agentai).
Čia panaudotas terminas užpildas apima tokius junginius, kaip dekstrozė, manitolis ir/arba sacharozė, kurie yra naudojami kaip užpildai, suteikiantys struktūrinę matricą ir stabilizuojantys kompoziciją,
t.y., sulėtinantys arba sustabdantys terapinio agento išsiskyrimą iš kompozicijos.
Čia panaudotas terminas nuskaidrinantis agentas apima tokius paviršiaus aktyvius junginius, kaip polisorbatas
80, kurie naudojami tirpalo drumstumo sumažinimui.
Čia panaudotas terminas buferinis agentas apima junginius, kurie priešinasi pH kitimui, pridėjus į tirpalą H+ arba OH. Buferinis agentas labiausiai priešinasi pH kitimui savo titravimo kreivės pusiausvyros taške, t.y., tiksliai taške, kur protonų akceptoriaus
Ί koncentracija lygi protonų donoro koncentracijai ir pH yra lygus pK'. Buferinis agentas gali būti vienas junginys, pvz., citrinos rūgštis, arba junginių derinys.
Čia panaudotas terminas p.k. reiškia, jog pridedamas pakankamas kiekis, kad pasiekti tam tikrą būvį (pvz., tūrį, t.y., pripildyti tirpalą iki pageidaujamo tūrio).
Čia panaudotas terminas p.k. iki pH reiškia pridėjimą tokio kiekio rūgšties arba šarmo, kurio pakanka, kad tirpalo pH įgautų pageidaujamą reikšmę (pvz., p.k. iki pH 3,4 reiškia, jog reikia pridėti rūgšties arba šarmo, kad tirpalo pH būtų lygus 3,4).
Čia panaudotas terminas WFI reiškia vandenį injekcijoms, kuris atitinka specifikacijas, pateiktas JAV
Farmakopėjoje (U.s.P.).
Čia panaudotas terminas nuožulnumo greitis reiškia greitį, kuriuo kinta temperatūra (t.y., didėja arba mažėja) nuo atskaitinio taško.
Terminas atstatymas apima procesą, kuriame kompozicija yra sujungiama su atitinkama skysta terpe, pvz., vandeniu (WFIj, 5% dekstrozės tirpalu arba fiziologiniu tirpalu, kad gauti intraveninį tirpalą.
Čia panaudotas terminas gydymas arba veikimas reiškia bet kokį žinduolio susirgimo gydymą ir apima;
(i) susirgimo prevenciją, t.y., apsaugojimą nuo susirgimo klinikinių simptomų vystymosi;
(ii) susirgimo slopinimą, t.y., klinikinių simptomų vystymosi sustabdymą; ir/arba (iii) susirgimo palengvinimą, t.y., klinikinių simptomų regresijos sukėlimą.
Čia panaudotas terminas terapiškai efektyvus kiekis reiškia tokį žinduoliui paskirtą MM kiekį, kuris yra pakankamas, kad pasiekti konstatuojamą išgijimą. Kiekis, kuris sudaro terapiškai efektyvų kiekį, priklausys nuo junginio tipo, sąlygų, susirgimo bei jo sunkumo laipsnio ir gydomo žinduolio, tačiau gali būti nustatytas žinomu būdu, turint įprastus įgūdžius šioje srityje, atsižvelgiant į dabartinį supratimą ir į šį išradimą.Čia panaudotas terminas (masės/tūrio%( (m/t%) reiškia vieno ingrediento procentinį masės (g) santykį su bendru visos kompozicijos tūriu (t), pvz., 500 mg ingrediento bendrame 8 ml tūryje yra 6,25 m/t%, arba 500 mg ingrediento bendrame 5 ml tūryje yra 10 m/t%.
Čia panaudotas terminas (tūrio/ tūrio %( (t/t%) reiškia vieno ingrediento procentinį tūrio santykį su bendru visos kompozicijos tūriu, pvz., 1,17 ml ingrediento bendrame 8 ml tūryje yra 14,6 t/t%, arba 1,17 ml ingrediento bendrame 5 ml tūryje yra 23,4 t/t%. Nomenklatūra
Mofetilo mikofenoliato (MM), taip pat žinomo mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio vardu [t.y.,2(4 -morfolino) etil - E - 6 - (1,3 - dihidro-4 -hidroksi - 6 -metoksi 7-metil- 3-okso-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-heksenoato] struktūra ir skaitmeninis žymėjimas yra sekantys:
Formulė I
PRADINĖS MEDŽIAGOS
Mikofenolio rūgšties etilmorfolinesteris bei kai kurie nesudėtingi esterio dariniai ruošiami pagal JAV patentą No.4,753,935 Mikofenolio rūgšties etilmorfolinesteriai bei farmacinės kompozicijos, išduotą 1988 birželio 28, anksčiau paminėtą kaip nuoroda arba pagal kartu nagrinėtą paraišką No.07/993,146, paduotą 1992 gruodžio 18, dabar JAV patentą No.5,247,083.
Polisorbatas 80 parduodamas prekybiniu pavadinimu Tvinas 80 ir gaunamas iš ICI Americas, Ine., Wilmington, Delaware.
Atitinkamo grynumo laipsnio citrinos rūgštis, natrio 5 hidroksidas (NaOH) ir druskos rūgštis (HCI) gaunami iš
Aldrich Chemical Company.
Vanduo injekcijoms (WFI) reiškia vandenį, atitinkantį injekcinių tirpalų grynumo standartus, paskelbtus JAV Farmakopėjoje.
KOMPOZICIJŲ RUOŠIMO APŽVALGA
Būdas, kuriuo sujungiami kompozicijos ingredientai, yra žinomas kaip sudėjimas, kurio metu susidaro didelio tūrio tirpalas. Didelio tūrio tirpalas liofilinamas [t.y., vyksta procesas, kurio metu vanduo ir/arba tirpiklis (pvz., metanolis, etanolis arba izopropanolis) yra pašalinami, sumažinant slėgį ir keičiant temperatūrinį režimą], gaunant kompoziciją. Intraveninis mišinys atstatomas jo vartojimo metu, gautą kompoziciją praskiedžiant atitinkama skysta terpe. Tada intraveninis mišinys yra suleidžiamas.
KOMPOZICIJOS, KURIOJE MM HCI YRA KRISTALINĖJE BEVANDENĖJE FORMOJE, RUOŠIMAS
Sudėjimo procesas
Pripilama apytiksliai 23-25,3 m/t%, geriau 24,4 m/t%, IN HCI (jei naudojama koncentruota HCI, imama atitinkamai mažesnis % kiekis) ir apytiksliai 0,05-0,5 m/t%, geriau 0,1 m/t%, citrinos rūgšties į vandens (WFI) kiekį, atitinkantį maždaug 50¾ galutinio viso tirpalo tūrio [pvz., galutiniam 10 1 viso tirpalo tūriui naudojama 5 1 vandens (WFI)]. Šiame tirpale ištirpinama apytiksliai . 0,01-2 m/t%, geriau 0,5 m/t%, nuskaidrinančio agento, tokio kaip polisorbatas 80, apytiksliai 10 m/t% MM , apytiksliai 0,10-10 t/t%, geriau 3,2 t/t%, etanolio.
Tirpalo pH nustatomas 3,4, naudojant IN HCI arba 2N NaOH pagal reikalingumą. Pripilama pakankamas kiekis vandens (WFI), kad gauti tirpalo visą pageidaujamą tūrį (pvz.,
2000 20 cm 3 talpos buteliukų partijai su 5 cm^ tirpalo/buteliukui galutinis viso tirpalo tūris yra 10 1). Tirpalo pH vėl nustatomas lygus 3,4. Tirpalas filtruojamas steriliomis sąlygomis (pvz., naudojant 0,2 ųm membraninį filtrą).
Visas tirpalas supilstomas į atskirus buteliukus taip, kad tirpalo tūris užimtų apie 25% indelio tūrio (pvz., 20 cm 3 tūrio buteliukui pripilama apie 5 ml galutinio tirpalo), buteliukai nesandariai uždaromi liofilinimo kamščiais (t.y., kamščiais, tinkančiais liofilinimui), kad atlikti tirpalo liofilinimą.
Kristalinės bevandenės formos liofilinimo ciklas Buteliukai su galutiniu tirpalu, uždaryti liofilinimo kamščiais, liofilinami pagal sekančią procedūrą (temperatūra sekama liofilinimo kameros lentynose, kur sudėti buteliukai):
a. Prieš buteliukų sudėjimą temperatūra nustatoma 22-28°C intervale, geriausia 25°C. Tokia temperatūra palaikoma tol, kol sudedami buteliukai. Juos sudėjus, ši temperatūra išlaikoma 10-30 minučių, geriau-20 minučių.
b. Temperatūra sumažinama iki 5-(-15)°C diapazono, geriausia iki -10°C, per 1-3 vai., geriausia per 2 vai.20 min. (t.y., nuožulnumo greitis apytiksliai -0,25°C /min).
c. Temperatūra išlaikoma 5-(-15)°C diapazone, 25 geriausia -10°C, nuo 1 vai.30 min. iki 3 vai. 30 min., geriausia 2 vai. 30 min.
d. Temperatūra sumažinama iki -37-(-43)°C diapazono, geriausia iki -40°C, per 1-3^/2 vai., geriausia per 2 vai. (t.y., nuožulnumo greitis apytiksliai -0,25°C/min.).
e. 3-7 vai. (geriausia 5 vai.) temperatūra išlaikoma -37-(-43)°C diapazone, geriausia -40°C.
f. Liofilinimo kameros slėgis sumažinamas iki 70130 mTorr (9,33-17,33 Pa), geriausia iki 100 mTorr (13,33
Pa).
g. Pasiekus reikalingą slėgį liofilinimo kameroje, temperatūra palaikoma -20-(-60)°C diapazone, geriausia -40°C, 3-7 vai., geriausia 5 vai.
h. Temperatūra pakeliama iki -13-(-19)°C, geriausia iki -16°C, per 6-10 vai., optimalu per 8 vai. (t.y., nuožulnumo greitis 0,05°C/min.), ir ši temperatūra išlaikoma 8-12 vai., optimalu 10 vai.
i. Temperatūra pakeliama iki 50-78°C, geriausia iki 700, per 5-9 vai., geriausia per 7 vai. 10 min. (t.y., nuožulnumo greitis 0,20°C/min.), ir ši temperatūra išlaikoma tol, kol pasiekiama k stadija.
j. Temperatūra išlaikoma tol, kol produkto 10 termoporos (t.y., temperatūriniai davikliai, prijungti prie buteliukų) rodys temperatūrą 57-63°C diapazone mažiausiai 7-13 vai.
k. Temperatūra sumažinama iki 22-28°C, geriausia iki 25°C, per 2-4 vai., geriausia per 3 vai. (t.y., nuožulnumo greitis -0,25°C/min.), ir ši temperatūra išlaikoma 1-3 vai.,geriausia 2 vai.
l. Liofilinimo kameros slėgis lėtai didinamas iki 3-12 psi (20,682-82,728 kPa), geriau iki 4-8 psi, (27,58-5-55,15 kPa), optimaliausia iki 4 psi (27,58 kPa), naudojant šiuo periodu azotą (NF) ne trumpiau, kaip 15 min. Indeliai uždaromi esant daliniam slėgiui.
m. Liofilinimo kameros slėgis padidinamas iki atmosferos slėgio. Jeigu uždarius buteliukus yra nepatogumų iškraunant kamerą, buteliukai gali būti laikomi 23-27°C temperatūroje, geriausia prie 25°C, ilgiausiai 24 vai. Buteliukai užantspauduojami gaubtuvėliais. Kompozicija užantspauduotuose buteliukuose laikoma iki jos atstatymo panaudojimo metu.
INTRAVENINIO MIŠINIO PANAUDOJIMAS, RUOŠIANT PREPARATĄ SKYRIMUI
Intraveninis mišinys ruošiamas, atstatant anksčiau aprašytą kompoziciją atitinkama skysta terpe, tokia kaip vanduo injekcijoms (WFI) arba 5% dekstrozės tirpalas.
Reikalinga intraveninės kompozicijos koncentracija gali būti gaunama, atstatant atitinkamą kompozicijos kiekį tam tikru skystos terpės tūriu. Ši intraveninės kompozicijos koncentracija užtikrina terapiškai efektyvų MM kiekį gyvūnui, kuriam reikalingas šio išradimo intraveninis farmacinis mišinys, ir palaiko aktyvaus ingrediento terapiškai efektyvų kiekį gyvūno organizme. Terapiškai efektyvi dozė priklausys nuo greičio, kuriuo organizme pasiskirsto intraveninis mišinys, bei nuo intraveninio mišinio koncentracijos. Pvz., du buteliukai, turintys kompoziciją [pvz., 500 mg MM/buteliukui (kas yra ekvivalentiška 542 mg MM HCl)] atstatomi 5% dekstrozės tirpalu (14 ml 5% dekstrozės/buteliukui), gaunant bendrą 28 ml tūrio tirpalą. Atstatytas tirpalas supilamas į infuzinį maišelį su dekstrozės tirpalu ir papildomai pripilama dekstrozės tirpalo, kad gauti 166 ml turį; gaunamas 6 mg/ml MM koncentracijos tirpalas, tinkantis infuziniam intraveniniam skyrimui. Tinkama MM koncentracija skystoje terpėje infuziniame maišelyje yra apytiksliai 3-10 mg/ml, geriausia kad būtų 5-6 mg/ml. Tirpalai, laikant juos 25°C temperatūroje 24 vai., nerodo bent kiek žymesnio atsparumo rodiklio (AR%) sumažėjimo.
Reikia pažymėti, jog farmacinė praktika rekomenduoja tirpalą skirti nedelsiant po jo atstatymo, tačiau, jei paskyrimas yra užlaikomas, atstatyto tirpalo stabilumas nepablogėja.
Šio išradimo kompozicija gali būti tiekiama vaistus paskirstantiems asmenims, pvz., vaistinėms ar ligoninėms, buteliukų arba rinkinių , kuriuos sudaro buteliukas arba buteliukai su kompozicija, o taip pat atitinkamas skystos terpės kiekis.
OPTIMALŪS VARIANTAI
Tinkamiausia yra mikofenolio rūgšties etilmorfolinesterio hidrochlorido druskos kristalinė bevandenė forma, t.y., 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3dihidro-4 -hidroksi- 6-metoksi- 7-metil- 3-okso- 5 -izobenzofuranil)- 4-metil-4-heksenoato hidrochloridas.
Taip pat tinkamiausia yra kompozicija, kurią sudaro MM HCl kristalinėje bevandenėje formoje ir farmacijoje priimtini užpildai.
OPTIMALIOS SĄLYGOS
Tinkamas, sudėjimo būdas (t.y., didelio tūrio tirpalo ruošimas) yra, kai temperatūra palaikoma 21-33°C.
Ypač tinkamas sudėjimo būdas yra, kai palaikoma 25+2°C temperatūra.
Tinkamas sudėjimo būdas yra, kai didelio tūrio tirpalas turi pH 3,4+0,5.
Ypač tinkamas sudėjimo būdas yra, kai didelio tūrio tirpalas turi pH 3,4+0,2.
Liofilinimo ciklas, ruošiant farmacinę kompoziciją su MM HCI kristaline bevandene forma, yra tinkamas, kai temperatūra sumažinama nuo 25°C iki 5-(-15)°C, esant nuožulnumo greičiui -0,25°C/min. ±0,l°C.
Tinkamiausia, kai, mažėjant temperatūrai nuo 25°C iki
-10°C, nuožulnumo greitis yra -0,25°C/min. ±0,05°C.
Liofilinimo ciklas, ruošiant farmacinę kompoziciją su MM HCI kristaline bevandene forma, yra tinkamas, kai temperatūra sumažinama nuo 5°C iki -15-(-10)°C, esant nuožulnumo greičiui O,25°C/min. ±0,l°C.
Tinkamiausia, kai, temperatūrai mažėjant nuo -10°C iki -40°C, nuožulnumo greitis yra -0,25°C/min. ±0,05. Liofilinimo ciklas, ruošiant farmacinę kompoziciją su MM HCI kristaline bevandene forma, yra tinkamas , kai temperatūra pakeliama nuo -16 iki 70°C, esant nuožulnumo greičiui 0,20°C/min. ±0,l°C.
Tinkamiausia, kai, temperatūrai didėjant nuo -16 iki 70°C, nuožulnumo greitis yra 0,20°/min. ±0,05°C.
Šis išradimas yra naudingas, gydant susirgimus, tokius kaip autoimuniniai sutrikimai, psoriazė, uždegiminiai susirgimai (ypač reumatoidinis artritas), auglius, virusinius susirgimus, įskaitant diabetą, transplantacinį atmetimą, ypač širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus.
PAVYZDŽIAI
Sekantys pavyzdžiai yra pateikiami tam, kad specialistai turėtų galimybę aiškiau suprasti ir pritaikyti šį išradimą. Šie pavyzdžiai negali būti traktuojami kaip ribojantys išradimą, o tiktai kaip jį iliustruojantys ir jam atstovaujantys.
pavyzdys
MOFETILO MIKOFENOLIATO HIDROCHLORIDO KRISTALINĖS BEVANDENĖS FORMOS GAVIMAS
IA. MM kristalinio bevandenio komplekso su chloridu gavimas
Mofetilo mikofenoliato hidrochloridas yra gaunamas, kaip aprašyta JAV patente No.4,753,935. E-6-(l,3-dihidro-4hidroksi- 6-metoksi- 7-metil- 3-okso-5 -izobenzofuranil)- 4 metil-4-heksenoato (38,0 g) tirpalas izopropanolyje (200 ml) supilamas į vandenilio chlorido (10,0 g) tirpalą izopropanolyje (150 ml). Hidrochlorido druska filtruojama ir džiovinama vakuume (lydymosi temperatūra 154-155°C). Mofetilo mikofenoliato hidrochlorido kristalinė bevandenė forma yra gaunama kaitinant MM hidrochlorido kristalinę monohidrato formą 30 min. 60°C temperatūroje. Junginio kristalinė bevandenė forma patvirtinama rentgeno spindulių kristalografijos pagalba, kaip parodyta Fig.lB. Nustatyta, jog mofetilo mikofenoliato hidrochlorido kristalinė bevandenė forma tipiškuose intraveninių mišinių tirpaluose (pvz., 5% dekstrozės tirpale arba vandenyje, tinkančiame injekcijoms) turi apytiksliai 84 mg/ml tirpumą (stebint ne mažiau 3 dienas), palyginimui kristalinės monohidratinės formos tirpumas yra apytiksliai 40 mg/ml.
IB. MM kristalinės bevandenės druskos gavimas, keičiant anijoną
Pagal procedūras, aprašytas IA pavyzdyje, keičiant pradinės medžiagos anijoną, iš junginių:
mofetilo mikofenoliato sulfato kristaline monohidratine forma, mofetilo mikofenoliato fosfato kristaline monohidratine forma bei mofetilo mikofenoliato acetato kristaline monohidratine forma gaunami sekantys junginiai:
mofetilo mikofenoliato sulfato kristalinė bevandenė forma, mofetilo mikofenoliato fosfato kristalinė bevandenė 10 forma bei mofetilo mikofenoliato acetato kristalinė bevandenė forma.
pavyzdys 15
MOFETILO MIKOFENOLIATO HCI KRISTALINĖS BEVANDENĖS FORMOS KOMPOZICIJOS GAMYBINĖS PARTIJOS GAVIMAS
2A. 2000 buteliukų (20 cm3 talpos) gamybinės partijos gavimas, naudojant IN HCI.
Ingredientas kiekis/buteliukui
Mikofenoliato mofetilas 500,0 mg
IN HCI 1220,0 mg
Bevandenė citrinos rūgštis 5,0 mg
Polisorbatas 80 25,0 mg
Etanolis (95%)* 0,16 ml
WFI* p.k. 5,0 ml
IN HCl/NaOH p.k. Iki pH 3,4
*Pašalinama liofilinimo metu
Paruošiama kompozicijos, turinčios 542 mg MM HCI 25 kristalinėje bevandenėje formoje (t.y., 500 mg MM) / buteliukui , partija (gamybos apimtis - 20 cm3 talpos
2000 buteliukų).
Ingredientai sudedami sekančia eile:
1. 2440 g IN HCI ir 10 g citrinos rūgšties sumaišoma su pakankamu vandens (WFI) kiekiu, kad gauti 7,5 1 tūrį.
2. Tirpale, gautame 1 stadijoje, ištirpinama 50 g Tvino 80.
3. Tirpale, gautame 2 stadijoje, ištirpinama 1000 g MM.
4. Į tirpalą, gautą 3 stadijoje, pripilama 320 ml etilo alkoholio.
5. Tirpalo, gauto 4 stadijoje, pH nustatomas lygus 3,4 (±0,2).
6. Pripilamas pakankamas vandens (WFI) kiekis, kad gauti
1 tirpalo tūrį.
7. Tirpalas filtruojamas steriliomis sąlygomis per du 10( Millipore Durapore 0,2 ųm filtrus (CVGL).
8. Į 2000 buteliukų (20 cm^ talpos daugkartinių dozių buteliukai) pripilama po 5 ml filtrato, gauto 7 stadijoje, ir jie nesandariai uždaromi liofilinimo kamščiais.
9. Buteliukai sudedami į liofilizatorių, kur palaikoma 25°C temperatūra (Dura-Stop MP Freeze Dryer,
FTS system).
10. Liofilinimo ciklas
a. Temperatūra matuojama lentynoje, kur sudėti buteliukai, o termoporos prijungtos prie atskirų buteliukų, kad stebėti jų temperatūrą.
b. Liofilinimo kameroje nustatoma 25°C temperatūra.
Pripildyti buteliukai sudedami į liofilinimo kamerą ir 25°C temperatūra palaikoma 20 min.
c. Per 2 vai. 20 min. lentynos temperatūra nuo 25°C sumažinama iki -10°C (nuožulnumo greitis: -0,25°C/min).
d. -10°C temperatūra išlaikoma 2,5 vai.
e. Ši temperatūra per 2 vai. sumažinama iki -40°C (nuožulnumo greitis: -0,25°C/min.)
f. -40°C temperatūra išlaikoma 5 vai.
g. Liofilinimo kameros slėgis sumažinamas iki 100 mTorr (13,33 Pa).
h. Pasiekus 100 mTorr (13,33 Pa) slėgį (apytiksliai po 30 min.), -40°C temperatūra išlaikoma dar 5 vai.
i. Per 8 vai. temperatūra padidinama iki -16°C
(nuožulnumo greitis : 0,05°C/min .) ir ši temperatūra
išlaikoma dar 10 vai.
j. Per 7 vai. 10 min. temperatūra padidinama iki 70°C
(nuožulnumo greitis: 0,20°C/min) ir mažiausiai 7 vai.
palaikoma 65°C lygyje, kol visos termoporos rodys 60°C
(visas laikas apytiksliai 11 vai.)
k. Per 3 vai. temperatūra sumažinama iki 25°C
(nuožulnumo greitis: O,25°C/min.) ir tokia išlaikoma 2 vai.
l. Liofilinimo kameros slėgis palaipsniui padidinamas iki 7,5 psi (51,705 kPa) , šiuo periodu naudojant azotą (NF) - ne trumpiau, kaip 15 min.
m. Buteliukai uždaromi prie dalinio slėgio.
n. Liofilinimo kameros slėgis padidinamas iki atmosferos slėgio, leidžiant filtruotą orą.
11. Tada buteliukai užantspauduojami.
Būdingi analitiniai rodikliai patvirtina, jog gauta kompozicija yra MM HCI kristalinėje formoje (turi rentgeno spindulių kristalografijos rodiklius, pateiktus Fig.2B).
2B. 2000 buteliukų (20 cbP talpos) gamybinės partijos gavimas, naudojant koncentruotą HCI
Ingredientas kiekis/buteliukui
Mofetilo mikofenoliatas 500,0 mg
Koncentruota HCI 119,25 mg
Bevandenė citrinos rūgštis 5,0 mg
Polisorbatas 25,0 mg
Etanolis (95%)* 0,16 ml
WFI* p.k. 5,0 ml
IN HCI/NaOH p.k. iki pH 3,4
*Pašalinama liofilinimo metu
Paruošiama kompozicijos, turinčios 542 mg MM HCI kristalinėje bevandenėje formoje (t.y., 500 mg MM)/ buteliukui, partija (gamybos apimtis - 20 cm3 talpos
2000 buteliukų).
Ingredientai sudedami sekančia eile:
1. 119,25 g koncentruotos HCI sumaišoma su pakankamu vandens (WFI) kiekiu, kad gauti 7,2 1 tirpalo tūrį. HCI tirpale ištirpinama 10 g citrinos rūgšties.
2. Tirpale, gautame 1 stadijoje, ištirpinama 50 g Tvino
80.
3. Tirpale, gautame 2 stadijoje, ištirpinama 1000 g MM.
4. Į tirpalą, gautą 3 stadijoje, pripilama 320 ml etilo alkoholio.
5. 4 stadijoje gauto tirpalo pH nustatomas lygus
3,4 (±0,2).
6. Pripilamas pakankamas vandens (WFI) kiekis, kad gauti 10 1 tirpalo tūrį.
7. Tirpalas filtruojamas steriliomis sąlygomis per du 10 20 Millipore Durapore 0,2 μη filtrus (CVGL).
8. Į 2000 buteliukų (20 cm3 talpos daugkartinių dozių buteliukai) pripilama po 5 ml filtrato, gauto 7 stadijoje, ir jie nesandariai uždaromi liofilinimo kamščiais.
9. Buteliukai sudedami į liofilizatorių, kur palaikoma
25°C temperatūra (Dura-Stop MP Freez Dryer, FTS system).
10. Liofilinimo ciklas
a. Temperatūra matuojama lentynoje, kur sudėti buteliukai, o termoporos prijungtos prie skirtingų buteliukų, kad sekti jų temperatūrą.
b. Liofilinimo kameroje nustatoma 25°C temperatūra. Pripildyti buteliukai patalpinami liofilinimo kameroje ir išlaikomi 25°C temperatūroje 20 min.
c. Lentynos temperatūra sumažinama nuo 25 iki -10°C 35 per 2 vai. 20 min., (nuožulnumo greitis: -0,25°C/min.).
d. -l0°C temperatūra išlaikoma 2,5 vai.
e. Temperatūra sumažinama iki -40°C per 2 vai. (nuožulnumo greitis: -0,25°C/min.).
f. -40°C temperatūra išlaikoma 5 vai.
g. Liofilinimo kameros slėgis sumažinamas iki 100 mTorr (13,33 Pa).
h. Pasiekus 100 mTorr (13,33 Pa) slėgį (apytiksliai per 30 min.), -40°C temperatūra išlaikoma dar 5 vai.
i. Per 8 vai. temperatūra padidinama iki -16°C (nuožulnumo greitis: 0,05°C/min.) ir ši temperatūra išlaikoma dar 10 vai.
j. Per 7 vai. 10 min. temperatūra padidinama iki 70°C (nuožulnumo greitis: 0,20°C/min.) ir palaikoma 65°C lygyje tol, kol visos termoporos rodys 60°C ne mažiau kaip 10 vai.
k. Per 3 vai. temperatūra sumažinama iki 25°C (nuožulnumo greitis: -0,25°C/min,) ir ši temperatūra išlaikoma 2 vai.
l. Liofilinimo kameros slėgis palaipsniui didinamas 20 iki 4 psi (27,58 kPa), šiuo periodu naudojant azotą (NF)
- ne trumpiau kaip 15 min.
m. Buteliukai uždaromi prie dalinio slėgio.
n. Liofilinimo kameros slėgis padidinamas iki atmosferos slėgio, leidžiant filtruotą orą.
11. Tada buteliukai užantspauduojami.
Būdingi analitiniai rodikliai patvirtina, jog gauta kompozicija yra MM HCI kristalinėje bevandenėje formoje (turi rentgeno spindulių kristalografijos rodiklius, pateiktus Fig.2B).
2C. Kitos intraveninių mišinių partijų apimtys
Remiantis 2A ir 2B pavyzdžiais, atitinkamai padidinus ingredientų kiekį, gali būti paruoštos sekančios kompozicijų partijos:4000 buteliukų (20cm3 talpos), 6000 buteliukų (20cm3 talpos), 8000 buteliukų (20cm3 talpos).
2D. Kiti intraveniniai mišiniai, keičiant MM kristalinę bevandenę druską.
Sutinkamai su 2A ir 2B pavyzdžiuose aprašytomis procedūromis ir pakeičiant mofetilo mikofenoliato hidrochlorido kristalinę bevandenę formą kitomis mofetilo mikofenoliato kristalinėmis bevandenėmis formomis (pvz., sulfato, fosfato, acetato druskų, paruoštų kaip aprašyta 1 B pavyzdyje), gaunami atitinkami intraveniniai mišiniai.
pavyzdys
KITI MOFETILO MIKOFENOLIATO HIDROCHLORIDO MIŠINIAI Sekančių mišinių, turinčių .MM HCI. kristalinėje bevandenėje formoje, gamybinės partijos gali būti paruoštos pagal 2 pavyzdžio procedūras.
Kompozicijos komponentai Ingrediento kiekis/buteliukui
Mišinys A Mišinys B
Mikofenoliato mofetilas(g) 0,5 0,5
IN HCI (g) 1,22 1,22
Polisorbatas 80 (mg) 0,07 -
Etanolis 95% (ml)a 0,16
WFI, p.k. iki tūrio 5 4
IN HC1/1N NaOHb iki pH 3,4 iki pH 3,4
a pašalinama liofilinimo metu 20 b dedama pH nustatymui pavyzdys
MOFETILO MIKOFENOLIATO HIDROCHLORIDO FORMOS NUSTATYMAS,
PANAUDOJANT RENTGENO SPINDULIŲ DIFRAKCIJĄ
MM HCI kristalinė forma nustatoma rentgeno spindulių kristalografijos pagalba. Rentgeno spindulių kristalografijos duomenys gaunami Nicolet rentgeno spindulių difraktometru, aprūpintu tiksliu fokusiniu vamzdeliu ir difrakciniu spinduliniu monochrometru. MM HCI kristalinės monohidratinės ir kristalinės bevandenės formų miltelių rentgeno spindulių difrakcijos vaizdai buvo gauti ir atvaizduoti atitinkamai Fig.lA ir Fig.lB. Kompozicijų, turinčių MM HCI amorfinėje formoje, MM HCI kristalinėje bevandenėje formoje (su polisorbatu 80, 3 pvz., mišinys A) bei MM HCI kristalinėje bevandenėje formoje (be polisorbato 80, 3 pvz., mišinys B) miltelių rentgeno spindulių difrakcijos vaizdai buvo gauti ir pateikti atitinkamai Fig.2A, Fig.2B ir Fig.2C.
Rentgeno spindulių kristalografijos duomenys, pateikti Fig.2B ir Fig.2C, rodo, jog MM HCI kristalinės formos susidarymas abiejose kompozicijose nėra įtakojamas polisorbato 80, t.y., polisorbato 80 buvimas nepablogina MM HCI kristalinės bevandenės formos susidarymą.
Rentgeno spindulių kristalografijos duomenys, pateikti Fig.2B, Fig.2C ir Fig.lB, rodo, kad kompozicijose su polisorbatu 80 ar be jo MM HCI yra kristalinėje bevandenėj e formoj e.
pavyzdys
MOFETILO MIKOFENOLIATO HIDROCHLORIDO AMORFINĖS IR 5 KRISTALINĖS BEVANDENĖS FORMŲ NUSTATYMAS DIFERENCIALINIO
SKANAVIMO KALORIMETRIJOS PAGALBA
Šis pavyzdys aprašo įvairių MM HCI kristalo formų (pvz., amorfinės, monohidratinės ir bevandenės) nustatymo metodą, panaudojant diferencialinio skanavimo kalorimetriją (DSC). DSC termogramos užrašomos Perkins Elmer DSC-7 System. DSC termogramą vaizduoja šilumos srauto funkciją nuo temperatūros, kas leidžia nustatyti junginio lydymosi temperatūrą.
MM HCI amorfinės formos DSC termogramą rodo egzotermą (Fig.3A),prasidedančią -8,65°C temperatūroje, ir lydymosi endotermą, prasidedančią 38,50°C temperatūroje, kurios susilygina 44,77°C temperatūroje.
Antra vertus, MM HCI kristalinės bevandenės formos (po liofilinimo) DSC termogramą (Fig.3B) nerodo fazių perėjimo iki pat lydymosi temperatūros 145,41-155,0°C.
MM HCI monohidrato lydymosi temperatūra yra 154-155°C (tai nurodyta JAV patente No.4,753,935 (3 pavyzdys). Taigi, kristalinė monohidratinė ir kristalinė bevandenė
MM HCI formos yra lengvai atskiriamos DSC termogramų pagalba.
Nors šis išradimas buvo aprašytas su nuoroda į jo specifines išraiškas, specialistai gali suprasti jog galimi įvairūs pakeitimai bei ekvivalentiniai pakaitalai, nenutolstant nuo tikrosios išradimo esmės ir apimties. Be to, gali būti padaryta daugelis modifikacijų tam, kad suderinti atskirą situaciją, medžiagą, kompoziciją, technologinį būdą, stadiją arba stadijų seką su šio išradimo tikslu ir apimtimi. Skaitoma, kad visos tokios modifikacijos neišeina už išradimo ribų, nustatytų pateiktoje išradimo apibrėžtyje.

Claims (10)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    Kristalinis bevandenis junginys, turintis formulę ir jo kompleksinė druska su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato.
  2. 2. Kristalinis bevandenis junginys pagal 1 punktą, b e *
    15 siskiriantis tuo, kad anijonas yra chloridas.
  3. 3. Kristalinis bevandenis junginys pagal 2 punktą, b e siskiriantis tuo, kad lydymosi temperatūra yra 145-155°C.
  4. 4. Kristalinis bevandenis junginys pagal 3 punktą, b e 20 siskiriantis tuo, kad pasižymi diferiancialinio skanavimo kalorimetrijos termograma, parodyta Fig.3B, ir Fig.3B yra šio punkto dalis.
  5. 5 c) pakelia temperatūrą nuo -40°C iki 70°C ir
    d) sumažina temperatūrą nuo 70°C iki 25°C.
    13. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad liofilinimo stadiją sudaro veiksmai:
    a) temperatūrą sumažina nuo 25°C iki -10°C, esant 10 nuožulnumo greičiui -0,25°C/min.
    b) -10°C temperatūrą palaiko apie 2 vai 30 min.;
    c) temperatūrą sumažina nuo -10°C iki -40°C, esant nuožulnumo greičiui -0,25°C/min.;
    d) slėgį sumažina iki 100 mTorr (13,33 Pa);
    15 e) temperatūrą pakelia nuo -40°C iki -16°C, esant nuožulnumo greičiui 0,05°C/min.;
    f) temperatūrą pakelia nuo -16°C iki 70°C, esant nuožulnumo greičiui 0,20°C/min. ±0,l°C; bei
    g) temperatūrą sumažina nuo 70°C iki 25°C.
    20 14. Junginio, turinčio formulę kur:
    junginys yra kompleksinė druska su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir
    30 acetato, bei minėta druska yra kristalinėje bevandenėje formoje, panaudojimas preparato, gydančio transplantacinį atmetimą, ypač širdies, kasos ir inkstų transplantacinius atmetimus, autoimuninius sutrikimus, psoriazę, uždegiminius susirgimus, ypač atkreipiant dėmesį į
    35 reumatoidinį artritą, diabetą, auglius ir virusinius susirgimus, gamyboje.
    15. Intraveninis mišinys, sudarytas iš skystos terpės ir aktyvios kompozicijos, besiskiriantis tuo, kad kompozicija susideda iš junginio, turinčio formulę kur:
    junginys yra kompleksinė druska su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato, bei minėta druska yra kristalinėje bevandenėje formoje; ir farmacijoje priimtinų užpildų.
    16. Intraveninio mišinio gamybos būdas, sumaišant aktyvų junginį, farmacijoje priimtinus užpildus ir skystą terpę, besiskiriantis tuo, kad aktyvus junginys turi formulę kur:
    junginys yra kompleksinė druska su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato, bei minėta druska yra kristalinėje bevandenėje formoje.
    17. Rinkinys intraveniniam mišiniui paruošti, susidedantis iŠ aktyvios kompozicijos ir atitinkamo kiekio skystos terpės, besiskiriantis tuo, kad aktyvi kompozicija susideda iš junginio, turinčio formulę kur:
    5. Kristalinis bevandenis junginys pagal 4 punktą, b esiskiriantis tuo, kad pasižymi miltelių
    25 kristaline struktūra, kurios rentgeno spindulių difrakcija parodyta Fig.lB, ir Fig.lB yra šio punkto dalis.
  6. 6. Kristalinis bevandenis 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3dihidro- 4-hidroksi- 6-metoksi- 7-meti1- 3 -okso- 5 -izobenzofu30 ranil)-4-metil-4-heksenoato hidrochloridas pagal 1 punktą.
  7. 7. Kompozicija vandeninio intraveninio mišinio paruošimui, besiskirianti tuo, kad turi junginį, kurio formulė
    OH kur:
    junginys yra kompleksinė druska su anijonu, atrinktu iŠ gi-upės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato, o minėta druska yra kristalinėje bevandenėje formoje;ir farmacijoje priimtinus užpildus.
  8. 8. Kompozicija pagal 7 punktą, besiskiriant i tuo, kad farmacijoje priimtinas užpildas yra vien polisorbatas 80.
  9. 9. Kompozicija pagal 8 punktą, besiskiriant i tuo, kad jos miltelių kristalinė struktūra pasižymi rentgeno spindulių difrakcija, parodyta Fig.2B, ir Fig.2B yra šio punkto dalis.
    10. Kompozicija pagal 7 punktą, besiskiria nt .i tuo, kad farmacijoje priimtini užpildai yra polisorbatas 80 ir citrinos rūgštis.
    11. Kompozicijos intraveninio mišinio paruošimui gamybos būdas, kuriame aktyvų junginį sumaišo su farmacijoje
    priimtinu užpildu, besiskiriantis tuo, kad kompozicija turi junginį, kurio formulė 0 OH ch3‘ \l. och3 • . /X. Y pi ch3
    kur:
    junginys yra kompleksinė druska su anijonu, atrinktu iš grupės,susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato, o minėta druska yra kristalinėje bevandenėje formoje; ir būdą sudaro veiksmai:
    a) minėtą junginį sumaišo su farmacijoje priimtinais užpildais, gaunant didelio tūrio tirpalą, kurio pH nustato 3,2-3,6.
    b) didelio tūrio tirpalą supilsto į buteliukus bei.
    c) užpildytus buteliukus liofilina, kad gauti ra .i nė tą koiupoz ί c i j ą.
    12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad liofilinimo stadiją sudaro veiksmai:
    a) sumažina temperatūrą nuo 25°C iki -40°C?
    b) sumažina slėgį iki 100 mTorr (13,33 Pa);
  10. 10 junginys yra kompleksinė druska su anijonu, atrinktu iš grupės, susidedančios iš chlorido, sulfato, fosfato ir acetato, bei minėta druska yra kristalinėje bevandenėje formoje; ir farmacijoje priimtinų užpildų.
LT96-028A 1993-09-15 1996-03-15 Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof LT4052B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12184193A 1993-09-15 1993-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT96028A LT96028A (en) 1996-08-26
LT4052B true LT4052B (en) 1996-10-25

Family

ID=22399119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT96-028A LT4052B (en) 1993-09-15 1996-03-15 Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5543408A (lt)
EP (1) EP0724581B1 (lt)
JP (1) JP3411038B2 (lt)
KR (1) KR100349772B1 (lt)
CN (1) CN1060770C (lt)
AT (1) ATE173475T1 (lt)
AU (1) AU677435B2 (lt)
BR (1) BR9407469A (lt)
CA (1) CA2171836C (lt)
CZ (1) CZ292423B6 (lt)
DE (1) DE69414720T2 (lt)
DK (1) DK0724581T3 (lt)
ES (1) ES2123831T3 (lt)
FI (1) FI119639B (lt)
HK (1) HK1012624A1 (lt)
HU (1) HU217300B (lt)
IL (1) IL110970A (lt)
LT (1) LT4052B (lt)
LV (1) LV11326B (lt)
MX (1) MXPA94007099A (lt)
NO (1) NO314727B1 (lt)
NZ (1) NZ273801A (lt)
PH (1) PH30685A (lt)
PL (1) PL178522B1 (lt)
RO (2) RO118075B1 (lt)
RU (1) RU2132849C1 (lt)
SG (1) SG55006A1 (lt)
SI (1) SI9420052B (lt)
TW (1) TW370527B (lt)
UA (1) UA49797C2 (lt)
WO (1) WO1995007902A1 (lt)
ZA (1) ZA947088B (lt)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
IN188985B (lt) 1998-12-09 2002-11-30 Biocon Ltd
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
ES2308226T3 (es) * 2003-09-11 2008-12-01 Sandoz Ag Proceso para la produccion de micofenolato mofetil.
US7683188B2 (en) * 2004-04-26 2010-03-23 TEVA Gyógyszergyár Zártkōrūen Mūkōdō Részvénytársaság Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
US20050250773A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7439373B2 (en) * 2004-07-20 2008-10-21 TEVA Gyógyszergyár Zártkörúen Múködö Részvénytársaság Crystalline mycophenolate sodium
CN100383520C (zh) * 2004-09-20 2008-04-23 复旦大学 一种测定人血浆中霉酚酸及其代谢物的方法
US20060235070A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Hayden Michael R Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases
WO2006086498A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Aspreva Pharmaceuticals Sa Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of impdh inhibitors
US20080281111A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
EP2032521B1 (en) 2006-06-27 2009-10-28 Sandoz AG New method for salt preparation
CN101953807A (zh) * 2010-10-09 2011-01-26 山西普德药业有限公司 一种注射用吗替麦考酚酯冻干粉针剂及其制备方法
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
HUE040044T2 (hu) 2013-03-14 2019-02-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Fumarátok prodrugjai, és azok alkalmazása különbözõ betegségek kezelésében
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
US9604922B2 (en) 2014-02-24 2017-03-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US11918684B2 (en) 2017-03-13 2024-03-05 Liqmeds Worldwide Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
CA3212370A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Sana Biotechnology, Inc. Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
US4478829A (en) * 1983-04-28 1984-10-23 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical preparation containing purified fibronectin

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US4786637A (en) 1987-01-30 1988-11-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of allograft rejection with mycophenolic acid morpholinoethylester and derivatives thereof
US4808592A (en) 1987-01-30 1989-02-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of treating diseases by administering morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof
US4948793A (en) 1987-01-30 1990-08-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of autoimmune diseases with the morpholinoethyl ester of mycophenolic acid, and derivatives thereof
US4952579A (en) 1987-01-30 1990-08-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of treating diseases by administering morpholino-ethylester of mycophenolic acid or derivatives thereof
US4992467A (en) 1987-01-30 1991-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of autoimmune diseases with mycophenolic acid, and derivatives and formulations thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0724581A1 (en) 1996-08-07
JP3411038B2 (ja) 2003-05-26
EP0724581B1 (en) 1998-11-18
LT96028A (en) 1996-08-26
SI9420052A (en) 1996-12-31
PL178522B1 (pl) 2000-05-31
DE69414720D1 (de) 1998-12-24
UA49797C2 (uk) 2002-10-15
AU677435B2 (en) 1997-04-24
MXPA94007099A (es) 2004-01-23
IL110970A0 (en) 1994-11-28
TW370527B (en) 1999-09-21
LV11326B (en) 1996-10-20
AU7723894A (en) 1995-04-03
DE69414720T2 (de) 1999-04-08
NO961075D0 (no) 1996-03-15
DK0724581T3 (da) 1999-08-02
PL313480A1 (en) 1996-07-08
HU217300B (hu) 1999-12-28
FI961169A (fi) 1996-03-13
ATE173475T1 (de) 1998-12-15
WO1995007902A1 (en) 1995-03-23
LV11326A (lv) 1996-06-20
FI961169A0 (fi) 1996-03-13
CZ292423B6 (cs) 2003-09-17
NZ273801A (en) 1997-10-24
RU2132849C1 (ru) 1999-07-10
JPH09502721A (ja) 1997-03-18
PH30685A (en) 1997-09-16
NO961075L (no) 1996-03-15
CZ78896A3 (en) 1996-10-16
KR100349772B1 (ko) 2002-12-28
RO118075B1 (ro) 2003-01-30
CA2171836C (en) 2006-11-14
RO118427B1 (ro) 2003-05-30
BR9407469A (pt) 1996-11-12
ES2123831T3 (es) 1999-01-16
HK1012624A1 (en) 1999-08-06
SG55006A1 (en) 1998-12-21
US5545637A (en) 1996-08-13
FI119639B (fi) 2009-01-30
US5543408A (en) 1996-08-06
CN1060770C (zh) 2001-01-17
IL110970A (en) 1999-01-26
SI9420052B (sl) 2004-02-29
HU9600652D0 (en) 1996-05-28
CA2171836A1 (en) 1995-03-23
ZA947088B (en) 1996-03-14
NO314727B1 (no) 2003-05-12
CN1131420A (zh) 1996-09-18
HUT75119A (en) 1997-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4052B (en) Crystalline anhydrous mycophenolate mofetil and intravenous formulation thereof
JP6182262B2 (ja) 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物
US6342530B1 (en) Composition and method for parenteral administration of ibuprofen d,l- or l-lysine salt
AU2021269450A1 (en) Parenteral Formulation comprising Siponimod
KR102099711B1 (ko) TGF-β1 유전자의 발현을 억제하는 단일-가닥 핵산 분자를 안정적으로 함유하는 조성물
TW201940170A (zh) 難溶性複合物或其溶劑合物、藥物組合物及其應用
US5972912A (en) Method for lyophilizing ifosfamide
CZ293433B6 (cs) Lyofilizované thioxantenonové protinádorové látky
US20100317581A1 (en) Ipamorelin Diacetate Injection and Infusion Solutions
US20070014875A1 (en) Novel drug delivery system for proton pump inhibitors and process thereof
CN115624527A (zh) 一种尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法和用途
WO2021001805A1 (en) Stable dipyridamole formulations and their methods of preparation
CA2503087A1 (en) Intravenous formulations of pyridoxal 5'-phosphate and method of preparation
JPH0158161B2 (lt)
JPS639490B2 (lt)
JPS6352608B2 (lt)

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20140912