TW201940170A - 難溶性複合物或其溶劑合物、藥物組合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種包含式(I)的複合物或其溶劑合物(其中n為1至4)、藥物組合物、以及該藥物組合物用於預防或治療手術、手術中和手術後疼痛中的應用。本發明提供一種生產製程簡單、可在體內長時間穩定釋放出局麻藥物的藥物，其至少能夠持續釋放三天以上，既能延長手術後疼痛的鎮痛作用，也能方便醫生和患者使用，具有良好的用藥依從性。

Description

難溶性複合物或其溶劑合物、藥物組合物及其應用
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種難溶性複合物或其溶劑合物、一種藥物組合物(即，長效固體微粒懸浮注射劑)、以及所述藥物組合物的醫藥用途。
1-丁基-N-(2，6-二甲苯基)-2-呱啶甲醯胺鹽酸鹽(簡稱鹽酸布比卡因)是一種局部麻醉藥物，全球範圍內廣泛用於手術局部麻醉和手術後鎮痛。其以注射液給藥的形式用於局部浸潤麻醉、外周神經阻滯和椎管內阻滯。
術後疼痛是手術後即刻發生的急性疼痛(通常持續不超過7天)，其性質為急性傷害性疼痛，也是臨床最常見和最需緊急處理的急性疼痛。若在初始狀態下未被充分控制，容易演變成為術後慢性痛。臨床上常用鴉片類藥物治療術後疼痛，但其具有呼吸抑制和成癮性等不良反應。局麻藥也是臨床上最重要的鎮痛藥物，包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、羅呱卡因，但現有的局麻藥物有效作用時間相對較短(通常持續不到7小時)。於是臨床上運用切口持續鎮痛裝置，在傷口滴注醯胺類之局麻藥物，以維持一定的治療濃度。但是此裝置仍然具有一定的缺點，如：儲藥袋必須隨身攜帶，這給患者帶來了不便；滲透導管置於體內增加了局部刺激性，且存在一定併發症風險；治療完畢後滲透導管取出不易等。因此開發長效局麻藥成為如今研究的熱點。
為達到延長鹽酸布比卡因這類水溶性藥物持續作用時間之目的，各國研究者嘗試使用了各種技術，例如J.Pharrn.Pharrnacol.1979,31：622-626報導了布比卡因的3-羥基-2-萘酸鹽，研究顯示這種難溶鹽在生理環境下(37℃，pH7.4，0.5M磷酸緩衝液)之酸根和鹼基溶解度具有「分離」現象，溶液中的酸根與鹼基比例隨時間發生變化。European Journal of Pharmaceutical Sciences 26(2005)280-287則報導了一系列布比卡因的羥基芳基羧酸鹽。成功的例子是採用多室脂質體作為載體材料開發的布比卡因脂質體注射用懸浮液(商品名Exparel®)，其廣泛用於各類術後疼痛緩解，單劑注射至手術部位即能產生長達72小時的顯著止痛作用。然而，Exparel採用了複雜的脂質體製劑技術，其生產技術複雜是其顯著的缺點。
因此，亟需一種生產技術簡單、可在體內長時間穩定釋放出局麻藥物的藥物，其至少能夠持續釋放三天以上，既能延長手術後疼痛的鎮痛作用，也能方便醫生和患者使用，具有良好的用藥依從性。
本發明揭露一種難溶性複合物或其溶劑合物，本發明還揭露包含這種難溶性複合物或其溶劑合物的藥物組合物，即，長效固體微粒懸浮注射劑。
使用這種難溶性複合物或其溶劑合物的製劑在體內可持續釋放出藥物，維持藥效濃度長達24小時以上，達到手術後疼痛24小時以上的鎮痛效果。
根據本發明的一個態樣，本發明提供式(I)的複合物或其溶劑合物： 其中n為1至4。
較佳地，n為2。
較佳地，該溶劑合物為甲醇合物、乙醇合物或水合物。
較佳地，該複合物或其溶劑合物，其為乙醇合物，具有晶型A，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約4.9±0.2、9.8±0.2和12.0±0.2處有繞射峰。
較佳地，該複合物或其溶劑合物具有晶型A，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約4.9±0.2、9.8±0.2、10.9±0.2、 12.0±0.2、12.9±0.2、13.7±0.2、14.7±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、24.7±0.2和26.1±0.2處有繞射峰。
較佳地，該晶型A的X-射線粉末繞射圖基本上如圖1所示。
較佳地，該複合物或其溶劑合物為甲醇合物，具有晶型B，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約10.9±0.2、12.6±0.2和13.7±0.2處有繞射峰。
較佳地，該複合物或其溶劑合物具有晶型B，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約10.9±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2、29.0±0.2和34.6±0.2處有繞射峰。
較佳地，該晶型B的X-射線粉末繞射圖基本上如圖2所示。
較佳地，該複合物或其溶劑合物為水合物，具有晶型C，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約10.8±0.2、12.6±0.2和13.7±0.2處有繞射峰。
較佳地，該複合物或其溶劑合物具有晶型C，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約10.8±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、16.5±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2和27.0±0.2處有繞射峰。
較佳地，該晶型C的X-射線粉末繞射圖基本上如圖3所示。
較佳地，該複合物或其溶劑合物為無定形形式。
較佳地，該複合物或其溶劑合物的中位粒徑D50值在0.1至50μm的範圍內。
根據本發明的另一個態樣，本發明提供一種製備如上所述的複合物或其溶劑合物的方法，該方法包括將布比卡因和帕莫酸以大於1：1至4：1的莫耳比在溶劑中混合並加熱，該溶劑係選自甲醇、丙酮、乙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水或它們的一種或多種的混合溶劑。
較佳地，在以上製備方法中，布比卡因與帕莫酸的莫耳比大於或等於2：1。
根據本發明的再一個態樣，本發明提供一種製備如上所述的複合物或其溶劑合物的晶型A的方法，該方法包括將布比卡因和帕莫酸以大於或等 於2：1的莫耳比在溶劑中混合並加熱，該溶劑包含乙醇並且任選地包含選自甲醇、丙酮、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺和水中的一種或多種。
根據本發明的再一個態樣，本發明提供一種製備如上所述的複合物或其溶劑合物的晶型B的方法，該方法包括將布比卡因和帕莫酸以大於或等於2：1的莫耳比在溶劑中混合並加熱，該溶劑包含甲醇並且任選地包含選自丙酮、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺和水中的一種或多種。
根據本發明的再一個態樣，本發明提供一種製備如上所述的複合物或其溶劑合物的晶型C的方法，該方法包括將如上所述的複合物或其溶劑合物的晶型A、晶型B或無定形形式在水中轉化為雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物。
根據本發明的再一個態樣，本發明提供一種製備如上所述的複合物的無定形形式的方法，該方法包括將如上所述的複合物或其溶劑合物的晶型A、晶型B或晶型C通過加熱脫除溶劑，轉化為無定形粉末；或者將布比卡因和帕莫酸通過熔融法製得無定形粉末。
根據本發明的再一個態樣，本發明提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥用有效量之如上所述的複合物或其溶劑合物以及藥學上適用的輔料。
較佳地，該藥學上適用的輔料包含下列各項中的一種或多種：助懸劑、表面活性劑、填充劑、防腐劑、等滲調節劑、pH調節劑、緩衝劑和水。
較佳地，該複合物或其溶劑合物為中位粒徑D50值在0.2至20μm範圍內的固體顆粒。
較佳地，該藥物組合物為混懸液，並且在1mL該混懸液中包含1至300mg、較佳5至100mg的該複合物或其溶劑合物。
較佳地，該藥物組合物不含水並且包含大於或等於10重量%、大於或等於20重量%的該複合物或其溶劑合物。
較佳地，該助懸劑係選自羧甲基纖維素或其鈉鹽、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、透明質酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，較佳為羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或多種；該表面活性劑係選自聚山梨酯20(吐溫-20)、聚山梨酯40(吐溫-40)、聚山梨酯60(吐溫-60)、聚山梨酯65(吐溫-65)、聚山梨酯80(吐溫-80)、聚山梨酯85(吐溫-85)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇類、聚氧乙烯與聚氧丙烯醚類(泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等)、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯中的一種或多種，較佳為吐溫-20、吐溫-80、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆188中的一種或多種；該填充劑係選自甘露醇、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、澱粉、山梨醇或其類似物中的一種或多種，較佳為甘露醇、乳糖和蔗糖中的一種或多種；該防腐劑係選自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羥基甲苯醚、丁基化羥基甲苯、氯丁醇、沒食子酸酯、羥基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸及其鹽、酚、氯甲酚、間甲酚、氯化苄乙氧銨、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一種或多種，較佳為苯甲醇和羥基苯甲酸酯中的一種或多種；該等滲調節劑係選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一種或多種，較佳為甘露醇、氯化鈉和葡萄糖中的一種或多種；該緩衝劑係選自磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽或三羥甲基氨基甲烷緩衝液中的一種或多種，較佳為磷酸鹽。
根據本發明的另一個態樣，本發明提供如上所述的藥物組合物用於預防或治療手術、手術中和手術後疼痛中的應用。
較佳地，在以上應用中，將該藥物組合物經皮下、皮內或肌肉注射的方式給藥。
根據本發明的技術方案，提供一種生產製程簡單、可在體內長時間穩定釋放出局麻藥物的藥物，其至少能夠持續釋放三天以上，既能延長手術後疼痛的鎮痛作用，也能方便醫生和患者使用，具有良好的用藥依從性。
圖1係顯示雙(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射線繞射圖(晶型A)；圖2係顯示雙(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射線繞射圖(晶型B)；圖3係顯示雙(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射線繞射圖(晶型C)；圖4係顯示雙(布比卡因)帕莫酸鹽的單晶X-射線繞射圖；圖5係顯示雙(布比卡因)帕莫酸鹽的晶胞堆積圖(a)；圖6係顯示雙(布比卡因)帕莫酸鹽的晶胞堆積圖(b)；圖7係顯示雙(布比卡因)帕莫酸鹽的晶胞堆積圖(c)；圖8係顯示雙(布比卡因)帕莫酸鹽(晶型A)的TGA-DTA圖； 圖9係顯示雙(布比卡因)帕莫酸鹽(晶型C)的TGA-DTA圖；圖10a至圖10c係顯示製備實施例的化合物在PBS中的溶解曲線圖；圖11係顯示SD大鼠左後肢單次三點皮下注射雙(布比卡因)帕莫酸鹽混懸液和鹽酸布比卡因對比研究的藥物濃度-時間曲線；圖12係顯示雙(布比卡因)帕莫酸晶型A的粉末繞射對比圖；圖13係顯示雙(布比卡因)帕莫酸晶型B的粉末繞射對比圖；圖14係顯示雙(布比卡因)帕莫酸晶型C的粉末繞射對比圖；圖15係顯示測試實施例8的藥效對比圖；圖16係顯示製備實施例30所製備的雙(布比卡因)帕莫酸鹽無定形物的X射線粉末繞射圖；圖17係製備實施例30所製備的雙(布比卡因)帕莫酸鹽無定形物的TG/DSC圖；圖18係顯示製劑實施例的粉末繞射對比圖，從上到下4條繞射圖線分別為晶型A、晶型C、輔料、製劑實施例11)；以及圖19係製備實施例33中8個樣品的X粉末繞射圖，從下到上標注1~8分別代表布比卡因、帕莫酸、布比卡因：帕莫酸(2：1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(2：1)共晶、布比卡因：帕莫酸(4：1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(4：1)共晶、布比卡因：帕莫酸(1：1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(1：1)共晶。
以下將結合具體實施方式對本發明作進一步詳細描述。在考慮了其他實施方式，且不脫離本發明的範圍或精神，可以實施這些其他實施方式。因此，以下的詳細描述是非限制性的。
除非另外指明，否則本說明書和申請專利範圍中使用的表示特徵尺寸、數量和物化特性的所有數字均應該理解為在所有情況下均是由術語「約」來修飾的。因此，除非有相反的說明，否則上述說明書和所附申請專利範圍中列出的數值參數均是近似值，本領域中習知技藝之人士能夠利用本發明所揭露之教導內容尋求獲得的所需特性，以適當改變這些近似值。用端點表示的數值範圍的使用包括該範圍內的所有數位以及該範圍內的任何範圍，例如，1至5包括1、1.1、1.3、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5等等。
本發明所述的難溶性複合物具有根據式(I)的結構與組成，
式(I)中n為1至4。
本發明所提供的複合物由布比卡因和帕莫酸按照一定的分子比例組成，包括1比1、2比1、3比1和4比1。
本領域中已知的是，布比卡因為手性化合物，其具有左旋布比卡因和右旋布比卡因兩種構造。根據本發明的技術方案對布比卡因的具體手性構造沒有特別限制，即可以採用布比卡因的消旋體(左旋布比卡因和右旋布比卡因的莫耳比為1：1的混合物)，也可以採用左旋布比卡因和右旋布比卡因中的任一種或者多種的任意比例的混合物。
本發明不僅提供了布比卡因帕莫酸複合物的無溶劑合物，還提供了其溶劑合物，其中溶劑分子包括但不限於甲醇、乙醇、丙酮和水。
本發明的所述難溶性係指以布比卡因計，其在純水或0.01M、pH7.4之磷酸緩衝鹽溶液(Phosphate Buffered Saline)中溶解度小於0.01克/毫升。
本發明的所述複合物係指通過離子鍵、氫鍵、凡得瓦力、π-π堆積作用等非共價鍵作用下結合而成的固體，可以是鹽形式，也可以是共晶形式。其具有與其單一組分或簡單混合物在物理、化學、機械方面有明顯不同的性質。關於共晶和鹽的定義可參考文獻Journal of China Pharmaceutical University 2012，43(5)：475-480。
本發明提供了固體形態的雙(布比卡因)帕莫酸鹽，其具有穩定的分子構成比例，一份子帕莫酸與兩分子布比卡因以穩定的分子比例結合成鹽。
所述雙(布比卡因)帕莫酸鹽可以以溶劑合物的形式存在，溶劑合物的溶劑係選自甲醇、丙酮、乙醇、水中的一種或一種以上。較佳為甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物或水合物。
本發明所提供的雙(布比卡因)帕莫酸鹽或其溶劑合物呈結晶性粉末或無定形粉末，其具有不同的X射線粉末繞射特徵。
根據本發明提供的雙(布比卡因)帕莫酸鹽的典型結晶性粉末，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約在4.9±0.2、9.8±0.2、10.9±0.2、12.0±0.2、12.9±0.2、13.7±0.2、14.7±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、24.7±0.2和26.1±0.2處有繞射峰。其X-射線粉末繞射圖基本如圖1所示，定義為晶型A。
根據本發明提供了雙(布比卡因)帕莫酸鹽的另一種結晶性粉末，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約在10.9±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2、29.0±0.2和34.6處有繞射峰。其X-射線粉末繞射圖基本如圖2所示，定義為晶型B。
本發明還提供了雙(布比卡因)帕莫酸鹽的另一種典型結晶性粉末，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約在10.8±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、16.5±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2和27.0±0.2處有繞射峰。其X-射線粉末繞射圖基本如圖3所示，定義為晶型C。
本發明還提供了雙(布比卡因)帕莫酸鹽的無定形粉末，其X-射線粉末繞射圖基本上如圖16所示。
本發明所提供的化合物的X射線粉末繞射圖以DX-27mini繞射儀(丹東浩元)測得。測定參數：波長=1.5406埃(Cu/κα1)；步進測量；步幅0.02°；起始角度4°；終止角度40°；掃描速度1.0秒/步；管電壓35KV；管電流15mA。
本領域習知技藝之人士皆知，2θ值繞射峰位置誤差在±0.2°之內是可接受的；另外由於樣品製作、儀器差異、軟體處理所引起的X-射線粉末繞射圖的峰識別也存在差異，比如峰的數量有多有少，如果峰的數量差異不多於20%一般認為是相同的晶型。
本領域習知技藝之人士可推知，包含不同晶態、無定形態的結晶性粉末的單一晶型或混合晶型也是本發明所揭露的內容。
本發明實施例提供了在不同溶劑體系下製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽的方法，其中將2.0莫耳當量以上的布比卡因與帕莫酸在不同的溶劑體系中加熱成鹽，然後降溫析晶獲得雙(布比卡因)帕莫酸鹽。為了穩定地獲得莫耳比為2：1的鹽，一般需要2.0莫耳比以上的布比卡因游離鹼與1莫耳比的帕莫酸在溶 劑系統中成鹽，所成2：1鹽以固體的形式從溶劑中析出，而過量的布比卡因游離鹼以及部分2：1鹽保留在溶劑中。
本發明提供了從甲醇/丙酮、無水甲醇、甲醇/水、乙醇、乙醇/二甲基亞碸、乙醇/二甲基亞碸/水、水等溶劑體系獲得不同結晶性粉末的製備方法。
本發明較佳從乙醇、乙醇/二甲基亞碸、甲醇/丙酮、甲醇/水、甲醇或水體系中製備得到結晶性粉末。固體粉末粒徑以中位粒徑D50值表示的範圍為0.1至50μm、較佳1μm至50μm，更佳1~20μm。
本發明較佳從乙醇、乙醇/二甲基亞碸、甲醇/丙酮、甲醇/水、甲醇或水體系中製備得到結晶性粉末。
本發明除了提供溶媒結晶法製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽的方法，還提供了本領域技術人員公知的其他獲得固體鹽或共晶的方法，包括但不限於良性溶劑-不良溶劑結晶法、噴霧乾燥法、薄膜蒸發法以及無溶劑的熔融法製備布比卡因帕莫酸鹽或共晶；還包括熱熔擠出法製備。
本發明還提供了在水溶劑中將含雙(布比卡因)帕莫酸鹽有機溶劑合物的結晶性粉末轉化為無有機溶劑殘留的雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物的製備方法，所述有機溶劑指的是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、乙醚、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、石油醚、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶和二甲基亞碸中的一種或多種。
布比卡因和帕莫酸的簡單物理混合物在差熱掃描(DTA)顯示兩個吸熱峰，與布比卡因或帕莫酸單一組分的吸熱峰一致。本發明提供的複合物具有與布比卡因或帕莫酸單一組分的吸熱峰不一致的吸熱峰或不具有明顯的吸熱峰。
本發明所提供的雙(布比卡因)帕莫酸鹽的晶型A、晶型B、晶型C和無定形形式具有不同的吸熱特徵和溶劑合物，在差熱掃描(DTA)顯示不同的吸熱峰，通常晶型A、晶型C具有單一的吸熱峰，晶型B具有雙峰，無定形形式不具有明顯吸熱峰。
為比較研究，本發明實施例還提供了布比卡因帕莫酸鹽(1：1鹽)的製備方法以及布比卡因與其他酸形成難溶鹽的製備方法，包括與二苯甲醯酒 石酸鹽、二對甲苯甲醯酒石酸鹽、(R)-聯萘酚磷酸酯鹽、D-樟腦磺酸等成鹽。還提供了羅呱卡因與不同酸形成難溶鹽的製備方法。這些難溶鹽包括鹼基：酸根莫耳比例為1：1的鹽，也包括2：1的鹽。
本發明提供了難溶鹽的模擬體液溶解度測定方法以及懸浮液中酸根和鹼基在不同時間的比例數據，用於說明難溶鹽的懸浮液的溶解度和穩定性。本發明所提供的大部分難溶鹽具有較低的溶解度，但大部分均高於同一條件下的布比卡因游離鹼或羅呱卡因游離鹼的溶解度，而且部分難溶鹽存在懸浮液不穩定的現象，酸根和鹼基的比例會隨著時間發生變化。
本領域技術人員可知，越低的溶解度可以獲得持續更久的藥物溶解時間，達到藥物持續釋放的目的。其至少持續釋放12小時，較佳至少持續釋放24小時，更佳至少持續釋放48小時，最佳至少持續釋放72小時。
本發明所提供的雙(布比卡因)帕莫酸鹽具有意想不到的結果，其具有非常低的溶解度(pH7.4 0.01MPBS中飽和溶解度約0.3mM)，而且在模擬體液介質中能夠穩定存在，溶液中酸根和鹼基的比例保持穩定(比例2：1)，適合做成固體懸浮注射劑使用。
本發明提供了一種包含雙(布比卡因)帕莫酸鹽的藥物組合物，其含有雙(布比卡因)帕莫酸鹽和藥學上適用的輔料，其至少持續釋放12小時，較佳至少持續釋放24小時，更佳至少持續釋放72小時。
所述藥物組合物可以是固體，也可以是含水的混懸液，也可以是將混懸液經過適當方法乾燥後的固體。適當的乾燥方法包括冷凍乾燥、噴霧乾燥或其他的乾燥方法。
所述藥物組合物較佳為可注射的組合物，可以是注射劑，這種注射劑可用於皮下、皮內或肌肉注射，在局部緩慢釋放出布比卡因發揮長期鎮痛藥效作用。
本發明提供了雙(布比卡因)帕莫酸鹽注射劑的活性成分物理形態以固體微粒懸浮液的形態存在，可以由雙(布比卡因)帕莫酸鹽任一種結晶性粉末製備所得。
本發明所提供的雙(布比卡因)帕莫酸鹽注射劑中的固體微粒的粒徑以中位粒徑(D50值)表示的範圍為0.2μm至50μm，0.2μm至20μm，較佳1~20μm。
本發明所提供的雙(布比卡因)帕莫酸鹽與注射劑中常用的適當溶劑和附加劑配合和操作，可以製備成相應的皮下或肌肉注射的注射劑組合物。藥學上適用的輔料為一種或多種的如下輔料：(1)助懸劑；(2)表面活性劑；(3)填充劑；(4)防腐劑；(5)等滲調節劑；(6)pH調節劑；(7)緩衝劑；和(8)水。所述助懸劑係選自羧甲基纖維素或其鈉鹽、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、透明質酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，較佳為羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或多種；所述表面活性劑係選自聚山梨酯20(吐溫-20)、聚山梨酯40(吐溫-40)、聚山梨酯60(吐溫-60)、聚山梨酯65(吐溫-65)、聚山梨酯80(吐溫-80)、聚山梨酯85(吐溫-85)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、聚氧乙烯與聚氧丙烯醚類(泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等)、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯中的一種或多種，較佳為吐溫-20、吐溫-80、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆188中的一種或多種；所述填充劑係選自甘露醇、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、澱粉、山梨醇或其類似物，較佳甘露醇、乳糖和蔗糖；所述防腐劑係選自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羥基甲苯醚、丁基化羥基甲苯、氯丁醇、沒食子酸酯、羥基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、氯甲酚、間甲酚、氯化苄乙氧銨、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一種或多種，較佳為苯甲醇和羥基苯甲酸酯中的一種或多種；所述等滲調節劑係選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一種或多種，較佳為甘露醇、氯化鈉和葡萄糖中的一種或多種；所述緩衝劑係選自磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽或三羥甲基氨基甲烷(TRIS)緩衝液中的一種或多種，較佳為磷酸鹽。
本發明所提供的注射劑組合物，以含水組合物的總體積計算，1ml混懸液含雙(布比卡因)帕莫酸鹽1至300mg，較佳含雙(布比卡因)帕莫酸鹽5至100mg；或以組合物不含水的總重計算各組分重量百分比，含雙(布比卡因)帕莫酸鹽不少於10重量%，較佳不少於20重量%。
本發明還提供了雙(布比卡因)帕莫酸鹽注射劑的溶出度試驗及結果，說明其具有的穩定溶解和藥物持續釋放的特徵。
本發明所提供的注射劑組合物具有不少於12小時的鎮痛作用，較佳不少於24小時的鎮痛作用，更佳不少於72小時的鎮痛作用。
本發明所提供的一個較佳實施例中，提供了雙(布比卡因)帕莫酸鹽注射劑的體內藥代動力學試驗及結果，說明本發明化合物具有超過72小時的長效緩釋特徵。
因此，本發明還提供了雙(布比卡因)帕莫酸鹽及其注射劑在用於預防或治療手術、手術中和手術後疼痛的用途，優先手術後疼痛。典型的手術後疼痛包括但不限於痔瘡切除術、結腸切除術、囊腫切除術等外科手術的術後疼痛。
實施例
以下提供的實施例有助於理解本發明內容，但不限定本發明內容。
在本發明中所採用的藥物或試劑，如無特別說明，均為常規商購產品。
本發明對與布比卡因相關的高效液相色譜條件，如無特殊說明，均按下法檢測。
高效液相色譜條件：
HPLC-a：用十八烷基矽烷鍵結矽膠為填充劑，250×4.6mm，5μm，以甲醇為流動相A，0.1%三氟乙酸為流動相B，按下列梯度洗脫，流速為1.0ml/min，柱溫為35℃，檢測波長為216nm。
HPLC-b：用十八烷基矽烷鍵結矽膠為填充劑，250×4.6mm，5μm，以10mmol/L pH2.5磷酸鹽緩衝液-乙腈(50：50)為流動相，等度洗脫，流速為1.0ml/min，柱溫為40℃，檢測波長為216nm。
製備實施例1 製備單(布比卡因)二苯甲醯酒石酸鹽
秤取布比卡因(1g，3.47mmol)，二苯甲醯酒石酸(DBTA，1.3g，3.64mmol，)，加入乙酸乙酯(30ml)，開啟攪拌，反應體系加熱使逐漸澄清。固體析出後繼續加熱攪拌2小時，降溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌2次，於60℃真空乾燥約8小時，得到白色固體2.2g即為單(布比卡因)二苯甲醯酒石酸鹽，收率95%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因與二苯甲醯酒石酸的莫耳比例為1：1。
吸熱峰161.2℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)9.81(br,1H,NH),7.95(d,4H,PhCO),7.67(m,2H,PhCO),7.53(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.73(s,2H,CHOBz),3.60(m,1H),3.35(m,1H),2.6~3.0(m,3H),2.14(s,6H,CH3),2.05(m,1H),1.3~1.8(m,7H),1.27(m,2H,Et),0.88(t,3H,Et)。
製備實施例2 製備雙(布比卡因)二苯甲醯酒石酸鹽
將布比卡因(2g，6.98mmol)和二苯甲醯酒石酸(1g，2.79mmol)溶於20ml丙酮中，加熱至澄清，緩慢降至室溫後析晶1h，過濾，濾餅於50℃真空乾燥，得到1.1g即為雙(布比卡因)二苯甲醯酒石酸鹽，收率42%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因與二苯甲醯酒石酸的莫耳比例為2：1。
吸熱峰110.1℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)7.94(d,4H,PhCO),7.64(m,2H,PhCO),7.53(t,4H,PhCO),7.09(m,6H,MePh),5.68(s,2H,CHOBz),3.25-3.52(m,8H),2.78(m,2H),2.14(s,12H,CH3),1.8~2.05(m,2H),1.3~1.8(m,14H),1.29(m,4H,Et),0.89(t,6H,Et)。
製備實施例3 製備單(布比卡因)二對甲苯甲醯酒石酸鹽
將布比卡因(1g，3.47mmol)和二對甲苯甲醯酒石酸(DTTA，1.34g，3.47mmol)溶於14ml乙酸乙酯中，加熱至回流，體系逐漸變渾濁，緩慢降至室溫後析晶1h，過濾，濾餅於50℃真空乾燥，得到1.3g白色固體即為單(布 比卡因)二對甲苯甲醯酒石酸鹽，收率55.6%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因與二對甲苯甲醯酒石酸的莫耳比例為1：1。
吸熱峰161.1℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)9.88(br,1H,NH),7.85(d,4H,PhCO),7.33(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.67(m,1H),3.36(m,1H),2.6~2.9(m,3H),2.37(s,6H,Tol),2.13(s,6H,CH3),2.08(m,1H),1.4~1.9(m,7H),0.88(t,3H,Et)。
製備實施例4 製備雙(布比卡因)二對甲苯甲醯酒石酸鹽
將布比卡因(2.5g，8.67mmol)和二對甲苯甲醯酒石酸(1.34g，3.47mmol)溶於20ml乙酸乙酯中，加熱至回流，體系逐漸變渾濁，繼續加熱回流20min，有大量固體析出，緩慢降至室溫，過濾，濾餅於50℃真空乾燥，得到2.2g白色固體即為雙(布比卡因)二對甲苯甲醯酒石酸鹽，收率65.8%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因與二對甲苯甲醯酒石酸的莫耳比例為2：1。
吸熱峰160.9℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)9.83(br,2H,NH),7.86(d,4H,PhCO),7.35(t,4H,PhCO),7.08(m,6H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.64(m,2H),3.39(m,2H),2.65~2.95(m,6H),2.37(s,6H,Tol),2.14(s,12H,CH3),1.95~2.05(m,2H),1.3~1.8(m,14H),1.28(m,4H,Et),0.86(t,6H,Et)。
製備實施例5 製備單(羅呱卡因)二對甲苯甲醯酒石酸鹽
將羅呱卡因(823mg，3mmol)和二對甲苯甲醯酒石酸(1.22g，3mmol)溶於20ml丙酮中，加熱至回流，體系逐漸變渾濁，緩慢降至室溫後冰水浴析晶1h，過濾，濾餅於50℃真空乾燥，得到1.7g白色固體即為單(羅呱卡因)二對甲苯甲醯酒石酸鹽，收率83.3%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認羅呱卡因與二對甲苯甲醯酒石酸的莫耳比例為1：1。
吸熱峰174.7℃(同時分解，差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)9.88(br,1H,NH),7.85(d,4H,PhCO),7.33(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.67(m,1H),3.36(m,1H),2.6~2.9(m,3H),2.37(s,6H,Tol),2.13(s,6H,CH3),2.08(m,1H),1.4~1.9(m,7H),0.88(t,3H,Et)。
製備實施例6 製備雙(羅呱卡因)二對甲苯甲醯酒石酸鹽
將羅呱卡因(1.375g，5mmol)和二對甲苯甲醯酒石酸(773mg，2mmol)溶於10ml丙酮中，加熱溶清，緩慢降至室溫後攪拌過夜，過濾，濾餅於50℃真空乾燥，得到500mg白色固體即為雙(羅呱卡因)二對甲苯甲醯酒石酸鹽，收率26.7%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認羅呱卡因與二對甲苯甲醯酒石酸的莫耳比例為2：1。
吸熱峰147.4℃、162.1℃(同時分解，差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)9.78(br,2H,NH),，7.85(d,4H,PhCO),7.32(t,4H,PhCO),7.07(m,6H,MePh),5.66(s,2H,CHOBz),3.51(m,2H),3.30(m,2H),2.60~2.79(m,6H),2.37(s,6H,Tol),2.12(s,12H,CH3),1.95~2.05(m,2H),1.3~1.8(m,14H),0.83(t,6H,Et)。
製備實施例7 製備布比卡因聯萘酚磷酸酯鹽
將布比卡因(290mg，1mmol)和聯萘酚磷酸酯(350mg，1mmol)溶於15ml甲醇中，加熱溶清，緩慢降至室溫後冰水浴析晶1h，過濾，濾餅於50℃真空乾燥，得到320mg固體即為布比卡因聯萘酚磷酸酯鹽，收率50%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和聯萘酚磷酸酯的莫耳比例為1：1。
吸熱峰280.0℃(同時分解，差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)10.42(s,1H),9.70(br,1H,NH),8.04(m,4H),7.41(m,4H),7.31(m,2H),7.20(m,2H), 7.13(m,3H,MePh),4.05(m,1H),3.38(m,1H),2.9~3.1(m,3H),2.20(m,1H),2.14(s,6H,CH3),1.3~1.8(m,7H),1.28(m,2H,Et),0.86(t,3H,Et)。
製備實施例8 製備布比卡因樟腦磺酸鹽
將布比卡因(1g，3.46mmol)和D-樟腦磺酸(850mg，3.66mmol)溶於30ml丙酮中，加熱溶清，緩慢降至室溫後冰水浴析晶1h，過濾，濾餅於60℃真空乾燥，得到760mg固體即為布比卡因樟腦磺酸鹽，收率41%。核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和樟腦磺酸的莫耳比例為1：1。
吸熱峰224.8℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)10.2(s,1H),9.70(s,1H),7.14(m,3H,MePh),4.16(m,1H,),3.55(m,1H),2.9-3.25(m,3H),2.9(d,1H),2.68(m,1H),2.40(d,1H),2.20~2.30(m,2H),2.16(s,3H),1.5~2.0(m,8H),1.1~1.4(m,4H),1.04(s,3H),0.88(t,3H),0.74(s,3H)。
製備實施例9 製備單(羅呱卡因)帕莫酸鹽
將羅呱卡因(3.02g，11mmol)和帕莫酸(1.94g，5mmol)加到30ml甲醇和6ml丙酮的混合溶劑中，加熱至澄清後常壓蒸餾並逐漸補加100ml乙酸乙酯，剩餘約50ml溶劑且有大量固體析出。過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，於50℃真空乾燥，得到2.7g固體即為單(羅呱卡因)帕莫酸鹽，收率40.9%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認羅呱卡因和帕莫酸的莫耳比例為1：1。
吸熱峰247.7℃(同時分解，差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)10.23(s,1H,NH),8.34(s,2H),8.17(d,2H),7.78(d,2H),7.26(m,2H),7.12(m,5H),4.75(s,2H),4.10(m,1H),3.53(m,1H),2.9~3.1(m,3H),2.26(m,1H),2.17(s,6H,Me),1.4~1.9(m,7H),0.91(t,3H,Et)。
X粉末繞射特徵峰(波長=1.5406埃，Cu/κα1)：
製備實施例10 製備單(布比卡因)帕莫酸鹽
將布比卡因(262g，0.91mol)和帕莫酸(160g，0.41mol)加到2L甲醇和2L丙酮的混合溶劑中，加熱至澄清，回流2h後常壓蒸餾並逐漸補加4L乙酸乙酯，剩餘約2L溶劑且有大量固體析出。過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，60℃真空乾燥，得到250g淡黃色固體即為單(布比卡因)帕莫酸鹽，收率90%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為1：1。
吸熱峰256.7℃(同時分解，差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)10.42(s,1H,NH),8.37(s,2H),8.19(d,2H),7.79(d,2H),7.27(m,2H),7.13(m,5H),4.77(s,2H),4.21(m,1H),3.51(m,1H),3.07(m,3H),2.30(m,1H),2.17(s,6H,Me),1.4~1.9(m,7H),1.29(m,2H,Et),0.91(t,3H,Et)。
X粉末繞射特徵峰(波長=1.5406埃，Cu/κα1)：
製備實施例11 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽
將布比卡因(7.21g，0.025mol)和帕莫酸(3.88g，0.01mol)加到50ml甲醇和50ml丙酮的混合溶劑中，加熱至澄清得澄清溶液(約100ml，少量用於單晶培養)，取其中約98ml緩慢降溫靜置2天析晶，過濾，濾餅用少量甲醇/丙酮(1：1，V/V)的混合溶劑淋洗，過濾後於60℃真空乾燥，得到淡黃色結晶固體3.82g即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率39.6%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。
吸熱峰：117.2℃,145.4℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300)：δ(ppm)10.36(s,2H,NH),8.22(m,4H),7.68(d,2H),7.15(m,8H),7.06(m,2H),4.71(s,2H),4.11(m,2H),3.50(m,2H),3.01(m,6H),2.25(m,2H),2.18(s,12H,Me),1.4~1.9(m,14H),1.30(m,4H,Et),0.89(t,6H,Et)。
上述加熱所得澄清溶液(約2ml)用丙酮/甲醇(1：1，V/V)稀釋兩倍後於室溫靜置析晶約10天，得到雙(布比卡因)帕莫酸鹽單晶。經單晶X射線繞射測定(Bruker Kappa Apex Duo)，單晶測試數據見下表，單晶X-射線繞射圖見圖4，晶胞堆積圖見圖5、6、7。結果表明為雙(布比卡因)帕莫酸甲醇溶劑合物。
製備實施例12 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型B
將布比卡因(216g，0.75mol)和帕莫酸(116g，0.3mol)加到1000ml甲醇和1000ml丙酮的混合溶劑中，加熱至澄清，趁熱過濾後逐漸降溫至常溫，攪拌析晶4h，過濾，濾餅用500ml甲醇/丙酮(1：1，V/V)的混合溶劑打漿洗滌，過濾後於60℃真空乾燥，得到淡黃色固體231g即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率79.9%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1，含有甲醇殘留。氣相色譜法(GC)分析甲醇為含量5.26%。
吸熱峰：119.0℃，138.5℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
X粉末繞射圖見圖2(晶型B)和圖13的BS149。
製備實施例13 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型B
將布比卡因(5.04g，17.5mol)和帕莫酸(1.94g，5mol)加到70ml甲醇中，加熱至澄清，逐漸降溫至常溫，攪拌析晶過夜，過濾，濾餅用少量甲醇淋洗，於50℃真空乾燥，得到3.7g黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率76.67%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1，含有甲醇殘留。
吸熱峰：121.4℃、138.5℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
X粉末繞射圖顯示為晶型B，圖13的BS166。
製備實施例14 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型B
將布比卡因(5.04g，17.5mol)和帕莫酸(1.94g，5mol)加入47.5ml甲醇，加熱至澄清，加入2.5ml水(相當於95%甲醇)，逐漸降溫至常溫，攪拌析晶過夜，過濾，濾餅用少量甲醇淋洗，於50℃真空乾燥，得到3.9g黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率80.8%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1，含有甲醇殘留。
吸熱峰：120.3℃、140.3℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
X粉末繞射圖顯示為晶型B，圖13的BS157。
製備實施例15 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型A
將布比卡因7.21g(25mmol)溶於200ml無水乙醇中，加熱至回流，緩慢滴加帕莫酸二甲基亞碸溶液(3.88g(10mmol)溶於10ml二甲基亞碸)，滴加完畢，維持回流2h，然後緩慢降溫至30℃，過濾，少量乙醇洗滌，於50℃真空乾燥，得到7.1g黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率74%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。GC分析乙醇含量8.85%。
吸熱峰：149.3℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)；熔融失重(105至188℃)：7.712%(熱重分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)；TGA-DTA譜圖見圖8。結果綜合表明為雙(布比卡因)帕莫酸乙醇合物。
X粉末繞射圖見圖1(晶型A)和圖12的BS178。
製備實施例16 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型A
將布比卡因50.5g(175mmol)溶於1400ml無水乙醇中，加熱至回流，緩慢滴加帕莫酸二甲基亞碸溶液(27.2g(70mmol)溶於76ml二甲基亞碸)，滴 加完畢，維持回流2h，然後緩慢降溫至30℃，過濾，少量乙醇洗滌，於50℃真空乾燥，得到51.3g黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率75.9%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。GC分析乙醇含量7.48%。
吸熱峰：149.7℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
熔融失重(105至180℃)：7.137%(熱重分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)；X粉末繞射圖顯示為晶型A，見圖12的BS181。
製備實施例17 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型A
將布比卡因(10.08g，35mol)和帕莫酸(3.88g，10mol)加到150ml無水乙醇中，升溫回流2h，攪拌下緩慢降溫至室溫(18h)，過濾，濾餅用少量乙醇淋洗，於50℃真空乾燥，得到7.18g黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率74.4%。高效液相色譜(HPLC)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。乙醇殘留6.5%。
吸熱峰：142.4℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)；X粉末繞射圖顯示為晶型A(圖12的BS174)。
製備實施例18 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型A
將布比卡因7.21g(25mmol)溶於200ml 95%乙醇中，加熱至回流，緩慢滴加3.88g(10mmol)帕莫酸二甲基亞碸溶液(20ml二甲基亞碸)，滴加完畢，維持回流2h，然後緩慢降溫至30℃，過濾，少量95%乙醇潤洗，於60℃真空乾燥，得到5.4g淡黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率56%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。乙醇殘留5.2%。
吸熱峰：144.2℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)；X粉末繞射圖顯示為晶型A(圖12的BS183)。
製備實施例19 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型C
製備實施例16所得的雙(布比卡因)帕莫酸鹽(晶型A)粉末1.5g，加入25ml純化水，室溫攪拌20小時，過濾，少量純化水淋洗，所得濕品於60℃真空乾燥，得到淡黃色固體粉末1.4g，收率93.3%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1，無乙醇殘留。氣相色譜法分析乙醇含量0.19%。
吸熱峰：136.2℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
熔融失重(105至185℃)：3.465%(熱重分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)，為雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物。TGA-DTA譜圖見圖9。
X粉末繞射圖見圖3和圖14(標注BS189-1)，定義為晶型C。
製備實施例20 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型C
製備實施例16所得的雙(布比卡因)帕莫酸鹽(晶型A)粉末10.3g，加入110ml純化水，室溫攪拌12小時，過濾，少量純化水淋洗，所得濕品於60℃真空乾燥，得到淡黃色固體粉末9.3g，收率90.3%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1，無乙醇殘留。氣相色譜法分析乙醇含量0.10%。
吸熱峰：136.7℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)。
熔融失重(105至185℃)：3.674%(熱重分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)，為雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物；X粉末繞射圖如圖14(標注BS189-2)，為晶型C。
製備實施例21 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型C
製備實施例12所得的雙(布比卡因)帕莫酸鹽(晶型B)粉末10.0g，加入100ml純化水，室溫攪拌12小時，過濾，少量純化水淋洗，所得濕品於60℃真空乾燥，得到淡黃色固體粉末9.0g，收率90.0%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1，無甲醇殘留。氣相色譜法分析甲醇含量0.15%。
吸熱峰：137.8℃(差熱分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)；熔融失重(105至185℃)：3.575%(熱重分析，SHIMADZU DTG-60A，升溫速率10℃/min)，為雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物。
X粉末繞射圖如圖14(標注BS189-3)，為晶型C。
實施例19~21的X粉末繞射圖繞射角數據對比如下。結果晶型一致，而峰的數量存在一定差異，在繞射角2θ為10.8、12.6、13.7、16.5、18.2、19.4、20.0、27.0處均有峰，最強峰一般為10.8，10.8、12.6、13.7三個峰為典型特徵峰。
製備實施例22 其他製備和X粉末繞射圖對比
不同溶劑配比、不同投料量、不同析晶速度等不同結晶方式製備得到的晶型A的X粉末繞射圖的繞射角2θ，對比表明繞射圖基本一致，6組以上 圖共同的特徵峰角取平均值(粗體)分別為4.9、9.8、10.9、12.0、12.9、13.7、14.7、15.6、16.3、17.6、18.9、19.7、20.2、20.8、21.5、21.9、22.7、24.2、24.7、26.1、27.3、27.9、31.0、33.7、36.5，底線角度數值為6個圖均有且具有一定豐度和分離度，最強峰角度數值一般為9.8。各個批次的批次資訊和X粉末繞射圖資訊見圖12和下表。BS163在21.9、22.7、24.2、27.9處的峰未識別，但圖譜比對顯示晶型一致，4個峰未識別，占總峰數25個的16%。其中4.9為與其他晶型最大區別特徵峰；4.9、9.8和12.0三個峰為典型特徵峰。
不同溶劑配比、不同投料量、不同析晶速度等不同結晶方式製備得到的晶型B的X粉末繞射圖的繞射角2θ，對比表明繞射圖基本一致，4組以上圖共同的特徵峰角取平均值(粗體)分別為10.9、12.6、13.7、14.2、15.7、16.7、17.3、18.3、18.9、19.4、20.4、22.1、25.1、26.4、27.1、29.0、33.6、34.6、39.0，底線角度數值為4個圖均有且具有一定豐度和分離度，最強峰角度數值一般為10.9。各個批次的批次資訊和X粉末繞射圖資訊見圖13和下表。
對比晶型C發現，均有共同特徵峰10.9、12.6、13.7，而10.9特徵峰強度較弱，三個峰相對強度比與晶型C存在差異，結合其熱重分析、氣相色譜(製備實施例12)，其為甲醇溶劑合物，與晶型C化學組成不同。
製備實施例23 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽
室溫下，將布比卡因6.34g(22mmol)和帕莫酸3.88g(10mmol)溶於20ml二甲基亞碸中，緩慢加入無水乙醇(200ml)，大量固體析出，過濾，少量乙醇洗滌，於50℃真空乾燥，得到8.80g黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率91.3%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。
製備實施例24 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽
室溫下，將布比卡因6.34g(22mmol)和帕莫酸3.88g(10mmol)溶於30ml N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢加入無水乙醇(150ml)，大量固體析出，過濾，少量乙醇洗滌，於50℃真空乾燥，得到8.97g黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率93.05%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。
製備實施例25 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽
室溫下，將布比卡因5.76g(20mmol)和帕莫酸3.88g(10mmol)溶於20ml二甲基亞碸中，緩慢加入水(100ml)，大量固體析出，過濾，少量水洗滌，於50℃真空乾燥，得到9.6g黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽，收率99.6%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。
製備實施例26 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽
將布比卡因(17.3g，0.06mol)和帕莫酸(11.6g，0.03mol)加到100ml甲醇和100ml丙酮的混合溶劑中，加熱至澄清，趁熱過濾後噴霧乾燥，得到淡黃色固體29g即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1，含有甲醇殘留。
製備實施例27 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽
將布比卡因(5.76g，20mmol)和帕莫酸(3.88g，10mmol)加到33ml甲醇和33ml丙酮的混合溶劑中，加熱至澄清，薄膜蒸發去除溶劑後，得到淡黃色固體9.64g即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1，含有甲醇殘留。
製備實施例28 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽
氬氣保護下，將布比卡因(5.76g，20mmol)和帕莫酸(3.88g，10mmol)加到反應瓶中，加熱(150℃)融化，降溫固化後研碎，得到淡黃色固體9.64g即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。X粉末繞射圖無明顯特徵峰，基本為無定形，TG/DSC顯示為單一物質，不再是簡單混合的兩種物理混合物，根據失重計算也顯示為無溶劑合物。上述物質與製劑實施例30所得到的產物基本一致。
製備實施例29 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽，晶型C
將布比卡因7.73kg(26.8mol)溶於160kg無水乙醇中，加熱至回流溶清，緩慢滴加帕莫酸二甲基亞碸溶液(4.16kg(10.7mol)溶於22.9kg二甲基亞碸)，滴加完畢，維持回流0.5h，然後緩慢降溫至室溫攪拌過夜，過濾，乙醇淋洗後再用注射用水淋洗濾餅，濾餅濕品再轉移至反應釜中，加入220kg注射用水，室溫攪拌過夜，過濾，注射用水淋洗，抽乾，濕品於60℃鼓風乾燥至乾燥失重小於5%即可。得到9.3kg淡黃色固體即為雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物，收率86.6%。高效液相色譜(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析確認布比卡因和帕莫酸的莫耳比例為2：1。GC分析乙醇含量<0.1%。TG/DSC分析結合X粉末繞射圖顯示為晶型C。
製備實施例30 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽無溶劑合物
將製備實施例29所得的晶型C固體5g置於150℃烘箱1h，固體融化，冷卻至室溫，研細。
X粉末繞射圖(圖16)顯示為無定形物，無明顯繞射峰。
TG/DSC分析(圖17)顯示，熔點約112℃；熔融吸熱峰123℃；25~105℃，105-180℃兩個溫度段無明顯重量減失(<1%)，表明為無溶劑化物。
所得的細粉加水磁力攪拌24小時，濾過，烘乾，TG/DSC分析結合X粉末繞射圖顯示為晶型C。
上述結果表明晶型與無定形可相互轉化。
製備實施例31 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽無溶劑合物
將製備實施例12所得的晶型B固體5g置於150℃烘箱1h，固體融化，冷卻至室溫，研細。TG/DSC分析結合X粉末繞射圖顯示與實施例30所得的無溶劑合物一致，為無定形。
製備實施例32 製備雙(布比卡因)帕莫酸鹽無溶劑合物
將製備實施例16所得的晶型A固體5g置於150℃烘箱1h，固體融化，冷卻至室溫，研細。TG/DSC分析結合X粉末繞射圖顯示與實施例30所得的無溶劑合物一致，為無定形。
製備實施例33 布比卡因帕莫酸的共晶
將布比卡因和帕莫酸分別按照莫耳比1：1、2：1、4：1混合均勻，各取一部分作為物理混合物，其餘置於烘箱中，加熱(150℃)融化，降溫固化後研碎，得到淡黃色固體；另對布比卡因和帕莫酸單組份也同法熱處理。分別測試其X粉末繞射(圖19)、TG/DSC，結果如下表。
可見熔融共晶與單一物質或者其物理混合物有多重區別，物理混合X粉末繞射圖即為兩者簡單加和，TG/DSC圖中布比卡因有吸熱峰，帕莫酸峰提前，可能與測試時隨著溫度升高，布比卡因已經熔融，到帕莫酸融化前，對帕莫酸產生一定的共融作用，影響了帕莫酸的熔融峰；而熔融共晶X粉末繞射圖幾乎無明顯繞射峰(1：1共晶尚存部分帕莫酸特徵峰)，TG/DSC圖中布比卡因吸熱峰基本消失。圖19為8個樣品的X粉末繞射圖，從下到上標註1~8分別代表布比卡因、帕莫酸、布比卡因：帕莫酸(2：1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(2：1)共晶、布比卡因：帕莫酸(4：1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(4：1)共晶、布比卡因：帕莫酸(1：1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(1：1)共晶。
製劑實施例1
取製備實施例10的化合物10g和甘露醇20g，加入10mmol/L磷酸鈉緩衝液(pH7.4)適量攪拌混懸，用Panda Plus 2000均質機均質，考察均質壓力和迴圈次數對原料細微性的影響，並定容至100ml，所得產物為第一混懸液。粒徑採用雷射細微性分析儀(BT9300，遼寧丹東百特儀器有限公司)測定粒徑，結果如下：
另根據下表製備長效混懸液注射液：
製劑實施例2
取製備實施例12的化合物10g和甘露醇20g，加入10mmol/L磷酸鈉緩衝液(pH7.4)適量攪拌混懸，用Panda Plus 2000均質機均質，考察均質壓力和迴圈次數對原料細微性的影響，並定容至100ml，所得產物為第一混懸液。粒徑採用雷射細微性分析儀(BT9300，遼寧丹東百特儀器有限公司)測定粒徑，結果如下：
另根據下表製備長效混懸液注射液：
製劑實施例3
取製備實施例12的化合物10g，吐溫-80 0.1g，加10mmol/L磷酸鈉緩衝液(pH7.4)至100ml，攪拌混懸，用Panda Plus 2000均質機均質，配製成第一混懸液；均質後化合物粒徑為：D10介於1.18μm，D50介於4.06μm，D90介於15.29μm。
另根據下表製備混懸液。將混懸液分裝至西林瓶，10ml/瓶，冷凍乾燥(LGJ-18S冷凍乾燥機)。使用前加注射用水9ml複溶，混懸。
製劑實施例4
取製備實施例12的化合物10g，吐溫-80 0.5g，加入10mmol/L磷酸鈉緩衝液(pH7.4)至100ml，攪拌混懸，用T18 digital勻漿機勻漿，配製成第一混懸液；均質後化合物粒徑(測量三次)為：D10介於3.70至4.08μm，D50介於13.28至16.80μm，D90介於28.44至49.01μm。
另根據下表製備長效混懸液注射液。將混懸液分裝至西林瓶，10ml/瓶，通過採用LGJ-18S冷凍乾燥機通過如下表示出的冷凍乾燥升溫程式進行冷凍乾燥。使用前加注射用水9ml複溶，混懸。
冷凍乾燥升溫程式：
製劑實施例5~7
取製備實施例29的化合物10g，用氣流粉碎機(J-20型氣流粉碎機，義大利馬西姆粉碎技術有限公司)粉碎；取吐溫-80 0.1g，羧甲基纖維素鈉0.6g，甘露醇5.0g，二水合磷酸二氫鈉0.28g，置於90ml水中攪拌溶解得到基質溶液；取粉碎後或未粉碎化合物(製備實施例29)4.82g，加基質90ml，攪拌使混懸均勻，1mol/L氫氧化鈉調pH至6.5~7.5，再加水使總體積至100ml，攪拌混懸，製成長效混懸液注射液。
製劑實施例8~10
取製備實施例29的化合物，秤取量見下表，分別製備第一混懸液和第二溶液，第一混懸液用Panda Plus 2000均質機均質，加入第二混懸液混懸分散，攪拌均勻，得混懸液，1mol/L氫氧化鈉調pH至6.5~7.5，加水適量至1000ml混懸均勻；空白輔料採取第二混懸液方式一次配製。取混懸液或空白輔料溶液灌裝於西林瓶，10ml/支，依實施例4的冷凍乾燥程式，凍乾即得。對凍乾進行相關測試，結果如下。
製劑實施例11
取製備實施例16的化合物10g，加水30ml攪拌混懸，用Panda Plus 2000均質機均質(1000bar，迴圈3次)，粒徑採用雷射細微性分析儀(BT9300，遼寧丹東百特儀器有限公司)測定粒徑，D10、D50、D90分別為0.923、3.887、8.025μm，所得產物為第一混懸液。另根據下表製備長效混懸液注射液：
對上述混懸液依實施例4冷凍乾燥程式凍乾即得。測定本品與製劑實施例11(輔料)粉末繞射，與輔料樣品、晶型A、C比對發現，見圖18(從上到下4條繞射圖線分別為晶型A晶型C、輔料、製劑實施例11)，晶型A的特徵峰4.9°/9.8°基本消失，晶型C的特徵峰(10.8°/12.6°)明顯，表明晶型A在混懸液製備和凍乾過程中轉化為晶型C。
製劑實施例12
取製備實施例30的化合物2.17g、吐溫-80 0.045g、甘露醇2.25g加水15ml混合均勻，加入氧化鋯小球，用球磨機(puiverisette 7球磨機，PRITSCH)球磨，球磨參數：轉速：1200rpm，時間：3min，間歇時間：15min，次數：10次，得到第一混懸液，球磨後化合物粒徑為：D10介於2.050μm，D50介於6.795 9μm，D90介於12.480μm；取羧甲基纖維素鈉(CMC 7MF PH)1.0g和磷酸二氫鈉0.128g加入27ml水中攪拌水溶解，加入球磨後第一混懸液，攪拌使混懸均勻，1mol/L氫氧化鈉調pH至6.5~7.5，再加水使總體積至45ml，攪拌混懸，製成長效混懸注射液。
製劑實施例13
取製備實施例29的化合物100g，用氣流粉碎機(J-20型氣流粉碎機，義大利馬西姆粉碎技術有限公司)粉碎，粉碎參數：進料氣壓：4kg，粉碎氣壓：4kg，進料器電機轉速：500rpm，粉碎後化合物粒徑為：D10=1.125μm，D50=3.017μm，D90=6.224μm；取吐溫-80 0.1g，羧甲基纖維素鈉(7L2P))1.0g，甘露醇2.5g，聚乙二醇400 2.0g，二水合磷酸二氫鈉0.28g，置於100ml水中攪拌溶解，1mol/L氫氧化鈉調pH至6.5~7.5，得到專用溶劑； 分別取粉碎後或未粉碎化合物0.174g與專用溶劑10ml，分別灌裝，臨用現配，製成長效混懸液注射液。
製劑實施例14
取製備實施例29的化合物100g，用氣流粉碎機(J-20型氣流粉碎機，義大利馬西姆粉碎技術有限公司)粉碎，粉碎參數：進料氣壓：4kg，粉碎氣壓：4kg，進料器電機轉速：500rpm，粉碎後化合物粒徑為：D10=1.125μm，D50=3.017μm，D90=6.224μm；取丙二醇0.1g，羧甲基纖維素鈉(7L2P))1.0g，聚乙二醇400 2.0g，二水合磷酸二氫鈉0.16g，置於100ml水中攪拌溶解，1mol/L氫氧化鈉調pH至6.5~7.5，得到專用溶劑；取粉碎後或未粉碎化合物1.74g與甘露醇2.5g混合均勻，得到固體粉末，分別取混合後固體粉末0.314g與專用溶劑10ml，分別灌裝，臨用現配，製成長效混懸液注射液。
化合物性能測試
在本申請中，對根據本發明之由式(I)表示的難溶性複合物或其溶劑合物及其製劑在體外溶解度、溶出度以及動物體內系統藥物代謝動力學等方面進行了測試。
測試實施例1 模擬體液溶解度試驗
取實施例固體粉末約200毫克，懸浮於50毫升pH7.4磷酸緩衝液(0.01M PBS，含Na2HPO4 8mM，KH2PO4 2mM，NaCl 136mM，KCl 2.6mM)中，於37℃攪拌24小時，分別於5min、15min、30min、1h、2h、6h、24h取適量懸濁液，快速過濾並用甲醇稀釋一倍，HPLC-a法測定溶於PBS緩衝液中的藥物濃度。製備實施例化合物結果見下表(表1)和圖10a-c。
結論：
從結果可看出，不同的難溶鹽具有不同的溶解度，大部分鹽的溶解度比游離鹼大，因此按照常規技術推理無法確定製備難溶性鹽，而且部分難 溶鹽在類比體液介質中存在懸浮液的酸根鹼基比例不穩定，更無任何技術原理依據可以揭示預測。比較而言，製備實施例7的化合物(鄰萘酚磷酸酯鹽，約0.3mM)、製備實施例9的化合物(羅呱卡因帕莫酸鹽，約2.0mM)和實施例12、15、29、30的化合物(雙布比卡因帕莫酸鹽，約0.3mM)具有很低的溶解度且懸浮液穩定。
測試實施例2
一個好的難溶鹽，其在不同pH值下也應具有穩定的溶解特性。
不同pH介質溶解度試驗
取製備實施例10和製備實施例15的固體粉末約200毫克，於500ml不同pH的磷酸鹽緩衝液中(50mmol/L，pH5.5、pH6.5、pH7.4、pH8.0)，置於溶出儀，37℃恒溫，槳法50rpm攪拌72小時，分別於15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、32h、48h、72h取適量懸濁液，立即離心(15000rpm，5min)，取上清液並用甲醇稀釋一倍，HPLC-b法測定溶於PB緩衝液中的藥物濃度。實施例溶解度結果如下表：
結論：
布比卡因與帕莫酸莫耳比為1：1的鹽(製備實施例10的化合物)在pH5.5、pH7.4、pH8.0介質下溶解度的莫耳比保持在1.0附近可維持48小時或更短，而在pH6.5下僅能維持約8小時，更長時間後，莫耳比變小，期間布比卡因濃度下降，而帕莫酸濃度升高，即酸鹼分離。而布比卡因與帕莫酸莫耳比為2：1的鹽(製備實施例15的化合物)在pH5.5、pH6.5、pH7.4、pH8.0介質下溶解度的莫耳比保持在2.0附近且維持至少72小時，布比卡因和帕莫酸的濃度也基本不變，不會出現酸鹼分離。
測試實施例3 注射劑溶出度試驗
取色譜柱(150*4.6mm)，洗淨填料，作為流通池。取製劑實施例3、4、6和8複溶後的樣品1.5ml，注入色譜柱中，旋緊兩頭，用高效液相洗脫，洗脫介質為1%吐溫-80,10mmol/LPBS水溶液，洗脫流速控制為0.5ml/min。於第1h、2h、3h、4h、21h、27h、44h、51h、69h收集洗脫液，用甲醇稀釋1倍，搖勻，作為供試品溶液。另取布比卡因對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解並定容稀釋製成每1ml中含500μg的溶液，作為對照儲備液，用介質稀釋成50ug/ml 的對照品溶液，精密量取對照品溶液和供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算即得。
製劑實施例3、4、6和8的釋放度結果如下表所示：
測試實施例4 SD大鼠後肢單次三點皮下注射雙(布比卡因)帕莫酸鹽混懸液後的系統藥代動力學研究
通過開展SD大鼠左後肢單次三點皮下注射雙(布比卡因)帕莫酸鹽混懸液(製劑實施例3)的系統藥代動力學研究並以上市鹽酸布比卡因注射液作對比，我們進一步評估了雙(布比卡因)帕莫酸鹽在大鼠體內的系統吸收和暴露情況，通過比較雙(布比卡因)帕莫酸鹽和上市製劑的藥代動力學參數，驗證雙(布比卡因)帕莫酸鹽的長效緩釋特徵。
在實施例中，選擇20隻健康SD雄性大鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司，190~210g)，分為2組：製劑實施例3組(混懸液)、上市鹽酸布比卡因注射液(蕪湖康奇製藥有限公司)組，每組10隻動物。詳細給藥方案見下表：
兩組實驗動物均在給藥後的30min、1h、2h、6h、8h、24h、48h、72h和96h時間點分別採集靜脈血約0.5ml，用於測定布比卡因的血藥濃度。
製劑實施例3組(混懸液)和上市鹽酸布比卡因注射液組的血藥濃度-時間曲線和藥代動力學參數分別如圖11和表3所示。與上市製劑組(5mg/kg)相比，三倍劑量的雙(布比卡因)帕莫酸鹽混懸注射液(15mg/kg)的Cmax值僅為上市製劑組的約12%，而半衰期長達32小時為上市製劑組的30餘倍，AUC經劑量折算後約為上市製劑的70%。製劑實施例3組(混懸液)的平均血藥濃度在給藥後6小時超過鹽酸布比卡因組，直至給藥後72小時血藥濃度仍然高於鹽酸布比卡因組6小時時點的濃度。
以上研究結果表明，雙(布比卡因)帕莫酸鹽固體混懸製劑具有良好的藥代動力學緩釋特徵，保持有效藥物濃度長達72小時以上，具備開發成長效緩釋局部手術後鎮痛藥物的良好前景。
測試實施例5 注射劑通針性試驗
用不同型號的注射器針頭考察實施例處方的通針性，取混懸注射劑，用較大針頭抽取，再安裝18~22G針頭推注，考察樣品的通針性。結果均可適於注射。
按以下評分體系評分：
考察結果如下：
測試實施例6 注射劑劑量、粒徑對大鼠藥代動力學影響通針性試驗
選擇15隻健康SD雄性大鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司，190~210g)，分為5組，每組3隻動物，採用皮下單劑量單次多點(3點)注射各製劑實施例的藥物，給藥後的5min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、48h、72h、96h時間點分別採集靜脈血約0.5ml，用於測定布比卡因的血藥濃度。分組、給藥方案、藥動學參數匯總如下。
結果表明，各粒徑、給藥劑量均有明顯緩釋效果，AUC與劑量基本成線性關係，而Cmax則線性關係較弱，即血藥濃度更平穩，避免了大劑量時血藥濃度過高帶來的副作用；粒徑增大，t1/2延長，可以通過控制粒徑來控制持續釋放的時間和鎮痛藥效的維持時間。
測試實施例7 布比卡因帕莫酸鹽皮下注射對兔疝氣模型後的藥代動力學研究
通過分別給予正常和疝氣模型手術兔布比卡因帕莫酸鹽(製劑實施例8-9)，與疝氣模型手術後兔給予上市鹽酸布比卡因注射液作對比，評估了比卡因帕莫酸鹽在手術後動物系統吸收和暴露差異，也考察了比卡因帕莫酸鹽在兔經歷手術後與上市製劑的吸收和暴露差異，通過比較比卡因帕莫酸鹽和上市製劑的藥代動力學參數，驗證比卡因帕莫酸鹽的長效緩釋特徵。
選擇16隻健康紐西蘭白兔(儀征安立卯生物科技有限公司，2.5-3.5kg)，分為4組：製劑實施例三組(混懸液)、上市鹽酸布比卡因注射液(蕪湖康奇製藥有限公司)一組，每組4隻動物，雌雄各半。詳細給藥方案見下表：
兩組實驗動物均在給藥後的1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h和96h時間點分別採集靜脈血約0.3ml，用於測定布比卡因的血藥濃度。
血藥濃度-時間曲線和藥代動力學參數分別如下表所示。與上市製劑組(10mg/kg)相比，三倍劑量的製劑實施例組混懸注射液(30mg/kg)的Cmax值最高僅為上市製劑組的約15.85%，而半衰期長達98小時為上市製劑組的16餘倍，實施例1組AUC約為上市製劑的106%，高濃度實施例2組和3組AUC約為上市製劑的55%和50%。製劑實施例組(混懸液)的平均血藥濃度在給藥8小時後開始反超鹽酸布比卡因組，低劑量組直至給藥後72小時血藥濃度仍然與鹽酸布比卡因組8小時時點的濃度相近，高劑量組直至給藥後96小時血藥濃度仍然是鹽酸布比卡因組8小時時點的濃度近2倍。
以上研究結果表明，HYR-PB21固體混懸製劑具有良好的藥代動力學緩釋特徵，保持有效藥物濃度長達96小時以上，具備開發成長效緩釋局部手術後鎮痛藥物的良好前景，且手術後動物暴露結果不明顯增加，有效保證了術後給藥的安全性。
測試實施例8 布比卡因帕莫酸鹽皮內注射對豚鼠注射部位的局部麻醉鎮痛作用研究預試驗
通過Hartley系豚鼠皮內注射布比卡因帕莫酸鹽，研究布比卡因帕莫酸鹽對注射部位的局部麻醉鎮痛作用及強度，並與已上市的鹽酸布比卡因注射液作對比，驗證布比卡因帕莫酸鹽的長效局部麻醉作用。
在實施例中，篩選6隻健康豚鼠(南京市江甯區青龍山繁殖場)，分為3組，每組2隻，分別為布比卡因帕莫酸鹽(製劑實施例8-9)的低濃度組、高濃度組和上市製劑組(鹽酸布比卡因注射液，上海朝暉藥業有限公司)。詳細給藥方案見下表：
給藥前，動物脊柱左側背部中1/3段區域皮膚脫毛，選用5號針頭在脫毛區域(不同部位儘量選擇相近注射部位)皮內注射相應藥物，儘量使注射後丘疹呈圓形。給藥後0.5、3、6、12、24、48h，用3號針頭針刺豚鼠給藥丘疹區域(儘量使不同動物針刺位置相近)，每次針刺9次，以豚鼠皮膚收縮或嘶叫記為疼痛反應，反之，記為無痛反應，記錄無痛反應的總次數以計算無痛反應的發生率指標，用於後續的鎮痛作用比較。
布比卡因帕莫酸鹽的低、高濃度組及注射用鹽酸布比卡因的無痛反應次數時間變化曲線如圖15所示。在給藥後0.5h，布比卡因帕莫酸鹽低濃度組(10mg/mL)、高濃度組(30mg/mL)及鹽酸布比卡因注射液組(5mg/mL)的無痛次數發生率相當，8~9次之間(無痛反應發生率89%~100%)；布比卡因帕莫酸鹽低濃度組及高濃度組至給藥後12h，無痛反應次數在7.5~9之間(無痛反應發生率83%~100%)，至給藥後24h，維持無痛反應次數均為4次(無痛反應發生率44%)，至給藥後48h，維持無痛反應次數為1次(無痛反應發生率11%)；鹽酸布比卡因注射液組在給藥後6h的無痛反應次數降為1次(無痛反應發生率11%)。
以上研究結果表明，布比卡因帕莫酸鹽具有良好的長效局部麻醉作用，能夠維持局部麻醉效果達48小時。
以上結合圖式詳細描述了本發明的較佳實施方式，但是，本發明並不限於上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬於本發明的保護範圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特徵，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重複，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。
此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所揭露的內容。

Claims (25)

  1. 一種包含式(I)的複合物或其溶劑合物， 其中n為1至4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之複合物或其溶劑合物，其中n為2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之複合物或其溶劑合物，其中該溶劑合物為甲醇合物、乙醇合物或水合物。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之複合物或其溶劑合物，其中該複合物或其溶劑合物為乙醇合物，具有晶型A，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約4.9±0.2、9.8±0.2和12.0±0.2處有繞射峰。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之複合物或其溶劑合物，其中該晶型A的X-射線粉末繞射圖基本上如圖1所示。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之複合物或其溶劑合物，其中該複合物或其溶劑合物為甲醇合物，具有晶型B，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約10.9±0.2、12.6±0.2和13.7±0.2處有繞射峰。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之複合物或其溶劑合物，其中該晶型B的X-射線粉末繞射圖基本上如圖2所示。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之複合物或其溶劑合物，其中該複合物或其溶劑合物為水合物，具有晶型C，其中使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射在大約10.8±0.2、12.6±0.2和13.7±0.2處有繞射峰。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之複合物或其溶劑合物，其中該晶型C的X-射線粉末繞射圖基本上如圖3所示。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之複合物或其溶劑合物，其中該複合物或其溶劑合物為無定形形式。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的複合物或其溶劑合物，其中該複合物或其溶劑合物的中位粒徑D50值在0.1至50μm的範圍內。
  12. 一種製備如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的複合物或其溶劑合物的方法，其中該方法包括將布比卡因和帕莫酸以大於1：1至4：1的莫耳比在溶劑中混合並加熱，該溶劑係選自甲醇、丙酮、乙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水或它們的一種或多種的混合溶劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該布比卡因與帕莫酸的莫耳比大於或等於2：1。
  14. 一種製備如申請專利範圍第4項所述的複合物或其溶劑合物的方法，其中該方法包括將布比卡因和帕莫酸以大於或等於2：1的莫耳比在溶劑中混合並加熱，該溶劑包含乙醇並且任選地包含選自甲醇、丙酮、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺和水中的一種或多種。
  15. 一種製備如申請專利範圍第6項所述的複合物或其溶劑合物的方法，其中該方法包括將布比卡因和帕莫酸以大於或等於2：1的莫耳比在溶劑中混合並加熱，該溶劑包含甲醇並且任選地包含選自丙酮、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺和水中的一種或多種。
  16. 一種製備如申請專利範圍第8項所述的複合物或其溶劑合物的方法，其中該方法包括將如申請專利範圍第4項、第6項或第10項所述的複合物或其溶劑合物在水中轉化為雙(布比卡因)帕莫酸鹽水合物。
  17. 一種製備如申請專利範圍第10項所述的複合物的方法，其中該方法包括將如申請專利範圍第4項、第6項或第8項所述的複合物或其溶劑合物加熱脫除溶劑，轉化為無定形粉末；或者將布比卡因和帕莫酸通過熔融法製得無定形粉末。
  18. 一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥用有效量之如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的複合物或其溶劑合物以及藥學上適用的輔料。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的藥物組合物，其中該藥學上適用的輔料包含下列各項中的一種或多種：助懸劑、表面活性劑、填充劑、防腐劑、等滲調節劑、pH調節劑、緩衝劑和水。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的藥物組合物，其中該複合物或其溶劑合物為中位粒徑D50值在0.2至20μm範圍內的固體顆粒。
  21. 如申請專利範圍第18項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物為混懸液，並且在1mL該混懸液中包含1至300mg的該複合物或其溶劑合物。
  22. 如申請專利範圍第18項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物不含水並且包含大於或等於10重量%的該複合物或其溶劑合物。
  23. 如申請專利範圍第19項所述的藥物組合物，其中該助懸劑係選自羧甲基纖維素或其鈉鹽、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、透明質酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；該表面活性劑係選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、聚氧乙烯與聚氧丙烯醚類、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯中的一種或多種；該填充劑係選自甘露醇、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、澱粉和山梨醇中的一種或多種；該防腐劑係選自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羥基甲苯醚、丁基化羥基甲苯、氯丁醇、沒食子酸酯、羥基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸及其鹽、氯甲酚、間甲酚、氯化苄乙氧銨、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一種或多種；該等滲調節劑係選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一種或多種；以及該緩衝劑係選自磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽和三羥甲基氨基甲烷緩衝液中的一種或多種。
  24. 一種如申請專利範圍第18項至第23項中任一項所述的藥物組合物用於預防或治療手術、手術中和手術後疼痛中的應用。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的應用，其中將該藥物組合物經皮下、皮內或肌肉注射的方式給藥。
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