KR20110114562A

KR20110114562A - 보르테조밉 함유 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20110114562A
Application number: KR1020117015778A
Authority: KR
Inventors: 아로크 비. 남데오; 엔. 수브라마니안; 서브하스 발라람 보우믹
Original assignee: 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드
Priority date: 2009-01-09
Filing date: 2010-01-08
Publication date: 2011-10-19
Also published as: EA201170921A1; WO2010089768A2; JP2012514633A; AU2010211981A1; US20110275597A1; CN102292086B; EP2379077A2; US9095514B2; CA2748921A1; MX2011007192A; JP5689816B2; CN102292086A; EP2379077A4; WO2010089768A3

Abstract

본 발명은 치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체 및 트로메타민을 포함하고 안정한 비경구 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 및 트로메타민을 포함하는 신규한 비경구 약학적 조성물에 관한 것이다. 동결건조된 건조 형태의 이러한 조성물은 실온에서 안정하고 또 재구성시 적어도 12시간 동안 안정한 수용액을 형성한다.

보르테조밉은 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산이다.

고체 보르테조밉은 0.9 % w/v의 염화나트륨 중의 1 mg/ml 농도에서 용해성이 아니다. 이것은 상품명 Velcade^® 주사제로 시중에서 구입할 수 있다. 이것은 정맥으로만 투여되며 또 보르테조밉의 만니톨 에스테르를 함유한다. 이것은 동결건조된 형태로 얻을 수 있고, 재구성되면 보르테조밉과 균형을 이룬 만니톨 에스테르로 이루어진 용액을 형성한다. Velcade^®는 0.9% 염화나트륨에 의해 재구성되어 최종 농도 1 mg/ml의 보르테조밉으로 된다. 만니톨의 사용은 소망하는 용해도를 제공한다. 처방 정보(Physician Desk Reference, published by Thomson Healthcare, 62 edition, 2008, pp. 2151-2157)는 이러한 재구성된 생성물이 투명 무색이어야 하고 또 미립자 물질 및 변색에 대해 육안 관찰되어야 하고 또 변색되지 않은 투명 용액만이 제조 후 8시간 이내에 사용되어야 한다고 지시하고 있다. 이러한 안내는 약물을 직접 정맥계에 투여하는데에 각별한 주의가 요구되는 점에서 제공된다. 입자의 형성은 바람직하지 않으며 또 제제는 고순도 요건을 충족해야 한다.

미국 특허 US 6,713,446호는 HPLC 분석에 의해 측정된 바와 같이(순도 > 9 7%), 보르테조밉이 -2℃ 내지 -20℃에서 저장될 때 2년 이상 동안 안정한 것으로 알려져 있다고 개시한다. 그러나 2℃ 내지 8℃에서 저장되면, 상기 생성물을 3-6개월 이상 동안 안정하지 않다. 미국 특허 US 6,713,446호(이후 '446호라 칭함)는 보르테조밉을 포함하는 안정하고 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 상기 특허의 특허청구범위는 시판중인 Ve1cade^® 주사제를 포함한다. '446호 특허의 발명자들은 보론산 화합물 및 적어도 2개의 히드록실 기를 갖는 화합물을 포함하는 수성 혼합물의 동결건조가 안정한 조성물을 제공하는 것을 발견하였다. 동결건조된 물질은 6 mg/m1 농도까지 용이하게 용해될 수 있었다.

미국 특허 US 6,617,317호(이후 특허 '317호라 칭함)는 동물 세포를 특정 보론산 에스테르 및 산 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 동물 단백질의 분해율을 감소시키는 방법을 개시한다. 상기 특허는 또한 신규 보론산 에스테르 및 산 화합물, 이들의 합성과 용도를 개시하였다. 상기 특허는 또한 본 발명의 보론산(Z¹ 및 Z²는 모두 OH임) 용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기, 또는 수산화 콜린, 트리스, 비스-트리스, N-메틸글루카민 또는 아르기닌과 같은 아미노 화합물의 용액과 혼합하는 것에 의해 상기 신규 보론산 에스테르 및 산 화합물이 이들의 염기성 염으로 전환될 수 있다고 개시한다. 수용성 염이 바람직하다. 수록된 적합한 염은 다음을 포함한다: 알칼리 금속 염(나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 염(마그네슘, 칼슘 등), 암모늄 염 및 약학적으로 허용가능한 아민의 염(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌 및 N-메틸-D-글루카민).

보르테조밉의 비경구 제형의 화학 안정성 및 안정성 문제는 사라 우(Sara Wu) 등에 의해 J.Pharm. Sci 89; 758-765, 2000pp. 759-765에 보고되었다. 상기 참고 문헌은 보르테조밉이 불규칙한 거동을 보이고 또 특정 용매에서 아주 불안정하다고 개시한다. 상기 저자들은 또한 그의 안정성에 대한 아스코르브산 및 EDTA의 효과에 대한 일부 관찰을 보고하였다. 산성 및 염기성 조건하에서, 불순물 D - 산화적 불순물이 주요 열화물(degradant)이라는 것이 관찰되었다. 상기 논문은 보르테조밉의 분해 및 예비제형 연구가 아주 복잡한 것으로 밝혀졌음도 언급하고 있다.

보르테조밉의 안정한 비경구 조성물을 제조하기 위한 시도로서, 본 발명의 발명자들은 다양한 용해제를 사용하여 용액을 제조하였다. 1 mg 보르테조밉/m1 농도에서는 특정 용해제를 사용하여 투명 용액을 얻었다. 투명 용액이 얻어졌지만, 이러한 용액에서는 입자들이 급속하게 형성되는 것이 관찰되었다. 본 발명자들이 입자 형성 방지에 성공한 경우에서, 상기 용액이 동결건조된 경우, 동결건조된 제제는 사용할 수 있는 투명 수용액으로 재구성하기가 어렵다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 발명자들은 보르테조밉 및 트로메타민을 포함하고 pH 6.8 내지 8.4 범위로 조절된 조성물을 제조하는 것에 의해 이들 문제를 해결할 수 있다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 본 발명자들은 또한 건조 형태에서뿐만 아니라 재구성된 형태에서 약학적 조성물의 불안정 문제는 보르테조밉 벌크(bulk)에 존재하는 불순물 양과 관련되어 있다는 것도 확인하였다. 예를 들어, 전체 불순물 양이 약 3%인 보르테조밉 벌크를 주사용 조성물 제조를 위해 사용되고, pH가 7.6-8.4로 조절될 때, 상기 조성물은 소망하는 기간 동안 안정하게 보존되는 한편, 전체 불순물 양이 0.51% 미만인 보르테조밉 벌크를 사용하고, 조성물의 pH를 약 6.8-8.2 pH로 조절하면, 상기 조성물은 소망하는 기간 동안 안정하게 보존되었다.

발명의 요약

본 발명은 치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체 및 트로메타민을 포함하고 안정한 비경구 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한,

(a) (i) N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체;

(ii) 트로메타민 및 경우에 따라 팽화제(bulking agent)를 포함하는 수성 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 상기 용액의 pH를 pH 약 6.8 내지 8.2로 조절하는 단계; 및

(c) 상기 (b)의 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는,

치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 제형화하는 방법을 제공한다.

본 발명은 특히 치료 유효량의 보르테조밉 또는 그의 염 또는 그의 유도체 및 트로메타민을 포함하며, pH가 6.8 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.0 내지 8.2 범위인 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 치료 유효량의 보르테조밉 및 트로메타민을 포함하며, pH가 6.8 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.0 내지 8.2 범위인 동결건조된 약학적 조성물을 또한 제공한다.

본 발명의 실시예 1 및 실시예 2에 따른 동결건조된 조성물의 IR 스펙트럼을 도 1 및 도 2에 각각에 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "동결건조된 조성물"은 수성 혼합물의 동결건조 또는 냉동 건조에 의해 얻은 고체 물질을 지칭한다.

"안정한 조성물"이라는 것은 약제로서 유용성을 갖도록 충분한 안정성을 갖는 조성물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 제형은 편리한 온도, 바람직하게는 O℃ 내지 4O℃ 사이의 온도에서 적절한 시간 동안, 바람직하게는 1개월 이상, 더욱 바람직하게는 6개월 이상, 가장 바람직하게는 1년 이상의 저장을 허용하는 충분한 안정성을 갖는다. 또한 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 '안정한 조성물'은 조성물이 재구성되지 않은 동결건조된 케이크 또는 분말 형태인 약학적 조성물은, 다양한 저장 조건하에서 광으로부터 보호되거나 또는 보호되지 않는 용기에 포장될 때, 물리적 및 화학적 변수 면에서 변경되지 않고 장기간 동안 보존되는 것을 의미한다. 예를 들어, 바이얼과 같은 용기가 개방되지 않고 제어되는 실온 25℃(77℉)에서 약 15 내지 3O℃(59℉ 내지 86℉) 범위로 변경되면서 저장될 때, 본 발명의 약학적 조성물은 6개월 동안 안정하게 보존된다. 상기 약학적 조성물이 주사를 위해 물과 같은 적합한 재구성 매체에 의해 재구성되면, 상기 재구성된 용액은 적어도 12시간 동안, 바람직하게는 24 시간 어떠한 현저한 화학 분해가 없고 또 실온에서 상기 시간 동안 저장할 때 투명 용액에서 석출 또는 입자 출현 징후가 없으면 안정하다고 말할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태로서, 상기 비경구 약학적 조성물은 재구성시 적어도 12시간 동안, 바람직하게는 24 시간 동안 안정하게 보존되며 또 투명 용액 중의 총 불순물은 40℃ 및 75% 상대습도에서 저장할 때 1개월에서 0.68 미만인 것으로 밝혀졌다.

바람직한 실시형태로서, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 부가된 보존제를 갖지 않는다. 건조 형태이거나 또는 재구성 후의 상기 조성물은 보존제를 갖지 않음에도 불구하고, 징시간 동안 안정하게 보존되며, 즉 건조 형태이면, 상기 조성물은 주위 온도에서 6개월 동안 안정하게 보존되었거나 또는 적합한 재구성 매체에 의해 재구성되면, 적어도 24 시간, 바람직하게는 12 시간 동안 안정하게 보존되는 것으로 놀랍게도 밝혀졌다. 재구성된 조성물은 투여 기간 동안 물리적으로 또 화학적으로 안정하게 보존되는 것이 아주 중요하다. 통상, 상기 재구성된 조성물은 다른 활성 성분과 함께 정맥 내 투여 또는 경구 투여에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 재구성된 조성물은 볼루스(bolus)로서 정맥 주사에 의해 투여한다. 때로는, 상기 비경구 조성물을 투여하는 동안 전혈구검사(complete blood count: CBC)를 모니터링할 필요가 있을 수 있다. 본 발명은 치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체 및 트로메타민을 포함하고, pH가 6.8 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.0 내지 8.2 범위인 안정한 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체 및 트로메타민을 포함하며, pH가 6.8 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.0 내지 8.2 범위인 동결건조된 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체 및 트로메타민을 포함하고, pH가 7.6 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.9 내지 8.1 범위인 약학적 조성물을 제공한다.

일개 실시형태로서, 본 발명은 치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체 및 트로메타민을 포함하고, pH가 7.6 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.9 내지 8.1 범위인 동결건조된 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 또한 상기 안정성 문제를 확인하고 상기 문제에 대한 용액은 본 발명의 비경구 약학적 조성물의 제조에 이용된 보르테조밉의 공급원과 관련이 있음을 확인하였다. 예를 들어, 상기 주사용 조성물 제조에 1개의 보르테조밉 공급원을 사용하고 그의 pH를 7.6-8.4로 조절하면, 상기 조성물은 소망하는 기간 동안 안정하게 보존되는 한편, 보르테조밉 벌크의 다른 공급원을 이용하고 그 조성물의 pH를 pH 약 6.8-8.2로 조절하면, 상기 조성물은 소망하는 기간 동안 안정하게 보존되었다. 따라서, 약학적 활성 성분뿐만 아니라 그에 존재하는 불순물의 유형과 양이 건조 조성물뿐만 아니라 재구성된 조성물의 안정성을 달성하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.

본 발명에 사용된 보르테조밉 벌크(API)는 다양한 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 일개 실시형태로서, 본 발명자들은 보르테조밉이 약 -53.4°의 비선광도, 100 ppm 미만의 잔류 용매 함량 및 0.51% 미만의 총 불순물 및 약 0.1% 미만의 불순물 B 및 약 0.04% 미만의 불순물 H와 같은 공지 확인된 불순물을 갖고 또 단일 최대 비공지 불순물이 0.11% 미만일 때, 보르테조밉의 이러한 공급원을 포함하는 주사용 조성물은 상기 용액의 pH를 약 7.0 내지 약 7.5 범위로 조절하는 것에 의해 제조될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 그러나, 이들 불순물 제한을 충족하지 않는 다른 등급의 보르테조밉을 사용할 때, pH를 약 7.9 내지 약 8.4 범위로 조절하는 것에 의해 안정한 주사용 조성물을 제조할 수 있음을 밝혀내었다.

불순물A: 키럴 이성질체: [(1R)-3-메틸-1-[[(2S)-1-옥소-3-페닐-2-[(피라지닐카보닐)아미노]프로필]아미노]부틸]보론산

불순물 H: 3-페닐-2-[(피라진-2-카보밀)아미노]-프로피오니온아미드

불순물 B: L-페닐알라닌-L-로이신 보론산

불순물 I: 3-페닐-2-[(피라진-2-카보밀)아미노]-프로피온산

상기 약학적 조성물은 치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐- L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물 중에서 보르테조밉의 양은 약 O.1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml 범위, 바람직하게는 약 0.5 mg/ml 내지 약 2 mg/ml 범위 및 가장 바람직하게는 약 1 mg/ml이다.

상기 약학적 조성물은 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올로 화학적으로 공지된 트로메타민을 포함한다. 특히, 트로메타민의 비경구 등급 또는 USP에 부응하는 등급이 상기 약학적 조성물에 적합하다. 본 발명의 약학적 조성물 중에서 트로메타민의 양은 약 0.1 mg/ ml 내지 약 5 mg/ml 범위, 바람직하게는 약 0.5 mg/ml 내지 약 2 mg/ml 범위이고, 또 가장 바람직하게는 약 1 mg/ml이다. 보르테조밉 1몰에 대하여 약 3 몰의 트로메타민이라면 보르테조밉에 대하여 충분한 용해도를 제공하는 것으로 관찰되었다.

본 발명의 일 실시형태로서, 주사용 트로메타민 및 물 이외에, 상기 용액은 예컨대 조성물의 pH를 바람직한 범위로 조절하기 위한 염산과 같은 산을 부가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 용액의 pH가 7.6 내지 8.4 범위로 조절되는 것이 중요하다. 조성물의 pH가 상기 특정 범위를 벗어나게 조절되면, 입자 존재가 보이며, 이는 보르테조밉의 석출을 나타내고 및/또는 동결건조된 케이크의 재구성에서 어려움이 있음을 나타냄이 밝혀졌다. 동결건조된 케이크의 신속하고 완전한 재구성은 조성물의 pH가 6.8 내지 8.2 범위, 바람직하게는 7.0 내지 8.1 범위로 조절될 때 발견되었다. 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2에 따른 동결건조된 조성물의 IR 스펙트럼은 도 1 및 도 2에 도시한다. 조성물의 IR 분광법은 강한 B-N을 나타내며, 이는 보르테조밉의 트로메타민 염의 형성을 나타낸다. 어떠한 이론에 얽매임없이, 염 형성의 완료는 동결건조된 케이크의 재구성에서 중요하다고 말할 수 있다. 바람직한 약학적 조성물은 약 30초 이내에 용이하게 재구성될 수 있다. 용어 용이하다는것은 초음파 처리와 같은 외부 에너지의 적용 없이 쉽게 이루어지는 것을 의미한다. 케이크 또는 분말 덩어리를 재구성하기 위해 조성물이 저장되는 용기를 단순히 휘젓거나 또는 이동시키는 것은 용이하게 재구성되는 것을 의미한다.

부가적으로, 상기 조성물은 등장 조절제(tonicity adjusting agent), 팽화제 등 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 등장 조절제의 예는 비제한적으로 염화나트륨, 만니톨, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 트레할로오스 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 일개 실시형태로서, 염화나트륨이 등장 조절제 및/또는 팽화제로서 사용된다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 염화나트륨의 양은 비제한적으로 0 mg 내지 약 100 mg/상기 용액 ml, 바람직하게는 약 15 mg 내지 45 mg 상기 용액이다. 당, 당 알코올과 같은 다른 적합한 등장화제도 이용될 수 있다.

일개 실시형태로서, 본 발명은 치료 유효량의 보르테조밉 및 트로메타민을포함하며, 사용된 보르테조밉의 공급원이 약 2.5%의 총 불순물을 가지며, pH가 7.6 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.9 내지 8.1 범위인 동결건조된 약학적 조성물을 제공한다.

다른 실시형태로서, 본 발명은 치료 유효량의 보르테조밉 및 트로메타민을 포함하고, 사용된 보르테조밉 공급원은 약 0.5%의 총 불순물을 갖고, pH가 6.8 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.0 내지 8.1 범위인 동결건조된 약학적 조성물을 제공한다.

일개 실시형태로서, 본 발명의 조성물이 동결건조된 형태이면, 이 조성물에는 팽화제가 부가될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "팽화제"는 동결건조된 생성물에 부피를 부가하기 위해 및/또는 동결건조하는 동안 제형의 특성 제어를 보조하기 위한 화합물을 의미하는 것으로 한다. 사용될 수 있는 팽화제의 예는 비제한적으로, 덱스트란, 트레할로오스, 수크로오스, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 락토오스, 이노시톨, 소르비톨, 알부민, 칼슘 락토비오네이트 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.

약학적 조성물이 동결건조된 생성물 형태이면, 상기 조성물은 등장 조절제이외에, 팽화제, 동결보호제(cryoprotectants) 등을 포함할 수 있다. 사용된 용어 '동결보호제'는 활성 치료제를 동결건조하는 동안 물리적 또는 화학적 분해로부터 보호하기 위해 사용된 화합물을 지칭한다. 사용될 수 있는 동결보호제의 예는 비제한적으로 단당류, 이당류 및 당 알코올과 같은 탄수화물을 포함한다. 사용될 수 있는 탄수화물의 예는 비제한적으로 만니톨, 수크로오스 및 당업자에게 공지된 기타를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 필요량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 및 트로메타민을 단순히 혼합하고 또 연속적으로 교반하면서 주사용 물을 부가하는 것에 의해 제조할 수 있다. 상기 용액은 45℃ 내지 50℃에서 승온되어 투명 용액을 형성할 수 있다. 상기 용액은 0.2 내지 0.8 미크론 주사기 필터를 통하여, 바람직하게는 0.45 미크론 필터를 통하여 여과된 다음 pH를 결정한다. 투명 용액의 pH는 염산을 사용하여 7.6 내지 8.4 범위, 바람직하게는 7.9 내지 8.1 범위로 더욱 조절된다. 일 실시형태에 따르면, pH 조절된 투명 용액은 동결건조 또는 냉동 건조처리될 수 있다.

일반적으로 상기 동결건조는 진공이 인가되지 않는 열처리 단계 및 진공이 인가되는 실제적 기본 건조 단계의 2 단계를 포함한다. 동결건조처리된 상기 용액은 특수한 마개를 갖는 바이얼에 채운다. 건조될 상기 용액으로 충전된 바이얼을 동결건조기에 위치시킨다. 열 처리 단계에서, 용액이 충전된 바이얼이 저장되어 있는 동결건조기의 저장 온도는 20℃로부터 -40℃로 점점 감소시킨다. 이어, 냉동된 용액을 건조 단계에 처리시킨다. 예컨대, 이 경우, 온도는 -40℃ 내지 -15℃에서 약 5 내지 6시간의 시간 주기 동안 및 약 100 내지 200 mTorr의 진공으로 설정한다. 상기 시간 및 온도에서, 얼음을 건조시킨다. 이어 재료의 온도를 약 50 mTorr의 진공에서 +10℃에서 약 +25℃로 승온시키고, 존재할 수 있는 잔류 용매는 제거된다. 동결건조된 조성물 또는 바이얼 내의 동결건조된 케이크는 투여 시에 재구성 처리될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 동결건조된 케이크의 재구성은 욕(bath) 초음파처리의 필요없이 90초 미만을 필요로 함이 밝혀졌다. 또한, 상기 재구성된 용액은 입자 형성 면에서 적어도 12시간 동안 안정한 것으로 밝혀졌고, 즉 어떠한 미립자도 관찰되지 않고 또 화학적으로 안정하였다.

당업자들은 본 발명의 정신을 벗어나지 않고 다수의 변형을 가할 수 있음을 잘 이해하고 있을 것이다. 따라서, 이하의 실시예는 단순히 예시를 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아님을 분명히 이해해야 한다.

표 1

비교예 I- IX

비교예 X

실질적 잔류 용매 함량을 갖고 총 불순물 함량이 약 2.75%인 보르테조밉 (3.5 mg)을 사용하였다. 보르테조밉 벌크를 정확하게 측량하고 5 ml 바이얼에 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고 바이얼에서 혼합하였다. 주사용 물(1 ml를 만들기에 충분한 양)을 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 상기 용액을 45℃ 내지 50℃에서 승온시켜 투명 용액을 형성하였다. 상기 용액을 냉각시키고 또 30 mg의 염화나트륨을 상기 냉각 용액에 부가하였다. 상기 용액은 0.45 미크론 주사기 필터를 통하여 여과하고 또 pH를 측정하였다. 투명 용액의 pH는 8.51인 것으로 밝혀졌다. 이 투명 용액을 동결건조시켰다. 이 고체 덩어리를 재구성처리시키면, 120초 이상 걸리는 것으로 밝혀졌다. 동결건조된 케이크를 파쇄하여 용액을 얻기 위하여 욕 초음파(bath sonication) 처리가 필요하였다. 재구성 후, 상기 용액은 24시간 동안 입자 형성 면에서 안정한 것으로 밝혀졌다.

비교예 XI

이 조성물에는 총 불순물 함량이 약 2.75%인 보르테조밉(3.5 mg)을 사용하였다. 보르테조밉 벌크를 정확하게 측량하고 또 5 ml 바이얼에 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고 바이얼에서 혼합하였다. 주사용 물(1 ml를 만들기에 충분한 양)을 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 상기 용액을 45℃ 내지 50℃에서 승온시켜 투명 용액을 형성하였다. 상기 용액을 냉각시키고 또 30 mg의 염화나트륨을 상기 냉각 용액에 부가하였다. 상기 용액을 0.45 미크론 주사기 필터를 통하여 여과하고 또 pH를 측정하였다. 이 투명 용액의 pH는 8.63이었고, 1% 염산에 의해 7.28로 조절되었다. 이 투명 용액을 동결건조시켰다. 동결건조된 케이크의 재구성은 120초 이상 소요되었다. 재구성 후, 상기 용액은 24시간 동안 입자 형성 면에서 불안정한 것으로 밝혀졌다. 즉, 미립자가 관찰되었다.

비교예 X

총 불순물 양이 약 2.75%인 보르테조밉(3.5 mg)을 사용하여 조성물을 제형화하였다. 보르테조밉을 정확하게 측량하고 또 5 ml 바이얼에 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고 또 바이얼에서 혼합하였다. 주사용 물(1 ml를 만들기에 충분한 양)을 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 상기 용액을 45℃ 내지 50℃에서 승온시켜 투명 용액을 형성하였다. 상기 용액은 0.45 미크론 주사기 필터를 통하여 여과하고 또 pH를 측정하였다. 이 투명 용액의 pH는 8.63이었고, 1% 염산에 의해7.5로 더 조절되었다. 상기 투명 용액을 동결건조시켰다. 동결건조된 케이크의 재구성은 120초 이상 소요되었다. 재구성 후, 상기 용액은 24시간 동안 입자 형성 면에서 불안정한 것으로 밝혀졌다. 즉 미립자가 관찰되었다.

실시예 I

총 불순물 양이 약 2.75%인 3.5 mg의 보르테조밉을 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고 또 바이얼에서 혼합하였다. 주사용 물(1 ml를 만들기에 충분한 양)을 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 상기 용액을 냉각시키고 또 30 mg의 염화나트륨을 상기 냉각 용액에 부가하였다. 상기 용액을 0.45 미크론 주사기 필터를 통하여 여과하고 또 pH를 측정하였다. 이 투명 용액의 pH는 8.68이었고, 5% 염산에 의해 8.01로 조절되었다. 상기 투명 용액을 동결건조시켰다. 동결건조된 케이크의 재구성은 30초 미만 소요되었고 욕 초음파 처리는 필요하지 않았다. 재구성 후, 상기 용액은 24시간 동안 입자 형성 면에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 즉 미립자는 관찰되지 않았다. 동결건조된 조성물의 IR 스펙트럼을 기록하였다. 이 IR 스펙트럼을 도 1에 도시한다. 상기 제형의 IR 분광법은 강한 B-N 결합을 갖는 트로메타민 염의 형성을 나타낸다.

실시예 II

총 불순물 양이 약 2.75%인 3.5 mg의 보르테조밉을 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고, 총 불순물 0.51% 미만이고 -53.4°의 선광도를 가지며 또 불순물 A를 정확하게 측량하고 5 ml 바이얼에 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고 바이얼에서 혼합하였다. 주사용 물(1 ml를 만들기에 충분한 양)을 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 상기 용액을 45℃ 내지 50℃에서 승온시켜 투명 용액을 형성하였다. 상기 용액을 냉각시키고 또 30 mg의 염화나트륨을 상기 냉각 용액에 부가하였다. 상기 용액을 0.45 미크론 주사기 필터를 통하여 여과하고 또 pH를 측정하였다. 이 투명 용액의 pH는 8.68이었고, 5% 염산에 의해 8.01로 조절되었다. 상기 투명 용액을 동결건조시켰다. 동결건조된 케이크의 재구성은 30초 미만 소요되었고 욕 초음파 처리는 필요하지 않았다. 재구성 후, 상기 용액은 24시간 동안 입자 형성 면에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 즉 미립자는 관찰되지 않았다. 동결건조된 조성물의 IR 스펙트럼을 기록하였다. 이 IR 스펙트럼을 도 1에 도시한다. 상기 제형의 IR 분광법은 강한 B-N 결합을 갖는 트로메타민 염의 형성을 나타낸다.

실시예 III

총 불순물 양이 약 2.75%인 3.5 mg의 보르테조밉을 취하였다. 보르테조밉(3.5 mg)을 정확하게 측량하고 5 ml 바이얼에 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고 또 바이얼에서 혼합하였다. 주사용 물(1 ml를 만들기에 충분한 양)을 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 상기 용액을 45℃ 내지 50℃에서 승온시켜 투명 용액을 형성하였다. 상기 용액을 0.45 미크론 주사기 필터를 통하여 여과하고 또 pH를 측정하였다. 이 투명 용액의 pH는 8.75이었고, 5% 염산에 의해 7.89로 조절되었다. 상기 투명 용액을 동결건조시켰다. 동결건조된 케이크의 재구성은 30초 미만 소요되었고 욕 초음파 처리는 필요하지 않았다. 재구성 후, 상기 용액은 24시간 동안 입자 형성 면에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 즉 미립자는 관찰되지 않았다. 동결건조된 조성물의 IR 스펙트럼을 기록하였다. 이 IR 스펙트럼을 도 2에 도시한다. 상기 제형의 IR 분광법은 강한 B-N 결합을 갖는 트로메타민 염의 형성을 나타낸다.

실시예 IV

총 불순물 양이 약 0.51%이고, 단일 최대 미공지 불순물 함량이 약 0.11%이며, 비선광도가 약 -53.4°이며, 잔류 용매 함량이 100 ppm 미만인 3.5 mg의 보르테조밉을 5 ml 바이얼에 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고 바이얼에서 혼합하였다. 주사용 물을 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 상기 혼합물을 35℃ 내지 40℃에서 승온시켜 투명 용액을 형성하였다. 상기 혼합물을 교반하고 투명 용액이 얻어질 때까지 욕 초음파 처리시켰다. 정확하게 측량된 양의 염화나트륨(30 mg)을 바이얼에 부가하고 또 상기 용액에 용해시켰다. 투명 용액의 pH는 5% 염산을 사용하여 8.0으로 조절하였다. 부피를 잰 다음 상기 용액을 0.2-0.8 미크론 주사기 필터를 통하여 여과시켰다. 이 투명 용액을 바이얼에서 동결건조시켰다. 동결건조된 케이크를 다양한 안정성 조건에서 바이얼에 저장하고 화학적 및 물리적 안정성 시험에 처리하였다. 안정성 결과를 하기 표에 나타낸다.

표 2

표 3a

실시예 V

총 불순물 양이 약 0.51%이고, 단일 최대 미공지 불순물 함량이 약 0.11%이며, 비선광도가 약 -53.4°이며, 잔류 용매 함량이 100 ppm 미만인 3.5 mg의 보르테조밉을 5 ml 바이얼에 취하였다. 트로메타민(3.31 mg)을 측량하고 바이얼에서 혼합하였다. 주사용 물을 연속적으로 교반하면서 부가하였다. 상기 혼합물을 35℃ 내지 40℃에서 승온시켰다. 이 혼합물을 교반하고 투명 용액을 얻을 때까지 욕 초음파처리하였다. 상기 혼합물을 교반하고 투명 용액이 얻어질 때까지 욕 초음파 처리시켰다. 정확하게 측량된 양의 염화나트륨(30 mg)을 바이얼에 부가하고 또 상기 용액에 용해시켰다. 투명 용액의 pH는 5% 염산을 사용하여 7.0으로 조절하였다. 부피를 잰 다음 상기 용액을 0.2-0.8 미크론 주사기 필터를 통하여 여과시켰다. 이 투명 용액을 바이얼에서 동결건조시켰다. 동결건조된 케이크를 다양한 안정성 조건에서 바이얼에 저장하고 화학적 및 물리적 안정성 시험에 처리하였다. 안정성 결과를 하기 표에 나타낸다.

표 4

바이얼 중의 동결건조된 케이크를 3.5 ml의 주사용 물을 사용하여 재구성하였다. 재구성은 신속하였고 90초 미만 소요되었다. 최종 재구성된 용액은 투명하였다. 상기 재구성된 용액을 2℃ 내지 8℃에서 48시간 동안 저장하였다. 상기 재구성된 용액을 저장온도 20℃ 내지 25℃에 처리하였다. 저장된 용액은 관련 물질, 즉 미공지 불순물 및 총 불순물과 보르테조밉 함량에 대해 분석하였다.

표 5a

에세이 및 불순물은 HPLC에 의해 측정하였다. 상기 용액은 48시간에 걸쳐 안정한 것으로 밝혀졌다.

표 5b

Claims

치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체 및 트로메타민을 포함하고, 안정한 비경구 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물의 pH가 6.8 내지 8.2 범위로 조절된 비경구 약학적 조성물.
제 2항에 있어서, 조성물의 pH가 약 7.0의 pH로 조절된 비경구 약학적 조성물.
제 3항에 있어서, 건조 형태인 조성물이 40℃ 및 75% 상대습도에서 1개월 저장시 0.68 미만의 총 불순물을 나타내고 또 재구성시 용액 중의 조성물이 적어도 12시간 동안 안정하게 보존되는 비경구 약학적 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 조성물이 건조 형태인 비경구 약학적 조성물.
제 5항에 있어서, 상기 조성물이 동결 건조된 형태이고 또 주위 조건에서 6개월 동안 안정하게 보존되는 비경구 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, N-(2-피라진)카보닐-L- 페닐알라닌-L-로이신 보론산 및 트로메타민의 몰비가 약 1: 3인 비경구 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물이 염화칼륨, 염화나트륨, 만니톨, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 트레할로오스 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 팽화제를 포함하는 비경구 약학적 조성물.
(a) (i) N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체;
(ii) 트로메타민 및 경우에 따라 팽화제(팽화제)를 포함하는 수성 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 용액의 pH를 pH 약 6.8 내지 8.2로 조절하는 단계; 및
(c) 상기 (b)의 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는,
치료 유효량의 N-(2-피라진)카보닐-L-페닐알라닌-L-로이신 보론산 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 제형화하는 방법.
제 9항에 있어서, 상기 혼합물이 수혼화성 공용매를 더 포함하는 방법.
제 10항에 있어서, pH가 산의 부가에 의해 약 6.9 내지 7.2 범위로 조절되는 방법.