CN102292086A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用药物组合物，所述的组合物含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇，其中所述的组合物是稳定的。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新型的注射用药物组合物，所述的组合物含有N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸以及氨基丁三醇。这种冻干形式的组合物在室温下是稳定的，并且当重构时形成的水溶液可以稳定至少12小时。
背景技术
硼替佐米是N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸。
Figure BDA0000074305350000011
固体硼替佐米以1mg/ml的浓度是不溶于0.9％w/v的氯化钠的。它是市售的冠以商品名Velcade的注射剂。它只能静脉注射并且含有硼替佐米的甘露醇酯。它以冻干形式存在，当被重构时可形成由甘露醇酯与硼替佐米组成的平衡溶液。使用0.9％的氯化钠将
Figure BDA0000074305350000012
重构为最终浓度1mg/ml的硼替佐米。甘露醇的使用提供了需要的溶解性。处方信息(Physician Desk Reference，published by Thomson Healthcare，62edition，2008，pp.2151-2157)规定经重构的产品应该是透明且无色的，并且应该肉眼看到颗粒物质和变色，而且在配制后的8小时之内仅仅未变色的透明溶液可以被使用。这一指南是根据需要直接给药进入静脉系统要特别注意的。不希望有颗粒的形成，并且配制应该满足高纯度的要求。
美国专利第6,713,446号描述了一种已知在-2℃到-20℃储存超过2年仍然稳定的硼替佐米，它由HPLC分析确定纯度大于97％。但是当它在2℃-8℃储存时，该产品的稳定性不超过3到6个月。美国专利第6,713,446号(下文称为’446号专利)提供了一种稳定的药物可接受的含有硼替佐米的组合物。该专利的权利要求包括市售的
Figure BDA0000074305350000021
注射剂。’446号专利的发明人已经发现含有硼酸化合物和具有至少两个羟基的化合物的冻干的水混合物提供了一种稳定的组合物。该冻干材料容易地以高达6mg/ml的浓度溶解。
美国专利第6,617,317号(下文称为’317号专利)公开了一种用于减少动物蛋白质的降解速度的方法，所述的方法包括将该动物细胞与某种硼酸酯和酸的化合物接触。该专利还公开了一种新型的硼酸酯和酸的化合物，它们的合成方法以及用途。该专利进一步公开了通过将该发明的硼酸(Z′和Z2都是OH)溶液与药物可接受的无毒碱或氨基化合物的溶液混合将该新型的硼酸酯和酸的化合物转化为它们的碱式盐，所述的无毒碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，所述的氨基化合物例如胆碱，Tris，Bis-Tris，N-甲基葡糖胺或精氨酸。水溶性的盐是优选的。已经列出的适合的盐包括：碱金属盐(钠，钾等)，碱土金属盐(镁，钙等)，铵盐和药物上可接受的胺盐(四甲基铵，三乙基胺，甲胺，二甲胺，环戊胺，苄胺，苯乙胺，哌啶单乙醇胺，二乙醇胺，三(羟甲基)胺，赖氨酸，精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)。
硼替佐米的注射用配方的化学稳定性和稳定性问题已经在SaraWu等的J.Pharm.Sci 89；758-765，2000pp.759-765中进行了报导。该参考文献指出硼替佐米显示出了不稳定的特性并在某些溶剂中非常不稳定。该作者还已经报导了抗坏血酸和EDTA对它的稳定性的影响的一些观察资料。在酸性和碱性条件下，已经观察到不纯的D-氧化杂质是主要的降解物。该文献提到已经发现硼替佐米的降解和预制研究是非常复杂的。
为了制备稳定的硼替佐米的注射用组合物，本发明的发明人使用各种溶解剂制备溶液。使用某一溶解剂，获得了1mg/ml硼替佐米浓度的透明溶液。虽然获得了透明的溶液，但是观察到了在这种溶液中快速生成的颗粒。在本发明人已经成功避免颗粒成的情况下，发现当溶液被冻干时，该冻干制剂难于重构为即用的透明水溶液。本发明的发明人已经惊讶地发现了这些问题可以通过制备一种组合物来解决，所述的组合物含有pH值被调节到6.8到8.4范围的硼替佐米和氨基丁三醇。本发明人还确定了干燥形式以及重构形式的药物组合物的不稳定性与在硼替佐米中存在的杂质含量有关的问题。例如，当硼替佐米中具有大约3％的总杂质含量时，在制备注射用组合物时，将pH值调节到7.6-8.4，组合物在需要时间内保持稳定，而当使用具有低于0.51％的总杂质含量的硼替佐米时，将组合物的pH值调节到6.8-8.2，组合物在需要时间内保持稳定。
发明内容
本发明提供了一种注射用药物组合物，所述的组合物含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇，其中所述的组合物是稳定的。
本发明还提供了一种用于配制治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物的方法，所述的方法包括以下步骤：
(a)制备水混合物，包括
(i)N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物
(ii)氨基丁三醇和可选的填充剂
(b)将溶液的pH值调节到pH6.8到8.2，以及
(c)将(b)获得的溶液进行冻干。
本发明特别提供了一种药物组合物，所述的组合物含有治疗有效量的硼替佐米或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇，其中所述组合物的pH值在6.8到8.4范围之间，优选7.0到8.2。
本发明还提供了一种冻干的药物组合物，所述的组合物含有治疗有效量的硼替佐米和氨基丁三醇，其中所述组合物的pH值在6.8到8.4范围之间，优选7.0到8.2。
附图说明
图1和图2分别记录并显示了本发明的实施例1和实施例2的冻干组合物的IR光谱。
具体实施例
在此使用的术语“冻干组合物”指通过将水混合物冻干或冷冻干燥获得的任何的固体材料。它还被称为冻干物质。
“稳定的组合物”是指具有足够的稳定性可以作为药剂使用的任何组合物。优选地，该制剂具有足够的稳定性以在优选0到40℃的常用的温度下被储存适合的时间，优选大于1个月，较优选大于3个月，更优选大于6个月并且最优选大于1年。此外，在此使用的术语‘稳定的组合物’是指该药物组合物以冻干饼或粉形式存在并且该组合物不是重构的，当所述的药物组合物被包装在避光或未避光的容器中，在各种储存条件下储存一段时间后在物理和化学参数方面都保持不变。例如，当容器如小瓶未被打开并储存在受控的室温25℃(77°F)时，其中可在15到30℃(59到86°F)范围内变化，本发明的药物组合物的稳定性可以保持6个月。当该药物组合物被例如注射用水的适当的重构介质重构时，当至少12小时，优选24小时没有明显的化学降解并且在所述时间内在室温储存的透明溶液中没有颗粒的沉淀或出现的明显迹象说明该重组溶液是稳定的。
在本发明的一个实施例中，一旦被重构，该注射用药物组合物至少12小时，优选24小时保持稳定，并且当在40℃，75％的相对湿度储存1个月时，在透明溶液中发现的总杂质度少于0.68。
在优选实施例中，本发明的药物组合物是不添加任何防腐剂的。惊人地发现干燥形式或重构后的组合物，尽管没有防腐剂，该组合物可以在一段时间内保持稳定，例如，如果是干燥形式的，该组合物在室温保持稳定6个月，或者如果是使用适当重构介质进行重构形式的组合物，该组合物保持稳定至少24小时，优选12小时。非常重要的是，该重构组合物在给药期间保持物理和化学的稳定性。通常，这种重构组合物可以与其它的活性成分通过静脉或口服给药同时施用给病人。通常，本发明的该重构组合物作为推注静脉注射进行给药。有时，在该注射用组合物给药期间，需要监控全血细胞计数(CDC)。本发明提供了含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇的稳定的药物组合物，其中所述组合物的pH值的范围是6.8到8.4，优选7.0到8.2。
本发明提供了一种含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇的冻干的药物组合物，其中所述组合物的pH值的范围是6.8到8.4，优选7.0到8.2。
本发明还提供了一种含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇的药物组合物，其中所述组合物的pH值的范围是7.6到8.4，优选7.9到8.1。
在一个实施例中，本发明提供了一种含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇的冻干的药物组合物，其中所述组合物的pH值的范围是7.6到8.4，优选7.9到8.1。
本发明人还确定了稳定性问题和解决这一问题的方案与用于制备本发明的注射用药物组合物的硼替佐米的来源有关。例如，当使用一个来源的硼替佐米制备注射用组合物时，当该组合物的pH值被调节到7.6-8.4时，该组合物需要的时间内保持稳定，而当使用另一个来源的硼替佐米时，该组合物的pH值被调节到6.8-8.2时，该组合物在需要的时间内保持稳定。因此，不仅仅活性药物成分，而且在其中存在的杂质的种类和数量似乎在实现干燥组合物以及重构组合物的稳定性方面都起着作用。
用于本发明的硼替佐米颗粒可以通过各种合成方法进行合成。在一个实施例中，本发明人发现，当硼替佐米具有大约-53.4°的比旋光度，低于100ppm的残留溶剂含量和低于0.51％的总杂质以及已知被确定为杂质的例如杂质B低于0.1％并且杂质H低于0.04％并且任何单一最大未知的杂质低于0.11％时，含有这一来源的硼替佐米的注射用组合物可以通过将该溶液的pH值调节到7.0到7.5的范围进行制备。但是，当使用不能满足这些限制的杂质的任何其它级别的硼替佐米时，发现可以通过将pH值调节到7.9到8.4的范围制备稳定的注射用组合物。
Figure BDA0000074305350000061
杂质A：手性异构体：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-L-氧-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
Figure BDA0000074305350000062
杂质H：3-苯基-2-[(吡嗪基-2-羰基)氨基]-propionionainide
Figure BDA0000074305350000071
杂质B：L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸
Figure BDA0000074305350000072
杂质I：3-苯基-2-[(吡嗪基-2-羰基)氨基]-丙酸
该药物组合物含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物。在本发明的药物组合物中硼替佐米的含量范围是0.1mg/ml到5mg/ml，优选0.5mg/直到2mg/ml且最优选1mg/ml。
该药物组合物含有氨基丁三醇，它在化学上被称为2-氨基-2-(羟甲基)丙烷基-1，3-二醇。特别地，注射用级或符合USP级的氨基丁三醇适合用于该药物组合物。在本发明的药物组合物中使用的氨基丁三醇的数量范围是0.1mg/ml到5mg/ml，优选0.5mg/ml到2mg/ml且最优选1mg/ml。观察到对于每1摩尔的硼替佐米大约3摩尔的氨基丁三醇可以提供满意的硼替佐米的溶解性。
在本发明的一个实施例中，除了氨基丁三醇和注射用水外，该溶液还可以含有例如盐酸的酸，它将组合物的pH值调节到需要的范围。将溶液的pH值调节到7.6到8.4的范围是关键的。当该组合物的pH值被调节超出该特定范围时，发现出现了颗粒说明硼替佐米发生沉淀和/或冻干饼的重构有困难。当将该组合物的pH值调节到6.8到8.2的范围，优选7.0到8.1的范围时，该冻干饼的重构迅速并完全。图1和图2分别记录并显示了本发明的实施例1和实施例2的冻干组合物的IR光谱图。该组合物的IR光谱图显示出硼替佐米的氨基丁三醇盐生成的强B-N键。希望不受任何理论的限制，盐生成的完成在加速冻干饼的重构中是重要的。优选的药物组合物可以在大约30秒内被容易地重构。术语“容易地”表示不使用任何例如超声波的外在能量。储存该组合物的容器的简单转动或移动用于重构冻干饼或冻干粉物质也意味着是容易被重构的。
此外，该组合物可以含有张力调节剂，填充剂等和它们的混合物。张力调节剂的实施例包括但不限于，氯化钠，甘露醇，乳糖，蔗糖，麦芽糖，海藻糖等和它们的混合物。在一个实施例中，使用氯化钠作为张力调节剂和/或填充剂。可以用于本发明的药物组合物的氯化钠的数量包括但不限于，每ml的溶液0到100mg，优选15到45mg。还可以使用例如糖，糖醇的任何其它的适合的张力调节剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种含有治疗有效量的硼替佐米和氨基丁三醇的冻干药物组合物，其中使用的硼替佐米的来源具有大约2.5％的总杂质，其中该组合物的pH值范围是7.6到8.4，优选7.9到8.1。
在另一个实施例中，本发明提供了一种含有治疗有效量的硼替佐米和氨基丁三醇的冻干药物组合物，其中使用的硼替佐米的来源具有大约0.5％的总杂质，其中该组合物的pH值范围是6.8到8.4，优选7.0到8.1。
在一个实施例中，当本发明的组合物是冻干形式时，可以在该组合物中添加填充剂。在此使用的术语“填充剂”目的是指用于增加该冻干产品体积和/或在冻干过程中辅助控制制剂特性的化合物。可以使用的填充剂的例子包括但不限于右旋糖苷，海藻糖，蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，乳糖，纤维醇，山梨糖醇，白蛋白，乳糖酸钙和那些本领域的技术人员已知的填充剂。
当该药物组合物是冻干产品的形式时，除了张力调节剂，填充剂外，该组合物可以包括冷冻保护剂。使用的术语‘冷冻保护剂’意思是用于保护活性治疗剂在冻干过程中免受物理或化学降解的化合物。可以使用的冷冻保护剂的例子包括但不限于例如单糖，二糖和糖醇的糖类。可以使用的糖类的例子包括但不限于甘露醇，蔗糖和其它本领域的技术人员已知的糖类。
本发明的药物组合物可以通过将需要数量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸和氨基丁三醇以及添加的注射用水随着连续搅拌简单地混合进行制备。该溶液可以在45到50℃被加热以形成透明溶液。该溶液可以通过0.2到0.8微米，优选0.45微米的针式过滤器进行过滤，然后确定pH值。还可以使用盐酸将透明溶液的pH值调节到7.6到8.4，优选7.9到8.1的范围。根据一个实施例，将调节过pH值的透明溶液进行冻干或冷冻干燥。
通常，冻干包括两个步骤，即不施加真空的热处理步骤和施加真空的主要干燥步骤。将被冻干的该溶液装入具有专用瓶塞的小瓶中。要被干燥的装有该溶液的小瓶被放置在冷冻干燥机中。在热处理步骤中，放置装有溶液的小瓶的冷冻干燥机的架子的温度逐渐从20℃降低到-40℃。然后，将冷冻的溶液进行干燥步骤。例如，在这个实施例中，在100到200mTorr的真空度下，对于5到6小时的时间周期，将温度设定从-40℃到-15℃。在这一时间和温度下，冰将升华。然后，在50mTorr的真空度下，材料的温度被升高到+10℃到+25℃，如果还有残留溶剂将其去除。小瓶中的该冻干组合物或通常被称为的冻干饼可以在给药时进行重构。
发现本发明的该药物组合物的冻干饼的重构在不需要超声浴的情况下只耗费了低于90秒的时间。而且，还发现该重构溶液在颗粒生成方面至少12小时是稳定的，也就是说没有观察到颗粒并且同样是化学稳定的。
本领域的技术人员应该理解在不背离本发明的精神下可以进行各种改进。因此，应该清楚地理解的是，下面的实施例仅仅是说明性的而不应该被认为是对本发明的范围的限制。
表1：对照例I-IX
对照例X
使用含有2.75％的总杂质和大量残留溶剂含量的硼替佐米(3.5mg)。硼替佐米的数量被精确称量并被放入5ml的小瓶中。称量出3.31mg的氨基丁三醇并在该小瓶中进行混合。随着连续搅拌，将注射用水(足量以制备1ml)小瓶中。在45℃到50℃加该溶液成透明溶液。将该溶液冷却并将30mg的氯化钠添加到该冷却溶液中。通过0.45微米的针式过滤器过滤该溶液并确定pH值。发现透明溶液的pH值是8.51。将该透明溶液进行冻干。当该固体物质进行重构时，发现它需要超过120秒的时间。需要超声浴来破碎该冻干饼以获得溶液。在重构后，发现该溶液在颗粒生成方面可以稳定24小时。
对照例XI
在这一组合物中使用含有2.75％的总杂质的硼替佐米(3.5mg)。硼替佐米的数量被精确称量并被放入5ml的小瓶中。称量出3.31mg的氨基丁三醇并在该小瓶中进行混合。连续搅拌，将注射用水(适量到1ml)添加到小瓶中。45℃到50℃加热该溶液成透明溶液。将溶液冷却并将30mg的氯化钠添加到该冷却溶液中。通过0.45微米的针式过滤器过滤该溶液并确定pH值。发现透明溶液的pH值是8.63，用1％的盐酸将pH值调节到7.28。将该透明溶液进行冻干。当该固体物质进行重构时，发现它需要超过120秒的时间。在重构后，发现该溶液在颗粒生成方面不能稳定24小时，即观察到了颗粒。
对照例X
使用含有2.75％的总杂质的硼替佐米(3.5mg)配制组合物。硼替佐米的数量被精确称量并被放入5ml的小瓶中。称量出3.31mg的氨基丁三醇并在该小瓶中进行混合。随着连续搅拌，将注射用水(足量制备1ml)加到小瓶中。45℃到50℃加热该溶液形成透明溶液。通过0.45微米的针式过滤器过滤该溶液并确定pH值。发现透明溶液的pH值是8.63，用1％的盐酸将pH值调节到7.5。将该透明溶液进行冻干。该冻干饼的重构需要超过120秒的时间。在重构后，发现该溶液在颗粒生成方面不能稳定24小时，即观察到了颗粒。
实施例I
取3.5mg的含有2.75％的总杂质的硼替佐米。称量3.31mg的氨基丁三醇并在小瓶中进行混合。随着连续搅拌，添加注射用水(足量以制备1ml)。在45℃到50℃加热该溶液形成透明溶液。将该溶液冷却并将30mg的氯化钠添加到该冷却溶液中。通过0.45微米的针式过滤器过滤该溶液并确定pH值。发现透明溶液的pH值是8.68，用5％的盐酸将pH值调节到8.01。将该透明溶液进行冻干。冻干饼的重构需要的时间短于30秒，并且不需要超声浴。在重构后，发现该溶液在颗粒生成方面可以稳定24小时，即没有观察到颗粒。记录该冻干组合物的IR光谱。图1给出了该IR光谱图。该配方的IR光谱图显示了具有强B-N键的氨基丁三醇盐的生成。
实施例II
取3.5mg的含有2.75％的总杂质的硼替佐米。称量3.31mg的氨基丁三醇，其中总杂质低于0.51％，旋光度为-53.4°，精确称量杂质A并放入小瓶中。称量3.31mg的氨基丁三醇并混合在小瓶中。随着连续搅拌，添加注射用水(足量以制备1ml)。在45℃到50℃加热该溶液形成透明溶液。将该溶液冷却并将30mg的氯化钠添加到该冷却溶液中。通过0.45微米的针式过滤器过滤该溶液并确定pH值。发现透明溶液的pH值是8.68，用5％的盐酸将pH值调节到8.01。将该透明溶液进行冻干。冻干饼重构需要的时间短于30秒，并且不需要超声浴。在重构后，发现该溶液在颗粒生成方面可以稳定24小时，即没有观察到颗粒。记录该冻干组合物的IR光谱。图1给出了该IR光谱图。该配方的IR光谱图显示了具有强B-N键的氨基丁三醇盐的生成。
实施例III
取3.5mg的含有2.75％的总杂质的硼替佐米。精确称量3.5mg的硼替佐米并放入5ml的小瓶中。称量3.31mg的氨基丁三醇并在小瓶中进行混合。随着连续搅拌，添加注射用水(足量以制备1ml)。在45℃到50℃加热该溶液形成透明溶液。通过0.45微米的针式过滤器过滤该溶液并确定pH值。发现透明溶液的pH值是8.75，用5％的盐酸将pH值调节到7.89。将该透明溶液进行冻干。该冻干饼重构需要的时间短于30秒，并且不需要超声浴。在重构后，发现该溶液在颗粒生成方面可以稳定24小时，即没有观察到颗粒。记录该冻干组合物的IR光谱。图2给出了该IR光谱图。该配方的IR光谱图显示了具有强B-N键的氨基丁三醇盐的生成。
实施例IV
将3.5mg的含有0.51％的总杂质，0.11％的单一最大未知杂质，-53.4°的比旋光度，低于100ppm的残留溶剂含量的硼替佐米放入5ml的小瓶中。称量3.31mg的氨基丁三醇并在小瓶中进行混合。随着连续搅拌，添加注射用水。在35℃到40℃加热该混合物。搅拌该混合物并进行超声浴直到获得透明溶液。将精确称量的30mg氯化钠添加到小瓶中并在该溶液中进行溶解。使用5％的盐酸将透明溶液的pH值调节到8.0。标定体积然后通过0.2-0.8微米的针式过滤器过滤该溶液。将小瓶中的该透明溶液进行冻干。该冻干饼以不同的稳定条件被储存在小瓶中并且是化学和物理稳定的。稳定性结果在下表中列出。
表2：实施例IV的组合物的冻干饼的化学稳定性
Figure BDA0000074305350000131
$：单一未知的杂质；$$总杂质
表3a：实施例IV的冻干饼的重构溶液的物理稳定性
Figure BDA0000074305350000141
例V
将3.5mg的含有0.51％的总杂质，0.11％的单一最大未知杂质，-53.4°的比旋光度，低于100ppm的残留溶剂含量的硼替佐米放入5ml的小瓶中。称量3.31mg的氨基丁三醇并在小瓶中进行混合。随着连续搅拌，添加注射用水。在35℃到40℃加热该混合物。搅拌该混合物并进行超声浴直到获得透明溶液。将精确称量的30mg氯化钠添加到小瓶中并在该溶液中进行溶解。使用5％的盐酸将透明溶液的pH值调节到7.0。标定体积，然后通过0.2-0.8微米的针式过滤器过滤该溶液。将小瓶中的该透明溶液进行冻干。该冻干饼以不同的稳定条件被储存在小瓶中并且是化学和物理稳定的。稳定性结果在上表中列出。
表4：实施例V的组合物的冻干饼的化学稳定性
Figure BDA0000074305350000142
$：单一未知的杂质；$$总杂质；nd：未检测出
小瓶中的冻干饼使用3.5ml的注射用水进行重构。重构非常快并且耗时低于90秒。最终的重构溶液是透明的。这一重构溶液在2到8℃储存48小时。将该重构溶液放置于20到25℃的储存温度下。分析该储存溶液中的有关物质例如未知杂质和总杂质和硼替佐米的含量。
表5a：实施例V的冻干饼的重构溶液的物理稳定性
Figure BDA0000074305350000151
％透光率；abs＝吸光率
试验由HPLC进行和杂质由HPLC确定。发现溶液48小时后是稳定的。
表5b：填充在小瓶(V)和注射器(S)中的实施例IV的冻干饼的重构溶液的化学稳定性
Figure BDA0000074305350000152
ND：未检测出

Claims (11)

1.一种注射用药物组合物，所述的组合物含有治疗有效量的N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸或它的盐或它的衍生物以及氨基丁三醇，其中所述的组合物是稳定的。
2.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中所述组合物的pH值被调节到6.8到8.2的范围内。
3.根据权利要求2所述的注射用药物组合物，其中所述组合物的pH值被调节到7.0。
4.根据权利要求3所述的注射用药物组合物，其中干燥形式的所述组合物在40℃，75％的相对湿度下储存1个月显示的总杂质度低于0.68，并且当重构时，溶液形式的所述的组合物保持至少12个小时的稳定。
5.根据权利要求2所述的注射用药物组合物，其中所述的组合物是干燥形式。
6.根据权利要求5所述的注射用药物组合物，其中所述的组合物是冷冻干燥形式，并且在常温条件下保持6个月的稳定。
7.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸和氨基丁三醇的摩尔比是1∶3。
8.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中所述的组合物含有填充剂，所述的填充剂选自由氯化钾，氯化钠，甘露醇，乳糖，蔗糖，麦芽糖，海藻糖和它们的混合物组成的组中。
9.一种用于配制N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸的方法，所述的方法包括：
(a)制备水混合物，所述的水混合物含有
(i)N-(2-吡嗪基)羰基-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酸硼酸
(ii)氨基丁三醇和可选的填充剂，并
(b)将溶液的pH值调节到6.8到8.2，以及
(c)将(b)获得的溶液进行冻干。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的水混合物还包括水溶性共溶剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中通过添加酸将pH值的范围调节到6.9到7.2。
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