EA021179B1 - Лиофилизат соединения бороновой кислоты - Google Patents

Abstract

Изобретение касается способа получения лиофилизата бортезомиба и лиофилизата бортезомиба, в предпочтительном варианте полученного вышеупомянутым способом.

Description

Настоящее изобретение касается способа получения лиофилизата бортезомиба и лиофилизата бортезомиба, в частности, полученного вышеупомянутым способом.

Бортезомиб является модифицированной дипептидилбороновой кислотой с химическим названием [(1К)-3-метил-1-([(28)-3-фенил-2[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил]амино)бутил] бороновая кислота, также известной в данной области под названием И-(2-пиразин)карбонил-Т-фенилаланин-Ьлейцин бороновая кислота. Бортезомиб имеет следующую структурную формулу:

Известно, что бортезомиб обладает растворимостью ниже чем 1 мг/мл в 0,9% (мас./об.) хлорида натрия. Он реализуется на рынке под торговым названием Уе1сабе® для инъекций. Он предлагается в лиофилизированной форме, которая после восстановления влагосодержания образует раствор, состоящий из сложного эфира маннита в равновесии с бортезомибом. Как известно, бортезомиб является первым терапевтическим ингибитором протеасомы, в частности обратимым ингибитором сходной с химотрипсином активности 26δ протеасомы в клетках млекопитающих. Он утвержден в США для лечения рецидивной множественной миеломы и лимфомы из клеток зоны мантии.

Фармацевтические композиции соединений бороновой кислоты, получаемые путем лиофилизации водной смеси, включающей соединение бороновой кислоты и соединение, включающее по меньшей мере две гидроксильные группы, раскрываются в документах ¥О 2002/059130 А1 и ¥О 2002/059131 А1. В документе ¥О 2010/039762 А2, очевидно, раскрываются устойчивые бессахарные фармацевтические композиции бортезомиба.

Для обеспечения достаточного растворения бортезомиба для лиофилизации в документе ¥О 2002/059130 А1 применяют воду и приблизительно 40% трет-бутанола в качестве сорастворителя. Однако применение большого количества дорогих сорастворителей, которые в торговой сети можно приобрести с ограниченной степенью очищения, например, приблизительно до 99,9%, невыгодно. Как правило, в лиофилизированном продукте остаются примеси сорастворителя, а также значительное количество остаточного сорастворителя. К тому же, применение большого количества растворителей невыгодно из-за того, что удаление растворителя в вакууме во время лиофилизации требует большого количества времени и энергии.

Как описывается в документах ¥О 2010/089768 А2 и ¥О 2010/039762 А2, рецептирование бортезомиба связано со значительными проблемами, касающимися устойчивости и растворимости, в частности из-за низкой растворимости бортезомиба в воде или 0,9% (об./об.) растворе хлорида натрия.

¥и е! а1., I. РЬагш. 8с1 89, с. 758-765, 2000 описывают, что бортезомиб обладает низкой химической устойчивостью, в частности склонен к окислительному распаду. Двумя основными продуктами распада являются следующие:

Для преодоления этой проблемы с устойчивостью в документе ¥О 2010/089768 А2 предлагается приготовление композиций, которые включают бортезомиб и трометамин, с регулированием уровня рН в диапазоне от 6,8 до 8,4. Композицию получают путем смешивания бортезомиба и трометамина и добавления воды при непрерывном перемешивании. Раствор нагревают обычно до 45-50°С для образования прозрачного раствора. Описывается, что полученный лиофилизат восстанавливает влагосодержание за 48 с. Однако нагревание бортезомиба, который согласно описанию обладает низкой химической устойчивостью, невыгодно, поскольку нагревание обычно увеличивает скорость распада. К тому же, восстановление влагосодержания полученного лиофилизата не является предпочтительным.

В документе ¥О 2011/110286 также указывается на проблему собственной неустойчивости бортезомиба, в частности его водных растворов. Для преодоления проблемы устойчивости растворов бортезомиба предлагаются, по существу, неводные жидкие композиции или композиции, в которых бортезомиб рецептирован с гетеро-бифункциональным основанием по Льюису в качестве донорного соединения. Однако неводные композиции невыгодны для получения фармацевтических композиций, в частности для инъекций.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в обеспечении способа получения лиофили- 1 021179 зата соединения бороновой кислоты бортезомиба либо его соли или производной, которая бы не вызывала вышеупомянутых проблем, в частности требует меньше времени и энергии и обеспечивает устойчивый и высокоочищенный продукт лиофилизации.

Бортезомиб демонстрирует низкое растворение в воде, как и ожидалось, с учетом его низкой растворимости. Неожиданно было обнаружено, что растворение бортезомиба в системе водного растворителя происходит значительно быстрее, даже при температурах ниже комнатной температуры, когда соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, или соединение, имеющее гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, растворяется в воде, и бортезомиб после этого растворяется в вышеупомянутом растворителе. Благодаря этому применения сорастворителей можно избежать, что обеспечивает лиофилизированный продукт, не имеющий остаточного содержания сорастворителя, а значит включает меньшее количество примесей. Полученный лиофилизат восстанавливает влагосодержание быстрее, чем лиофилизат известного уровня техники. Также неожиданно было обнаружено, что бортезомиб, растворенный в вышеупомянутом растворителе, более устойчив, в частности демонстрирует меньший окислительный распад.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа получения лиофилизата бортезомиба либо его соли или производной, который включает этапы:

a) приготовления водного раствора, включающего соединение, включающее по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, или соединение, включающее гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, причем система растворителя состоит из воды;

b) растворения бортезомиба либо его соли или производной в водном растворе, полученном на этапе а);

c) лиофилизации водного раствора, полученного на этапе Ь), необязательно после разбавления вышеупомянутого раствора водой.

Бортезомиб либо его соль или производная (в дальнейшем бортезомиб), применяемый в соответствии со способом настоящего изобретения, известен специалистам в данной области. Синтез бортезомиба описывается, например, в документах И8 6617317 или АО 2005/097809 А2. В предпочтительном варианте свободную бороновую кислоту бортезомиба, в контексте данного описания также называемую свободной кислотой бортезомиба, применяют в соответствии со способом и в лиофилизате согласно данному изобретению.

Соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, в контексте данного описания также называемое дигидроксильным соединением, означает любое соединение, имеющее две или более гидроксильных групп, в котором две гидроксильные группы разделены по меньшей мере двумя соединительными атомами. Соединение, имеющее гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, в контексте данного описания также называемое аминогидроксильным соединением, означает любое соединение, имеющее по меньшей мере одну гидроксильную группу и по меньшей мере одну аминогруппу, разделенную по меньшей мере двумя соединительными атомами. Соединительные атомы дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения могут быть в цепи или кольце, и цепь или кольцо могут включать атомы углерода и, необязательно, один или несколько гетероатомов, например Ν, 8 или О. Примерами дигидроксильных соединений являются сахара, пинандиол, пинакол, перфторопинакол, этиленгликоль, диэтиленгликоль, катехол, 1,2-циклогександиол, 2,3-бутандиол, 1,2-бутандиол и глицерин. В предпочтительном варианте дигидроксильными соединениями являются сахара, более предпочтительно моносахариды или дисахариды. Неограничивающими примерами подходящих сахаров являются глюкоза, сахароза, фруктоза, трегалоза, маннит и сорбит. В предпочтительном варианте применяемый сахар является восстановленным сахаром, общеизвестным как сахарный спирт, такой как маннит, сорбит, эритрит или пентаэритрит, наиболее предпочтительно Ό-маннит. Примерами аминогидроксильных соединений являются гидроксильные аминокислоты, аминоспирты и аминогидроксильные тиолы, в предпочтительном варианте 2аминоэтанол, серин, 2-амино-1,3-пропандиол, трометамин, цистеин или цистеинол (2-амино-3-гидроксипропан-1-тиол). В предпочтительном варианте аминогидроксильным соединением является 2аминоэтанол, 2-амино-1,3-пропандиол, цистеин или цистеинол.

Система растворителя, применяемая для приготовления водного раствора дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения на этапе а), является водной системой растворителя, включающей воду в качестве растворителя. Предполагается, что в системе растворителя также могут применяться до 10 мас.% сорастворителя, например органического сорастворителя, или до 5 мас.%, или до 1 мас.% сорастворителя. Согласно данному изобретению система растворителя, по существу, состоит только из воды, то есть в системе растворителя присутствуют только до 0,1 мас.%, более предпочтительно до 0,05 мас.%, в частности до 0,01 мас.% или менее, отличных от воды веществ. Как правило, применяют очищенную воду, в предпочтительном варианте - высокоочищенную воду (согласно РН. Еиг.). Таким образом, за исключением воды, другие сорастворители в системе растворителя отсутствуют.

- 2 021179

Согласно предлагаемому данным изобретением способу получения лиофилизата бортезомиба либо его соли или производной, водный раствор дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения в воде приготавливают на этапе а), в предпочтительном варианте до полного растворения дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения. Как правило, концентрация дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения в водном растворе, приготовленном на этапе а), составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг/мл, в предпочтительном варианте по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 25 мг/мл, в частности по меньшей мере приблизительно 30 мг/мл, например по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл. Верхний предел концентрации дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения может достигать предела растворимости соответствующего соединения в воде, как правило, до приблизительно 200 мг/мл, в предпочтительном варианте до приблизительно 150 мг/мл, в частности до приблизительно 100 мг/мл. Типичный диапазон концентрации дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения в растворе, приготовленном на этапе а), составляет от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг/мл, в предпочтительном варианте от приблизительно 15 до приблизительно 180 мг/мл, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 150 мг/мл, в частности от приблизительно 25 до приблизительно 100 мг/мл, например от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг/мл.

Согласно предлагаемому данным изобретением способу получения лиофилизата бортезомиба либо его соли или производной на этапе Ь) бортезомиб или его соль или производную, в частности свободную кислоту бортезомиба, растворяют в водном растворе, полученном на этапе а). В предпочтительном варианте раствор бортезомиба растворяют в водном растворе, полученном на этапе а), при температуре ниже чем приблизительно 30°С, в предпочтительном варианте при комнатной температуре, то есть приблизительно 20°С или ниже, более предпочтительно приблизительно 15°С или ниже, в частности приблизительно 10°С или ниже, например приблизительно 5°С. В предпочтительном варианте раствор, полученный на этапе а), охлаждают до соответствующей температуры перед добавлением бортезомиба. Бортезомиб может применяться в твердой форме для растворения. В одном предпочтительном варианте осуществления бортезомиб суспендируют в воде, как правило, в массовом соотношении воды с бортезомибом от 10:1 до 1:1, в предпочтительном варианте от 2:1 до 1:1, и суспензию добавляют к раствору, полученному на этапе а).

Количество бортезомиба в растворе на этапе Ь) в предпочтительном варианте таково, что молярное соотношение дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения с бортезомибом составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 100:1, более предпочтительно от приблизительно 5:1 до приблизительно 100:1, в частности от приблизительно 10:1 до приблизительно 100:1, например приблизительно от 10:1 до 20:1.

Количество бортезомиба в растворе на этапе Ь) в предпочтительном варианте таково, что массовое соотношение дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения с бортезомибом составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 100:1, более предпочтительно от приблизительно 5:1 до приблизительно 100:1, в частности от приблизительно 10:1 до приблизительно 100:1, например приблизительно от 10:1 до 20:1.

В одном варианте осуществления раствор перед лиофилизацией может включать один или несколько фармацевтически приемлемых формообразующих, носителей, растворителей, наполнителей, солей, буферов, стабилизаторов или солюбилизаторов, как известно специалистам в данной области. В предпочтительном варианте при лиофилизации раствора ни один из дополнительных формообразующих или адъювантов не присутствует в водном растворе, за исключением бортезомиба и дигидроксильного соединения.

Этап лиофилизации с) осуществляют известным специалистам в данной области способом. Как правило, раствор, подлежащий лиофилизации, приготавливают для достижения полного растворения. После этого этапа осуществляют второй этап, на котором температуру значительно снижают, например, до уровня от приблизительно -80 до -20°С, в предпочтительном варианте до уровня приблизительно от -40 до -15°С, и подают вакуум, как правило, приблизительно 100-200 мТорр. Сниженную температуру и вакуум, как правило, поддерживают от приблизительно 5 до приблизительно 24 ч. После этого температуру, как правило, повышают до уровня от приблизительно 10 до приблизительно 25°С, например приблизительно 20°С, при поддержании или повышении вакуума, например, до 20-50 мТорр, как правило, до существенного удаления остаточного растворителя.

В одном варианте осуществления раствор бортезомиба, включающий дигидроксильное соединение или аминогидроксильное соединение, полученный на этапе Ь), применяют на этапе лиофилизации с) без дальнейшего разбавления, то есть без добавления дополнительной воды перед лиофилизацией. Таким образом, в этом варианте осуществления раствор, подвергаемый лиофилизации, имеет такую же концентрацию дигидроксильного соединения или аминогидроксильного соединения, как и на этапе а), как указано выше. В предпочтительном варианте осуществления перед подверганием раствора, полученного на этапе Ь), лиофилизации, вышеупомянутый раствор разбавляют путем добавления воды. В предпочтительном варианте достаточное количество воды добавляют для снижения концентрации дигидроксиль- 3 021179 ного соединения или аминогидроксильного соединения до приблизительно 20 мг/мл или ниже, в предпочтительном варианте приблизительно 15 мг/мл или ниже, в частности приблизительно 10 мг/мл или ниже, перед подверганием разбавленного раствора лиофилизации на этапе с).

Неожиданно было обнаружено, что лиофилизат, получаемый способом согласно данному изобретению, имеет несколько выгодных свойств. В частности, поскольку для приготовления лиофилизата применяется только вода без сорастворителей, лиофилизат не включает ни малейшего количества примесей от какого бы то ни было сорастворителя и сорастворителя. Бортезомиб также демонстрирует меньший распад при растворении согласно способу в соответствии с данным изобретением, и лиофилизат включает меньшее количество продуктов распада, например деградантов 1 и 2, как показано выше. Кроме того, лиофилизат бортезомиба согласно данному изобретению демонстрирует очень быстрое восстановление влагосодержания после растворения в системе водного растворителя, в частности 0,9% раствора хлорида натрия, как правило, менее 20 с и даже менее 15 с. Для определения времени, необходимого для восстановления влагосодержания, лиофилизат смешивают с водным раствором, в частности 0,9% раствором хлорида натрия, для получения окончательной концентрации 1 мг/мл бортезомиба. Время для восстановление влагосодержания означает время, достаточное для обеспечения явного растворения лиофилизата без наблюдаемых частиц. Восстановление влагосодержания осуществляют при комнатной температуре, то есть приблизительно при 20°С.

Таким образом, настоящее изобретение также касается лиофилизата бортезомиба либо его соли или производной, которые существенно восстанавливают влагосодержание в водном растворе менее чем за 20 с, в частности в 0,9% растворе хлорида натрия. В предпочтительном варианте лиофилизат существенно восстанавливает влагосодержание, то есть растворяется менее чем за 15 с.

Кроме того, настоящее изобретение касается лиофилизата бортезомиба либо его соли или производной, имеющих чистоту по меньшей мере приблизительно 99,3 мас.%, в предпочтительном варианте по меньшей мере приблизительно 99,4 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99,5 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99,6 мас.%, в частности по меньшей мере приблизительно 99,7 мас.%, например по меньшей мере приблизительно 99,75 мас.% или выше. Чистота бортезомиба означает количество бортезомиба в лиофилизате относительно общего количества бортезомиба и его деградантов, в частности количества бортезомиба и деградантов 1 и 2, как показано выше.

Настоящее изобретение также касается лиофилизата, получаемого способом согласно данному изобретению. Полученный лиофилизат характеризуется очень низким количеством примесей, в частности деградантов бортезомиба, и быстрым восстановлением влагосодержания, как обсуждалось выше.

Кроме того, настоящее изобретение касается лиофилизата бортезомиба либо его соли или производной, которые свободны от примесей от сорастворителя и не содержат сорастворителя.

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, включающей лиофилизат согласно настоящему изобретению, в частности лиофилизат, получаемый способом согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция также может включать соответствующие формообразующие и адъюванты, как известно специалистам в данной области.

В одном предпочтительном варианте осуществления ни водный раствор, подвергающийся лиофилизации, ни лиофилизат бортезомиба, полученный способом в соответствии с данным изобретением, не включают трометамин (трис-(гидроксилметил)аминометан).

Данное изобретение более детально поясняется со ссылкой на представленные ниже примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие.

Пример 1. Растворение бортезомиба без предварительного растворения и с предварительным растворением маннита.

Пример 1а).

В стеклянный реактор помещали 100,14 мг свободной кислоты бортезомиба, затем 100 мл очищенной воды продували азотом и добавляли 1 г маннита. Суспензию перемешивали при комнатной температуре до 144 ч перед лиофилизацией раствора. С определенными интервалами времени количество бортезомиба и количество соответствующих деградантов 1 и 2 (как показано выше) определяли путем ИРЬС. Затем определяли степень растворения.

- 4 021179

бортезомиб	деградант	деградант 2	концентрация (мг/мл]	растворение в воде/манните (%|	примечание
99,89	<0,04	<0,04	1,026	/	твердый
99,78	0,11	0,04	0,884	88,3	после 5 ч перемешивания
99,71	0,15	0,05	0,953	95,2	после 24 ч перемешивания
99,63	0,18	0,08	0,992	99,0	после 48 ч перемешивания
99,67	0,21	0,11	/	/	после 72 ч перемешивания
99,35	0,29	0,21	/	/	после 144 ч перемешивания
99,22	0,30	0,23	/	/	после лиофилизации

Пример 1Ь).

В стеклянном реакторе 1 г маннита растворяли в 30 мл очищенной воды, которую продували азотом; раствор охлаждали при 5°С, а затем добавляли 101,98 г бортезомиба ΑΡΙ; суспензию перемешивали в течение 6 ч, а затем добавляли 10 мл очищенной воды; еще через 1 ч наблюдали готовый раствор. Раствор держали при 5°С в течение 48 ч. Затем температуре давали подняться с 5 до 20°С и раствор держали при 20°С в течение дополнительных 96 ч (всего 144 ч) до лиофилизации раствора. С определенными интервалами времени количество бортезомиба и количество соответствующих деградантов 1 и 2 (как показано выше) определяли путем НРЬС.

бортезомиб	метаболит 1	метаболит 2	примечание
99,89	<0,04	<0,04	твердый
99,79	0,11	<0,04	после 6 ч перемешивания в воде /манните при 5°С
99,75	0,12	<0,04	после 24 ч перемешивания в воде /манните при 5°С
99,78	0,12	<0,04	после 48 ч перемешивания в воде /манните при 5°С
99,78	0,16	<0,04	после 72 ч перемешивания в воде /манните при 5°С
99,78	0,12	0,04	после 144 ч (48 ч при 5°С и 96 ч при комнатной температуре)
99,75	0,14	0,05	лиофилизированный

Эти результаты показывают, что путем предварительного разбавления дигидроксильного соединения перед добавлением бортезомиба может достигаться более быстрое растворение бортезомиба и уменьшение распада бортезомиба. Полученный лиофилизат бортезомиба демонстрирует отличную степень очищения.

Пример 2. Получение лиофилизата бортезомиба.

Материал	Процент (масса/масса %)	Общее содержание
бортезомиб	9,1	3,5 мг
маннит	90,9	35,0 мг

Сосуд для смешивания предварительно нагревали, добавляли воду и сосуд продували газообразным азотом во время охлаждения раствора до 20±5°С. Добавляли маннит и растворяли в воде при продувании азотом и непрерывном перемешивании. Окончательная концентрация маннита в воде составляла 20 мг/мл.

После полного растворения маннита в сосуд для смешивания добавляли бортезомиб при непрерывном перемешивании. Раствор смешивали по меньшей мере в течение 60 мин при непрерывной подаче слоя азота.

Раствор смешивали до полной гомогенизации, фильтровали через стерильный фильтр (0,2 мкм), а затем помещали в промытые, стерилизованные и апирогенные флаконы в асептическом режиме. После высушивания замораживанием флаконы герметично запечатывали.

Полученный лиофилизат легко растворялся в 0,9% (об./об.) растворе хлорида натрия при концентрации 1 мг/мл бортезомиба за 13-14 с.

Пример 3. Приготовление лиофилизата бортезомиба.

Материал	1 мл готового раствора содержит	Общее содержание
бортезомиб	1,0 мг	40,0 г
маннит	10,0 мг	400,0 г
вода для инъекций	до 1,0 мл	до 40080 г

Сосуд для смешивания предварительно нагревали, добавляли воду и сосуд продували газообразным азотом во время охлаждения раствора до 20±5°С. Маннит добавляли и растворяли в воде при продувании

- 5 021179 азотом и непрерывном перемешивании. Концентрация маннита в воде составляла 50 мг/мл.

Бортезомиб суспендировали в малом количестве воды (80 г) и суспензию добавляли к раствору маннита. Полученный раствор смешивали по меньшей мере в течение 60 мин при непрерывной подаче слоя азота.

Раствор разбавляли до окончательной концентрации маннита 10 мг/мл и смешивали еще по меньшей мере в течение 300 мин до полной гомогенизации с продуванием азотом. Прозрачный раствор фильтровали через стерильный фильтр (0,2 мкм), а затем помещали в промытые, стерилизованные и апирогенные флаконы в асептическом режиме. После высушивания замораживанием флаконы герметично запечатывали.

Полученный лиофилизат легко растворялся в 0,9% (об./об.) растворе хлорида натрия при концентрации 1 мг/мл бортезомиба за 13-14 с.

Claims (12)

1. Способ приготовления лиофилизата бортезомиба либо его соли или производной, который включает этапы:

a) приготовления водного раствора, включающего соединение, включающее по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, или соединение, имеющее гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, причем система растворителя состоит из воды;

b) растворения бортезомиба либо его соли или производной в водном растворе, полученном на этапе а);

c) лиофилизации водного раствора.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация соединения, имеющего по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, или соединения, имеющего гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, в водном растворе, полученном на этапе а), составляет по меньшей мере 20 мг/мл.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация соединения, имеющего по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, или соединения, имеющего гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, в водном растворе, полученном на этапе а), составляет по меньшей мере 25 мг/мл.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, является сахаром, в предпочтительном варианте - восстановленным сахаром.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, является сорбитом, маннитом, эритритом или пентаэритритом, в предпочтительном варианте - Иманнитом.

6. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, или соединение, имеющее гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, и бортезомиб либо его соль или производное присутствуют в водном растворе в молярном соотношении от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 100:1.

7. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что бортезомиб представляет собой свободную кислоту бортезомиба.

8. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, является маннитом, и бортезомиб либо его соль или производное представляет собой свободную кислоту бортезомиба.

9. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение, имеющее, по меньшей мере, гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, является гидроксильной аминокислотой, аминоспиртом или аминогидроксильным тиолом.

10. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение, имеющее, по меньшей мере, гидроксильную группу и аминогруппу, разделенные по меньшей мере двумя соединительными атомами в цепи или кольце, является 2-аминоэтанолом, серином, 2-амино-1,3-пропандиолом, цистеином или цистеинолом.

11. Лиофилизат бортезомиба, имеющий чистоту по меньшей мере 99,3 мас.%, получаемый способом по любому из пп.1-3.

- 6 021179

12. Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапевтического ингибирования протеасомы, включающая лиофилизат по п. 11.