PT86644B - Processo para a preparacao de formulacoes secas contendo um sal de diclofenac - Google Patents
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Description
processo de preparação consiste em se suspender um sal de diclofenac micronizado e farmacêuticamente aceitável, num meio de suspensão contendo facultativamente adjuvantes farmacêuticamente aceitáveis e se remover o meio de suspensão.
presente invento relaciona-se com uma formulação seca, em particular uma formulação seca obtnível por liofilização, que pode ser usada para a preparação de uma suspensão estável aquosa para administração parentérica de um sal de diclofenac, com a utilização da referida formulação para a preparação de uma suspensão aquosa estável que contém o referido sal de diclofenac, e com a utilização dessa suspensão num método terapêutico para o tratamento do corpo humano.
Vários medicamentos de estruturas diferentes estão disponiveis para o tratamento de doenças inflamatórias, por exemplo reumatismo. Como a evolução seguida pelas inflamações é muitas vezes crónica, é usualmente necessário realizar o tratamento com drogas anti-inflamatórias,ao longo de um período de tempo prolongado, sem interrupção. Em particular, muitas drogas anti-inflamatórias não esteroídes ( NAIDS ), quando administradas oralmente, podem provocar lesões na totalidade do tracto gastro-intestinal, especialmente úlceras gástricas.
sal de sódio de diclofenac, disponível sob a marca registada Voltaren( Ciba - Geigy ), pertence ao grupo de drogas anti-inflamatórias não esteroídes de primeira importância.
Para aumentar a segurança na droga, é necessário fornecer novas formas de dosagem parentéricas para o diclofenac e seus sais que, comparadas com soluções para injecção parentérica conhecidas na técnica anterior, descritas, por exemplo em German Offenlegungsschrift Alemã 2 914 788 e no Pedido de Patente Europeia 185 374, têm a vantagem de iniciar muito rápidamente a sua acção com efeitos terapêuticos de longa duração.
Suspensões de diclofenac ou de diclofenac-sódio para administração parentérica, em particular para administração intra-muscular são descritas na Memória Descritiva da Patente dos EUA 4 614 741. Óleos gordos como óleo de sésamo, óleo de azeitona e semelhante, são usados como meio de suspensão para essas suspensões.
Muito vulgarmente, a utilização de óleos gordos como adjuvantes para formas de dosagem parentéricas é inconveniente, porque eles aumentam a viscosidade da forma de dosagem, por conseguinte causam dor quando administrados ( ver R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeulischen Technologie, Verlag Chemie, p. 383,19.5.1.2.1. ). Consequentemente, existe também uma necessidade para suspensões contendo um sal de diclofenac, em particular de diclofenac-sódio, para administrações intramusculares substancialmente livres de dor.
Os objectivos anteriores do invento são alcançados por processos do presente invento, que se relacionam com uma formulação seca que contêm um sal de diclofenac na forma micronizada, sem adjuvantes nocivos à saúde. Esta formulação seca, depois de ser suspensa num veículo líquido aquoso, é convertido numa forma de dosagem para administração parentérica.
Deste modo, o presente invento relaciona-se com uma formulação seca, em particular uma formulação seca obtnível por liofilização que pode ser usada para a preparação de uma suspensão aquosa estável para a administração parentérica de um sal de diclofenac. A formulação seca contém um sal de diclofenac micronizado e farmacêuticamente aceitável e, opcionalmente adjuvantes farmacêuticamente aceitáveis.
Um sal farmacêuticamente aceitável de diclofenac, ou seja ácido 0-(2,6-dicloro-anilino)fenil-acéti co, é em particualr um sal de um metal alcalino, por exemplo sal de sódio ou de potássio, ou um sal com uma amina, por exemplo uma mono-, di- ou tri-alquilamina contendo 1 a 4 átomos de carbono na porção ou porções alquilo, por exemplo, di-etilamina ou tri-etilamina, hidroxi-alquilamina contendo 2 a 4 átomos de carbono na porção alquilo, por exemplo, etanolamina, hidroxi-alquil-alquilamina contendo 2 a 4 átomos e 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente em cada uma das porções alquilo, por exemplo dimetil-etanolamina, ou um sal de amónio quaternário, por exemplo o sal de tetrametil-amónio, ou sal de diclofenac de colina.
Sais de diclofenac particularmente preferidos são os sais de sódio e os de potássio ( ver Merck índex, Tenth Edition, NQ 3066 ).
A formulação seca deste invento contém o sal de diclofenac, em particular o sal de sódio ou de potássio de diclofenac, na forma micronizada.
O sal de diclofenac micronizado tem uma dimensão média das partículas preferida menor do que 50 f<m, preferencialmente menor do que 20 ^m. As partículas desta dimensão são obtidas por métodos de pulverização convencionais por exemplo, moagem num moinho de jacto de ar, moinho de bolas ou num moinho de vibração. A micronização é preferencialmente efectuada por métodos conhecidos per se, usando um desintegrador ultra-sónico, por exemplo, do tipo Branson Sonifier como o descrito por exemplo em, J. Pharm. Sei. 53 (9), 10 40-10 45 ( 1965 ), ou por agitação da suspensão com um agitador de alta velocidade, por exemplo, com um agitador do tipo Homorex ( fornecido por Brogli & Co., Basel ). Nestes métodos preferidos, a micronização é efectuada entre aproximadamente 500 a 10 .000 rpm para a dissolução do sal de diclofenac apropriado num solvente orgânico, por exemplo metanol, etanol ou pro-6-
pileno-glicol, e sua precipitação na forma microcristalina aproximadamente a 0o - 5o C em água ou numa solução aquosa de um sal, por exemplo, solução de cloreto de sódio a 2%, que pode adicionalmente conter um colóide protector, como gelatina ou um éter de celulose, por exemplo metil-celulose ou hidroxipropil-metil-celulose, em baixa concentração ( 0,1 - 1% ), e filtração da suspensão agitada resultante. O bolo filtrado é seco a baixa temperatura, por exemplo aproximadamente a 0 - 5° C, sob vácuo ( por exemplo abaixo dos 50 mbar, preferencialmente a 0,5 mbar ). A secagem subsequente pode ser efectuada aproximadamente a 50° - 90° C.
Adjuvantes farmacêuticamente aceitáveis que podem estar contidos na formulação seca são, por exemplo, componentes isotónicos iónicos como o cloreto de sódio, ou componentes não iónicos, especialmente estruturadores, como sorbitol, manitol ou glucose. Preferencialmente, a formulação seca contém esses adjuvantes, por exemplo, cloreto de sódio ou manitol, nas quantidades prescritas, que são necessárias para estabelecer as condições isotónicas da suspensão.
Outros adjuvantes presentes em baixas concentrações são, por exemplo, emulficadores que podem ser usados como agentes de humificação, por exemplo, fosfolípidos por exemplo fosfatidil-colina ( lecitina ) , fosfatidil-etanolamina ( cefalina ), fosfatidil-serina, fosfatidil-linositol ou misturas desses lípidos.
Fosfolípidos preferidos são, por exemplo, lecitina de soja ou de ovo, ou cefalina de soja ou de ovo, com pureza farmacêutica, ou misturas de fosfolípidos com conteúdos de fosfatidil-colina diferentes, aprovadas para uso farmacêutico, por exemplo, misturas de lecitinas que são coír) mercialmente disponíveis sob a marca registada Epikurorr^
Zn)
145,170 ou 200 ( Lucas Meyer, Hamburgo ) ou LipoidKíy45, 80
-Ίου. 100 ( Lipoid KG, Mannheim ).
Os fosfo-lípidos referidos podem estar presentes na formulação sólida em razões ponderais de droga activa relativamente ao fosfo-lípido de 1 : 0,1 a 1:1, | preferencialmente desde 1 : 0,1 a 1:1.
Outros adjuvantes adequados na formulação seca são agentes de humificação úteis para formulações farmacêuticas líquidas ou surfactantes verdadeiros, em partiI cular surfactantes do tipo éster de poli-hidroxi-alcoois de ácido gordo como monolaurato, mono-oleato, mono-estearato ou monopalnitalo de sorbitano, tri-estearato ou tri-oleato de sorbitano, adutos de poli-oxetileno e de ésteres do poli-hidroxi-alcoois de ácido gordo como monolaurato, mono-oleato, mono-estearato, mono-palmitato, tri-estearato ou tri-oleato de poli-oxetileno-sorbitano, -ésteres do ácido gordo poli-etileno-glicol 400, estearato de poli-etileno-glicol 2000 , em particular os polímeros em cadeia de óxido de etileno/óxido de propileno do tipo Pluronics®( Wyandotte) ou Synperonic® ( I C I ).
Estes surfactantes podem estar presentes na formulação seca em razões ponderais de droga activa -4 relativamente ao surfactante de 1 : 1,0 x 10 a 1 : 0,1; preferencialmente de 1 : 0,03 a 1 : 0,1.
A formulação seca deste invento é preparada por suspensão da quantidade de sal de diclofenac adequada para administração parentérica, na forma micronizada, num meio de suspensão que contém os adjuvantes farmacêuticamente aceitáveis opcionais, e remoção do solvente.
Se a formulação seca contiver componentes ou adjuvantes solúveis em água, como cloreto de sódio, maI
nitol ou glucose, que sejam necessários, por exemplo para es- ; tabilizar condições isotónicas, então um meio de suspensão aquoso é preferido. Depois de dissolução dos adjuvantes em água purificada para injecção, a solução aquosa é preferencialmente filtrada e esterilizada ou filtrada sob condições está-
I reis. A esta solução esterilizada é depois adicionado o sal de j diclofenac micronizado. A preparação da formulação seca pode j z f ser realizada por métodos conhecidos de liofilizaçao, por exemplo, normalmente pelo enchimento de uma quantidade específica da suspensão preparada em recipientes adequados como ampolas , por exemplo frascos, e depois congelação dos frascos cheios aproximadamente entre -40° a -50°C, preferencialmente a aproximadamente a -45°C, e depois realizar a liofilização sob uma pressão aproximadamente 0,05 a 0,6 mbar por aquecimento lento até a uma temperatura final aproximadamente de 25° - 55°C.
Se a formulação seca contiver um adjuvante ou componente que é fracamente solúvel em água, por I exemplo um fosfolípido como a lecitina, então o referido adjuvante é dissolvido por exemplo, num solvente orgânico purificado como terc-butanol, metanol, etanol ou cloreto de metileno, e o sal micronizado é suspenso nesta solução. Depois de retirar o solvente orgânico, a formulação seca revestida com o adjuvante, como um fosfolípido, vai encher os recipientes adequados, por exemplo frascos, na forma de pó.
Surpreendentemente, por meio do processo deste invento é possível preparar formulações secas, especialmente formulações liofilizadas, e suspensões que podem ser reconstituídas a partir delas e que são estáveis e adequadas para injecção.
A utilização de formulações seca obtníveis pelo processo deste invento para a preparação de suspensões de injecção é também um objectivo deste invento. Estas
suspensões por injecção podem ser administradas como formulações para injecção parentérica, preferencialmente intramuscular.
A formulação seca deste invento é reconstituída, antes da administração, como uma suspensão numa quantidade de líquido prescrita, especialmente água esterilizada ( livre de pirogénio ) para injecção.
Uma suspensão homogénea da droga micro nizada anterior e formada uma vez mais por agitação por vibra ção ( sacudidela ). Em vez de uma formulação seca contendo o sal de diclofenac e adjuvantes solúveis em água, como cloreto de sódio ou manitol, é também possível suspender uma formulação seca contendo unicamente o sal de diclofenac ( sem adjuvantes ) na quantidade prescrita de líquido contendo os referidos adjuvantes solúveis em água.
A dimensão da partícula da droga micronizada permanece inalterada durante a preparação da suspensão Assim, não se observa nenhum crescimento perceptivel de cristais, por exemplo, resultante da formação de hidratos, na suspensão a ser administrada. A suspensão da droga também tem a vantagem de não aderir à parede da ampola e poder ser rápidamente e completamente libertada da ampola, com uma seringa. Um modo de realização particularmente preferido do invento compreende a preparação de suspensões de injecção, que contenham as doses habituais de 50, 75 ou 100 mg de diclofenac-sódio, com um volume total de 1,0 a 3,0 ml, preferencialmente de 2,0 - 1,0 ml, especialmente um volume de 1,0 ml.
Estas suspensões podem ser usadas rapidamente formulações de utilização.
presente invento relaciona-se, em particular, com formulações secas e com a sua utilização para a preparação de uma suspensão aquosa para administração intramuscular de diclofenac de sódio. A formulação seca e a suspensão preferencialmente contêm, diclofenac-sódio micronizado, com uma dimensão média de partícula menor do que 20 /«n e opcionalmente adjuvantes como cloreto de sódio, manitol, sorbitol assim com lípidos como a lecitina, ou agentes de humidificação do tipo SYNPERONIC ® ou PLURONIC ®.
As suspensões deste invento podem ser usadas em formulações parentéricas ( intramusculares ) para o tratamento de condições dolorosas, inflamações e/ou lesões reumáticas em animais de sangue quente ( humanos e animais ). Doses diárias aproximadamente de 25 a 200 mg de droga activa podem ser administradas, enquanto que a forma de dosagem individual contém as quantidades normais da droga por exemplo de 25, 50 , 75, 100 ou 150 mg.
Os exemplos seguintes ilustram o invento, mas não implica nenhuma restrição ao que é aqui descrito.
EXEMPLO 1
a) Preparação da formulação da droga liofilizada
Composição de cada ampola:
diclofenac-sódio 75 mg
NaCl 18 mg
Preparação de 10 ampolas:
Dissolveram-se 180 mg de cloreto de sódio ( puríssimo ) em 10 ml de água destilada e a solução é filtrada através de um filtro de membrana ( dimensão do poro: 0,2 y<m) e esterilizada, por exemplo, num autoclave aproximadamente a 120°C. A solução de cloreto de sódio esterilizada é arrefecida aos 5°C. A solução arrefecida são adicionados 750 mg de diclofenac-sódio micronizado ( puríssimo ) com uma dimensão média de partícula menor do que 20 y<m e a suspensão resultante é desaglomerada, por exemplo, num homogenizador de pistão ou um desintegrador de ultra-sons. A suspensão cristalina vai encher, a 5°C, 10 frascos esterilizados com 1,0 ml de volume. Os frascos são congelados a -45°C, liofilizados num dispositivo de secagem por congelação e depois selados.
b) Preparação da suspensão de droga activa para administração parentérica ( reconstituição )
Ao conteúdo de um frasco contendo 75 mg de diclofenac-sódio ( preparação descrita anteriormente em a)) são adicionados, à temperatura ambiente, 2,0 ml de água destilada para injecção e a droga liofilizada é suspensa por agitação violenta. A suspensão é libertada do frasco com uma seringa esterilizada e pode ser administrada intramuscularmente.
EXEMPLO 2
a) Seguindo o procedimento do exemplo 1 a), é possível preparar formulações de droga liofilizada, contendo 75 mg de diclofenac-sódio e 100 mg de manitol e 9 mg de NaCl.
Em alternativa, estas formulações liofilizadas podem também adicionalmente conter 0,01 a 10 mg de c · ®
Synperomc .
b) Seguindo o procedimento do exemplo lb), é possível suspender, à temperatura ambiente, formulações de droga liofilizada contendo 75 mg de diclofenac de sódio em 2,0 ml de água esterilizada para injecção que contém 0,9% de NaCl, ou formulações de droga liofilizada contendo 75 mg de diclofenac-sódio e 100 mg de manitol, ou 75 mg de diclofenac de sódio, 50 mg de manitol e 9 mg de NaCl em 2,0 ml de água esterilizada para injecção. Em alternativa, estas formulações de droga liofilizada podem também ser suspensas com a adição de 0,01 a 10 mg de Synperonic . As suspensões isotónicas assim obtidas podem ser retiradas por uma seringa esterilizada e administradas intramuscularmente.
EXEMPLO 3
a) Preparação de uma formulação seca ( pó )
Composição de cada ampola:
diclofenac 75 mg lecitina ( Epikuron R 145, 170 ou 200 ) 2-20 mg
Preparação de 10 ampolas:
A lecitina é dissolvida em 10 ml de cloreto de metileno e a solução é filtrada através duma membrana ( dimensão do poro: 0,2 y<m ). Ã solução filtrada são adicionados 750 mg de diclofenac-sódio micronizado com uma dimensão média de partícula menor do que 20 ^m, e a suspenspensão assim obtida é desaglomerada ( ver exemplo 1 a ). O solvente é depois removido sob vácuo. O pó de diclofenac-sódio revestido com lecitina vai encher frascos, de tal modo que cada um contenha 75 mg de diclofenac-sódio.
droga activa
Seguindo o procedimento do exemplo la), o conteúdo de um frasco contendo 75 mg de diclofenac-sódio, na forma de pó de lecitina revestida são suspensas à temperatura ambiente, em 2,0 ml de água esterilizada para injecção, que contém 0,9% de NaCl ou em 2,0 ml de água esterilizada que contém uma mistura isotónica de NaCl e de manitol.
EXEMPLO 4
a) Preparação da formulação de droga liofilizada mg
5,4 mg mg ,0 7mg
Composição de cada ampola:
diclofenac-sódio
NaCl manitol
PLURONIC
Preparação de 10 ampolas :
Dissolveram-se 54,0 mg de cloreto de sódio ( puríssimo ), 200 mg de manitol e 0,7 mg de PLURONIC em 7,0 ml de água destilada e a solução foi filtrada através de um filtro de membrana ( dimensão de poro : 0,2 y<m ) e esterilizada, por exemplo num auto clave aproximadamente a 120°C. O agente de suspensão esterilizado é arrefecido a 5°C. A solução arrefecida são adicionados 750 mg, de diclofenac de sódio micronizado ( puríssimo ), com uma dimensão média de partícula menor do que 20 yun e a suspensão resultante é desaglomerada, por exemplo num homogenizador de pistão ou num desintegra dor de ultra-sons. A suspensão cristalina vai encher a 5°C, 10 frascos esterilizados com um volume adequado para uma substância de 0,8 g. Os frascos são congelados a -45°C, liofilizados num dispositivo de secagem por congelação e depois selados .
b) Preparação de suspensão de droga activa para administração parentérica ( reconstituição )
Ao conteúdo de um frasco, contendo 75 mg de diclofenac-sódio liofilizado ( preparação como a descrita anteriormante em a) ) É adicionado à temperatura ambiente, 1,0 ml de água esterilizada por injecção, e a droga liofilizada é suspensa por agitação por vibração ( sacudidela ). A suspensão é libertada do frasco com uma seringa esterilizada e pode ser administrada intra-muscularmente.
Claims (6)
- Ia. - Processo para a preparação de uma formulação seca de diclofenac na forma de sal, caracterizado por compreender a suspensão de um sal de diclofenac micronizada e farmacêuticamente aceitável num meio de suspensão, que opcionalmente contém adjuvantes farmacêuticamente aceitáveis, e a remoção do meio de suspensão.
- 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a formulação seca ser obtida por liofilização.
- 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a formulação seca conter um sal de diclofenac com uma dimensão média das partículas menor do que 50 yum.
- 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a formulação seca conter um sal de diclofenac com uma dimensão média das partículas menor do que 20 ycm.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a formulação seca conter diclofenac-sódio com uma dimensão média de partícula menor do que 20 y<m.-166â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a suspensão do sal de diclofenac na forma micronizada num meio de suspensão aquoso, que contém componentes isotónicos e a remoção da água.
- 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a suspensão do sal de diclofenac na forma micronizada num meio de suspensão orgânico que contém fosfolípidos e a remoção do solvente.
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