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"Composition thérapeutique sèche che ä base de sel de Diclofenac".
L'invention concerne une composition thdrapeutique sèche, en particulier une composition sèche obtenue par lyophilisation, utilisable pour la preparation d'une suspension aqueuse stable pour l'administration parenterale d'un sel du Diclofenac, l'utilisation de cette com-
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position sèche pour la préparation d'une suspension aqueut' se stable contenant le sel du Diclofenac et les applica- tions thdrapeutiques de cette suspension en médecine humaine.
On dispose de medicaments divers, ä structure varide, pour le traitement des maladies inflammatoires, par exemple des rhumatismes. Du fait que les inflammations sont souvent chroniques, 11 faut en général poursuivre le traitement par des médicaments anti-inflammatoires pendant des durées prolongdes, sans interruption. Certains mediaments anti-inflammatoires non stdroldiques, administrés par voie orale, peuvent provoquer des inflammations dans toute la voie gastro-intestinale, et en particulier des ulcus ventriculi.
Le sel de sodium du Diclofenac qu'on trouve dans le commerce sous la marque Voltaren de la firme Ciba-Geigy, appartient au groupe des medicaments antiinflammatoires non steroldiques les plus appréciés.
Pour parvenir ä une meilleure sécurité ä l'utilisation du medicament, on souhaiteraitdisposer de nouvelles formes d'administration parentérale pour le Diclofenac ou ses sels, formes d'administration qui,
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comparativement aux solutions pour injections parentdrales connues antérieurement et ddcrites par exemple dans la dans la demande de brevet de la R. F. A. DOS 2. 914. 788 et le brevet européen 185. 374, auraient pour avantage une entree en activité plus rapide avec une activité persistant pendant de longues durdes au niveau thérapeutique.
Dans le brevet des Etats-Unis 4. 614. 741, on décrit des suspensions pour l'administration parentdrale, en particulier pour l'administration intramusculaire, contenant du Diclofenac ou du Diclofenac-sodium. Dans ces suspensions, on utilise en tant que produits auxiliaires des huiles grasses telles que l'huile de sesame, l'huile d'olive, etc. D'une manière generale, l'utilisation d'huiles grasses en tant que produits auxiliaires dans des formes d'administration parentdrales est considérée comme un inconvénient car elles accroissent la viscosité,
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ce qui peut être ä l'origine de douleurs ä l'administration : cf. R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlac Chemie Page 383, 19.5.1.2.1.
Il existe donc également un besoin en suspensions contenant un sel du Diclofenac, en particulier le Diclofenac-sodium, qui puissent être administrdes par voie intramusculaire, pratiquement sans provoquer de douleur.
La presente invention, qui a pour objet une composition thérapeutique sèche contenant un sel du Diclofenac ä l'état micronisd non accompagné de produits auxiliaires gênants, répond ä ces besoins. Cette composition sbche, après mise en suspension dans un liquide véhi- cule aqueux, est convertie en une forme de présentation convenant pour l'administration parenterale.
L'invention concerne donc une composition sè- che, en particulier une composition sèche qu'on peut obtenir par lyophilisation, et qui est utilisable pour la preparation d'une suspension aqueuse stable convenant pour l'administration parenterale d'un sei du Diclofenac.
Cette composition sbche se caractdrise en ce qu'elle
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contient un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique et micronisd du Diclofenac, et le cas dchdant, des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Parmi les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac, qui est l'acide o- (2, 6-dichloranilino)-phénylacétique, on citera en particulier les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium, ou des sels d'amine, par exemple de mono-, di-ou tri- (alkyle en Cj-C4)-amine, par exemple de la diethyl-ou de la triethylamine, d'une hydroxyalkylamine en Cz-C, par exemple de l'éthanolamine, d'une hydroxy- (alkyle en C2-C4)- (alkyle en Ci-C4)-amine, par exemple de la diméthyléthanolamine, ou un sel d'ammonium quaternaire, par exemple le sel de tétraméthylammonium ou le sel de choline du Diclofenac.
On préfère le sel de sodium et le sel de potassium du Diclofenac, mentionnés dans le Merck Index,
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10bme ddition, nO 3066.
La composition thérapeutique sèche selon l'invention contient le sel de Diclofenac, en particulier le sel de sodium ou de potassium du Diclofenac, ä l'étant microns4.
Le sel de Diclofenac micronisd a une dimension de particule moyenne qui est de prdfdrence inférieur ä 50, et mieux encore inferieur ä 20 m. Pour parvenir ä des particules b cette dimension, on exploite les techniques de fragmentation usuelles, par exemple le broyage dans un broyeur ä jet d'air, un broyeur ä boulets ou un broyeur ä vibrations. De preference, on micronise par des procédés connus en soi dans un désintégrateur ä ultrasons, par exemple du type Branson Sonifier tel que décrit par exem-
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ple dans J. Pharm. Sei. 53 (9) 1040-45 (1965), ou par agitation ä grande vitesse d'une suspension, par exemple ä l'aide d'un agitateur du type Homorex de la firme Brogli et compagnie, Bâle.
Le mode opératoire préféré consiste ä microniser ä environ 500 ä 10. 000 tours/minute, en
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dissolvant le sel de Diclofenac dans un solvant organique tel que le mdthanol, l'dthanol ou le propylèneglycol, en le precipitant tat microcristallin zut une température d'environ 0 ä 50C dans l'eau ou dans une solution aqueuse saline, par exemple une solution de chlorure de sodium ä
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2 % contenant le cas échéant des colloldes protecteurs tels que la gdlatine ou des dthers de cellulose, par exemple la methylcellulose ou l'hydroxypropylmdthylcellulose, ä une faible concentration (0, 1 ä 1 %) puis en filtrant la suspension obtenue sous agitation.
Le gâteau de filtration est séché avec precaution ä basse température, par exemple aux environs de 0 ä 5 C, sous vide (par exemple sous un vide inferieur ä 50 mbar, de preference sous un vide de 0, 5 mbar). Le séchage final peut être effectud ä une température d'environ 50 ä 90 C.
Les additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique qu'on peut trouver dans la composition sèche sont par exemple des additifs ioniques isotoniques tels que le chlorure de sodium ou des additifs non-ioniques isotoniques, en particulier des additifs capables de donner du corps ä la suspension finale, comme le sorbitol, le mannitol ou le glucose. Ces additifs, par exemple le chlorure de sodium ou le mannitol, sont tout spécialement contenus dans la composition sèche aux quantités prescrites pour donner ä la suspension finale les propriétés isotoniques voulues.
Parmi les autres additifs qu'on peut trouver b faible concentration, on citera par exemple les agents dmulsionnants utilisables en tant qu'agents mouillants,
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par exemple des phospholipides tels que la phosphatidylcholine (lécithine), la phosphatidylethanolamine (cepha- line), la phosphatidylsérine, le phosphatidylinositol ou des mélanges de ces lipides.
Les phospholipides préférés sont par exemple la lécithine de soya ou d'oeuf ou la céphaline de soya ou d'oeuf dans un dtat de pureté pharmaceutique, ou bien les
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mélanges de phospholipides autorisés pour l'autorisation pharmaceutique, ä des teneurs variables en phosphatidylcholine, par exemple les mélanges de ldcithines qu'on trouve dans le commerce sous les marques Epikuron 145,
170 ou 200 de la Firme Lucas Meyer, Hambourg, ou Lipoid 45, 80 ou 100 de la Firme Lipoid KG Mannheim.
Ces phospholipides peuvent être présents dans la composition sèche en quantité correspondant ä des proportions relatives en poids de 1 : 0, 01 ä 1 : 1, de preference 1 : 0, 1 ä 1 : 1 entre la substance active et le phospholipide.
Parmi les autres additifs qui conviennent dans la composition sbche, on citera en. outre les agents mouillants ou agents tensio-actifs au sens propre, utilisables dans les compositions pharmaceutiques liquides, en particulier des agents tensio-actifs non-ioniques du type ester d'acide gras et de polyalcool comme le monolaurate, le mono01éate, le monostéarate ou le monopalmitate de sorbitanne, le tristéarate ou le trioleate de sorbitanne, les adducts d'oxydes de polyéthylène sur des esters d'acides gras et de polyalcools comme le monolaurate, le monooléate, le monostdarate, le monopalmitate, le tristdarate ou le trioleate de sorbitanne polyoxyéthyléné, les esters d'acides gras et de polyéthylèneglycols comme le stearate de polyoxyethylene,
le stearate du polyéthylèneglycol-400, le stéarate du p01yéthylèneglycol-2000, et plus speciale- ment les copolymeres séquencés oxyde d'éthylène / oxyde de propylène des types du commerce Pluronic de la Firme Wyandotte Chem. Corp. ou Synperonic de la Firme ICI.
Ces agents tensio-actifs peuvent etre présents dans la composition sèche en quantités correspondant ä des proportions relatives en poids de 1:1,0x10-4 à 1:0,1, de preference de 1 : 0, 03 ä 1 : 0, 1 entre la substance active et l'agents tensio-actif.
On prépare la composition sèche selon l'inven- tion en mettant par exemple la quantité prévue pour l'administration parenterale du sel de Diclofenac ä tat
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micronisd dans un milieu de suspension contenant le cas échéant les additifs (produits auxiliaires) acceptables pour l'usage pharmaceutique puis en éliminant le solvant.
Lorsque la composition sèche contient des additifs ou produits auxiliaires solubles dans l'eau tels que le chlorure de sodium, le mannitol ou le glucose, nécessaires par exemple pour parvenir ä l'isotonicite, il est preferable d'utiliser un milieu de suspension aqueux. Après dissolution des additifs dans de l'eau pour injections, on filtre et on stérilise avantageusement la solution aqueuse ou bien on la stériliste par filtration.
A la solution qui a subi ces traitements prdalables, on ajoute ensuite le sel de Diclofenac micronisé. La composition sèche peut être préparée par des techniques connues de lyophilisation, par exemple en introduisant une quan- titd déterminée de la suspension préparée comme décrit ci-dessus dans les récipients habituels appropriés tels que des ampoules, par exemple des ampoules ä pointe en verre, en congelant ensuite les ampoules ä pointe remplies entre -40 et -50oc environ, plus spécialement à -45OC, et en lyophilisant sous une pression d'environ 0, 05 ä 0, 6 mbar par lent rdchauffage jusqulä une température finale d'environ 25 ä 5SoC.
Lorsque la composition seche contient des additifs ou produits auxiliaires peu solubles dans l'eau, par exemple des phospholipides comme la lécithine, ces additifs sont dissous par exemple dans un solvant organique purifié tel que le tert.-butanol, le methanol, l'etha- nol ou le chlorure de méthylène, et la solution du sel de Diclofenac micronisd est mise en suspension dans cette dernière solution. Après Elimination du solvant organique, on peut introduire la composition sèche revêtue des additifs tels que les phospholipides, ä l'état de poudre, dans des recipients appropriés, par exemple des ampoules ä pointe.
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On a constate avec surprise que ces procédés permettaient d'obtenir des compositions sbches, en particulier les lyophilisats, ainsi que des suspensions reconstituables ä partir de ces compositions Seches, qui sont stables et conviennent ä l'injection.
L'utilisation de la composition sèche obtenue par le procédé ddcrit ci-dessus pour la préparation de suspensions pour injections constitue également un objet de l'invention. Ces suspensions pour injections peuvent être administrées par voie parentdrale, en particulier intramusculaire.
La composition sèche obtenue conformément ä 11 invention est reconstitude avant l'administration sous forme d'une suspension dans la quantité de liquide prévue, en particulier de l'eau pour injections exemptes de germes (apyrogène).
En secouant, on forme ä nouveau une suspension contenant la substance active micronisde au prdalable ä l'état de répartition homogène. Au lieu d'utiliser une composition sèche contenant le sel de Diclofenac et des additifs solubles dans l'eau comme le chlorure de sodium ou le mannitol, on peut aussi mettre en suspension une composition sèche contenant uniquement le sel de Diclofenac (sans additif) dans la quantitd prévue de liquide contenant les additifs solubles dans l'eau en question.
A la preparation de la suspension, la dimension de particule de la substance active micronisée n'est pas modifiée. Ainsi, dans la suspension à administrer, on ne constate pas de croissance cristalline nota- ble, par exemple par formation d'hydrates. La suspension de substance active a en outre pour avantages de ne pas adhérer ä la paroi des ampoules et de pouvoir être prélevée facilement et en totalité dans le recipient de reserve ä l'aide de la seringue. Dans un mode de réalisation particulièrement apprécié, on prepare des suspensions
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pour injections qui contiennent les doses habituelles de 50,75 ou 100 mg de Diclofenac-sodium dans un volume total
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de 1, 0 ä 3, 0 ml, plus spécialement de 1, 0 ä 2, 0 ml, sur- tout de 1, 0 ml.
Ces suspensions peuvent être utilisdes en tant que compositions prêtes ä l'emploi.
L'invention concerne en particulier des compositions sèches et leur utilisation pour la prdparation d'une suspension aqueuse pour l'administration intramusculaire du Diclofenac-sodium. La composition sèche et la suspension contiennent de preference le Diclofenac-
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sodium ä l'état micronisé, ä une dimension de particule moyenne inferieure ä 20 am, et le cas échéant des produits auxiliaires tels que le chlorure de sodium, le mannitol, le glucose et des lipides comme la lecithine ou des agents mouillants du type SYNPERONIC ou PLURONIC.
Les suspensions selon l'invention peuvent entre utilisdes en tant que compositions pour l'administration parentdrale (intramusculaire) pour le traitement des états douloureux, des inflammations et/ou des maladies rhumatismales chez les individus à sang chaud (humains et animaux). On peut administrer des posologies quotidiennes d'environ 25à200 mg de substance active, les unités de dosage contenant les quantitds habituelles de substance active, par exemple 25,50, 75,100 ou 150 mg.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter sa portde.
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EXEMPLE 1 a) PREPARATION DU LYOPHILISAT
Composition pour une ampoule : Diclofenac-sodium 75 mg NaCl 18 mg
Préparation pour dix ampoules :
On dissout 130 mg de chlorure de sodium (purissime) dans 10 ml d'eau distillde, on filtre la solution au travers d'un filtre à membrane (largeur de pore 0, 2 m) et on stérilise, par exemple ä l'autoclave ä 1200C environ. On refroidit la solution de chlorure de sodium stérile ä 5 C. A la solution refroidie, on ajoute 750 mg de sel de sodium du Diclofenac (purissime) micronits, ä une dimension de particule moyenne inférieure ä 20 m et on élimine les agglomdrats, par exemple dans un homogdniseur ä piston ou dans un intégrateur ä ultrasons.
On introduit la suspension de cristaux à 5 C dans 10 ampoules ä pointe en verre stdriles d'une capacité de 1, 0 ml. On congèle les ampoules ä pointe à -45OC, on lyophilise dans un appareil de lyophilisation et on ferme les ampoules. b) PREPARATION DE LA SUBSTANCE ACTIVEPOUR L'ADMINISTRATION
PARENTERALE (RECONSTITUTION)
Au contenu d'une ampoule ä pointe en verre, soit 75 mg de Diclofenac-sodium ä l'étant de lyophilisat préparé comme décrit dans l'Exemple 1a), on ajoute ä température ambiante 2, 0 rol d'eau stérile pour injections et on met le lyophilisat en suspension en secouant. On pre : =. lève la suspension ä l'aide d'une seringue stérile : on peut alors l'administrer par voie intramusculaire.
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EXEMPLE 2 a) En opérant comme décrit dans l'Exemple 1a) on peut préparer des lyophilisats contenant 75 mg de Diclofenac-sodium ou 75 mg de Diclofenac-sodium et 100 mg de mannitol ou 75 mg de Diclofenac-sodium, 50 mg de mannitol et 9 mg de NaCl.
Si on le ddsire, on peut encore introduire dans ces lyophilisats de 0, 01 ä 10 mg de Synperonic. b) En opérant comme décrit dans l'Exemple 1b) on peut mettre en suspension ä température ambiante des lyophilisats contenant 75 mg de Di. clofenae-sodi. um dans 2, 0 ml d'eau stérile pour injections contenant 0, % de NaCl ou des lyophilisats contenant 75 mg de Diclofenacsodium et 100 mg de mannitol ou 75 mg de Diclofenacsodium, 50 mg de mannitol et 9 mg de NaCl dans 2, 0 ml d'eau sterile pour injections. On peut également mettre ces lyophilisats en suspension avec adjonction de 0, 01 à 10 mg de Synperonic. Les suspensions isotoniques obtenues
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peuvent être prdlevdes ä l'aide d'une seringue et admi- nitrées par voie intramusculaire.
EXEMPLE 3 a) PREPARATION DE LA COMPOSITION SECHE (POUDRE)
Composition pour une ampoule : Diclofenac-sodium 75 mg Lécithine (Epikuron 145, 170 ou 200) 2 ä 20 mg Préparation pour dix ampoules:
On dissout la lécithine dans 10 ml de chlorure de méthylène et on filtre la solution sur un filtre ä membrane (largeur de pore 0, 2 um). A la solution filterde, on ajoute 750 mg de Diclofenac-sodium micronisé à une dimension de particule moyenne infdrieure ä 20 Am et on élimine les agglomérats (cf. 1a)). On élimine ensuite le solvant sous vide.
La poudre de Diclofenac-sodium revêtue de lecithine est introduire dans des ampoules ä
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pointe en quantités correspondant ä 75 mg de Diclofenacsodium par ampoule. b) PREPARATION DE LA SUSPENSION DE SUBSTANCE ACTIVE POUR
L'ADMINISTRATION PARENTERALE
En opérant comme décrit dans l'Exemple 1b), on met en suspension ä température ambiante le contenu d'une ampoule à pointe en verre, correspondant ä 75 mg de Diclofenac-sodium, ä tat de poudre revêtue de ldci- thine, dans 2, 0 ml d'eau stérile pour injections contenant 0, 9 % de NaCl ou dans 2, 0 ml d'eau stérile contenant une composition isotonique de NaCl et de mannitol.
EXEMPLE 4 a) PREPARATION DU LYOPHILISAT
Composition pour une ampoule : Diclofenac-sodium 75, 00 mg NaCl 5, 40 mg Mannitol 20, 00 mg Pluronic 0, 07 mg
Préparation de 10 ampoules :
On dissout 54, 0 mg de chlorure de sodium (purissime), 200, 0 mg de mannitol et 0, 70 mg de Pluronic dans 7, 0 ml d'eau distillde et on filtre la solution sur un filtre ä membrane (ä largeur de pore de 0, 2 m) et on la stdrilise, par exemple ä l'autoclave ä 1200C environ.
On refroidit le milieu de suspension stérile ä 5 C. A la solution refroidie, on ajoute 750 mg de sel de sodium du Diclofenac (purissime) micronisd ä une dimension de particule moyenne inferieure ä 20 um, on met en suspension et on élimine les agglomérats, par exemple dans un homogeneiseur d piston ou dans un désintégrateur ä ultrasons. On introduit la suspension de cristaux ä 50C dans 10 ampoules en verre steriles ä un volume de remplissage de 0, 800 g.
On congèle les ampoules ä pointe à -45OC, on lyophilise dans un appareil de lyophilisation et on soude.
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b) preparation. de la substance active pour l'administration parentérale (reconstitution)
Au contenu de l'ampoule ä pointe en verre contenant 75 mg de Diclofenac-sodium ä l'état de lyophilisat (préparation cf. exemple 4ag, on ajoute ä température ambiante 1, 0 ml d'eau sterile pour injections et on met le lyophilisat en suspension en secouant. On prélève la suspension à l'aide d'une seringue stérile : on peut l'administrer par voie intramusculaire.