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"Composition thérapeutique sèche che ä base de sel de Diclofenac".
L'invention concerne une composition thdrapeutique sèche, en particulier une composition sèche obtenue par lyophilisation, utilisable pour la preparation d'une suspension aqueuse stable pour l'administration parenterale d'un sel du Diclofenac, l'utilisation de cette com-
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position sèche pour la préparation d'une suspension aqueut' se stable contenant le sel du Diclofenac et les applica- tions thdrapeutiques de cette suspension en médecine humaine.
On dispose de medicaments divers, ä structure varide, pour le traitement des maladies inflammatoires, par exemple des rhumatismes. Du fait que les inflammations sont souvent chroniques, 11 faut en général poursuivre le traitement par des médicaments anti-inflammatoires pendant des durées prolongdes, sans interruption. Certains mediaments anti-inflammatoires non stdroldiques, administrés par voie orale, peuvent provoquer des inflammations dans toute la voie gastro-intestinale, et en particulier des ulcus ventriculi.
Le sel de sodium du Diclofenac qu'on trouve dans le commerce sous la marque Voltaren de la firme Ciba-Geigy, appartient au groupe des medicaments antiinflammatoires non steroldiques les plus appréciés.
Pour parvenir ä une meilleure sécurité ä l'utilisation du medicament, on souhaiteraitdisposer de nouvelles formes d'administration parentérale pour le Diclofenac ou ses sels, formes d'administration qui,
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comparativement aux solutions pour injections parentdrales connues antérieurement et ddcrites par exemple dans la dans la demande de brevet de la R. F. A. DOS 2. 914. 788 et le brevet européen 185. 374, auraient pour avantage une entree en activité plus rapide avec une activité persistant pendant de longues durdes au niveau thérapeutique.
Dans le brevet des Etats-Unis 4. 614. 741, on décrit des suspensions pour l'administration parentdrale, en particulier pour l'administration intramusculaire, contenant du Diclofenac ou du Diclofenac-sodium. Dans ces suspensions, on utilise en tant que produits auxiliaires des huiles grasses telles que l'huile de sesame, l'huile d'olive, etc. D'une manière generale, l'utilisation d'huiles grasses en tant que produits auxiliaires dans des formes d'administration parentdrales est considérée comme un inconvénient car elles accroissent la viscosité,
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ce qui peut être ä l'origine de douleurs ä l'administration : cf. R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlac Chemie Page 383, 19.5.1.2.1.
Il existe donc également un besoin en suspensions contenant un sel du Diclofenac, en particulier le Diclofenac-sodium, qui puissent être administrdes par voie intramusculaire, pratiquement sans provoquer de douleur.
La presente invention, qui a pour objet une composition thérapeutique sèche contenant un sel du Diclofenac ä l'état micronisd non accompagné de produits auxiliaires gênants, répond ä ces besoins. Cette composition sbche, après mise en suspension dans un liquide véhi- cule aqueux, est convertie en une forme de présentation convenant pour l'administration parenterale.
L'invention concerne donc une composition sè- che, en particulier une composition sèche qu'on peut obtenir par lyophilisation, et qui est utilisable pour la preparation d'une suspension aqueuse stable convenant pour l'administration parenterale d'un sei du Diclofenac.
Cette composition sbche se caractdrise en ce qu'elle
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contient un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique et micronisd du Diclofenac, et le cas dchdant, des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Parmi les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac, qui est l'acide o- (2, 6-dichloranilino)-phénylacétique, on citera en particulier les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium, ou des sels d'amine, par exemple de mono-, di-ou tri- (alkyle en Cj-C4)-amine, par exemple de la diethyl-ou de la triethylamine, d'une hydroxyalkylamine en Cz-C, par exemple de l'éthanolamine, d'une hydroxy- (alkyle en C2-C4)- (alkyle en Ci-C4)-amine, par exemple de la diméthyléthanolamine, ou un sel d'ammonium quaternaire, par exemple le sel de tétraméthylammonium ou le sel de choline du Diclofenac.
On préfère le sel de sodium et le sel de potassium du Diclofenac, mentionnés dans le Merck Index,
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10bme ddition, nO 3066.
La composition thérapeutique sèche selon l'invention contient le sel de Diclofenac, en particulier le sel de sodium ou de potassium du Diclofenac, ä l'étant microns4.
Le sel de Diclofenac micronisd a une dimension de particule moyenne qui est de prdfdrence inférieur ä 50, et mieux encore inferieur ä 20 m. Pour parvenir ä des particules b cette dimension, on exploite les techniques de fragmentation usuelles, par exemple le broyage dans un broyeur ä jet d'air, un broyeur ä boulets ou un broyeur ä vibrations. De preference, on micronise par des procédés connus en soi dans un désintégrateur ä ultrasons, par exemple du type Branson Sonifier tel que décrit par exem-
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ple dans J. Pharm. Sei. 53 (9) 1040-45 (1965), ou par agitation ä grande vitesse d'une suspension, par exemple ä l'aide d'un agitateur du type Homorex de la firme Brogli et compagnie, Bâle.
Le mode opératoire préféré consiste ä microniser ä environ 500 ä 10. 000 tours/minute, en
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dissolvant le sel de Diclofenac dans un solvant organique tel que le mdthanol, l'dthanol ou le propylèneglycol, en le precipitant tat microcristallin zut une température d'environ 0 ä 50C dans l'eau ou dans une solution aqueuse saline, par exemple une solution de chlorure de sodium ä
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2 % contenant le cas échéant des colloldes protecteurs tels que la gdlatine ou des dthers de cellulose, par exemple la methylcellulose ou l'hydroxypropylmdthylcellulose, ä une faible concentration (0, 1 ä 1 %) puis en filtrant la suspension obtenue sous agitation.
Le gâteau de filtration est séché avec precaution ä basse température, par exemple aux environs de 0 ä 5 C, sous vide (par exemple sous un vide inferieur ä 50 mbar, de preference sous un vide de 0, 5 mbar). Le séchage final peut être effectud ä une température d'environ 50 ä 90 C.
Les additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique qu'on peut trouver dans la composition sèche sont par exemple des additifs ioniques isotoniques tels que le chlorure de sodium ou des additifs non-ioniques isotoniques, en particulier des additifs capables de donner du corps ä la suspension finale, comme le sorbitol, le mannitol ou le glucose. Ces additifs, par exemple le chlorure de sodium ou le mannitol, sont tout spécialement contenus dans la composition sèche aux quantités prescrites pour donner ä la suspension finale les propriétés isotoniques voulues.
Parmi les autres additifs qu'on peut trouver b faible concentration, on citera par exemple les agents dmulsionnants utilisables en tant qu'agents mouillants,
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par exemple des phospholipides tels que la phosphatidylcholine (lécithine), la phosphatidylethanolamine (cepha- line), la phosphatidylsérine, le phosphatidylinositol ou des mélanges de ces lipides.
Les phospholipides préférés sont par exemple la lécithine de soya ou d'oeuf ou la céphaline de soya ou d'oeuf dans un dtat de pureté pharmaceutique, ou bien les
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mélanges de phospholipides autorisés pour l'autorisation pharmaceutique, ä des teneurs variables en phosphatidylcholine, par exemple les mélanges de ldcithines qu'on trouve dans le commerce sous les marques Epikuron 145,
170 ou 200 de la Firme Lucas Meyer, Hambourg, ou Lipoid 45, 80 ou 100 de la Firme Lipoid KG Mannheim.
Ces phospholipides peuvent être présents dans la composition sèche en quantité correspondant ä des proportions relatives en poids de 1 : 0, 01 ä 1 : 1, de preference 1 : 0, 1 ä 1 : 1 entre la substance active et le phospholipide.
Parmi les autres additifs qui conviennent dans la composition sbche, on citera en. outre les agents mouillants ou agents tensio-actifs au sens propre, utilisables dans les compositions pharmaceutiques liquides, en particulier des agents tensio-actifs non-ioniques du type ester d'acide gras et de polyalcool comme le monolaurate, le mono01éate, le monostéarate ou le monopalmitate de sorbitanne, le tristéarate ou le trioleate de sorbitanne, les adducts d'oxydes de polyéthylène sur des esters d'acides gras et de polyalcools comme le monolaurate, le monooléate, le monostdarate, le monopalmitate, le tristdarate ou le trioleate de sorbitanne polyoxyéthyléné, les esters d'acides gras et de polyéthylèneglycols comme le stearate de polyoxyethylene,
le stearate du polyéthylèneglycol-400, le stéarate du p01yéthylèneglycol-2000, et plus speciale- ment les copolymeres séquencés oxyde d'éthylène / oxyde de propylène des types du commerce Pluronic de la Firme Wyandotte Chem. Corp. ou Synperonic de la Firme ICI.
Ces agents tensio-actifs peuvent etre présents dans la composition sèche en quantités correspondant ä des proportions relatives en poids de 1:1,0x10-4 à 1:0,1, de preference de 1 : 0, 03 ä 1 : 0, 1 entre la substance active et l'agents tensio-actif.
On prépare la composition sèche selon l'inven- tion en mettant par exemple la quantité prévue pour l'administration parenterale du sel de Diclofenac ä tat
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micronisd dans un milieu de suspension contenant le cas échéant les additifs (produits auxiliaires) acceptables pour l'usage pharmaceutique puis en éliminant le solvant.
Lorsque la composition sèche contient des additifs ou produits auxiliaires solubles dans l'eau tels que le chlorure de sodium, le mannitol ou le glucose, nécessaires par exemple pour parvenir ä l'isotonicite, il est preferable d'utiliser un milieu de suspension aqueux. Après dissolution des additifs dans de l'eau pour injections, on filtre et on stérilise avantageusement la solution aqueuse ou bien on la stériliste par filtration.
A la solution qui a subi ces traitements prdalables, on ajoute ensuite le sel de Diclofenac micronisé. La composition sèche peut être préparée par des techniques connues de lyophilisation, par exemple en introduisant une quan- titd déterminée de la suspension préparée comme décrit ci-dessus dans les récipients habituels appropriés tels que des ampoules, par exemple des ampoules ä pointe en verre, en congelant ensuite les ampoules ä pointe remplies entre -40 et -50oc environ, plus spécialement à -45OC, et en lyophilisant sous une pression d'environ 0, 05 ä 0, 6 mbar par lent rdchauffage jusqulä une température finale d'environ 25 ä 5SoC.
Lorsque la composition seche contient des additifs ou produits auxiliaires peu solubles dans l'eau, par exemple des phospholipides comme la lécithine, ces additifs sont dissous par exemple dans un solvant organique purifié tel que le tert.-butanol, le methanol, l'etha- nol ou le chlorure de méthylène, et la solution du sel de Diclofenac micronisd est mise en suspension dans cette dernière solution. Après Elimination du solvant organique, on peut introduire la composition sèche revêtue des additifs tels que les phospholipides, ä l'état de poudre, dans des recipients appropriés, par exemple des ampoules ä pointe.
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On a constate avec surprise que ces procédés permettaient d'obtenir des compositions sbches, en particulier les lyophilisats, ainsi que des suspensions reconstituables ä partir de ces compositions Seches, qui sont stables et conviennent ä l'injection.
L'utilisation de la composition sèche obtenue par le procédé ddcrit ci-dessus pour la préparation de suspensions pour injections constitue également un objet de l'invention. Ces suspensions pour injections peuvent être administrées par voie parentdrale, en particulier intramusculaire.
La composition sèche obtenue conformément ä 11 invention est reconstitude avant l'administration sous forme d'une suspension dans la quantité de liquide prévue, en particulier de l'eau pour injections exemptes de germes (apyrogène).
En secouant, on forme ä nouveau une suspension contenant la substance active micronisde au prdalable ä l'état de répartition homogène. Au lieu d'utiliser une composition sèche contenant le sel de Diclofenac et des additifs solubles dans l'eau comme le chlorure de sodium ou le mannitol, on peut aussi mettre en suspension une composition sèche contenant uniquement le sel de Diclofenac (sans additif) dans la quantitd prévue de liquide contenant les additifs solubles dans l'eau en question.
A la preparation de la suspension, la dimension de particule de la substance active micronisée n'est pas modifiée. Ainsi, dans la suspension à administrer, on ne constate pas de croissance cristalline nota- ble, par exemple par formation d'hydrates. La suspension de substance active a en outre pour avantages de ne pas adhérer ä la paroi des ampoules et de pouvoir être prélevée facilement et en totalité dans le recipient de reserve ä l'aide de la seringue. Dans un mode de réalisation particulièrement apprécié, on prepare des suspensions
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pour injections qui contiennent les doses habituelles de 50,75 ou 100 mg de Diclofenac-sodium dans un volume total
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de 1, 0 ä 3, 0 ml, plus spécialement de 1, 0 ä 2, 0 ml, sur- tout de 1, 0 ml.
Ces suspensions peuvent être utilisdes en tant que compositions prêtes ä l'emploi.
L'invention concerne en particulier des compositions sèches et leur utilisation pour la prdparation d'une suspension aqueuse pour l'administration intramusculaire du Diclofenac-sodium. La composition sèche et la suspension contiennent de preference le Diclofenac-
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sodium ä l'état micronisé, ä une dimension de particule moyenne inferieure ä 20 am, et le cas échéant des produits auxiliaires tels que le chlorure de sodium, le mannitol, le glucose et des lipides comme la lecithine ou des agents mouillants du type SYNPERONIC ou PLURONIC.
Les suspensions selon l'invention peuvent entre utilisdes en tant que compositions pour l'administration parentdrale (intramusculaire) pour le traitement des états douloureux, des inflammations et/ou des maladies rhumatismales chez les individus à sang chaud (humains et animaux). On peut administrer des posologies quotidiennes d'environ 25à200 mg de substance active, les unités de dosage contenant les quantitds habituelles de substance active, par exemple 25,50, 75,100 ou 150 mg.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter sa portde.
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EXEMPLE 1 a) PREPARATION DU LYOPHILISAT
Composition pour une ampoule : Diclofenac-sodium 75 mg NaCl 18 mg
Préparation pour dix ampoules :
On dissout 130 mg de chlorure de sodium (purissime) dans 10 ml d'eau distillde, on filtre la solution au travers d'un filtre à membrane (largeur de pore 0, 2 m) et on stérilise, par exemple ä l'autoclave ä 1200C environ. On refroidit la solution de chlorure de sodium stérile ä 5 C. A la solution refroidie, on ajoute 750 mg de sel de sodium du Diclofenac (purissime) micronits, ä une dimension de particule moyenne inférieure ä 20 m et on élimine les agglomdrats, par exemple dans un homogdniseur ä piston ou dans un intégrateur ä ultrasons.
On introduit la suspension de cristaux à 5 C dans 10 ampoules ä pointe en verre stdriles d'une capacité de 1, 0 ml. On congèle les ampoules ä pointe à -45OC, on lyophilise dans un appareil de lyophilisation et on ferme les ampoules. b) PREPARATION DE LA SUBSTANCE ACTIVEPOUR L'ADMINISTRATION
PARENTERALE (RECONSTITUTION)
Au contenu d'une ampoule ä pointe en verre, soit 75 mg de Diclofenac-sodium ä l'étant de lyophilisat préparé comme décrit dans l'Exemple 1a), on ajoute ä température ambiante 2, 0 rol d'eau stérile pour injections et on met le lyophilisat en suspension en secouant. On pre : =. lève la suspension ä l'aide d'une seringue stérile : on peut alors l'administrer par voie intramusculaire.
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EXEMPLE 2 a) En opérant comme décrit dans l'Exemple 1a) on peut préparer des lyophilisats contenant 75 mg de Diclofenac-sodium ou 75 mg de Diclofenac-sodium et 100 mg de mannitol ou 75 mg de Diclofenac-sodium, 50 mg de mannitol et 9 mg de NaCl.
Si on le ddsire, on peut encore introduire dans ces lyophilisats de 0, 01 ä 10 mg de Synperonic. b) En opérant comme décrit dans l'Exemple 1b) on peut mettre en suspension ä température ambiante des lyophilisats contenant 75 mg de Di. clofenae-sodi. um dans 2, 0 ml d'eau stérile pour injections contenant 0, % de NaCl ou des lyophilisats contenant 75 mg de Diclofenacsodium et 100 mg de mannitol ou 75 mg de Diclofenacsodium, 50 mg de mannitol et 9 mg de NaCl dans 2, 0 ml d'eau sterile pour injections. On peut également mettre ces lyophilisats en suspension avec adjonction de 0, 01 à 10 mg de Synperonic. Les suspensions isotoniques obtenues
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peuvent être prdlevdes ä l'aide d'une seringue et admi- nitrées par voie intramusculaire.
EXEMPLE 3 a) PREPARATION DE LA COMPOSITION SECHE (POUDRE)
Composition pour une ampoule : Diclofenac-sodium 75 mg Lécithine (Epikuron 145, 170 ou 200) 2 ä 20 mg Préparation pour dix ampoules:
On dissout la lécithine dans 10 ml de chlorure de méthylène et on filtre la solution sur un filtre ä membrane (largeur de pore 0, 2 um). A la solution filterde, on ajoute 750 mg de Diclofenac-sodium micronisé à une dimension de particule moyenne infdrieure ä 20 Am et on élimine les agglomérats (cf. 1a)). On élimine ensuite le solvant sous vide.
La poudre de Diclofenac-sodium revêtue de lecithine est introduire dans des ampoules ä
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pointe en quantités correspondant ä 75 mg de Diclofenacsodium par ampoule. b) PREPARATION DE LA SUSPENSION DE SUBSTANCE ACTIVE POUR
L'ADMINISTRATION PARENTERALE
En opérant comme décrit dans l'Exemple 1b), on met en suspension ä température ambiante le contenu d'une ampoule à pointe en verre, correspondant ä 75 mg de Diclofenac-sodium, ä tat de poudre revêtue de ldci- thine, dans 2, 0 ml d'eau stérile pour injections contenant 0, 9 % de NaCl ou dans 2, 0 ml d'eau stérile contenant une composition isotonique de NaCl et de mannitol.
EXEMPLE 4 a) PREPARATION DU LYOPHILISAT
Composition pour une ampoule : Diclofenac-sodium 75, 00 mg NaCl 5, 40 mg Mannitol 20, 00 mg Pluronic 0, 07 mg
Préparation de 10 ampoules :
On dissout 54, 0 mg de chlorure de sodium (purissime), 200, 0 mg de mannitol et 0, 70 mg de Pluronic dans 7, 0 ml d'eau distillde et on filtre la solution sur un filtre ä membrane (ä largeur de pore de 0, 2 m) et on la stdrilise, par exemple ä l'autoclave ä 1200C environ.
On refroidit le milieu de suspension stérile ä 5 C. A la solution refroidie, on ajoute 750 mg de sel de sodium du Diclofenac (purissime) micronisd ä une dimension de particule moyenne inferieure ä 20 um, on met en suspension et on élimine les agglomérats, par exemple dans un homogeneiseur d piston ou dans un désintégrateur ä ultrasons. On introduit la suspension de cristaux ä 50C dans 10 ampoules en verre steriles ä un volume de remplissage de 0, 800 g.
On congèle les ampoules ä pointe à -45OC, on lyophilise dans un appareil de lyophilisation et on soude.
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b) preparation. de la substance active pour l'administration parentérale (reconstitution)
Au contenu de l'ampoule ä pointe en verre contenant 75 mg de Diclofenac-sodium ä l'état de lyophilisat (préparation cf. exemple 4ag, on ajoute ä température ambiante 1, 0 ml d'eau sterile pour injections et on met le lyophilisat en suspension en secouant. On prélève la suspension à l'aide d'une seringue stérile : on peut l'administrer par voie intramusculaire.
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"Dry therapeutic composition based on Diclofenac salt".
The invention relates to a dry therapeutic composition, in particular a dry composition obtained by lyophilization, which can be used for the preparation of a stable aqueous suspension for parenteral administration of a salt of Diclofenac, the use of this composition.
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dry position for the preparation of a stable aqueous suspension containing the salt of Diclofenac and the therapeutic applications of this suspension in human medicine.
Various drugs, with a varied structure, are available for the treatment of inflammatory diseases, for example rheumatism. Because inflammations are often chronic, treatment with anti-inflammatory drugs should generally be continued for extended periods of time, without interruption. Certain non-steroidal anti-inflammatory drugs, administered orally, can cause inflammation throughout the gastrointestinal tract, and in particular ulcus ventriculi.
The sodium salt of Diclofenac, which is commercially available under the brand Voltaren from the company Ciba-Geigy, belongs to the group of the most popular non-steroidal anti-inflammatory drugs.
To achieve greater safety in the use of the drug, it would be desirable to provide new forms of parenteral administration for Diclofenac or its salts, forms of administration which,
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compared to the solutions for parenteral injections previously known and described for example in the in the patent application of RFA DOS 2. 914. 788 and the European patent 185. 374, would have the advantage of a faster entry into activity with persistent activity during long durations at the therapeutic level.
US Patent 4,614,741 describes suspensions for parenteral administration, particularly for intramuscular administration, containing Diclofenac or Diclofenac-sodium. In these suspensions, fatty oils such as sesame oil, olive oil, etc. are used as auxiliary products. In general, the use of fatty oils as auxiliary products in parenteral administration forms is considered to be a drawback because they increase the viscosity,
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which can cause administration pain: cf. R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlac Chemie Page 383, 19.5.1.2.1.
There is therefore also a need for suspensions containing a salt of Diclofenac, in particular Diclofenac-sodium, which can be administered intramuscularly, practically without causing pain.
The present invention, which relates to a dry therapeutic composition containing a salt of Diclofenac in the micronized state not accompanied by annoying auxiliary products, meets these needs. This master composition, after suspension in an aqueous vehicle liquid, is converted into a form of presentation suitable for parenteral administration.
The invention therefore relates to a dry composition, in particular a dry composition which can be obtained by lyophilization, and which can be used for the preparation of a stable aqueous suspension suitable for the parenteral administration of a Sei of Diclofenac.
This dry composition is characterized in that it
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contains a salt acceptable for pharmaceutical use and micronized from Diclofenac, and if applicable, additives acceptable for pharmaceutical use.
Among the salts acceptable for the pharmaceutical use of Diclofenac, which is o- (2, 6-dichloranilino) -phenylacetic acid, mention will be made in particular of the alkali metal salts, for example the sodium and potassium salts, or amine salts, for example of mono-, di- or tri- (C 1 -C 4 alkyl) -amine, for example diethyl- or triethylamine, of a hydroxy-C 1 -C 4 alkylamine, for example of ethanolamine, hydroxy- (C2-C4 alkyl) - (C1-C4 alkyl) -amine, for example dimethylethanolamine, or a quaternary ammonium salt, for example tetramethylammonium salt or the salt of Diclofenac choline.
The sodium salt and the potassium salt of Diclofenac, mentioned in the Merck Index, are preferred,
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10th edition, No. 3066.
The dry therapeutic composition according to the invention contains the salt of Diclofenac, in particular the sodium or potassium salt of Diclofenac, being microns 4.
The salt of Diclofenac micronisd has an average particle size which is preferably less than 50, and better still less than 20 m. To achieve particles of this size, conventional fragmentation techniques are exploited, for example grinding in an air jet mill, a ball mill or a vibration mill. Preferably, it is micronized by methods known per se in an ultrasonic disintegrator, for example of the Branson Sonifier type as described for example.
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ple in J. Pharm. Sei. 53 (9) 1040-45 (1965), or by stirring a suspension at high speed, for example using a Homorex type stirrer from the firm Brogli and company, Basel.
The preferred procedure is to micronize at about 500-10,000 rpm,
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dissolving the salt of Diclofenac in an organic solvent such as methanol, ethanol or propylene glycol, by precipitating it microcrystalline at a temperature of about 0 to 50C in water or in an aqueous saline solution, for example a solution sodium chloride ä
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2% containing, if necessary, protective collars such as gelatin or cellulose ethers, for example methylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, at a low concentration (0.1 to 1%) and then filtering the suspension obtained with stirring.
The filter cake is dried carefully at low temperature, for example around 0 to 5 ° C., under vacuum (for example under a vacuum of less than 50 mbar, preferably under a vacuum of 0.5 mbar). Final drying can be carried out at a temperature of about 50 to 90 C.
Additives acceptable for pharmaceutical use which can be found in the dry composition are for example isotonic ionic additives such as sodium chloride or isotonic nonionic additives, in particular additives capable of giving body to the suspension. final, such as sorbitol, mannitol or glucose. These additives, for example sodium chloride or mannitol, are especially contained in the dry composition in the amounts prescribed to give the final suspension the desired isotonic properties.
Among the other additives which can be found at a low concentration, mention will be made, for example, of the emulsifying agents which can be used as wetting agents,
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for example phospholipids such as phosphatidylcholine (lecithin), phosphatidylethanolamine (cephalin), phosphatidylserine, phosphatidylinositol or mixtures of these lipids.
The preferred phospholipids are, for example, soy or egg lecithin or soy or egg cephalin in a state of pharmaceutical purity, or
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mixtures of phospholipids authorized for pharmaceutical authorization, with variable phosphatidylcholine contents, for example mixtures of ldcithines which are commercially available under the brands Epikuron 145,
170 or 200 from the firm Lucas Meyer, Hamburg, or Lipoid 45, 80 or 100 from the Firm Lipoid KG Mannheim.
These phospholipids can be present in the dry composition in an amount corresponding to relative proportions by weight of 1: 0.01 to 1: 1, preferably 1: 0.1 to 1: 1 between the active substance and the phospholipid.
Among the other additives which are suitable in the base composition, mention will be made of. in addition to wetting agents or surfactants in the literal sense, usable in liquid pharmaceutical compositions, in particular nonionic surfactants of the fatty acid ester and polyalcohol type such as monolaurate, mono01eate, monostearate or sorbitan monopalmitate, sorbitan tristearate or trioleate, adducts of polyethylene oxides on esters of fatty acids and polyalcohols such as monolaurate, monooleate, monostdarate, monopalmitate, tristdarate or sorbitan trioleate polyoxyethylene, esters of fatty acids and polyethylene glycols such as polyoxyethylene stearate,
polyethylene glycol-400 stearate, polyethylene glycol-2000 stearate, and more especially the ethylene oxide / propylene oxide block copolymers of the commercial Pluronic types from the firm Wyandotte Chem. Corp. or Synperonic from the Firm HERE.
These surfactants can be present in the dry composition in amounts corresponding to relative proportions by weight of 1: 1.0x10-4 to 1: 0.1, preferably from 1: 0.03 to 1: 0.1. between the active substance and the surfactant.
The dry composition is prepared according to the invention by putting, for example, the amount intended for parenteral administration of the Diclofenac salt
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micronisd in a suspension medium containing, where appropriate, the additives (auxiliary products) acceptable for pharmaceutical use and then removing the solvent.
When the dry composition contains water-soluble additives or auxiliary products such as sodium chloride, mannitol or glucose, necessary for example to achieve isotonicite, it is preferable to use an aqueous suspension medium. After dissolution of the additives in water for injections, the aqueous solution is advantageously filtered and sterilized or else it is sterilized by filtration.
To the solution which has undergone these prior treatments, the micronized Diclofenac salt is then added. The dry composition can be prepared by known freeze-drying techniques, for example by introducing a given quantity of the suspension prepared as described above into the usual suitable containers such as ampoules, for example glass tip ampoules, by then freezing the tip ampoules filled between -40 and -50oc approximately, more particularly at -45OC, and by lyophilizing under a pressure of approximately 0.05 to 0.6 mbar by slow reheating until a final temperature of approximately 25 at 5SoC.
When the dry composition contains additives or auxiliary products poorly soluble in water, for example phospholipids such as lecithin, these additives are dissolved for example in a purified organic solvent such as tert.-butanol, methanol, etha - nol or methylene chloride, and the solution of the salt of Diclofenac micronisd is suspended in this latter solution. After removal of the organic solvent, the dry composition coated with additives such as phospholipids, in the powder state, can be introduced into suitable containers, for example ampoules with a point.
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It was surprisingly found that these methods made it possible to obtain dry compositions, in particular lyophilizates, as well as suspensions which can be reconstituted from these dry compositions, which are stable and suitable for injection.
The use of the dry composition obtained by the process described above for the preparation of suspensions for injections also constitutes an object of the invention. These suspensions for injections can be administered parenterally, in particular intramuscularly.
The dry composition obtained in accordance with the invention is reconstituted before administration in the form of a suspension in the quantity of liquid intended, in particular water for germ-free injections (pyrogen-free).
By shaking, a suspension is again formed containing the active ingredient micronized beforehand in the state of homogeneous distribution. Instead of using a dry composition containing the Diclofenac salt and water-soluble additives such as sodium chloride or mannitol, it is also possible to suspend a dry composition containing only the Diclofenac salt (without additive) in the expected quantity of liquid containing the water-soluble additives in question.
When preparing the suspension, the particle size of the micronized active substance is not changed. Thus, in the suspension to be administered, no notable crystalline growth is observed, for example by the formation of hydrates. The suspension of active substance also has the advantages of not adhering to the wall of the ampoules and of being able to be easily and entirely withdrawn from the reserve container using the syringe. In a particularly preferred embodiment, suspensions are prepared
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for injections which contain the usual doses of 50.75 or 100 mg of Diclofenac-sodium in a total volume
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from 1.0 to 3.0 ml, more particularly from 1.0 to 2.0 ml, especially 1.0 ml.
These suspensions can be used as ready-to-use compositions.
The invention relates in particular to dry compositions and their use for the preparation of an aqueous suspension for the intramuscular administration of Diclofenac-sodium. The dry composition and the suspension preferably contain Diclofenac-
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sodium in the micronized state, with an average particle size of less than 20 am, and where appropriate auxiliary products such as sodium chloride, mannitol, glucose and lipids such as lecithin or wetting agents of the SYNPERONIC type or PLURONIC.
The suspensions according to the invention can inter alia be used as compositions for parenteral administration (intramuscular) for the treatment of painful conditions, inflammations and / or rheumatic diseases in warm-blooded individuals (humans and animals). Daily dosages of approximately 25 to 200 mg of active substance can be administered, the dosage units containing the usual amounts of active substance, for example 25.50, 75,100 or 150 mg.
The examples which follow illustrate the invention without, however, limiting its scope.
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EXAMPLE 1 a) PREPARATION OF LYOPHILISATE
Composition for one ampoule: Diclofenac-sodium 75 mg NaCl 18 mg
Preparation for ten bulbs:
130 mg of sodium chloride (purissime) are dissolved in 10 ml of distilled water, the solution is filtered through a membrane filter (pore width 0.2 m) and sterilized, for example by autoclave at about 1200C. The sterile sodium chloride solution is cooled to 5 C. To the cooled solution, 750 mg of sodium salt of Diclofenac (purissime) micronits are added, at an average particle size of less than 20 m and the agglomerates are removed, by example in a piston homogenizer or in an ultrasonic integrator.
The suspension of crystals at 5 ° C. is introduced into 10 glass tip ampoules with a capacity of 1.0 ml. The tip ampoules are frozen at -45 ° C., lyophilized in a lyophilization apparatus and the ampoules are closed. b) PREPARATION OF THE ACTIVE SUBSTANCE FOR ADMINISTRATION
PARENTERAL (RECONSTITUTION)
To the contents of a glass-tipped ampoule, i.e. 75 mg of Diclofenac-sodium in the form of lyophilisate prepared as described in Example 1a), are added at room temperature 2.0 rol of sterile water for injections and the lyophilisate is suspended by shaking. We pre: =. lift the suspension using a sterile syringe and can then be administered intramuscularly.
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EXAMPLE 2 a) By operating as described in Example 1a) it is possible to prepare lyophilisates containing 75 mg of Diclofenac-sodium or 75 mg of Diclofenac-sodium and 100 mg of mannitol or 75 mg of Diclofenac-sodium, 50 mg of mannitol and 9 mg NaCl.
If desired, additional 0.01 to 10 mg of Synperonic can be added to these lyophilisates. b) By operating as described in Example 1b), lyophilisates containing 75 mg of Di can be suspended at room temperature. clofenae-sodi. um in 2.0 ml of sterile water for injections containing 0.0% NaCl or lyophilisates containing 75 mg of Diclofenacsodium and 100 mg of mannitol or 75 mg of Diclofenacsodium, 50 mg of mannitol and 9 mg of NaCl in 2.0 ml sterile water for injections. These lyophilisates can also be suspended with the addition of 0.01 to 10 mg of Synperonic. Isotonic suspensions obtained
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can be withdrawn using a syringe and administered intramuscularly.
EXAMPLE 3 a) PREPARATION OF THE DRY COMPOSITION (POWDER)
Composition for one ampoule: Diclofenac-sodium 75 mg Lecithin (Epikuron 145, 170 or 200) 2 to 20 mg Preparation for ten ampoules:
The lecithin is dissolved in 10 ml of methylene chloride and the solution is filtered through a membrane filter (pore width 0.2 µm). To the filter solution, 750 mg of micronized Diclofenac-sodium are added to an average particle size of less than 20 Am and the agglomerates are removed (cf. 1a)). The solvent is then removed in vacuo.
Diclofenac-sodium powder coated with lecithin is introduced into ampoules
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tip in amounts corresponding to 75 mg of Diclofenacsodium per ampoule. b) PREPARATION OF THE SUSPENSION OF ACTIVE SUBSTANCE FOR
PARENTAL ADMINISTRATION
By operating as described in Example 1b), the contents of a glass-tipped ampoule, corresponding to 75 mg of Diclofenac-sodium, in the powdered state coated with ldcithin, are suspended at room temperature. 0.0 ml of sterile water for injections containing 0.9% NaCl or in 2.0 ml of sterile water containing an isotonic composition of NaCl and mannitol.
EXAMPLE 4 a) PREPARATION OF LYOPHILISATE
Composition for one ampoule: Diclofenac-sodium 75, 00 mg NaCl 5, 40 mg Mannitol 20, 00 mg Pluronic 0.07 mg
Preparation of 10 ampoules:
54.0 mg of sodium chloride (purissime), 200.0 mg of mannitol and 0.70 mg of Pluronic are dissolved in 7.0 ml of distilled water and the solution is filtered through a membrane filter (width 0.2 m pore) and sterilized, for example in an autoclave at about 1200C.
The sterile suspension medium is cooled to 5 C. To the cooled solution, 750 mg of sodium salt of Diclofenac (purissime) micronized is added to an average particle size of less than 20 μm, it is suspended and the agglomerates are eliminated. , for example in a piston homogenizer or in an ultrasonic disintegrator. The suspension of crystals at 50 ° C. is introduced into 10 sterile glass ampoules at a filling volume of 0.800 g.
The tip ampoules are frozen at -45 ° C., lyophilized in a lyophilization apparatus and welded.
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b) preparation. of the active substance for parenteral administration (reconstitution)
To the contents of the glass-tipped ampoule containing 75 mg of Diclofenac-sodium in the lyophilisate state (preparation see example 4ag), 1.0 ml of sterile water for injections is added at room temperature and the lyophilisate is added in suspension by shaking The suspension is withdrawn using a sterile syringe and can be administered intramuscularly.