CH673395A5 - - Google Patents
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- CH673395A5 CH673395A5 CH350/87A CH35087A CH673395A5 CH 673395 A5 CH673395 A5 CH 673395A5 CH 350/87 A CH350/87 A CH 350/87A CH 35087 A CH35087 A CH 35087A CH 673395 A5 CH673395 A5 CH 673395A5
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Description
BESCHREIBUNG DESCRIPTION
Die Erfindung betrifft ein im Anspruch 1 definiertes Trockenpräparat für die Herstellung einer stabilen, wässrigen Suspension von Diclofenac in Salzform, ein Verfahren zur Herstellung dieses Trockenpräparates sowie die Verwendung dieses Trockenpräparates zur Herstellung einer wässrigen Suspension. The invention relates to a dry preparation as defined in claim 1 for the production of a stable, aqueous suspension of diclofenac in salt form, a method for producing this dry preparation and the use of this dry preparation for the production of an aqueous suspension.
Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, z.B. Rheumatismus, stehen verschiedene Arzneimittel mit unterschiedlicher Struktur zur Verfügung. Da Entzündungen oft chronisch verlaufen, muss die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (Antiinflammatorika) in der Regel über einen längeren Zeitraum ohne Unterbrechung erfolgen. Insbesondere können manche nichtsteroidale Antiinflammatorika (NSAID) bei oraler Verabreichung Unverträglichkeiten wie Ulcus oder generell Entzündungen im gesamten gastrointestinalen Trakt hervorrufen. For the treatment of inflammatory diseases, e.g. Rheumatism, different drugs with different structures are available. Since inflammation is often chronic, treatment with anti-inflammatory drugs (anti-inflammatory drugs) usually has to be carried out over a longer period without interruption. In particular, some nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) when administered orally can cause intolerance such as ulcers or inflammation in general throughout the gastrointestinal tract.
Zur Gruppe der nichtsteroidalen Antiinflammatorika der ersten Wahl zählt das Natriumsalz von Diclofenac, das unter dem Handelsnamen Voltaren® (Ciba-Geigy) erhältlich ist. The group of non-steroidal anti-inflammatory drugs of first choice includes the sodium salt of diclofenac, which is available under the trade name Voltaren® (Ciba-Geigy).
Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit besteht ein Bedürfnis nach neuen Darreichungsformen für Diclofenac bzw. dessen Salze, welche gegenüber konventionellen oralen Dar-reichungsformen wie Dragées und den bekannten parenteralen Infektionslösungen, z.B. gemäss Deutsche Offenlegungsschrift 2 914 788 und Europäische Patentanmeldung 185 374, den Vorteil eines sehr raschen Wirkungseintritts und einer andauernden Wirkung auf therapeutischem Niveau haben. In order to increase drug safety, there is a need for new dosage forms for diclofenac or its salts, which are compared to conventional oral dosage forms such as dragées and the known parenteral infection solutions, e.g. according to German Offenlegungsschrift 2 914 788 and European patent application 185 374, have the advantage of a very rapid onset of action and a lasting effect at the therapeutic level.
Bei der bekannten intramuskulären Verabreichung von wässrigen Suspensionen mit wenig löslichen Wirkstoffen wird ein Depot dieses Wirkstoffes im Muskelgewebe gebildet, aus dem der Wirkstoff allmählich freigesetzt wird (siehe In the known intramuscular administration of aqueous suspensions with poorly soluble active ingredients, a depot of this active ingredient is formed in the muscle tissue, from which the active ingredient is gradually released (see
H. Hess et al. Arzneiformen und ihre Anwendung, S. 63, Ciba-Geigy Publikation 1984). Durch die bei der Injektion rasch erfolgte Bildung eines Depots wird sowohl rascher Wirkungseintritt als auch Protrahierung der Wirkungsdauer erreicht. H. Hess et al. Dosage forms and their application, p. 63, Ciba-Geigy publication 1984). Due to the rapid formation of a depot during injection, both rapid onset of action and protracting the duration of action are achieved.
In der U.S. Patentschrift 4 614 741 sind parenteral insbesondere intramuskulös, zu verabreichende Suspensionen mit Diclofenac bzw. Diclofenac-Natrium beschrieben. Dabei werden als Suspensionshilfsmittel fette Öle wie Sesamöl, Olivenöl etc. verwendet. Generell ist die Verwendung von fetten Ölen für parenterale Applikationsformen nachteilig, da deren Viskosität bei der Applikation Schmerzen verursachen können, siehe R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie S. 383,19.5.1.2.1. Daher besteht auch ein Bedürfnis nach weitgehend schmerzfreien intramuskulös zu applizierenden Suspensionen enthaltend ein Diclofenac-Salz, insbesondere Diclofenac-Natrium. In the U.S. Patent 4,614,741 describes parenterally, in particular intramuscularly, suspensions to be administered with diclofenac or diclofenac sodium. Fatty oils such as sesame oil, olive oil etc. are used as suspension aids. In general, the use of fatty oils for parenteral application forms is disadvantageous, since their viscosity can cause pain during application, see R. Voigt, Textbook of Pharmaceutical Technology, Verlag Chemie p. 383, 19.5.1.2.1. There is therefore also a need for suspensions which are largely painless to be administered intramuscularly and contain a diclofenac salt, in particular diclofenac sodium.
Die genannte Aufgabenstellung wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche ein Trockenpräparat enthaltend ein Diclofenac-Salz in mikronisierter Form zum Gegenstand hat. Dieses Trockenpräparat wird nach Suspendieren in wässriger Trägerflüssigkeit in eine parenteral zu applizierende Darreichungsform übergeführt. The stated object is achieved by the present invention, which relates to a dry preparation containing a diclofenac salt in micronized form. After being suspended in aqueous carrier liquid, this dry preparation is converted into a dosage form to be administered parenterally.
Die Erfindung betrifft ein Trockenpräparat, insbesondere ein durch Lyophilisieren erhältliches Trockenpräparat, welches für die Herstellung einer stabilen, wässrigen Suspension für die parenterale Applikation eines Diclofenac-Salzes verwendbar ist. Das Trockenpräparat ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmazeutisch annehmbares und mikronisiertes Salz von Diclofenac und pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe enthält. The invention relates to a dry preparation, in particular a dry preparation obtainable by lyophilization, which can be used for the production of a stable, aqueous suspension for the parenteral application of a diclofenac salt. The dry preparation is characterized in that it contains a pharmaceutically acceptable and micronized salt of diclofenac and pharmaceutically acceptable additives.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac, o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Salz mit einem Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Tri-Ci—C4-alkylamin, z.B. Diethyl- oder Triethylamin, Hy-droxy-C2—C^alkylamin, z. B. Ethanolamin, Hy-droxy-C2—C4-alkyl-C] — C4-alkylamin, z.B. Dimethyl-ethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z.B. das Tetramethylammonium- oder Cholinsalz von Diclofenac. A pharmaceutically acceptable salt of diclofenac, o- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid, is especially an alkali metal salt, e.g. the sodium or potassium salt, or a salt with an amine, e.g. A mono-, di- or tri-Ci-C4-alkylamine, e.g. Diethyl or triethylamine, hydroxy-C2-C ^ alkylamine, e.g. E.g. ethanolamine, hydroxy-C2-C4-alkyl-C] -C4-alkylamine, e.g. Dimethylethanolamine, or a quaternary ammonium salt, e.g. the tetramethylammonium or choline salt of diclofenac.
Besonders bevorzugt ist das Natrium- und das Kaliumsalz von Diclofenac, siehe Merck Index, Tenth Edition No. 3066. The sodium and potassium salts of diclofenac are particularly preferred, see Merck Index, Tenth Edition No. 3066.
Das erfindungsgemässe Trockenpräparat enthält das Di-clofenac-Salz, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz von Diclofenac, in mikronisierter Form. The dry preparation according to the invention contains the diclofenac salt, in particular the sodium or potassium salt of diclofenac, in micronized form.
Das mikronisierte Diclofenac-Salz hat eine bevorzugte durchschnittliche Teilchengrösse kleiner als 50, insbesondere kleiner als 20 Mikrometer. Zur Herstellung von Partikeln mit dieser Teilchengrösse bedient man sich der üblichen Zerkleinerungstechniken, z.B. Mahlen in einer Luftstrahl-, Kugel- oder Vibrationsmühle. Bevorzugt wird nach an sich bekannten Verfahren in einem Ultraschalldesintegrator, z.B. vom Typ Branson Sonifier, z.B. wie in J. Pharm. Sei. 53 (9) 1040—45 (1965) beschrieben, oder mittels hochtourigem Rühren einer Suspension, z.B. mit einem Rührer des Typs Homorex der Fa. Brogli & Co, Basel mikronisiert. Gemäss den bevorzugten Verfahren mikronisiert man bei ca. 500—10000 Umdrehungen pro Minute, indem man das betreffende Salz von Diclofenac in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol oder Propylenglycol, löst und in Wasser oder wässriger Salzlösung, z.B. 2 %iger Kochsalzlösung, welche gegebenenfalls Schutzkolloide wie Gelatine oder Celluloseether, z.B. Methylcellulose oder Hy-droxypropylmethylcellulose, in geringer Konzentration (0,1 — 1 %) enthält, mikrokristallin bei ca. 0C—5° ausfällt und die erhaltene, gerührte Suspension filtriert. Der Filterkuchen wird sorgfältig bei niedrigen Temperaturen, z.B. ca. The micronized diclofenac salt has a preferred average particle size less than 50, especially less than 20 microns. The usual size reduction techniques are used to produce particles with this particle size, e.g. Grinding in an air jet, ball or vibration mill. Preference is given to methods known per se in an ultrasound disintegrator, e.g. of the Branson Sonifier type, e.g. as in J. Pharm. 53 (9) 1040-45 (1965), or by stirring a suspension at high speed, e.g. micronized with a Homorex stirrer from Brogli & Co, Basel. According to the preferred methods, micronization is carried out at about 500-10000 revolutions per minute by the relevant salt of diclofenac in an organic solvent, e.g. Methanol, ethanol or propylene glycol, and dissolve in water or aqueous saline e.g. 2% saline, which may contain protective colloids such as gelatin or cellulose ether, e.g. Contains methyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose, in low concentration (0.1 - 1%), precipitates microcrystalline at approx. 0C - 5 ° and the stirred suspension obtained is filtered. The filter cake is carefully washed at low temperatures, e.g. approx.
2 2nd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3rd
673 395 673 395
0' — 5 C, im Vacuum (z. B. kleiner als 50 mbar, vorzugsweise bei 0,5 mbar) getrocknet. Die Nachtrocknung kann bei ca. 50; — 90 C erfolgen. 0 '- 5 C, dried in a vacuum (e.g. less than 50 mbar, preferably at 0.5 mbar). The final drying can be at approx. 50; - 90 C.
Pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe, welche im Trockenpräparat enthalten sind, z. B. ionische isotonische 5 Zusätze wie Kochsalz oder nichtionische isotonische Zusätze (Gerüstbildner) wie Sorbit, Mannit oder Glucose. Insbesondere sind diese Zusätze, z.B. Kochsalz oder Mannit, in den vorgeschriebenen Mengen im Trockenpräparat enthalten, welche zur Herstellung von isotonischen Bedingungen der i o Suspension erforderlich sind. Pharmaceutically acceptable additives contained in the dry preparation, e.g. B. ionic isotonic 5 additives such as table salt or nonionic isotonic additives (scaffolders) such as sorbitol, mannitol or glucose. In particular, these additives, e.g. Table salt or mannitol, contained in the prescribed amounts in the dry preparation, which are necessary for the production of isotonic conditions of the i o suspension.
Weitere Zusatzstoffe in niedrige Konzentrationen sind z.B. als Netzmittel verwendbare Emulgatoren, z.B. Phos-pholipide, z. B. Phosphatidylcholin (Lecithin), Phospha-tidyläthanolamin (Kephalin), Phosphatidylserin, Phospha- 15 tidylinositol oder Mischungen dieser Lipide. Other additives in low concentrations are e.g. emulsifiers useful as wetting agents, e.g. Phos-pholipids, e.g. B. phosphatidylcholine (lecithin), phosphatidylethanolamine (kephalin), phosphatidylserine, phosphatidylinositol or mixtures of these lipids.
Bevorzugte Phospholipide sind z.B. Soja- oder Eilecithin oder Soja- oder Eikephalin mit pharmazeutischer Reinheit oder für die pharmazeutische Verwendung zugelassene Phos-pholipidgemische mit unterschiedlichem Phosphatidylcho- 20 lingehalt, z.B. unter den Handelsnahmen Epikuron® 145, 170 oder 200 (Lucas Meyer Hamburg) oder Lipoid® (Lipoid KG Mannheim) 45, 80 oder 100 kommerziell erhältliche Le-cithingemische. Preferred phospholipids are e.g. Soybean or egg lecithin or soybean or eikephaline of pharmaceutical purity or mixtures of phospholipids with different phosphatidylcholine content, e.g. under the trade names Epikuron® 145, 170 or 200 (Lucas Meyer Hamburg) or Lipoid® (Lipoid KG Mannheim) 45, 80 or 100 commercially available lecithin mixtures.
Die genannten Phospholipide können in Gewichtsmen- 25 genverhältnissen von Wirkstoff zu Phospholipid von 1 : 0,01 bis 1 : 1, vorzugsweise von 1 : 0,1 bis 1: 1, im Trockenpräparat vorhanden sein. The phospholipids mentioned can be present in the dry preparation in a weight ratio of active substance to phospholipid of 1: 0.01 to 1: 1, preferably 1: 0.1 to 1: 1.
Geeignete Zusatzstoffe im Trockenpräparat sind ausserdem für flüssige pharmazeutische Formulierungen verwendbare Netzmittel oder Tenside im eigentlichen Sinn, insbesondere nichtionische Tenside vom Typ Fettsäure-Polyhydroxy-alkoholester wie Sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat oder -palmitat, Sorbitantristearat oder -trioleat, Polyoxyethylen-Addukte von Fettsäure-Polyhydroxyalkoholestern wie Po-lyoxyethylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat oder -trioleat, Polyethylenglycol-Fettsäureester wie Polyoxyethylstearat, Polyethylenglycol-400-stearat, Po-lyethylenglycol-2000-stearat, insbesondere Ethylen-oxid-Propylenoxid Blockpolymere vom Typ Pluronic® (Wyandotte Chem. Corp.) oder Synperonic® (ICI). Suitable additives in the dry preparation are also wetting agents or surfactants in the proper sense, which can be used for liquid pharmaceutical formulations, in particular nonionic surfactants of the fatty acid-polyhydroxy alcohol ester type, such as sorbitan monolaurate, oleate, stearate or palmitate, sorbitan tristearate or trioleate, polyoxyethylene adducts of fatty acid Polyhydroxy alcohol esters such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate, oleate, stearate, palmitate, tristearate or trioleate, polyethylene glycol fatty acid esters such as polyoxyethyl stearate, polyethylene glycol 400 stearate, polyethylene glycol 2000 stearate, especially ethylene oxide propylene Block polymers of the type Pluronic® (Wyandotte Chem. Corp.) or Synperonic® (ICI).
Die genannten Tenside können in Gewichtsmengenverhältnissen von Wirkstoff zu Tensid von 1: 0,001 bisl : 0,1, vorzugsweise von 1: 0,03 bis 1: 0,1, im Trockenpräparat 45 vorhanden sein. The surfactants mentioned can be present in the dry preparation 45 in a ratio by weight of active ingredient to surfactant of 1: 0.001 to 1: 0.1, preferably 1: 0.03 to 1: 0.1.
Das erfindungsgemässe Trockenpräparat wird hergestellt, indem man z.B. die für die parenterale Applikation vorgesehene Menge des Diclofenac-Salzes in mikronisierter Form in einem Suspensionsmedium, welches die pharmazeu- 50 tisch annehmbaren Zusatzstoffe (Hilfsstoffe) enthält, suspendiert und das Lösungsmittel entfernt. The dry preparation according to the invention is produced by e.g. suspend the amount of the diclofenac salt intended for parenteral administration in micronized form in a suspension medium which contains the pharmaceutically acceptable additives (auxiliaries) and remove the solvent.
Enthält das Trockenpräparat wasserlösliche Zusätze oder Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit oder Glucose, welche z. B. zur Herstellung von isotonischen Bedingungen erforder- 55 lieh sind, ist ein wässriges Suspensionsmedium bevorzugt. Does the dry preparation contain water-soluble additives or auxiliary substances such as table salt, mannitol or glucose, which e.g. B. necessary for the production of isotonic conditions, an aqueous suspension medium is preferred.
Nach dem Auflösen der Zusatzstoffe in Wasser zur Injektion wird die wässrige Lösung vorzugsweise filtriert und sterilisiert oder sterilfiltriert. Zu dieser so vorbehandelten Lösung wird anschliessend das mikronisierte Diclofenac-Salz gege- 60 ben. After the additives have been dissolved in water for injection, the aqueous solution is preferably filtered and sterilized or sterile filtered. The micronized diclofenac salt is then added to this pretreated solution.
Die Herstellung des Trockenpräparates kann mittels bekanner Gefriertrocknungsmethoden erfolgen, z.B. indem man eine bestimmte Menge der hergestellten Suspension üblicherweise in geeignete Behälter, wie Ampullen, z. B. Glas- 65 Stechampullen (Vials), abfüllt und die abgefüllten Stechampullen anschliessend bei ca. —40° bis — 50 °C, insbesondere bei —45 °C, einfriert und anschliessend bei einem Druck von ca. 0,2 — 0,6 mbar durch langsames Erwärmen bis zu einer Endtemperatur von ca. 25; — 35 ~C lyophilisiert. The dry preparation can be produced using known freeze-drying methods, e.g. by usually placing a certain amount of the suspension produced in suitable containers such as ampoules, e.g. B. Glass 65 ampoules (vials), filled and the filled ampoules then freezes at about -40 ° to - 50 ° C, especially at -45 ° C, and then at a pressure of about 0.2 - 0, 6 mbar by slowly heating up to a final temperature of approx. 25; - 35 ~ C lyophilized.
Enthält das Trockenpräparat in Wasser schlecht lösliche Zusätze oder Hilfsstoffe wie Phospholipide, z.B. Lecithin, werden diese Zusätze z.B. in einem gereinigten organischen Lösungsmittel wie tert-Butanol, Methanol, Äthanol oder Methylenchlorid gelöst und in dieser Lösung das mikronisierte Diclofenac-Salz suspendiert. Nach Abziehen des organischen Lösungsmittels kann man das mit den Zusatzstoffen, wie Phospholipiden, überzogene Trockenpräparat als Pulver in geeigneten Gefässen, z.B. Stechampullen, abfüllen. Does the dry preparation contain poorly soluble additives or auxiliary substances such as phospholipids, e.g. Lecithin, these additives are e.g. dissolved in a purified organic solvent such as tert-butanol, methanol, ethanol or methylene chloride and the micronized diclofenac salt suspended in this solution. After the organic solvent has been stripped off, the dry preparation coated with the additives, such as phospholipids, can be powdered in suitable containers, e.g. Prick ampoules, fill.
Überraschenderweise gelingt es mit den genannten Verfahren Trockenpräparate, insbesondere Lyophilisate, und daraus rekonstituierbare Suspensionen herzustellen, welche stabil und zur Injektion geeignet sind. Surprisingly, the above-mentioned processes make it possible to produce dry preparations, in particular lyophilisates, and from them reconstitutable suspensions which are stable and suitable for injection.
Die Verwendung des gemäss den genannten Verfahren erhältlichen Trockenpräparates zur Herstellung von Injektionssuspensionen ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Injektionssuspensionen können als Injektionsformulierungen parenteral, insbesondere intramuskulär, appliziert werden. The use of the dry preparation obtainable according to the above-mentioned methods for the production of injection suspensions is also the subject of the present invention. These injection suspensions can be administered parenterally, in particular intramuscularly, as injection formulations.
Das erfindungsgemäss erhältliche Trockenpräparat wird von der Applikation als Suspension in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge, insbesondere keimfreiem (pyrogenfrei) Wasser zur Injektion, rekonstituiert. The dry preparation obtainable according to the invention is reconstituted by the application as a suspension in the intended amount of liquid, in particular germ-free (pyrogen-free) water for injection.
Durch Aufschütteln bildet sich wieder eine Suspension mit homogener Verteilung des zuvor mikronisierten Wirkstoffs. Statt eines Trockenpräparats enthaltend das Diclofenac-Salz und wasserlösliche Zusatzstoffe wie Kochsalz oder Mannit lässt sich auch ein Trockenpräparat enthaltend nur das Diclofenac-Salz (ohne Zusatzstoffe) in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge enthaltend die genannten wasserlöslichen Zusatzstoffe suspendieren. Shaking again forms a suspension with a homogeneous distribution of the previously micronized active ingredient. Instead of a dry preparation containing the diclofenac salt and water-soluble additives such as table salt or mannitol, a dry preparation containing only the diclofenac salt (without additives) can be suspended in the intended amount of liquid containing the water-soluble additives mentioned.
Die Teilchengrösse des mikronisierten Wirkstoffs bleibt bei der Herstellung der Suspension unverändert. So wird kein nennenswertes Kristallwachstum in der zu applizierenden Suspension beobachtet. Die Wirkstoffsuspension hat ausserdem den Vorteil, dass sie nicht an der Behälterwand haftend und leicht und vollständig mit der Spritze dem Vor-ratsgefäss entnehmbar ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Injektionssuspensionen, die die üblichen Dosen von 50, 75 oder 100 mg Diclofenac-Natrium enthalten, mit einem Gesamtvolumen von 1,0—3,0 ml, hergestellt. The particle size of the micronized active ingredient remains unchanged during the preparation of the suspension. No significant crystal growth is observed in the suspension to be applied. The active ingredient suspension also has the advantage that it does not adhere to the container wall and can be easily and completely removed from the storage container with the syringe. In a particularly preferred embodiment, injection suspensions are prepared which contain the usual doses of 50, 75 or 100 mg of diclofenac sodium, with a total volume of 1.0-3.0 ml.
Diese Suspensionen können als «ready to use» Präparate verwendet werden. These suspensions can be used as "ready to use" preparations.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Trok-kenpräparate und deren Verwendung für die Herstellung einer wässrigen Suspension für die intramuskuläre Applikation von Diclofenac-Natrium. Das Trockenpräparat und die Suspension enthalten bevorzugt mikronisiertes Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20, Mikrometer und gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit, Glucose sowie Lipide wie Lecithin oder Netzmittel Vom Typ Synperonic. The present invention relates in particular to dry preparations and their use for the production of an aqueous suspension for the intramuscular application of diclofenac sodium. The dry preparation and the suspension preferably contain micronized diclofenac sodium with an average particle size of less than 20 micrometers and optionally auxiliary substances such as table salt, mannitol, glucose and lipids such as lecithin or wetting agents of the Synperonic type.
Die erfindungsgemässen Suspensionen können für parenterale (intramuskuläre) Formulierungen zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet werden. Es können Tagesdosismengen von ca. 25 bis 200 mg Wirkstoff appliziert werden, wobei die einzelne Darreichungsform die üblichen Wirkstoffmengen von beispielsweise 25, 50, 75,100 oder 150 mg enthält. The suspensions according to the invention can be used for parenteral (intramuscular) formulations for the treatment of pain conditions, inflammation and / or rheumatic diseases in warm-blooded animals (humans and animals). Daily dose amounts of approximately 25 to 200 mg of active ingredient can be applied, the individual dosage form containing the usual amounts of active ingredient, for example 25, 50, 75, 100 or 150 mg.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken. The following examples illustrate the invention without restricting it.
673 395 673 395
4 4th
Beispiel 1 a) Herstellung des Lyophilisats Zusammensetzung pro Ampulle: Example 1 a) Preparation of the Lyophilisate Composition per Ampoule:
Diclofenac-Natrium 75 mg Diclofenac sodium 75 mg
NaCl 18 mg NaCl 18 mg
Herstellung von 10 Ampullen: Production of 10 ampoules:
180 mg Natriumchlorid (reinst) werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung durch ein Membram-filter (0,2 Mikrometer Porenweite) filtriert und sterilisiert, z.B. in einem Autoklaven bei ca. 120c. Die sterile Kochsalzlösung wird auf 5 °C abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 750 mg mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz (reinst) mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglome-riert, z.B. in einem Kolbenhomogenisator oder Ultraschalldesintegrator. Die Kristallsuspension wird bei 53 in 10 sterile Glasstechampullen mit 1,0 ml Füllvolumen gefüllt. Die Stechampullen werden bei —45° eingefroren, in einer Gefriertrocknungsapparatur lyophilisiert und anschliessend verschlossen. 180 mg of sodium chloride (ultrapure) are dissolved in 10 ml of distilled water, and the solution is filtered through a membrane filter (0.2 micron pore size) and sterilized, e.g. in an autoclave at approx. 120c. The sterile saline solution is cooled to 5 ° C. 750 mg of micronized diclofenac sodium salt (ultrapure) with an average particle size of less than 20 micrometers are added to the cooled solution, suspended and disagglomerated, e.g. in a piston homogenizer or ultrasonic disintegrator. The crystal suspension is filled at 53 in 10 sterile glass ampoules with 1.0 ml filling volume. The ampoules are frozen at -45 °, lyophilized in a freeze-drying apparatus and then sealed.
b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale Applikation (Rekonstitution) Der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Di-clofenac-Natrium als Lyophilisat, Herstellung siehe Beispiel la), wird bei Raumtemperatur mit 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion versetzt und das Lyophilisat durch Aufschütteln suspendiert. Die Suspension wird mit einer sterilen Spritze aufgenommen und kann intramuskulär appliziert werden. b) Preparation of the active ingredient suspension for parenteral administration (reconstitution) The content of a glass ampoule containing 75 mg di-clofenac sodium as lyophilisate, preparation see example la) is mixed with 2.0 ml sterile water for injection at room temperature and the lyophilisate is mixed through Suspended shaking. The suspension is taken up with a sterile syringe and can be applied intramuscularly.
Beispiel 2 Example 2
a) Analog Beispiel la) können Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium oder 75 mg Diclofenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl hergestellt werden. Diese Lyophilisate können auch wahlweise zusätzlich 0,1 — 10 mg Synperonic® enthalten b) Analog Beispiel lb) kann man Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9% NaCl oder Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur suspendieren. Wahlweise lassen sich auch diese Lyophilisate mit Zusatz von 0,1 — 10 mg SynperonicE suspendieren. Die hergestellten isotonischen Suspensionen lassen sich mit einer Spritze aufnehmen und intramuskulär applizieren. a) Lyophilisates containing 75 mg of diclofenac sodium or 75 mg of diclofenac sodium and 100 mg of mannitol or 75 mg of diclofenac sodium, 50 mg of mannitol and 9 mg of NaCl can be prepared analogously to Example la). These lyophilisates can optionally additionally contain 0.1-10 mg Synperonic®. B) Analogously to example lb), one can lyophilisates containing 75 mg diclofenac sodium in 2.0 ml sterile water for injection containing 0.9% NaCl or lyophilisates containing 75 mg Suspend diclofenac sodium and 100 mg mannitol or 75 mg diclofenac sodium, 50 mg mannitol and 9 mg NaCl in 2.0 ml sterile water for injection at room temperature. Optionally, these lyophilisates can also be suspended with the addition of 0.1-10 mg SynperonicE. The isotonic suspensions produced can be taken up with a syringe and applied intramuscularly.
Beispiel 3 Example 3
a) Herstellung des Trockenpräparats (Pulver) Zusammensetzung pro Ampulle: a) Preparation of the dry preparation (powder) composition per ampoule:
Diclofenac-Natrium 75 mg Diclofenac sodium 75 mg
Lecithin (Epikuron® 145,170 oder 200) 2—20mg Lecithin (Epikuron® 145, 170 or 200) 2-20mg
Herstellung von 10 Ampullen: Production of 10 ampoules:
Man löst das Lecithin in 10 ml Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite). Zu der filtrierten Lösung werden 750 mg mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglomeriert (siehe Beispiel la)). Man entfernt das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum. Das mit Lecithin überzogene Diclofenac-Natrium Pulver wird in Stechampullen so abgefüllt, dass 75 mg Diclofenac-Natrium pro Stechampulle enthalten sind. The lecithin is dissolved in 10 ml of methylene chloride and the solution is filtered through a membrane filter (0.2 micron pore size). 750 mg of micronized diclofenac sodium salt with an average particle size of less than 20 micrometers are added to the filtered solution, suspended and deagglomerated (see Example 1a)). The solvent is then removed in vacuo. The lecithin-coated diclofenac sodium powder is filled into ampoules so that 75 mg diclofenac sodium are contained per ampoule.
b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale Applikation Analog Beispiel lb) wird der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium als Pulver überzogen mit Lecithin in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9% NaCl oder in 2,0 ml sterilem Wasser enthaltend eine isotonische Zusammensetzung aus NaCl und Mannit bei Raumtemperatur suspendiert. b) Preparation of the active ingredient suspension for parenteral application Analogous to example lb), the content of a glass ampoule containing 75 mg of diclofenac sodium as a powder is coated with lecithin in 2.0 ml of sterile water for injection containing 0.9% NaCl or in 2.0 ml sterile water containing an isotonic composition of NaCl and mannitol suspended at room temperature.
5 5
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