CH673395A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein im Anspruch 1 definiertes Trockenpräparat für die Herstellung einer stabilen, wässrigen Suspension von Diclofenac in Salzform, ein Verfahren zur Herstellung dieses Trockenpräparates sowie die Verwendung dieses Trockenpräparates zur Herstellung einer wässrigen Suspension.
Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, z.B. Rheumatismus, stehen verschiedene Arzneimittel mit unterschiedlicher Struktur zur Verfügung. Da Entzündungen oft chronisch verlaufen, muss die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (Antiinflammatorika) in der Regel über einen längeren Zeitraum ohne Unterbrechung erfolgen. Insbesondere können manche nichtsteroidale Antiinflammatorika (NSAID) bei oraler Verabreichung Unverträglichkeiten wie Ulcus oder generell Entzündungen im gesamten gastrointestinalen Trakt hervorrufen.
Zur Gruppe der nichtsteroidalen Antiinflammatorika der ersten Wahl zählt das Natriumsalz von Diclofenac, das unter dem Handelsnamen Voltaren® (Ciba-Geigy) erhältlich ist.
Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit besteht ein Bedürfnis nach neuen Darreichungsformen für Diclofenac bzw. dessen Salze, welche gegenüber konventionellen oralen Dar-reichungsformen wie Dragées und den bekannten parenteralen Infektionslösungen, z.B. gemäss Deutsche Offenlegungsschrift 2 914 788 und Europäische Patentanmeldung 185 374, den Vorteil eines sehr raschen Wirkungseintritts und einer andauernden Wirkung auf therapeutischem Niveau haben.
Bei der bekannten intramuskulären Verabreichung von wässrigen Suspensionen mit wenig löslichen Wirkstoffen wird ein Depot dieses Wirkstoffes im Muskelgewebe gebildet, aus dem der Wirkstoff allmählich freigesetzt wird (siehe
H. Hess et al. Arzneiformen und ihre Anwendung, S. 63, Ciba-Geigy Publikation 1984). Durch die bei der Injektion rasch erfolgte Bildung eines Depots wird sowohl rascher Wirkungseintritt als auch Protrahierung der Wirkungsdauer erreicht.
In der U.S. Patentschrift 4 614 741 sind parenteral insbesondere intramuskulös, zu verabreichende Suspensionen mit Diclofenac bzw. Diclofenac-Natrium beschrieben. Dabei werden als Suspensionshilfsmittel fette Öle wie Sesamöl, Olivenöl etc. verwendet. Generell ist die Verwendung von fetten Ölen für parenterale Applikationsformen nachteilig, da deren Viskosität bei der Applikation Schmerzen verursachen können, siehe R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie S. 383,19.5.1.2.1. Daher besteht auch ein Bedürfnis nach weitgehend schmerzfreien intramuskulös zu applizierenden Suspensionen enthaltend ein Diclofenac-Salz, insbesondere Diclofenac-Natrium.
Die genannte Aufgabenstellung wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche ein Trockenpräparat enthaltend ein Diclofenac-Salz in mikronisierter Form zum Gegenstand hat. Dieses Trockenpräparat wird nach Suspendieren in wässriger Trägerflüssigkeit in eine parenteral zu applizierende Darreichungsform übergeführt.
Die Erfindung betrifft ein Trockenpräparat, insbesondere ein durch Lyophilisieren erhältliches Trockenpräparat, welches für die Herstellung einer stabilen, wässrigen Suspension für die parenterale Applikation eines Diclofenac-Salzes verwendbar ist. Das Trockenpräparat ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmazeutisch annehmbares und mikronisiertes Salz von Diclofenac und pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe enthält.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac, o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Salz mit einem Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Tri-Ci—C4-alkylamin, z.B. Diethyl- oder Triethylamin, Hy-droxy-C2—C^alkylamin, z. B. Ethanolamin, Hy-droxy-C2—C4-alkyl-C] — C4-alkylamin, z.B. Dimethyl-ethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z.B. das Tetramethylammonium- oder Cholinsalz von Diclofenac.
Besonders bevorzugt ist das Natrium- und das Kaliumsalz von Diclofenac, siehe Merck Index, Tenth Edition No. 3066.
Das erfindungsgemässe Trockenpräparat enthält das Di-clofenac-Salz, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz von Diclofenac, in mikronisierter Form.
Das mikronisierte Diclofenac-Salz hat eine bevorzugte durchschnittliche Teilchengrösse kleiner als 50, insbesondere kleiner als 20 Mikrometer. Zur Herstellung von Partikeln mit dieser Teilchengrösse bedient man sich der üblichen Zerkleinerungstechniken, z.B. Mahlen in einer Luftstrahl-, Kugel- oder Vibrationsmühle. Bevorzugt wird nach an sich bekannten Verfahren in einem Ultraschalldesintegrator, z.B. vom Typ Branson Sonifier, z.B. wie in J. Pharm. Sei. 53 (9) 1040—45 (1965) beschrieben, oder mittels hochtourigem Rühren einer Suspension, z.B. mit einem Rührer des Typs Homorex der Fa. Brogli & Co, Basel mikronisiert. Gemäss den bevorzugten Verfahren mikronisiert man bei ca. 500—10000 Umdrehungen pro Minute, indem man das betreffende Salz von Diclofenac in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol oder Propylenglycol, löst und in Wasser oder wässriger Salzlösung, z.B. 2 %iger Kochsalzlösung, welche gegebenenfalls Schutzkolloide wie Gelatine oder Celluloseether, z.B. Methylcellulose oder Hy-droxypropylmethylcellulose, in geringer Konzentration (0,1 — 1 %) enthält, mikrokristallin bei ca. 0C—5° ausfällt und die erhaltene, gerührte Suspension filtriert. Der Filterkuchen wird sorgfältig bei niedrigen Temperaturen, z.B. ca.
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0' — 5 C, im Vacuum (z. B. kleiner als 50 mbar, vorzugsweise bei 0,5 mbar) getrocknet. Die Nachtrocknung kann bei ca. 50; — 90 C erfolgen.
Pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe, welche im Trockenpräparat enthalten sind, z. B. ionische isotonische 5 Zusätze wie Kochsalz oder nichtionische isotonische Zusätze (Gerüstbildner) wie Sorbit, Mannit oder Glucose. Insbesondere sind diese Zusätze, z.B. Kochsalz oder Mannit, in den vorgeschriebenen Mengen im Trockenpräparat enthalten, welche zur Herstellung von isotonischen Bedingungen der i o Suspension erforderlich sind.
Weitere Zusatzstoffe in niedrige Konzentrationen sind z.B. als Netzmittel verwendbare Emulgatoren, z.B. Phos-pholipide, z. B. Phosphatidylcholin (Lecithin), Phospha-tidyläthanolamin (Kephalin), Phosphatidylserin, Phospha- 15 tidylinositol oder Mischungen dieser Lipide.
Bevorzugte Phospholipide sind z.B. Soja- oder Eilecithin oder Soja- oder Eikephalin mit pharmazeutischer Reinheit oder für die pharmazeutische Verwendung zugelassene Phos-pholipidgemische mit unterschiedlichem Phosphatidylcho- 20 lingehalt, z.B. unter den Handelsnahmen Epikuron® 145, 170 oder 200 (Lucas Meyer Hamburg) oder Lipoid® (Lipoid KG Mannheim) 45, 80 oder 100 kommerziell erhältliche Le-cithingemische.
Die genannten Phospholipide können in Gewichtsmen- 25 genverhältnissen von Wirkstoff zu Phospholipid von 1 : 0,01 bis 1 : 1, vorzugsweise von 1 : 0,1 bis 1: 1, im Trockenpräparat vorhanden sein.
Geeignete Zusatzstoffe im Trockenpräparat sind ausserdem für flüssige pharmazeutische Formulierungen verwendbare Netzmittel oder Tenside im eigentlichen Sinn, insbesondere nichtionische Tenside vom Typ Fettsäure-Polyhydroxy-alkoholester wie Sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat oder -palmitat, Sorbitantristearat oder -trioleat, Polyoxyethylen-Addukte von Fettsäure-Polyhydroxyalkoholestern wie Po-lyoxyethylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat oder -trioleat, Polyethylenglycol-Fettsäureester wie Polyoxyethylstearat, Polyethylenglycol-400-stearat, Po-lyethylenglycol-2000-stearat, insbesondere Ethylen-oxid-Propylenoxid Blockpolymere vom Typ Pluronic® (Wyandotte Chem. Corp.) oder Synperonic® (ICI).
Die genannten Tenside können in Gewichtsmengenverhältnissen von Wirkstoff zu Tensid von 1: 0,001 bisl : 0,1, vorzugsweise von 1: 0,03 bis 1: 0,1, im Trockenpräparat 45 vorhanden sein.
Das erfindungsgemässe Trockenpräparat wird hergestellt, indem man z.B. die für die parenterale Applikation vorgesehene Menge des Diclofenac-Salzes in mikronisierter Form in einem Suspensionsmedium, welches die pharmazeu- 50 tisch annehmbaren Zusatzstoffe (Hilfsstoffe) enthält, suspendiert und das Lösungsmittel entfernt.
Enthält das Trockenpräparat wasserlösliche Zusätze oder Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit oder Glucose, welche z. B. zur Herstellung von isotonischen Bedingungen erforder- 55 lieh sind, ist ein wässriges Suspensionsmedium bevorzugt.
Nach dem Auflösen der Zusatzstoffe in Wasser zur Injektion wird die wässrige Lösung vorzugsweise filtriert und sterilisiert oder sterilfiltriert. Zu dieser so vorbehandelten Lösung wird anschliessend das mikronisierte Diclofenac-Salz gege- 60 ben.
Die Herstellung des Trockenpräparates kann mittels bekanner Gefriertrocknungsmethoden erfolgen, z.B. indem man eine bestimmte Menge der hergestellten Suspension üblicherweise in geeignete Behälter, wie Ampullen, z. B. Glas- 65 Stechampullen (Vials), abfüllt und die abgefüllten Stechampullen anschliessend bei ca. —40° bis — 50 °C, insbesondere bei —45 °C, einfriert und anschliessend bei einem Druck von ca. 0,2 — 0,6 mbar durch langsames Erwärmen bis zu einer Endtemperatur von ca. 25; — 35 ~C lyophilisiert.
Enthält das Trockenpräparat in Wasser schlecht lösliche Zusätze oder Hilfsstoffe wie Phospholipide, z.B. Lecithin, werden diese Zusätze z.B. in einem gereinigten organischen Lösungsmittel wie tert-Butanol, Methanol, Äthanol oder Methylenchlorid gelöst und in dieser Lösung das mikronisierte Diclofenac-Salz suspendiert. Nach Abziehen des organischen Lösungsmittels kann man das mit den Zusatzstoffen, wie Phospholipiden, überzogene Trockenpräparat als Pulver in geeigneten Gefässen, z.B. Stechampullen, abfüllen.
Überraschenderweise gelingt es mit den genannten Verfahren Trockenpräparate, insbesondere Lyophilisate, und daraus rekonstituierbare Suspensionen herzustellen, welche stabil und zur Injektion geeignet sind.
Die Verwendung des gemäss den genannten Verfahren erhältlichen Trockenpräparates zur Herstellung von Injektionssuspensionen ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Injektionssuspensionen können als Injektionsformulierungen parenteral, insbesondere intramuskulär, appliziert werden.
Das erfindungsgemäss erhältliche Trockenpräparat wird von der Applikation als Suspension in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge, insbesondere keimfreiem (pyrogenfrei) Wasser zur Injektion, rekonstituiert.
Durch Aufschütteln bildet sich wieder eine Suspension mit homogener Verteilung des zuvor mikronisierten Wirkstoffs. Statt eines Trockenpräparats enthaltend das Diclofenac-Salz und wasserlösliche Zusatzstoffe wie Kochsalz oder Mannit lässt sich auch ein Trockenpräparat enthaltend nur das Diclofenac-Salz (ohne Zusatzstoffe) in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge enthaltend die genannten wasserlöslichen Zusatzstoffe suspendieren.
Die Teilchengrösse des mikronisierten Wirkstoffs bleibt bei der Herstellung der Suspension unverändert. So wird kein nennenswertes Kristallwachstum in der zu applizierenden Suspension beobachtet. Die Wirkstoffsuspension hat ausserdem den Vorteil, dass sie nicht an der Behälterwand haftend und leicht und vollständig mit der Spritze dem Vor-ratsgefäss entnehmbar ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Injektionssuspensionen, die die üblichen Dosen von 50, 75 oder 100 mg Diclofenac-Natrium enthalten, mit einem Gesamtvolumen von 1,0—3,0 ml, hergestellt.
Diese Suspensionen können als «ready to use» Präparate verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Trok-kenpräparate und deren Verwendung für die Herstellung einer wässrigen Suspension für die intramuskuläre Applikation von Diclofenac-Natrium. Das Trockenpräparat und die Suspension enthalten bevorzugt mikronisiertes Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20, Mikrometer und gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit, Glucose sowie Lipide wie Lecithin oder Netzmittel Vom Typ Synperonic.
Die erfindungsgemässen Suspensionen können für parenterale (intramuskuläre) Formulierungen zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet werden. Es können Tagesdosismengen von ca. 25 bis 200 mg Wirkstoff appliziert werden, wobei die einzelne Darreichungsform die üblichen Wirkstoffmengen von beispielsweise 25, 50, 75,100 oder 150 mg enthält.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken.
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Beispiel 1 a) Herstellung des Lyophilisats Zusammensetzung pro Ampulle:
Diclofenac-Natrium 75 mg
NaCl 18 mg
Herstellung von 10 Ampullen:
180 mg Natriumchlorid (reinst) werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung durch ein Membram-filter (0,2 Mikrometer Porenweite) filtriert und sterilisiert, z.B. in einem Autoklaven bei ca. 120c. Die sterile Kochsalzlösung wird auf 5 °C abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 750 mg mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz (reinst) mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglome-riert, z.B. in einem Kolbenhomogenisator oder Ultraschalldesintegrator. Die Kristallsuspension wird bei 53 in 10 sterile Glasstechampullen mit 1,0 ml Füllvolumen gefüllt. Die Stechampullen werden bei —45° eingefroren, in einer Gefriertrocknungsapparatur lyophilisiert und anschliessend verschlossen.
b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale Applikation (Rekonstitution) Der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Di-clofenac-Natrium als Lyophilisat, Herstellung siehe Beispiel la), wird bei Raumtemperatur mit 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion versetzt und das Lyophilisat durch Aufschütteln suspendiert. Die Suspension wird mit einer sterilen Spritze aufgenommen und kann intramuskulär appliziert werden.
Beispiel 2
a) Analog Beispiel la) können Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium oder 75 mg Diclofenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl hergestellt werden. Diese Lyophilisate können auch wahlweise zusätzlich 0,1 — 10 mg Synperonic® enthalten b) Analog Beispiel lb) kann man Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9% NaCl oder Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur suspendieren. Wahlweise lassen sich auch diese Lyophilisate mit Zusatz von 0,1 — 10 mg SynperonicE suspendieren. Die hergestellten isotonischen Suspensionen lassen sich mit einer Spritze aufnehmen und intramuskulär applizieren.
Beispiel 3
a) Herstellung des Trockenpräparats (Pulver) Zusammensetzung pro Ampulle:
Diclofenac-Natrium 75 mg
Lecithin (Epikuron® 145,170 oder 200) 2—20mg
Herstellung von 10 Ampullen:
Man löst das Lecithin in 10 ml Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite). Zu der filtrierten Lösung werden 750 mg mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglomeriert (siehe Beispiel la)). Man entfernt das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum. Das mit Lecithin überzogene Diclofenac-Natrium Pulver wird in Stechampullen so abgefüllt, dass 75 mg Diclofenac-Natrium pro Stechampulle enthalten sind.
b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale Applikation Analog Beispiel lb) wird der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium als Pulver überzogen mit Lecithin in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9% NaCl oder in 2,0 ml sterilem Wasser enthaltend eine isotonische Zusammensetzung aus NaCl und Mannit bei Raumtemperatur suspendiert.
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Claims (7)
1.Trockenpräparat für die Herstellung einer stabilen, wässrigen Suspension von Diclofenac in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenpräparat ein pharmazeutisch annehmbares und mikronisiertes Salz von Diclofenac und pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe enthält.
2. Trockenpräparat gemäss Anspruch 1 gekennzeichnet durch den Gehalt an Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 50 Mikrometer.
3. Trockenpräparat gemäss Anspruch 2 gekennzeichnet durch den Gehalt an Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer.
4. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpräparates gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem Suspensionsmedium, welches die pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffe enthält, suspendiert und das Suspensionsmedium entfernt.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem wässrigen Suspensionsmedium enthaltend isotonische Zusätze suspendiert und das Wasser entfernt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem organischen Suspensionsmedium enthaltenden Phos-pholipide suspendiert und das Lösungsmittel entfernt.
7. Verwendung eines Trockenpräparats gemäss einem der Ansprüche 1—3 zur Herstellung einer wässrigen Suspension für die parenterale Applikation enthaltend ein pharmazeutisch annehmbares und mikronisiertes Salz von Diclofenac und pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe.
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