CH668913A5

CH668913A5 - Nasale pharmazeutische zusammensetzungen.

Info

Publication number: CH668913A5
Application number: CH2137/86A
Authority: CH
Inventors: Moise Dr Azria
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1985-06-04
Filing date: 1986-05-27
Publication date: 1989-02-15
Also published as: DK259186A; GB8613284D0; GB8514090D0; FR2582511A1; PT82691B; ES555676A0; IT8648098A0; DE3617728A1; PT82691A; NL8601285A; GB2176105B; AU5824786A; US4988512A; SE8602530D0; ES8801130A1; IT1214683B; HUT49288A; NZ216393A; GR861422B; JPS61282320A

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, insbesondere poröse, feste, nasal einführbare Einsätze für die Verabreichung von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, besonders von Proteinen und Peptiden, speziell Calcitoninen.

Die Calcitonine bilden eine Klasse pharmazeutisch aktiver, langkettiger Polypeptide mit verschiedenartigen, gut dokumentierter pharmazeutischer Aktivität. Diese Klaisse um-fasst nicht nur die natürlich vorkommenden Calcitonine wie Human-, Salm-, Schwein- und Rindcalcitonin, sondern auch verschiedene Derivate und Analoga davon, z.B. solche, worin ein oder mehrere Aminosäurerest(e) oder eine oder mehrere Aminosäuresequenz(en), welche in den Naturprodukten vorkommen, weggelassen, ersetzt, umgekehrt oder auf andere Weise deriviert wurde(n) oder worin die N- oder C-endständige Gruppe abgeändert wurde. Mehrere Calcitonine, z.B. Human- und Salmcalcitonin und das Aalcalcito-nin-analogon Elcatonin sind kommerziell erhältlich und werden allgemein verwendet z. B. bei der Behandlung der Paget-Krankheit, der Hypercalcaemie und Osteoporosis.

Wie jedoch üblich mit Polypeptiden, hat das Auffinden angebrachter und effektiver Calcitonin-Verabreichungsfor-men viele Probleme hervorgerufen. Als Polypeptide werden die Calcitonine leicht abgebaut bei Verabreichung und gehen nur schwer in die Körperflüssigkeiten über. Aus diesem Grund war die parenterale Verabreichung bis jetzt der einzige übliche Weg für effektive Behandlung. Allgemein üblich ist die Verabreichung als Injektion. Solche Verabreichungsformen sind immer beschwerlich und wenn die Verabreichung in regelmässigen Zeitintervallen geschehen soll, kann sie sehr schmerzhaft für den Patienten sein.

Neulich gibt es ein steigendes Interesse an der Möglich-5 keit pharmazeutisch verwendbarer Peptide nasal zu verabreichen, z.B. als nasale Salbe oder Gel, oder um eine grössere Dosierungsgenauigkeit zu erreichen, als flüssiger, nasaler Spray. Das Peptid Insulin kommt hierfür in Frage und neuerdings wurde auch vorgeschlagen, Calcitonine nasal zu ver-lo abreichen — siehe z.B. die UK Patentschrift Nr. 2 127 689A. Obschon der letztere Vorschlag eine lebensfähige und vielversprechende Alternative zu der Injektion darstellt, bleibt es ein Hauptziel, weitere verbesserte Verabreichungsmöglichkeiten zu finden.

15 Wir haben nun gefunden, dass in solchen Systemen, z. B. in Pulvern, die Absorption durch den mukoziliären Fluss, welche die Wirkstoffe innerhalb kurzer Zeit wegspült, beeinträchtigt wird. Wir haben nun ebenfalls gefunden, dass die Calcitoninpeptide unter den speziellen physiologischen Be-20 dingungen, welche in der Nase vorherrschen, abgebaut werden. Diese und weitere Faktoren verringern die systemische Absorption.

Verschiedenartige nasale Einsätze für Veterinäre Verwendung wurden schon in Patentschriften vorgeschlagen, jedoch 25 wurde bisher noch kein zufriedenstellender nasaler Einsatz verwendet beim Menschen. Wir haben nun gefunden, dass ein einfaches nasales Einsatzsystem vom Menschen gut vertragen wird und eine ausreichende Wirkstoffabgabe ermöglicht.

30 Erfindungsgemäss wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei nasaler Verabreichung von pharmakologisch aktiven Stoffen, z.B. pharmazeutisch verwendbaren Peptiden, wie Calcitoninen, unter Verwendung einer festen nasalen Verabreichungsform als Peptid-Trägersystem, ein-35 deutig verbesserte Resultate z.B. hinsichtlich Bequemlichkeit für den Patienten (z.B. vereinfachte Selbstapplikation), erreichbarer Genauigkeit der Dosierung, Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer, im Vergleich zu der Verabreichung als nasaler Spray, wie vorher vorgeschlagen, erreicht werden kön-40 nen.

Weiter haben wir gefunden, dass bestimmte nasale Einsätze von besonderer Bedeutung für die Verabreichung jeglicher systemisch aktiven pharmakologisch aktiven Verbindungen sind.

45 Obschon die vorliegende Erfindung hier besonders bezüglich der Verabreichung der Calcitonine beschrieben wird, geht aus dem obigen hervor, dass die Erfindung ebenso für andere pharmazeutisch verwendbaren Peptidverbindungen oder systemisch aktiven, pharmakologisch aktiven Wirkstof-50 fen, verwendet werden kann. Im weitesten Sinn ist die Erfindung deshalb nicht zu verstehen als in einiger Weise beschränkt hinsichtlich der pharmazeutisch verwendbaren Peptide.

55 Unter «pharmazeutisch verwendbares Peptid» ist jedes Peptid, das nützlich ist bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zu verstehen. In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung einen festen, nasalen Einsatz, enthaltend Gelatine und/oder Hy-60 droxypropylmethylcellulose, welcher einen darin disper-gierten, systemisch aktiven, pharmakologisch aktiven Wirkstoff trägt. In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung einen festen, nasalen Einsatz, enthaltend eine Matrix aus Gelatine und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, 65 welche ein Lyophilisat eines systemisch aktiven, pharmakologisch aktiven Wirkstoffes enthält.

Der nasale Einsatz kann auf jedem üblichen Wege hergestellt werden, z.B. durch

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a) Erzeugung einer Verteilung eines systemisch aktiven, pharmakologisch aktiven Wirkstoffes in einer porösen Matrix enthaltend Gelatine und/oder Hydroxypropylmethylcel-lulose, z.B. durch Gefriertrocknung einer Flüssigkeit, enthaltend ein matrixbildendes Polymer und einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder b) Verteilung eines Calcitonins in einem nasalen Einsatz, z.B. durch Durchtränken eines Schwammes mit einer wässri-gen Lösung, z.B. bei Raumtemperatur und Verdampfen des Lösungsmittels.

Wir haben gefunden, dass solche Einsätze ein besonders günstiges Absorptionsprofil zeigen und bei Verwendung z.B. von Proteinen und besonders Calcitoninen eine gute Bioverfügbarkeit während einer längeren Periode ohne Wirkstoff-ausbrüche gewährleisten.

Besonders zweckmässig ist die Herstellung der Einsätze unter Vakuum.

In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung einen festen, nasalen Einsatz, welcher ein Calcitonin enthält und bei Einführung in die Naris imstande ist, dieses Peptid an die Oberfläche der Nasenschleimhaut abzugeben.

Vorzugsweise ist der Einsatz porös, z.B. von einer im wesentlichen einheitlichen Porosität.

Unter dem Ausdruck «nasaler Einsatz» ist z.B. zu verstehen eine Vorrichtung, geformt und angepasst für das Einführen und Festhalten in der Naris; eine Vorrichtung, welche vorgesehen ist für Einführung in die Naris; oder welche so geformt ist, dass sie im wesentlichen der inneren Oberfläche der Naris entspricht; oder welche mit Hilfsmitteln versehen ist, welche die Einführung in die Naris und/oder das Festhalten in der Naris erleichtern; oder welche versehen ist mit einem Applikator um die Einführung in die Naris zu erleichtern; oder welche zusammen mit Richtlinien für die Einführung in die Naris geliefert wird. Der Einsatz kann in der Naris festgehalten werden, jedoch durch den Nasenschleim ausgeschwemmt werden, und kann für die Freisetzung des Wirkstoffes an der gleichen Stelle in der Naris konstruiert sein. Geeignete nasale Einsätze sind z.B. Pfropfen, Tampons und dergleichen. Es ist zweckmässig Volumen und Porosität des Einsatzes so zu wählen, dass er in der Naris festgehalten wird, das Atmen jedoch nicht wesentlich behindert. Geeignet ist ein Umfang z.B. von ca. 0,1 bis ca. 1 cm3, z.B. von ca. 0,5 bis ca. 0,8 cm3. Der Einsatz kann z. B. zylinder-, kegel- oder würfelförmig sein.

Der Wirkstoff kann angebracht sein auf dem Einsatz, z.B. durch Adsorption an dessen Oberfläche, oder in dem Einsatz, z.B. durch Absorption, oder auf jegliche weitere geeignete Weise, z.B. in Kombination mit einem oder mehreren nasal akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Überzügen, z.B. festen oder halbfesten Überzügen, auf der Oberfläche des Einsatzes. Falls der Einsatz selber zusammengesetzt ist aus einem löslichen oder halblöslichen Material, z.B. wasserlöslichen Polymeren, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, oder aus einem anderen, in der Naris abbaubaren Material, z.B. aus einem nasal akzeptablen Proteinmaterial wie Gelatine, kann der Wirkstoff in fester Form vorliegen, z. B. als Lyophilisat, dispergiert in dem Einsatz, z.B. verteilt in der Matrix.

Vorzugsweise ist der Wirkstoff in dem Einsatz angebracht, z.B. festgehalten, z.B. durch Absorption, zweckmässigerweise verteilt in Volumen des Einsatzes.

Die erfindungsgemässen Einsätze sind imstande, das enthaltene Peptid an die Oberfläche der Nasenschleimhaut abzugeben. Zu diesem Zwecke sind sie vorzugsweise so geformt, dass sie der inneren Oberfläche der Naris entsprechen, z.B. so dass sie eine maximale Berührung zwischen Oberfläche des Einsatzes und Nasenschleimhaut ermöglichen. Falls der Wirkstoff innerhalb des Einsatzes angebracht ist, z.B. durch Absorption, ist es geeignet, die Eigenschaften des Einsatzes, z.B. die Absorptionseigenschaften des Materials, woraus er besteht, so zu wählen, dass eine schnelle Diffusion des Peptids zu der Oberfläche des Einsatzes, parallel zu der progressiven Aufnahme des sich auf der Oberfläche des Einsatzes befindlichen Peptids durch die Nasenschleimhaut, gewährleistet ist.

Wenn der Wirkstoff innerhalb des Einsatzes festgehalten wird, z.B. durch Absorption, kann der Einsatz zusammengesetzt sein aus jeglichem geeigneten, z.B. nasal akzeptablen Material, welches eine poröse Matrix oder netzförmige Struktur bilden kann, in deren Zwischenräume das Peptid festgehalten z.B. absorbiert werden kann. Zweckmässigerweise ist das Material elastisch, so dass es ohne Beschwerde in der Naris behalten werden kann. Es kann z.B. aus Fasermaterial, wie Baumwolle, Wolle oder schwammigem Material, wie natürlichen oder synthetischen Schwämmen, insbesondere schwammartigem Gelatinmaterial, bestehen.

Bei Verabreichung kann das Material gewünschtenfalls ein wenig anschwellen, z.B. ungefähr 50% an Volumen zunehmen. Das Material, woraus der Einsatz hergestellt wird, ist z.B. ein wasserlösliches Polymer. Vorzugsweise ist das Polymer leicht benetzbar durch die Nasenschleimhaut. In der Naris kann es bioabbaubar sein und sogar langsam auflösen, z.B. in einem oder mehreren Tagen. Es ist auch möglich, dass es entfernt werden muss nachdem die Dosis des Wirkstoffes aufgenommen wurde. Als Beispiel kann ein lyophilisierter, absorbierbarer Gelatine-Schwamm genannt werden. Gewünschtenfalls kann die Matrix sich lösen, wenn die Dosis des Wirkstoffs aufgenommen wurde oder kurz nachher. Als Beispiele können genannt werden: wasserlösliche Acrylat-polymere und Cellulosederivate wie Cellulose, z.B. kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose und besonders Hydroxypropylmethylcellulose.

Die Eigenschaften des verwendeten Matrixmaterials, z.B. Viskosität oder Molekulargewicht, sollten so gewählt werden, dass der resultierende Einsatz leicht zu handhaben und aufzubewahren ist. Typische Molekulargewichte für Hydroxypropylmethylcellulose sind von ca. 9000 bis 15 000 und die Viskosität beträgt ungefähr 15 cp. für eine 2%ige Lösung.

Wir haben, wie oben erwähnt, gefunden, dass schwammartiges Gelatinmaterial besonders geeignet ist als Grundstoff. In der US Pharmacopöe sind Angaben für absorbierbare Gelatineschwämme gemacht, z.B. für Hämostase bei chirurgischem Verfahren und solche Schwämme werden hier bevorzugt. Solche Schwämme können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine wässrige Lösung reiner Gelatine kräftig schlägt zur Erzeugung eines Schaumes, den Schaum unter kontrollierten Bedingungen trocknet zur Erhaltung eines Schwammes, den Schwamm zerschneidet und die erhaltenen Stücke sterilisiert. Geeignete Abmessungen sind von ca. 5 x 5 x 5 bis ca. 10 x 10 x 10 mm. Der Schwamm wird vor Benützung mit der Hand zusammengedrückt und wird in einigen Stunden resorbiert. Ein besonders geeignetes schwammartiges Material zur Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemässen nasalen Einsätze ist das Produkt SPONGOSTAN®, erhältlich von A/S Ferrosan, 5 Syd-marken, DK-2860 Soeborg, Dänemark.

Wie oben erwähnt, hat der Einsatz vorzugsweise eine poröse Struktur. Es ist günstig, dass die Nasenschleimhaut den Einsatz benetzen kann und der Wirkstoff durch die Poren in dem Einsatz auf die Oberfläche der Naris diffundieren kann. Die Poren des Einsatzes können einen Durchmesser von beispielsweise einigen Mikronen bis ca. 100 Mikron haben. Die Porengrösse kann z.B. von ca. 5 bis ca. 10 Mikron sein. In schwammartigem Material können die Poren gewunden

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sein. Falls der Einsatz mittels Gefriertrocknung hergestellt wird, können die Poren ungefähr linear sein.

Vorzugsweise enthalten die Einsätze wasserlösliche Zuk-ker oder ähnliche Trägerstoffe, um dem Einsatz eine stabile Struktur zu verschaffen. Geeignete Zucker sind z.B. Lactose und Mannitol. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis vom Zucker zum anderen Material zwischen ca. 0,1 zu 1 und ca. 10 zu 1.

Ein bevorzugter Einsatz enthält Hydroxypropylmethylcellulose und Lactose. Unter dem Elektronenmikroskop wird deutlich, dass eine lyophilisierte Probe aus laminaren Schichten, welche je Poren enthalten, zusammengesetzt ist. Die Poren sind praktisch über den ganzen Proben verteilt.

Wenn der Wirkstoff innerhalb des Einsatzes festgehalten wird, z.B. durch Adsorption, ist es günstig, diesen Wirkstoff in verdünnter Form, z.B. als Zusammensetzung enthaltend den Wirkstoff zusammen mit einer nasal akzeptablen Flüssigkeit, Verdünnungsmittel oder Träger dafür, anzubringen. Geeignet ist eine solche Zusammensetzung, welche den Wirkstoff in Lösung, Suspension, Dispersion oder dergleichen enthält. Vorzugsweise enthält solche Zusammensetzung den Wirkstoff in wässriger Lösung.

Geeignete Zusammensetzungen, z.B. wässerige Zusammensetzungen, wie oben erwähnt, umfassen alle solche, welche auf diesem Gebiet bekannt sind zur Verwendung als nasale Spray-Formulierungen, z.B. im Falle der Calcitonine, wie beschrieben und beansprucht in der vorher erwähnten UK-Patentschrift Nr. 2 127 689A. Der Einsatz wird vorzugsweise unter praktisch mikroorganismusfreien oder sterilen Bedingungen produziert. In einer bevorzugten Variante wird die Lösung des Wirkstoffes lyophilisiert. Der Einsatz kann vorgebildet sein oder während der Gefriertrocknung z.B. aus einer Lösung des Einsatzmaterials, gebildet werden.

Die Gefriertrocknung kann unter den üblichen Bedingungen, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z.B. von ca. —100 °C bis ca. —10 °C, durchgeführt werden. Ein üblicher Druck, z. B. von ca. 0,01 mm bis ca. 0,2 mm Hg wird, ist angebracht.

Bei Gefriertrocknung kann eine äussere Schicht mit ganz feinen Poren, welche schwammartig sein können, entstehen. Diese Schicht kann ca. 10 bis 100 Mikron dick sein. Gewünschtenfalls kann die Bildung dieser Schicht durch Gefriertrocknung bei sehr niedrigen Temperaturen, vermieden werden. Als alternative Lösung kann die Schicht durch Reiben entfernt werden.

Vorzugsweise enthalten solche Zusammensetzungen einen nasal akzeptablen Absorptionsförderer, z.B. eine Verbindung, welche die Absorption durch die Nasenschleimhaut fördert. Solche Absorptionsförderer umfassen nasal akzeptable oberflächenaktive Mittel oder Tenside.

Solche oberflächenaktive Mittel umfassen:

1. Gallensäuren und ihre Salze, wie Natriumtaurocholat, Natriumdesoxycholat und Natriumglycocholat.

2. Kationische oberflächenaktive Mittel, wie Kondensationsprodukte aus langkettigen Aminen und Äthylenoxid, und quafernäre Ammoniumverbindungen, wie Cetyltrime-thylammoniumbromid und Dodecyldimethylammonium-bromid.

3. Anionische oberflächenaktive Mittel, wie Alkylben-zensulfonate; N-Acyl-n-alkyltaurate, a-Olefinsulfonate, sul-fatierte lineare primäre Alkohole und sulfatierte Polyoxy-äthylen(geradkettige)-alkohole.

4. Nicht ionische oberflächenaktive Mittel, wie polyoxy-äthylenierte Alkylphenole, polyoxyäthylenierte geradkettige Alkohole, Ester von langkettigen Carbonsäuren, inklusive Glycerolester von natürlichen Fettsäuren, Propylenglykol, Sorbitol, polyoxyäthylenierte Sorbitolester, z.B. Polysorbat 80®.

5. Amphotere oberflächenaktive Mittel, wie Imidazolcar-boxylate, Sulfonate, u. .s.w. und

6. Phospholipide, wie Phosphatidylcholine, u.s.w.

Besonders bevorzugt sind Polyoxyalkylenäther höherer s Alkohole, z. B. der allgemeinen Formel I.

RO -[-(CH2)n-0-]-xH (I)

worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines io höheren Alkanols wie z.B. Lauryl- oder Cetylalkohol oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanoste-rol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol, ist, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Äthern. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther verwendbar bei der Erfindung 15 sind Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther (d.h. worin n in der o.e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl-und Cholesterolpolyoxyäthylen- und -polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Äthern.

20 Die Hydroxygruppe am endständigen Alkylenrest dieser o.e. Polyäther kann teilweise oder vollständig acyliert sein, z.B. mit Acylresten aliphatischer Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure.

Bevorzugte Polyäther, verwendbar bei dieser Erfindung 25 haben ein hydrophil-lipophil Verhältnis (HLB-Gruppen-nummer) von ca. 10 bis ca. 20, speziell von ca. 12 bis ca. 16.

Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen 30 Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäss bekannten Methoden erhalten werden. Eine grosse Auswahl solcher Produkte stehen kommerziell zur Verfügung und werden z.B. von der Firma Amerchol unter 35 dem Markennamen Solulan*, von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex", Brij* und Laureth' und von der Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogol" verkauft.

Beispiele für Polyoxyalkylenäther geeignet für Verwen-40 dung bei der Erfindung sind z.B. (POE = Polyoxyäthylen-äther; POP = Polyoxypropylenäther; x = Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil)

451. Cholesteryläther:

1.1 SolulanIC-24— POE, x = 24

2. Äther von Lanolinalkoholen:

2.1 Solulan'16— POE, x = 16.

50 2.2 Solulans25 - POE,x = 25.

2.3 Solulans75 - POE, x = 75.

2.4 Solulan'PB-10 - PPE, x = 10.

2.5 Solulan'98 — POE, x = 10 — teilweise acetyliert.

55 2.6 Solulans97 — POE, x = 9 — vollständig acetyliert.

3. Lauryläther:

3.1 Emalexlt709 / Laureths9 - POE, x = 9. so 3.2 Laureth'4 / Brif 30 - POE, x = 4.

3.3 Laureth*23 / Brijs35 — POE, x = 23.

4. Cetyläther:

4.1 Cetomacrogol8 — POE, x = 20 bis 24.

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Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.

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Bevorzugte Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther, d.h. Polyäther der Formel I, worin n = 2 und RO ist ein Cholesterolrest, besonders solche Polyäther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26, besonders ungefähr 24 beträgt.

Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, besonders von anderen Polyoxyalkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders bevorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthyläthers.

Falls ein oberflächenaktives Mittel, z.B. ein Polyoxyalkylenäther benützt wird, wird die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorhandene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, sowie von der gewünschten Wirkung abhängig sein.

Im allgemeinen wird die vorhandene Menge jedoch zwischen ca. 2,0 bis ca. 200 (vorzugsweise bis ca. 100, speziell bis ca. 20), besonders zwischen ca. 5 und ca. 30 (vorzugsweise bis ca. 15) und ganz besonders bei ca. 10 mg/ml liegen.

Gewünschtenfalls enthalten solche Zusammensetzungen auch ein nasal akzeptables Konservierungsmittel. Benzalko-niumchlorid ist hierfür besonders bevorzugt.

Die verwendeten Wirkstoffzusammensetzungen sollten auch eine angemessene Viskosität besitzen, um die Freigabe des Wirkstoffes aus dem nasalen Einsatz an die Nasenschleimhaut zu ermöglichen, weiter sollten sie isoton sein in Hinsicht auf die Nasenverträglichkeit. Vorzugsweise haben sie einen osmotischen Druck von ca. 260 bis ca. 380 mOsm/Liter. Geeignet ist eine Viskosität von weniger als 2x 10~3 Pa • S. z.B. 1 bis 2x 10~3 Pa • S.

Die Menge des Wirkstoffes in den erfindungsgemässen Einsätzen wird selbstverständlich abhängen von der Natur des Wirkstoffes (z.B. wenn es ein Calcitonin ist, von seiner relativen Wirkungsstärke), von der zu behandelnden Erkrankung, von der gewünschten Verabreichungshäufigkeit, von der speziell gewünschten therapeutischen Wirkung, u.s.w. Die erforderlichen Mengen können beispielsweise bestimmt werden durch Verwendung üblicher Vergleiche der Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen nasalen Einsätze und anderer z.B. bekannter therapeutisch wirksamer Formen, welche den Wirkstoff enthalten. Die Vergleiche können in Tiermodellen, z.B. bei Kaninchen oder Affen, durchgeführt werden.

Falls der Wirkstoff ein Calcitonin, z.B. Salmcalcitonin ist, sollten die im Einsatz enthaltenen Mengen genügen, um eine Verabreichung von Dosen von ca. 10 oder ca. 50 bis 400 MRC (oder IU) Einheiten Calcitonin bei einer Frequenz von ca. 1 x täglich bis ca. 3 x in der Woche, zu ermöglichen, wobei jede Behandlung gewünschtenfalls mit aufeinanderfolgender Verabreichung einer Reihe von z. B. 2 oder 3 Einheitsdosen durchgeführt werden kann.

Die erfindungsgemässen Einsätze können folglich je so geringe Mengen wie ca. 3 oder ca. 5, oder allgemeiner von ca. 10 oder ca. 25 bis ca. 400, vorzugsweise von ca. 50 bis ca. 100 oder ca. 200 MRC-Einheiten des Calcitonins enthalten. Vorzugsweise wird die Calcitonindosis aus dem Einsatz in einem Zeitabschnitt bis zu 1,2 oder 3 Stunden freigesetzt. Dies führt zu genügenden Plasmaspiegeln des Wirkstoffs im Gleichgewichtszustand (bei wiederholter Verabreichung).

Der Einsatz kann feucht sein. Der Einsatz kann in einem Applikator, z.B. einer Spritze, enthalten sein. Ein vorher bestimmtes Volumen der Wirkstofflösung kann dann zugegeben werden, um den Einsatz zu durchtränken. Vorzugsweise wird der Einsatz in trockner Form verwendet.

Um einen Verlust des Wirkstoffs aus dem Einsatz vor Verwendung, d.h. vor Einführung in die Naris zu vermeiden, werden die Einsätze vorzugsweise auf geeignete Weise verpackt, z.B. in verschlossenen, beispielsweise im Vakuum verschlossenen, Durchdruckpackungen, in verschlossenen Behältern aus Aluminium- oder Kunststoff-Folien oder dergleichen, oder dargeboten in geeigneten, verschlossenen, na-5 salen Applikationsvorrichtungen. Vorzugsweise werden die nasalen Einsätze auf diese Weise einzeln oder paarweise verpackt.

In den Beispielen steht Calcitonin für Salmcalcitonin, wenn nichts anderes angegeben wird; als Hydroxypropylme-io thylcellulose kann das Markenprodukt Methocel ES von DOW USA oder Pharmacoat 606, verwendet werden. Weitere Details sind erhältlich aus der Literatur des Herstellers und/oder aus H.P. Fiedler Lexicon der Hilfsstoffe.

i5 Beispiel 1

Herstellung eines nasalen Einsatzes aus einem Gelatinschwamm Eine nasal akzeptable, wässerige Salmcalcitoninlösung wird nach üblichen Formulierungstechniken unter Verwen-20 dung der nachfolgenden Bestandteile in den angegebenen relativen Mengen hergestellt:

Bestandteile

Menge a) Salmcalcitonin b) NaCl c) Benzalkoniumchlorid d) HCl (0. IN)

30 e) Wasser für Injektionen

500 MRC (IU) 7.50 mg 0.10 mg bis pH 3,7

bis 1 ml Endvolumen a) Feuchter Schwamm — Ie Variante 35 Nasale Einsätze werden aus SPONGOSTAN® durch Zerschneiden in Würfel von je 10x10x10 mm hergestellt. 100 |il der vorher hergestellten Salmcalcitoninlösung werden mit jedem Würfel in Kontakt gebracht zusammen mit ein wenig 1% Mannitollösung, man lässt diese Lösungen gleich-40 mässig in den SPONGOSTAN diffundieren und erhält nasale Einsätze mit 50 MRC (IU) Salmcalcitonin pro Einsatz.

•Jeder Einsatz kann zur Vermeidung eines Verlustes der enthaltenen Lösung in einer Durchdruckpackung oder in einer Aluminium- oder Kunststoff-Folie verpackt werden, 45 oder zusammengedrückt und im Abgabeende einer Spritzvorrichtung, welcher Öffnung gross genug ist, um das Auspressen des Einsatzes bei Betätigung des Kolbens zu ermöglichen, angebracht werden, wonach die Abgabe-Öffnung gewünschtenfalls durch eine geeignete Verschlussvorrichtung so abgedichtet werden kann. Solche Spritzvorrichtungen erlauben eine leichte Anwendung, z.B. durch Einführung der Abgabe-Öffnung in den unteren Teil der Naris und nachfolgende Betätigung des Kolbens.

Die nasalen Einsätze können gewünschtenfalls so ge-55 formt werden, dass sie im wesentlichen der inneren Oberfläche der Naris entsprechen, z.B. können sie eine hauptsächlich zylindrische oder eine spitz zulaufende zylindrische Form am liebsten mit abgerundeten Enden haben.

Das obige Verfahren kann unter Verwendung von Salm-60 calcitoninlösungen, welche z.B. 100,250,1000,2000 oder 4000 MRC (IU)/ml enthalten, wiederholt werden, wobei Einsätze enthaltend 10,25,100,200 resp. 400 MRC (IU), entstehen.

65 b) Feuchter Schwamm — 2e Variante

Ein Würfel von Gelatineschwamm (Spongostan R) von ca. 10 x 10 x 10 mm wird zu einem Zylinder (10 mm lang, Durchmesser ca. 5 mm) gerollt. Dieser wird in den Zylinder

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einer 1 ml Kolbenspritze, wovon das Nadelende abgeschnitten wurde, eingebracht. 100 jxl einer Calcitoninlösung, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird in den Schwamm eingespritzt (50 oder 200 MCR-Einheiten Calcitonin).

Die 1 ml-Spritze wird auf — 35 °C tiefgefroren und während 2 Stunden bei 0,01 mm Hg und — 35 °C lyophilisiert. Man lässt die Spritze dann im Vakuum auf 15° aufwärmen.

Anschliessend wird die Spritze in einer Polyäthylentasche verpackt und verschlossen. Die ganze Herstellung erfolgt unter sterilen Bedingungen. Der erhaltene Einsatz ist hart. Unter dem Elektronenmikroskop stellt sich heraus, dass er eine grosse Zahl unregelmässiger Poren hat. Die Porendurchmesser hegen zwischen ca. 5 bis ca. 100 |xg.

Beispiel 2 Herstellung nasaler Einsätze aus Hydroxylpropylmethylcellulose

1,5 g Lactose (200 mesh) werden in 30 g reinem Wasser gelöst und die Lösung auf 79 °C erhitzt. 1 g Hydroxypropylmethylcellulose werden dieser Lösung zugegeben, worauf bis Raumtemperatur gekühlt wird. Der pH wird mit 0,1 NHC1 auf pH 3,7 eingestellt. 0,02346 g Calcitonin werden in 15 g reinem Wasser gelöst und der pH mit 0,1 NHC1 auf pH 3,7 eingestellt. Die Lösungen werden vermischt und Wasser bis 50 ml zugegeben. Die Lösung wird durch einen Filter mit 0,2 n-Öffnungen filtriert und 0,1 ml-Mengen davon in die Vertiefungen (5 mm) einer Aluminiumplatte pipetiert. Die Platte wird auf —48 °C abgekühlt und während 2 Stunden bei —48 °C lyophilisiert. Die Lyophilisierung wird noch während 16 Stunden unter Erhöhung der Temperatur von —48 °C bis +23 °C fortgesetzt. Die erhaltenen lyophilisierten Blöcke werden vorsichtig von der Platte entfernt und in eine 1 ml Kolbenspritze, die ca. 3 mm vom Endpunkt abgeschnitten wurde, eingebracht. Jeder Block wiegt ca. 4,95 mg und enthält ca. 200 MRC-Einheiten Calcitonin (0,04688 mg), 3 mg Lactose und 2 mg Hydroxypropylmethylcellulose.

Der erhaltene Einsatz ist weich und leicht in Wasser löslich. Es ist ein einheitliches Lyophilisat mit einem Durchmesser von ca. 5 mm und einer Länge von ca. 6 bis 7 mm. Unter dem Elektronenmikroskop stellt sich heraus, dass es aus laminar geordneten Schichten mit langen parallelen Porenkanälen von ca. 5 bis 10 |i Durchmesser besteht. Das Lyophilisat ist von einer ca. 50 |i dicken Randschicht mit feiner, schaumartiger, poröser Struktur umgeben.

Beispiel 3

Vergleichsversuch über die Bioverfügbarkeit: Verabreichung von Salmcalcitonin in einem nasalen Einsatz im Vergleich zu der Verabreichung als nasaler Spray

Versuch A

Dieser Versuch wird mit Gruppen von 6 Rhesusaffen von je ca. 7,5 bis 10 kg durchgeführt.

Die Versuchstiere erhalten:

1) Zwei nasale Einsätze (1 pro Naris), wie im Beispiel 1 beschrieben (feuchter Schwamm, Variante 1), enthaltend je 50 MRC (ILO Salmcalcitonin (Totaldosis: 100 MRC (IU), oder

2) Eine flüssige Zusammenstellung, formuliert wie im Beispiel 1 beschrieben, enthaltend 500 MRC (IU) Salmcalci-tonin/ml und verabreicht als nasaler Spray aus einem nasalen Spray-Applikator, welche 100 |il pro Betätigung liefert. Bei 2 Betätigungen pro Tier (1 pro Naris) bekommt man wieder eine Totaldosis von 100 MRC (IU), oder

3) Als Placebo 2 nasale Einsätze (1 pro Naris), wie im Beispiel 1 hergestellt, jedoch unter Weglassung des Salmcal-citonins.

2,5 ml Blutproben werden nach 0; 0,8; 0,16; 0,25; 1; 1,5; 2; 3; 4 und 6 Stunden auf Li-heparinat aufgefangen, das Plasma eingefroren und später darin das Salmcalcitonin mit einem standardisierten RIA-Testkit bestimmt.

s Aus einem Vergleich der Resultate erhalten mit Tieren unter Behandlung 1) oder 2) mit Tieren der Gruppe 3, welche ein Placebo bekommen, geht hervor, dass

— die AUC («area under the curve», Fläche unter der Kurve) und die relative Bioverfügbarkeit grösser sind in der Grup-

lo pe 1) als in der Gruppe 2): AUC = 0,533 mIU-ml-h.

Relative Bioverfügbarkeit in der Gruppe 1) im Vergleich zu der Gruppe 2) = 276, 30% (+176,30%).

— Erhöhte Salmcalcitoninspiegel im Plasma der Gruppe 1) im Vergleich mit Gruppe 2): Cp max = 0,352 mIU/ml

15 gegenüber 0,055 mIU/ml nach t max. = 0,08 Stunde.

Versuch B

Der Versuch wurde mit Gruppen von 6 Kaninchen (Neuseeland, ca. 690 g) durchgeführt. Ein kleiner Spongostan-Einsatz von 5 mm x 5 mm x 5 mm wurde analog zum Beispiel 1 (Feuchter Schwamm, Variante 1) unter Verwendung von 9 |il einer Lösung, enthaltend 550 IU Salmcalcitonin, hergestellt. Der Einsatz wurde bei einer Gruppe in ein Nasenloch eingeführt. Bei einer anderen Gruppe wurden 9 |il 25 der Salmcalcitoninlösung in ein Nasenloch verabreicht. Der Calciumgehalt im Plasma wurde mit der ion-selektiven Elektrodemethode bestimmt.

30

Erfmdungsgemässe Vergleichs-Zusammensetzung versuch (Lösung)

Max. Senkung des

35 Calciumspiegels —19,04% -14,59%

Tmax 3 Stunden 1,5 Stunden

AUC (0-5 Stunden)

(0%/St.) -71,78% -23,40%

Relative Bioverfügbarkeit 307% 100%

40

Eine ausgezeichnete Verträglichkeit wurde mit den erfindungsgemässen Zusammensetzungen beobachtet. Ausserdem hatten sie eine beachtliche Wirkungsdauer. Nach 5

45 Stunden wurden um 12% niedrigere Calciumspiegel mit den erfindungsgemässen Zusammensetzungen wahrgenommen. Mit dem Referenzpräparat konnte nach 3 Stunden keine signifikante Senkung des Calciumspiegels beobachtet werden.

50

Versuch C

Ein klinischer Versuch kann mit einer Gruppe von 6 Personen während 6 Tagen durchgeführt werden. Ein fester Einsatz enthaltend 200 MRC Calcitonin wird in jedes Na-

55 senloch eingeführt. Blutproben werden 5,10,15 und 30 Minuten, 1,1,5,2, 3,4, 5, 6 und 8 Stunden nach Verabreichung genommen. Die Salmcalcitonin- und Calciumspiegel im Blut wurden auf üblichem Wege bestimmt. Die Bioverfügbarkeit wird mittels folgender Parameter bestimmt:

60 Fläche unter der Kurve (AUC)

Maximale Konzentration im Plasma

Zeitpunkt der maximalen Konzentration im Plasma

Halbwertzeit.

65 Die Porosität der erfindungsgemässen Einsätze wird nach dem Quecksilberintrusionsverfahren gemessen; dieses Verfahren ermöglicht ebenfalls eine Schätzung der Poren-grösseverteilung.

Zweckmässig ist eine Porosität von ca. 0,3 bis 0,8, z.B. 0,3 bis 0,5 oder 0,6 bis 0,8. Vorzugsweise sind mindestens 50% (z.B. bis zu 80%) der Poren ca. von 5 bis 25v\i gross.

Die Porosität für die 2. Variante des Beispiels 1 ist 0,7. Weniger als 10% der Poren sind kleiner als 10 jj, und mehr

668 913

als 90% der Poren sind kleiner als 30 \i. Die durchschnittliche Porengrösse ist ca. 2011 mit einer 90%-igen Wahrscheinlichkeit.

Im Beispiel 2 ist die Porosität 0,39. Für 80% der Poren liegt die Grösse zwischen 5 und 17 \i.

1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

s

Claims

668913

PATENTANSPRÜCHE

1. Fester nasaler Einsatz, welcher Gelatine und/oder Hy-droxypropylmethylcellulose, worin ein systemisch aktiver, pharmakologisch aktiver Wirkstoff dispergiert ist, enthält.
2. Fester nasaler Einsatz nach Anspruch 1, bestehend aus einer Matrix, welche Gelatine und/oder Hydroxypropylme-thylcellulose, worin ein Lyophilisat eines systemisch aktiven, pharmakologisch aktiven Wirkstoffs verteilt ist, enthält.
3. Einsatz gemäss Anspruch 1 oder 2, worin der Wirkstoff ein Peptid ist.
4. Einsatz gemäss Anspruch 1 oder 2, worin der Wirkstoff Calcitonin ist.
5. Einsatz gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, bestehend aus schwammartiger Gelatine.
6. Einsatz nach Anspruch 4, welcher imstande ist, bei Einführung in die Naris das Calcitonin an die Oberfläche der Nasenschleimhaut abzugeben.
7. Einsatz gemäss Anspruch 6, bestehend aus einer porösen Matrix, in deren Zwischenräumen das Peptid vor Einführung in die Naris festgehalten wird.
8. Einsatz gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, worin der Wirkstoff als Zusammensetzung in einem nasal akzeptablen flüssigen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff dafür, vorhanden ist.
9. Einsatz gemäss einem der Ansprüche 6 bis 8, worin das Peptid Salmcalcitonin ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines nasalen Einsatzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den systemisch aktiven, pharmakologisch aktiven Wirkstoff in der Matrix, welche Gelatine und/oder Hydroxypropylmethylcel-lulose enthält, verteilt.
11. Verfahren zur Herstellung eines nasalen Einsatzes nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Calcitonin in einem nasalen Einsatz, z.B. durch Durchtränken eines Schwammes mit einer wässrigen Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels, verteilt.