LU86457A1 - Systeme d'application endonasal - Google Patents

Description

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La présente invention a pour objet un nouveau système destiné à être appliqué dans les narines, en vue de l'administration de principes pharmacologiquement actifs, en particulier les protéines et les peptides, plus spécialement les calcitonines.

5 Les calcitonines constituent une catégorie de polypeptides . à chaîne longue pharmacologiquement actifs, dont l'activité pharma cologique et les indications thérapeutiques sont largement décrites dans la littérature. Cette catégorie comprend non seulement les calcitonines naturelles telles que la calcitonine humaine, la 10 calcitonine de saumon, de porc et de boeuf, mais également divers dérivés et analogues de ces calcitonines, par exemple celles dans lesquelles un ou plusieurs ami no-acides ou une ou plusieurs séquences d'ami no-acides présents dans les produits naturels sont supprimés, remplacés, inversés ou transformés en dérivés, ou dans 15 lesquelles les groupes N-terminaux ou C-terminaux sont modifiés. Plusieurs calcitonines, dont la calcitonine humaine et la calcitonine de saumon, ainsi que l'analogue de la calcitonine de l'anguille, l'Elcatonine, sont maintenant disponibles sur le marché et couramment utilisées en thérapeutique, par exemple dans le traite-20 ment de la maladie de Paget, de l'hypercalcémie et de l'ostéoporose.

Toutefois, comme c'est généralement le cas avec les polypeptides, la création de moyens pratiques et efficaces d'administration des calcitonines se heurte à de nombreuses difficultés.

25 Etant des polypeptides, les calcitonines sont dégradées rapidement lorsqu'elles sont administrées par voie entérale et ne pénètrent que difficilement dans les liquides de l'organisme. Pour cette raison, l'administration parentérale a été jusqu'à présent le seul mode d'administration usuel permettant un traitement efficace.

30 L'administration est réalisée en général par injection. De tels modes d'administration sont toujours incommodes et peuvent être très douloureux pour le patient lorsqu'ils sont effectués a intervalles réguliers.

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La possibilité d'administrer des peptides par voie nasale, par exemple sous la forme d'un gel ou d'un onguent nasal, ou encore, pour une plus grande précision de la dose, sous forme d'un spray nasal liquide, a suscité récemment un intérêt croissant.

5 L'insuline en est un exemple et plus récemment, on a également proposé d'administrer des calcitonines par voie nasale (voir par exemple la demande de brevet britannique ne 2.127.689 A). Bien que ce mode d'administration représente une variante possible et très prometteuse à celui par injection, une amélioration desmoyens d'admi-10 nistration n'en demeure pas moins un but essentiel.

On a trouvé maintenant que dans de tels systèmes, par exemple lorsqu'il s'agit de poudres, l'absorption est entravée par le flux mucociliaire qui expulse le principe actif en peu de temps. On a également trouvé que les calcitonines sont dégradées 15 sous les conditions physiologiques particulières existant dans le nez. Cela et d'autres facteurs réduisent l'absorption par voie systémique.

Divers systèmes destinés a être appliqués dans les narines ont été proposés pour l'usage vétérinaire dans des demandes de bre-20 vet; cependant, aucun système d'application satisfaisant n'a été trouvé jusqu'à présent qui puisse être utilisé chez l'homme. La demanderesse a trouvé maintenant un simple système d'application endonasal qui est bien toléré par les patients et qui permet une libération satisfaisante du médicament.

25 Selon la présente invention, on a maintenant trouvé de façon surprenante que lorsqu'on administre par voie nasale des substances pharmacologiquement actives, par exemple des peptides pharmaceutiquement utilisables comme les calcitonines, en utilisant un système d'application endonasal solide comme système support du 30 peptide, on peut obtenir de bien meilleurs résultats, notamment au niveau.de l'acceptation par le patient (par exemple auto-application facilitée), de la précision atteinte pour la dose, des taux de biodisponibilité et de la durée d'action, que ceux obtenus par administration d'un spray nasal liquide tel que proposé précé-35 demment.

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La demanderesse a également trouvé que certains systèmes d'application selon l’invention présentent un intérêt particulier pour l'administration de n'importe quel médicament actif par voie systémique.

5 Bien que la présente invention soit décrite ici principa lement par rapport à l'administration de calcitonines, il va de soi, compte tenu de ce qui a été dit précédemment, que l'invention s'applique également à d'autres substances peptidiques pharmaceu-tiquement utilisables ou à d'autres médicaments actifs par voie 10 systémique. Dans son aspect le plus large, la présente invention ne doit donc pas être considérée comme étant limitée de quelque manière que ce soit au peptide pharmaceutiquement utilisable spécifiquement décrit.

Par "peptide pharmaceutiquement utilisable", on entend 15 n'importe quel peptide pouvant être utilisé dans le traitement thérapeutique du corps humain ou animal.

Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet un système d'application endonasal solide et poreux comprenant de la gélatine et/ou de Thydroxypropylméthylcellulose et con-20 tenant un médicament actif par voie systémique dispersé à l'intérieur de ce système. Selon un autre aspect, l'invention concerne un système d'application endonasal solide comprenant une matrice poreuse de gélatine et/ou d'hydroxypropylméthylcellulose contenant un lyophilisât d'un médicament actif par voie systémique.

25 Le système d'application endonasal peut être préparé selon n'importe quelle méthode classique, par exemple a) par répartition d'un médicament actif par voie systémique dans . une matrice poreuse comprenant de la gélatine et/ou de l'hydroxy- propylméthylcellulose, par exemple par lyophilisation d'un liquide 30 contenant un médicament et un polymère susceptible de former une matrice, ou bien b) par répartition d'une calcitonine dans un.système d'application endonasal, par exemple en imprégnant une éponge avec une solution aqueuse, par exemple a la température ambiante, et en évaporant le 35 solvant.

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On a trouvé que de tels systèmes présentent un pouvoir d'absorption particulièrement avantageux et fournissent une bonne biodisponibilité sur une longue période sans décharge brutale de principe actif lorsqu'ils sont par exemple utilisés avec des pro-5 téines, et en particulier avec des calcitonines. Le système d'application endonasal est de préférence préparé sous vide.

Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un système d'application endonasal solide contenant une calcitonine et capable de libérer ledit peptide à la surface de la muqueuse na-10 sale lorsqu'il est introduit dans la narine. Ce système est de préférence poreux, c'est-à-dire d'une porosité substantiellement uniforme.

Par "système d'application endonasal", on entend par exemple un dispositif qui est façonné, dimensionné et adapté pour être 15 placé et maintenu dans une narine; qui est destiné à être introduit dans une narine; ou qui est formé, façonné ou adapté pour être introduit et/ou maintenu dans une narine; ou qui est façonné de manière à épouser la surface interne de la narine; ou qui est équipé de dispositifs facilitant son introduction et/ou son maintien dans 20 la narine; ou qui est équipé d'un dispositif destiné a faciliter son introduction dans la narine; ou qui est accompagné d'indications permettant son introduction dans la narine. Le système d'application endonasal peut être retenu dans la narine mais expulsé par le mucus nasal, et peut être conçu pour libérer le principe ac-25 tif a la même place dans la narine. Comme type de système d'application endonasal approprié, on peut citer les mèches nasales, les tampons et autres. Le volume et la porosité de ces systèmes sont choisis de manière à ce qu'ils demeurent dans la narine, sans toutefois gêner la respiration. Les dimensions appropriées sont par 30 exemple comprises entre environ 0,1 et environ 1 cm3, ou bien entre environ 0,5 et environ 0,8 cm3. Leur forme peut être approximativement celle d'un cylindre, d'un cône ou d'un cube.

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Le principe actif peut être appliqué sur le système de l'invention» par exemple par absorption sur la surface de ce dernier, ou à l'intérieur de ce système, par exemple par absorption, ou par n'importe quel autre moyen approprié, par exemple en combi-5 naison avec un ou plusieurs diluants ou véhicules compatibles avec la muqueuse nasale sous la forme d'un revêtement, par exemple d'un revêtement solide ou semi-solide, appliqué sur la surface du système d'application endonasal.

Lorsque le système d'application comprend lùi-même une 10 substance soluble ou semi-soluble, par exemple des polymères hydrosolubles, ou d'autres matières se dégradant dans le nez, par exemple une substance protéinique compatible avec la muqueuse nasale telle que la gélatine, le principe actif peut aussi être présent sous une forme solide, par exemple sous la forme d'un lyophilisât 15 dispersé dans le système d'application endonasal, c'est-à-dire réparti dans la matrice.

Le principe actif est de préférence appliqué dans le système d'application endonasal, par exemple retenu, par exemple par absorption, et il est avantageusement réparti dans tout le volume 20 du système.

Le système d'application endonasal selon l'invention est capable de libérer le peptide qu'il contient, à la surface de la muqueuse nasale. A cet effet, le système sera de préférence conçu ou façonné de manière à ce qu'il s'adapte à la surface interne de 25 la narine, par exemple de façon à assurer le maximum de contact entre la surface du système et la muqueuse nasale. De plus, lorsque le principe actif est retenu dans le système, par exemple par absorption, les caractéristiques du système, par exemple les caractéristiques d'absorption de la substance dont il est constitué, 30 seront telles qu'elles permettront une diffusion aisée du peptide à la surface du système d'où il est absorbé progressivement par la muqueuse nasale.

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Lorsque l'agent est retenu dans le système, par exemple par absorption, le système peut être composé de n'importe quelle substance appropriée, par exemple une substance compatible avec la muqueuse nasale et fournissant une matrice poreuse ou une structure 5 réticulaire dans les interstices desquelles le peptide peut être retenu, par exemple absorbé. Cette substance est avantageusement élastique de façon qu'elle puisse être retenue dans la narine sans inconfort pour le patient. Il peut s'agir par exemple de matière fibreuse, telle que la laine, le coton ou une matière spongieuse 10 telle que les éponges naturelles ou synthétiques.

Si on le désire, la matière en question peut gonfler légèrement, par exemple augmenter son volume d'environ 5056, lors de 1'administration.

La matière à partir de laquelle est préparé le système 15 d'application peut être par exemple un polymère hydrosoluble. Il s'agit de préférence d'un polymère pouvant être facilement humidifié par la muqueuse nasale. Il peut être biodégradable dans la narine et peut même se dissoudre lentement, par exemple sur une période de un à plusieurs jours. Si nécessaire, il doit pouvoir être 20 retiré après que la dose de principe actif a été administrée. A titre d'exemple, on peut citer une éponge de gélatine lyophilisée absorbable. Si on le désire, la matrice peut se dissoudre pendant l'administration de la dose de principe actif ou juste après. Comme polymères, on peut citer par exemple les polyacrylates hydro-25 solubles et les dérivés cellulosiques tels que la cellulose, par exemple la cellulose cristalline, 1'hydroxypropylcellulose et en particulier Thydroxypropylméthylcellulose.

Les caractéristiques de la matière utilisée pour la matrice, par exemple la viscosité ou le poids moléculaire, doivent 30 être choisies de telle manière que le système d'application obtenu soit facile à utiliser et à entreposer. Les poids moléculaires typiques de 1'hydroxypropylméthylcellulose sont compris entre environ 9000 et 15000 avec une viscosité d'environ 15 cp pour une solution a Z%.

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Comme indiqué précédemment, on a trouvé que l'éponge de gélatine était une matière particulièrement appropriée. La pharmacopée américaine a établi des normes relatives aux éponges de gélatine absorbables, par exemple pour l'hémostatie lors d'interven-5 tions chirurgicales, et ces éponges sont préférées. Ces éponges peuvent être par exemple préparées en fouettant vigoureusement une solution aqueuse de gélatine pure pour obtenir une mousse qui est alors séchée sous des conditions contrôlées pour donner une éponge que Ton coupe, et les morceaux ainsi découpés sont ensuite stéri-10 lises. Les dimensions appropriées sont de Tordre de 5 x 5 x 5 à environ 10 x 10 x 10 mm. L'éponge est comprimée avec la main avant l'utilisation et elle est résorbée en quelques heures. Comme matière spongieuse particulièrement appropriée pour l'utilisation dans la préparation des systèmes d'application de l'invention, on 15 peut citer le produit SP0NG0STAN®commercialisé par la société A/S Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Danemark.

Comme indiqué précédemment, le système d'application endo-nasal de l'invention possède de préférence une structure poreuse.

Il est avantageux que la muqueuse nasale puisse humidifier le sys-20 tème d'application et que le principe actif puisse diffuser à travers les pores du système vers la surface de la narine.

Les pores du système peuvent par exemple avoir un diamètre de quelques microns a environ 100 microns. Les pores d'une éponge de gélatine absorbable lyophilisée peuvent par exemple avoir un 25 diamètre compris entre environ 5 et environ 10 microns. Dans la matière spongieuse, les pores peuvent être sinueux. Lorsque le système d'application endonasal est fabriqué sous lyophilisation, les pores peuvent être approximativement linéaires.

Le système d'application contient de préférence un sucre 30 soluble dans l'eau ou un excipient du même type destiné à lui conférer une structure stable. Les sucres appropriés sont par exemple le lactose et le mannitol. Le rapport pondéral du sucre avec l'autre substance est de préférence d'environ 0,1 a 1 à environ 10 a 1.

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Un système d'application préféré comprend un polymère hydrosoluble tel que Thydroxypropylméthylcellulose et le lactose. Au microscope électronique, un échantillon lyophilisé apparaît constitué de couches laminaires présentant chacune des pores. Ces pores 5 s'étendent sur la majeure partie de l'échantillon.

Lorsque l'agent est retenu dans le système d'application endonasal, par exemple par absorption, il est appliqué avantageusement sous forme diluée, par exemple sous forme d'une composition comprenant le principe actif avec un fluide compatible avec la 10 muqueuse nasale, par exemple un liquide, un diluant ou un véhicule. Une composition appropriée est une composition contenant le principe actif sous forme d'une solution, suspension, dispersion ou autre. De préférence, une telle composition contient le principe actif en solution aqueuse.

15 Les compositions appropriées, par exemple les composi tions aqueuses telles que mentionnées précédemment, comprennent n'importe quelle composition connue dans la technique destinée à être utilisée corme spray nasal, par exemple, dans le cas des calcitonines, comme décrit et revendiqué dans la demande de brevet 20 britannique n° 2.127.689 A mentionnée plus haut.

Le système d'application endonasal est préparé de préférence sous des conditions essentiellement aseptiques ou stériles.

Selon une variante préférée, la solution de principe actif est lyophilisée. Le système d'application peut être préformé ou 25 formé au cours de la lyophilisation, par exemple a partir d'une solution de la matière constituant le système.

La lyophilisation peut être effectuée sous les conditions habituelles, de préférence à basse température, par exemple entre environ -100eC et environ -10°C. On peut opérer sous les pressions 30 usuelles, par exemple d'environ 0,01 mm à environ 0,2 mm Hg.

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La lyophilisation peut conduire à la formation d'une couche extérieure de pores très fins, ayant l'aspect d'une éponge. Cette couche extérieure peut avoir entre 10 et 100 microns d'épaisseur. Si on le désire, on peut éviter sa formation en effectuant la 5 lyophilisation à des températures très basses. On peut également éliminer cette couche par frottement.

De telles compositions contiennent de préférence un agent favorisant l'absorption, par exemple une substance capable de favoriser l'absorption a travers la muqueuse nasale. De tels agents 10 comprennent les agents tensio-actifs. Ceux-ci comprennent: 1) les acides biliaires et leurs sels, tels que le taurocholate de sodium, le désoxycholate de sodium et le glycocholate de sodium, 2) les agents tensio-actifs cationiques tels que les produits de 15 condensation de l'oxyde d'éthylène avec des amines a chaîne longue et les composés d'ammonium quaternaires, par exemple le bromure de cétyl-triméthylammonium et le bromure de dodécyl-diméthylammonium, 3) les agents tensio-actifs anioniques tels que les alkyl- 20 benzène-sulfonates, les N-acyl-n-alkyltaurates, les α-oléfine-sulfonates, les alcools primaires linéaires sulfatés et les alcools linéaires polyoxyéthyléniques sulfatés, 4) les agents tensio-actifs non ioniques tels que les alkyl-phénols polyoxyéthylénés, les alcools linéaires polyoxy- 25 éthylénés, les esters d'acides carboxyliques à chaîne longue comprenant les esters d'acides gras naturels avec le glycérol, les esters du propylèneglycol, du sorbitol et du polyoxy-éthylènesorbitol, par exemple le Polysorbate 80, 5) les agents tensio-actifs amphotères tels que les imidazoline- 30 carboxylates, les sulfonates, etc_____ et 6) les phospholipides tels que la phosphatidylcholine, etc.

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Les agents tensio-actifs particulièrement préférés sont les éthers d'alcools supérieurs polyalcoxylés, par exemple de formule générale I

5 RO--(CH ) -0--H (I) x dans laquelle RO est le reste d'un alcool supérieur,’en particulier 10 un alcanol supérieur ou un alkylphénol tel que l'alcool laurylique ou cétylique, ou le reste d'un stérol, en particulier du lanosté-rol, du dihydrocholestérol ou du cholestérol, ainsi que les mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers. Les éthers polyoxyalky-léniques préférés sont les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxy-15 propyléniques (c'est-a-dire dans lesquels le symbole n de la formule précédente signifie 2 ou 3), en particulier les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques de l'alcool laurylique, cétylique et du cholestérol, ainsi que les mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.

20 Le groupe hydroxy terminal de ces éthers peut être par tiellement ou entièrement acylé, par exemple par des restes acyles d'acides carboxyliques aliphatiques tels que l'acide acétique.

Les éthers préférés ont une balance hydrophile-lipophile (nombre de groupes HLB) d'environ 10 à environ 20, en particulier 25 d'environ 12 a environ 16.

Les éthers particulièrement appropriés sont ceux dans lesquels le nombre moyen de motifs dans le reste polyoxyalkylène (x dans la formule I ci-dessus) est compris entre 4 et 75, de préférence entre 8 et 30, plus particulièrement entre 16 et 26. Les 30 éthers peuvent être obtenus selon les techniques connues. Une

grande variété de ces produits sont disponibles dans le commerce et sont vendus par exemple par la société Amerchol sous la marque Solulan , par les sociétés ΚΑ0 Soap, ICI et Atlas sous les marques EmalexR, Brij^ et Laureth^ et par la société Croda sous la marque 35 CetomacrogolK

-licorne exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés, on peut citer: (POE = éther polyoxyéthylénique; POP = éther polyoxy-propylénique; x = nombre moyen de motifs dans le reste POP/POE).

5 1. Ethers du cholestérol:

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1.1 Solulan®C-24 - POE, x = 24.

2. Ethers d'alcools de la lanoline: 10 2.1 Solulan®16 - POE, x = 16.

2.2 Solulan®25 - POE, x = 25.

2.3 Solulan®75 - POE, x = 75.

2.4 Solulan®PB-10 - POE, x = 10.

15 2.5 Solulan®98 - POE, x = 10 - partiellement acétylé.

2.6 Solulan®97 - POE, x = 9 - entièrement acétylé.

3. Ethers de l'alcool laurylique: 20 3.1 Emalex®709 / Laureth®9 - POE, x = 9.

3.2 Lauretl#4 / Brij®30 - POE, x = 4.

3.3 Lauret^23 / Brij®35 - POE, x = 23.

4. Ethers de l'alcool cét.ylique: 25 4.1 Cetomacrogor^- POE, x = 20 a 24.

Les alcools de la lanoline sont également connus sous le nom d'alcools du suint et sont un mélange de cholestérol, de 30 dihydrocholestêrol et de lanostêrol.

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Les éthers préférés sont les éthers polyoxyéthyléniques du cholestérol, c'est-à-dire de formule I indiquée précédemment, dans laquelle n = 2 et RO représente un reste de cholestérol, en particulier des éthers dans lesquels le nombre de motifs dans le reste 5 polyoxyêthylène est compris entre 16 et 26, plus spécialement d'environ 24.

De tels éthers sont plus particulièrement essentiellement exempts d'impuretés, en particulier d'autres éthers polyoxyéthyléniques. Ils comprennent de préférence au moins 75% en poids, plus 10 spécialement au moins 85%, et tout spécialement au moins 90% en poids d'éther polyoxyéthylénique du cholestérol à l'état pur.

Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un éther polyoxyéthylénique, la quantité présente dans la composition variera selon l'agent tensio-actif choisi et l'effet désiré. Cepen-15 dant, la quantité présente sera en général de l'ordre d'environ 2,0 à environ 200 mg/ml (de préférence jusqu'à environ 100, plus particulièrement jusqu'à environ 20), avantageusementd'environ 5 à environ 30 mg/ml (de préférence jusqu'à environ 5), et plus spécialement d'environ 10 mg/ml.

20 Si on le désire, de telles compositions peuvent également contenir un agent stérilisant compatible avec la muqueuse nasale, le chlorure de benzalkonium étant spécialement préféré à cet effet.

Dans le but de permettre la libération du médicament à partir du système d'application endonasal vers la muqueuse nasale, 25 les compositions de principes actifs utilisées doivent également posséder une viscosité appropriée et être isotoniques pour des raisons de compatibilité avec la muqueuse nasale. Ces compositions ont de préférence une pression osmotique comprise entre environ 260 et environ 380 mOsm/litre. La viscosité sera avantageusement infê-30 rieure à 2 x 10“3 Pa.S., par exemple de 1 à 2 x 10-3 Pa.S..

La quantité de principe actif véhiculée dans les systèmes de l'invention dépendra évidemment du principe actif choisi (par exemple s'il s'agit d'une calcitonine, de son activité relative), des maladies à traiter, de la fréquence d'administration désirée, 35 de l'effet thérapeutique désiré, etc. Les quantités requises peu- - 13 - vent être déterminées en comparant la biodisponibilité des systèmes d'application de l'invention avec d'autres formes thérapeutiquement actives, par exemple des formes galéniques connues contenant le principe actif. Ces comparaisons peuvent être effectuées selon les 5 méthodes connues ou, si on le désire, sur des animaux, par exemple sur le lapin ou sur le singe. Lorsque le principe actif est une calcitonine, par exemple la calcitonine de saumon, la quantité présente dans le système d'application de l'invention sera convenablement suffisante pour permettre l'administration de doses comprises 10 entre environ 10 ou environ 50 a 400 unités MRC (ou UI) de calcitonine à raison d'environ 1 fois par jour a environ 3 fois par semaine, chaque traitement pouvant, si on le désire, être effectué par administration répétée d'une série de par exemple 2 ou 3 doses individuelles. Les systèmes d'application selon l'invention peuvent 15 donc contenir chacun des quantités aussi faibles qu'environ 3 ou environ 5 ou, plus fréquemment, d'environ 10 ou environ 25 à environ 400, de préférence d'environ 50 à environ 100 ou environ 200 unités MRC de calcitonine. Il est préférable que la dose de calcitonine soit libérée par le système en l'espace de 1, 2 ou 3 heu-20 res. Cela donne des taux plasmatiques satisfaisant en médicaments a l'état d'équilibre (par administration répétée).

Le système d'application endonasal peut être imprégné. Il peut être emballé dans un dispositif applicateur, par exemple une seringue. On peut alors utiliser un volume prédéterminé de solu-25 tion contenant le principe actif pour imprégner le système. Le système d'application endonasal est de préférence à l'état sec.

Dans le but d'éviter des pertes de principe actif avant l'utilisation des systèmes d'application de l'invention, c'est-a-dire avant leur introduction dans la narine, ces systèmes seront de 30 préférence emballés de manière appropriée, par exemple dans un blister scellé, par exemple scellé sous vide, dans des emballages scellés en feuille d'aluminium ou de matière plastique ou autres emballages similaires, ou encore présentés dans un dispositif scellé approprié pour l'application endonasale. Les systèmes 35 d'application de l'invention seront plus spécialement emballés individuellement ou par deux.

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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, "calcitonine" signifie la calcitonine de saumon, sauf indication contraire; comme hydroxyméthylpropylcellulose, on peut utiliser 5 celle commercialisée sous la marque Methocel E5 par la société Dow USA ou la marque Pharmacoat 606. D'autres détails peuvent être obtenus dans les documents fournis par le fabricant et/ou dans l'ouvrage de H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edition Cantor Aulendorf.

10 EXEMPLE 1

Préparation d'un système d'application endonasal a partir d'une éponge de gélatine

On prépare une solution aqueuse, compatible avec la mu-15 queuse nasale, qui contient de la calcitonine de saumon en utilisant les techniques de formulation classiques et les ingrédients suivants dans les quantités relatives indiquées.

INGREDIENTS QUANTITE

20 a. Calcitonine de saumon 500 MRC (UI) b. NaCl 7,50 mg c. Chlorure de benzalkonium 0,10 mg d. HCl (0,1 N) jusqu'à pH 3,7 e. Eau pour injection jusqu'à un volume final de 1 ml.

25 a) Eponge imprégnée - 1ère variante

On prépare des systèmes d'application à partir du produit SPONGOSTAN en le découpant en cubes de 10 x 10 x 10 mm chacun. On imbibe chaque cube avec une solution de 100 pi de calcitonine de 30 saumon préparée au préalable et avec quelques gouttes d'une solution de mannitol a 1¾. Après avoir laissé diffuser de façon homogène à travers le SPONGOSTAN, on obtient un système d'application endonasal contenant 50 unités MRC (UI) de calcitonine de saumon.

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Chaque système peut être emballé dans un blister ou dans des feuilles d'aluminium ou de matière plastique pour éviter toute perte de la solution que ces systèmes contiennent, ou bien chaque système est comprimé et placé à l'extrémité d'une seringue ayant 5 une ouverture suffisamment large pour laisser passer le système lorsqu'on actionne le piston, ladite ouverture pouvant ensuite être refermée au moyen d'un dispositif de fermeture approprié. De telles seringues permettent une application facile, par exemple par insertion de l'ouverture dans la partie inférieure de la narine suivie 10 d'une pression sur le piston.

Si on le désire, les systèmes d'application de l'invention peuvent être façonnés de façon s'adapter à la surface interne de la narine, par exemple une forme essentiellement cylindrique ou une forme cylindrique et conique a son extrémité, convenablement avec 15 des bords arrondis.

On peut répéter le procédé décrit précédemment en utilisant des solutions de calcitonine de saumon comprenant par exemple 100, 250, 1000, 2000 ou 4000 MRC (UI)/ml pour préparer des systèmes d'application contenant chacun par exemple 10, 25, 100, 200 ou 20 400 MRC (UI).

b) Eponge imprégnée - 2ème variante L'éponge à base d'éponge de gélatine absorbable (Spongostan ) aux dimensions approximatives de 10x10x10 mm est roulée en un cylindre (longueur 10 mm, diamètre environ 5 mm). Ce 25 cylindre est enfoncé dans le cylindre d'une seringue a piston de 1 ml dont l'extrémité portant l'aiguille a été coupée. On injecte 100 microlitres d'une solution de calcitonine spécifiée à l'exemple 1 dans l'éponge (50 ou 200 unités MRC de calcitonine). On congèle la seringue de 1 ml à -35°C et on lyophilise pendant 2 heures à -35eC 30 sous 0,01 mm Hg, puis pendant 66 heures à -15°C. On. laisse la température de la seringue remonter à 15eC sous vide et on emballe ensuite la seringue dans un sac en polyéthylène que l'on scelle. La préparation est effectuée sous des conditions stériles.

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Le système d'application endonasal ainsi obtenu est dur. Lorsqu'on l'examine au microscope électronique, on constate qu'il comporte un nombre élevé de pores irréguliers. Le diamètre de ces pores est compris entre environ 5 et environ 100 microns.

5 EXEMPLE 2

Préparation d'un système d'application endonasal a partir d ' hydrox.ypropylméthyl ce! 1 ul ose

On dissout 1,5 g de lactose (200 mailles) dans 30 g d'eau 10 pure. On chauffe la solution a 79°C et on y ajoute 1 g d'hydroxy-propylmêthylcellulose. On refroidit la solution a la température ambiante et on règle le pH à 3,7 avec du HCl 0,1 N. On dissout 0,02346 g de calcitonine dans 15 g d'eau pure et on règle le pH a 3,7 avec du HCl 0,1 N. On mélange les solutions et on ajoute de 15 l'eau jusqu'à 50 ml. On fait passer la solution à travers un filtre ayant des ouvertures de 0,2 micron et des quantités de 0,1 ml de cette solution sont disposées a l'aide d'une pipette dans des creux de 5 mm d'une plaque d'aluminium. On refroidit cette plaque a -48°C et on lyophilise à -48°C pendant 2 heures. La lyophilisation est 20 poursuivie pendant 16 heures en augmentant la température de -48eC a +23eC. Les blocs de lyophilisât ainsi obtenus sont retirés avec précaution et introduits dans une seringue de 1 ml équipée d'un piston et dont l'extrémité portant l'aiguille a été coupée a environ 3 mm de l'extrémité. Chaque bloc pèse environ 4,95 mg et peut 25 contenir environ 200 unités MRC de calcitonine (0,04688 mg), 3 mg de lactose et 2 mg d'hydroxypropylméthylcellulose.

Le système d'application endonasal ainsi obtenu est souple et se dissout facilement dans l'eau. Il s'agit d'un lyophilisât uniforme ayant un diamètre d'environ 5 mm et une longueur d'environ 30 6 a 7 mm. Lorsqu'on l'examine au microscope électronique, il appa raît comme étant constitué d'un système de couches laminaires comportant de longs canaux de pores parallèles dont le diamètre est compris entre environ 5 et 10 microns. Le lyophilisât est revêtu d'une couche d'environ 50 microns d'épaisseur ayant une structure 35 fine, poreuse, d'aspect spongieux.

« - 17 - EXEMPLE 3

Etude comparative de biodisponibilité: administration de calcitonine de saumon a T aide d'un système d'application endonasal 5 selon l'invention et au moyen d'un spray nasal

Essai A

L'essai est effectué sur des groupes de 6 singes rhésus pesant chacun environ 7,5 à 10 kg.

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On administre aux animaux: 1) deux systèmes d'application (1 par narine) préparés comme décrit à l'exemple 1 (éponge imprégnée de la variante 1), contenant chacun 50 MRC (UI) de calcitonine de saumon, ce qui 15 donne une dose totale de 100 MRC (UI); ou 2) une composition liquide formulée comme décrit a l'exemple 1 contenant 500 MRC (UI) de calcitonine de saumon, administrée sous forme d'un spray nasal a l'aide d'un pulvérisateur nasal délivrant 100 ml par pulvérisation. On effectue deux pulvéri- 20 sations par animal (1 par narine), ce qui donne une dose totale de 100 MRC (UI); ou 3) deux systèmes d'application placebo (1 par narine) préparés comme décrit a l'exemple 1 mais sans calcitonine de saumon.

On prélève des échantillons de sang de 2,5 ml a 0, 0,8, 25 0,16, 0,25, 1, 1,5, 2, 3, 4 et 6 heures sur héparinate de lithium, on congèle le plasma et on détermine plus tard la teneur en calcitonine de saumon en utilisant une trousse normalisée d'essai RIA.

La comparaison des résultats obtenus avec les animaux traités comme indiqué sous 1) et 2) avec ceux des animaux du groupe 30 3) recevant le placebo, indique que: - l'aire sous la courbe (AUC) et la biodisponibilité relative sont plus élevées dans le groupe 1) que dans le groupe 2): AUC = 0,533 mm UI.ml-h.

La biodisponibilité du groupe 1) par rapport au groupe 2) = 35 276,30¾ (+ 176,30¾).

3 * - 18 - ï - Les taux plasmatiques de calcitonine de saumon sont plus élevés dans le groupe 1) que dans le groupe 2): Cp max. = 0,352 mIU/ml contre 0,055 milI/ml après t max. = 0,08 h.

Essai B

5 L'essai est effectué avec des groupes de 6 lapins (Nouvelle- Zélande, environ 690 g). Un petit système d'application endonasal w en Spongostan de 5 mm x 5 mm x 5 mm a été préparé en procédant de manière analogue à celle décrite a l'exemple 1, "éponge imprégnée" variante 1, en utilisant 9 microlitres d'une solution contenant 550 10 UI de calcitonine de saumon. Dans un groupe, le système a été introduit dans une narine. Dans un autre groupe, une solution de 9 microlitres de calcitonine de saumon a été administrée dans une narine. La concentration en calcium du plasma a été déterminée avec une électrode sensible aux ions calcium.

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Composition de Essai témoin l'invention (solution)

Baisse maximale de la teneur en calcium -19,04¾ -14,59¾ 20 T max. 3 heures 1,5 heure AUC (0-5 heures) (0%/heure) -71,78¾ -23,40¾

Biodisponibilité relative 307¾ 100%

On a observé une excellente compatibilité avec les composi-25 tions de l'invention. Ces compositions possèdent en outre une durée d'action significative. Après 5 heures, on a observé une baisse de 12% des taux de calcium avec les compositions de l'invention. On n'a observé aucune baisse significative des taux de calcium après 3 heures avec la composition de référence.

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Essai C

Un essai clinique peut être effectué pendant 6 jours avec un groupe de six patients. Un système d'application endonasal solide contenant 200 MRC de calcitonine est introduit dans chaque 5 narine. Des échantillons de sang sont prélevés 5, 10, 15 et 30 mi-^ nutes après l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6 et 8 heures après l'administration. Les taux de calcitonine de saumon dans le sang et les taux de calcium dans le sang sont déterminés selon les méthodes classiques.

10 La biodisponibilité est déterminée selon les critères suivants:

Aire sous la courbe Concentration maximale du plasma 15 Temps de la concentration maximale du plasma Période d'élimination (demi-vie).

La porosité des systèmes d'application de l'invention est mesurée par la méthode d'intrusion au mercure, qui permet également 20 d'évaluer la distribution de la dimension des pores.

La porosité est avantageusement comprise entre environ 0,3 et 0,8, par exemple entre 0,3 et 0,5 ou entre 0,6 et 0,8. 50¾ au moins des pores (par exemple jusqu'à 80¾) ont avantageusement un diamètre d’environ 5 a 25 microns.

25 Dans la deuxième variante de l'exemple 1, la porosité est de 0,7. Moins de 10% des pores ont une dimension inférieure a 10 microns. Plus de 90¾ des pores ont une dimension inférieure à 30 microns. La dimension moyenne des pores est d'environ 20 microns avec une probabilité de 90%.

30 Pour le système d'application endonasal de l'exemple 2, la porosité est de 0,39. 80% des pores ont une dimension comprise entre 5 et 17 microns.

Claims (13)

1. 20 A ψ I. - Système d'application endonasal solide et poreux comprenant de la gélatine et/ou de 1'hydroxypropylméthyl-cellulose et contenant un médicament actif par voie systémique 5 dispersé à l'intérieur dudit système.
2. 2. Système d'application endonasal solide comprenant une matrice poreuse de gélatine et/ou d‘hydroxypropyl-méthylcellulose contenant un lyophilisât d'un médicament actif par voie systémique. 10 3.- Un système selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le principe actif est un peptide.
3. 4. Un système selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le principe actif est une calcitonine.
4. 5. Un système selon Tune quelconque des reven-15 dications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est constitué de gélatine.
5. 6. Un système selon la revendication 5, caractérisé en ce que la gélatine est sous forme d'une éponge.
6. 7. Un système selon Tune quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est constitué d'hydroxy- 20 propylmëthylcellulose.
7. 8. Un système selon Tune quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le principe actif est sous forme d'un lyophilisât.
8. 9. Système d'application endonasal solide conte-25 nant une calcitonine et capable délibérer ledit peptide à la surface de la muqueuse nasale lorsqu'il est introduit dans la narine.
9. 10. Un système selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend une matrice poreuse ou une structure = réticulaire, le peptide étant retenu, avant l'introduction du sys- 30 tème dans la narine,dans les interstices de ladite matrice poreuse ou structure réticulaire. II. - Un système selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en.ce qu'il comprend une éponge de gélatine. « * 21
10. 12. Un système selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que le principe actif est appliqué sous forme d'une composition comprenant ledit principe actif en association avec un liquide , diluant ou véhicule 5 compatible avec la muqueuse nasale.
11. 13. Un système selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que le peptide est la calcitonine de saumon.
12. 14. Un système selon la revendication 13, 10 caractérisé en ce qu'il contient de 10 à 400 Ui de calcitonine.
13. 15. Un procédé de préparation d'un système d'application endonasal contenant un médicament actif par voie systémique, caractérisé en ce qu'il comprend a) la répartition d'un médicament actif par voie systémique dans 15 une matrice poreuse comprenant de la gélatine et/ou de l'hydroxy-propylméthylcellulose, ou b) la répartition d'une calcitonine dans un système d'application endonasal, en imprégnant une éponge avec une solution aqueuse de calcitonine et en évaporant le solvant. 20 16.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.