CN111265497A - 口腔载药贴膜及其制备方法、口腔载药贴膜组件及其制备方法 - Google Patents

口腔载药贴膜及其制备方法、口腔载药贴膜组件及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及口腔局部用药技术领域，具体而言，涉及口腔载药贴膜及其制备方法、口腔载药贴膜组件及其制备方法。本发明提供一种口腔载药贴膜，其包括载体膜和负载于载体膜上的载药微粒；载体膜是用多巴类物质改性的聚合物形成的具有湿粘接性的薄膜；载药微粒包括活性成分和包裹物料，包裹物料包裹活性成分，继而缓释活性成分。该口腔载药贴膜湿粘接性好，贴于创面后不易脱落，且能够缓慢且持续释放活性成分，控制活性成分的释放，且具有良好的舒适度。

Description

口腔载药贴膜及其制备方法、口腔载药贴膜组件及其制备 方法
技术领域
本发明涉及口腔局部用药技术领域，具体而言，涉及口腔载药贴膜及其制备方法、口腔载药贴膜组件及其制备方法。
背景技术
口腔黏膜疾病是累及口腔黏膜的一系列类型各类疾病的总称，包括口腔黏膜溃疡类疾病、口腔黏膜潜在恶性疾患和大疱类疾病等。该类疾病病因复杂，病程迁延，治疗困难，甚至可发生全身系统病变或癌变，严重威胁人类健康。口腔黏膜给药途径近年来受到越来越多的专注，这是因为这种给药方式不仅在开发药物缓释系统方面具有良好的前景，还可有效避免一过效应、胃肠道酶降解以及肝脏首过效应、减少全身毒副作用。此外，口腔黏膜给药还是一种安全、简便、无创的给药方法，并可在紧急情况下，迅速移除剂型来终止药物吸收。然而，口腔黏膜给药也面临许多难点和挑战。目前常规的口腔黏膜给药制剂，如乳膏和糊剂等，容易受到唾液溶解及吞咽、咀嚼、发音等活动的影响，导致药物保留时间短，治疗效果差。此外，口腔黏膜上皮和黏液层具备一定的屏障作用，这也是口腔黏膜给药的障碍之一。口腔黏膜黏附制剂是目前最佳的口腔黏膜给药方式之一，它是一类采用生物黏附性聚合物制备的能固定于口腔黏膜的药物释放系统，通过将特定剂型黏附于口腔黏膜的某一部位，以增加制剂在黏膜上的滞留时间，从而提高病损部位表面药物浓度，延长药物作用时间，减少口腔环境对药物释放的影响。此外，纳米微粒作为药物载体具备诸多优势，不仅可以增加药物的控释和缓释作用，还可增加药物的吸收，提高口腔黏膜给药的效率。然而，现有口腔黏附制剂仍存在以下问题：(1)在口腔潮湿环境中，湿粘接性不足，容易脱落；(2)药物释放速度不可控；(3)面积较小，无法根据不同病损大小进行特异性剪裁，且厚度较厚，舒适度不足，以致患者依从性欠佳；(4)口腔黏膜上皮和黏液层的屏障作用降低了药物的有效吸收。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供口腔载药贴膜及其制备方法、口腔载药贴膜组件及其制备方法。本发明提供的口腔载药贴膜湿粘接性好，贴于创面后不易脱落，且能够缓慢且持续释放活性成分，控制活性成分的释放使得，且具有良好的舒适度。
本发明是这样实现的：
第一方面，实施例提供一种口腔载药贴膜，其包括载体膜和负载于所述载体膜上的载药微粒；
所述载体膜是用多巴类物质改性的聚合物形成的具有湿粘接性的薄膜；
所述载药微粒包括活性成分和包裹物料，所述包裹物料包裹所述活性成分，继而使用所述口腔载药贴膜时能缓释所述活性成分。
在可选的实施方式中，所述多巴类物质改性的聚合物与所述载药微粒的质量比为20：0.1-1。
在可选的实施方式中，所述聚合物为烯醇类聚合物，优选为聚乙烯醇；
所述多巴类物质改性的聚合物为用3,4-二羟基苯丙氨酸改性的聚乙烯醇。
在可选的实施方式中，所述包裹物料为可降解包裹物料；优选为聚乳酸类聚合物；更优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，进一步优选为用多巴胺类物质改性的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；最优选为用多巴胺改性的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
优选地，所述活性成分包括激素类药物，优选为地塞米松。需要说明的是，本实施例仅仅是以地塞米松这类激素类药物作为一个例子，活性成分采用现有技术中其他消炎活性药或者具有其他功效的药物也在本发明的保护范围内。
第二方面，实施例提供如前述实施方式任一项所述的口腔载药贴膜的制备方法，包括：将所述载药微粒负载于所述载体膜上；
优选地，负载的步骤包括：将含有所述载药微粒的第一溶液与含有多巴类物质改性的聚合物的第二溶液混合，而后冻干，形成所述载体膜，且所述载药微粒负载于所述载体膜上。
在可选的实施方式中，所述第一溶液的制备包括：将包裹物料和活性成分混合溶解，而后加入不良溶剂中，进行搅拌混合，而后离心形成离心沉降物；
将多巴胺类物质溶解，而后与所述离心沉降物混合，而后离心，形成所述第一溶液；
优选地，形成离心沉降物的步骤包括：将所述包裹物料和所述活性成分均溶于有机溶剂内形成混合溶液，而后将所述混合溶液滴入不良溶剂内，20-30℃条件下搅拌4-6小时，而后再以12000-20000rpm的转速离心20-30分钟，接着，收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成离心沉降物；
优选地，形成所述第一溶液的步骤包括：将多巴胺类物质溶解在碱性溶液中，而后加入所述离心沉降物，并使得所述离心沉降物溶解，然后20-30℃条件下搅拌4-6小时，而后再以12000-20000rpm的转速离心20-30分钟，接着，收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成第一溶液；
优选地，碱性溶液的pH为10-11；
优选地，所述包裹物料、所述活性成分和所述多巴胺类物质的质量比为80:8:1-80:16:1。
在可选的实施方式中，所述第二溶液的制备包括：将所述含有多巴类物质改性的聚合物进行溶解，形成所述第二溶液；
优选地，所述含有多巴类物质改性的聚合物的制备包括：在催化剂和保护气氛围下，将聚合物和多巴类物质混合进行反应；
优选地，所述含有多巴类物质改性的聚合物的制备包括：在90-110℃条件下，将所述聚合物溶解，而后加入催化剂，并将温度下降至70-80℃；接着，加入多巴类物质，并保持温度，在保护气氛围下，反应20-24h，然后透析3-5天，而后冻干；
优选地，所述多巴类物质与所述聚合物的摩尔比为1:1-6；
优选地，所述催化剂为硫酸氢盐，优选为硫酸氢钠；
优选地，每克所述聚合物对应使用2.5-3克所述催化剂。
在可选的实施方式中，所述第一溶液的载药微粒的浓度为1-10mg/ml；
优选地，所述第二溶液的浓度为40-60mg/ml；
优选地，所述第一溶液和所述第二溶液的体积比为1:4-1:6。
第三方面，实施例提供一种口腔载药贴膜组件，其包括保护罩和前述实施方式任一项所述的口腔载药贴膜，所述口腔载药贴膜具有与创面接触的接触面，所述口腔载药贴膜除所述接触面以外的所有面均被所述保护罩所包裹；
优选地，所述保护罩为纤维素类物质制成的保护罩；
优选地，所述纤维素为乙基纤维素。
第四方面，实施例提供一种口腔载药贴膜组件的制备方法，包括：将前述实施方式任一项所述的口腔载药贴膜设置于所述保护罩内；
优选地，所述保护罩的制备步骤包括：将含有乙基纤维素的醇溶液加入模具中，而后进行干燥成型；
优选地，口腔载药贴膜组件的制备步骤包括：将含有所述载药微粒的第一溶液与含有多巴类物质改性的聚合物的第二溶液混合，而后填充保护罩内，接着，再进行冻干，使得所述口腔载药贴膜除所述接触面以外的所有面均被所述保护罩所包裹。
本发明具有以下有益效果：本发明通过利用多巴类物质改性的聚合物制备载体膜，使得载体膜具有良好的湿粘接性，继而当口腔载药贴膜作用于口腔内创面时，也具有良好的湿粘接性，保证其不易脱落，同时，利用包裹物料包裹活性成分制备载药微粒，并将载药微粒负载于载体膜上，继而使用所述口腔载药贴膜时活性成分可以持续缓慢释放，控制活性成分的释放速度，提升活性成分的治疗效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实验例1中检测1提供的紫外-可见光谱图；
图2为实验例1中检测1提供的聚合物的核磁氢谱图；
图3为实验例1中检测2提供的降解率结果图；
图4为实验例2中检测1提供的PLGA-PDA的扫描电镜图；
图5为实验例2中检测1提供的透射电镜图；
图6为实验例2中检测2提供的粒径分布检测结果图；
图7为实验例2中检测2提供的平均微粒以及Zeta电位检测结果图；
图8为实验例2中检测3提供的细胞摄取量进行定量分析的结果图；
图9为实验例2中检测3提供的被细胞摄取的载药微粒的数量以及位置的结果图；
图10为实验例3中检测1提供的细胞活性的检测结果图；
图11为实验例3中检测2提供的检测结果图；
图12为实验例3中检测3提供的检测结果图；
图13为实验例4中检测1提供的检测结果图；
图14为实验例4中检测2提供的检测结果图；
图15为实验例5中检测1提供的检测结果图；
图16为实验例5中检测2提供的检测结果图；
图17为实施例1中检测3中提供的检测结果图；
图18为实施例1中检测5中提供的检测结果图；
图19为实施例1中检测6中提供的剪切粘接力的检测结果图；
图20为实施例1中检测6中提供的拉伸粘接力的检测结果图；
图21为实施例1中检测6中提供的自修复能力的检测结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本实施例提供一种口腔载药贴膜，其包括载体膜和负载于所述载体膜上的载药微粒。其中，载体膜是用多巴类物质改性的聚合物形成的具有湿粘接性的薄膜，利用多巴类物质对聚合物改性，提升载体膜的湿粘接性，保证口腔载药贴膜作用与口腔创面后，其不易脱落，继而保证其治疗效果。
进一步地，聚合物为烯醇类聚合物，优选为聚乙烯醇；所述多巴类物质改性的聚合物为用3,4-二羟基苯丙氨酸改性的聚乙烯醇。采用上述物料能够进一步保证其湿粘接性，继而提升口腔载药贴膜的疗效。
进一步地，所述载药微粒包括活性成分和包裹物料，所述包裹物料包裹所述活性成分，继而缓释所述活性成分。同时，载药微粒负载与载体膜上，能够进一步控制药物释放的速度，继而使得药物持续缓慢释放，使得人体内的血药浓度能够较长时间处于较高值，进一步提升其治疗效果。
进一步地，包裹物料为可降解包裹物料；优选为聚乳酸类聚合物；更优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，进一步优选为用多巴胺类物质改性的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；最优选为用多巴胺改性的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物能够降低口腔载药贴膜的副作用，同时，进一步利用多巴胺对其进行改性，能够提升载药微粒与载体膜之间的粘结力，提升口腔载药贴膜的活性成分的含量，也提升口腔载药贴膜的湿粘接性。
进一步地，所述活性成分包括激素类药物，优选为地塞米松。采用上述配比制备载药微粒能够保证口腔载药贴膜具有良好的治疗效果。
进一步地，多巴类物质改性的聚合物与所述载药微粒的质量比为20：0.1-1，进一步地控制多巴类物质改性的聚合物与所述载药微粒的用量，能够进一步保证口腔载药贴膜的治疗效果，又能保证其湿粘接性。
本发明实施例还提供一种上述口腔载药贴膜的制备方法，包括以下步骤：
将所述载药微粒负载于所述载体膜上，具体地，负载的步骤包括：将含有所述载药微粒的第一溶液与含有多巴类物质改性的聚合物的第二溶液混合，而后冻干，形成所述载体膜，且所述载药微粒负载于所述载体膜上。采用上述操作步骤能够保证口腔载药贴膜的形成。
其中，第一溶液的制备步骤包括：将包裹物料和活性成分混合溶解，而后加入不良溶剂中，进行搅拌混合，而后离心形成离心沉降物；此时的包裹物料已经包裹了活性成分，使得活性成分可以持续缓慢释放。
进一步地，将所述包裹物料和所述活性成分均溶于有机溶剂内形成混合溶液，而后将所述混合溶液滴入不良溶剂内，20-30℃条件下搅拌4-6小时，而后再以12000-20000rpm的转速离心20-30分钟，接着，收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成离心沉降物；先将包裹物料和活性成分进行溶解，而后将混合溶液加入不良溶剂中，使得包裹物料和活性成分能够均匀析出，且包裹物料对活性成分进行包裹，而后进行离心，使得被包裹的活性成分能够沉降。
而后将多巴胺类物质溶解，而后与所述离心沉降物混合，而后离心，形成所述第一溶液；具体地，将多巴胺类物质溶解在碱性溶液中，而后加入所述离心沉降物，并使得所述离心沉降物溶解，然后20-30℃条件下搅拌4-6小时，而后再以12000-20000rpm的转速离心20-30分钟，接着，收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成第一溶液，其中，碱性溶液的pH为10-11。在碱性溶液中加入多巴胺类物质使其溶解，和后再加入离心沉降物，使其也能够溶解，便于多巴胺类物质对其进行改性，提升载药微粒的湿粘接性，提升载药微粒与载体膜之间的粘结力。
进一步地，所述包裹物料、所述活性成分和所述多巴胺类物质的质量比为80:8:1-80:16:1，第一溶液的载药微粒的浓度为1-10mg/ml。采用上述配比能够进一步保证载药微粒的性能。
进一步地，第二溶液的制备包括：将所述含有多巴类物质改性的聚合物进行溶解，形成所述第二溶液；具体地，在催化剂和保护气氛围下，将聚合物和多巴类物质混合进行反应；进一步具体地操作包括：所述含有多巴类物质改性的聚合物的制备包括：在90-110℃条件下，将所述聚合物溶解，而后加入催化剂，并将温度下降至70-80℃；接着，加入多巴类物质，并保持温度，在保护气氛围下，反应20-24h，然后透析3-5天，而后冻干；采用上述方法能够保证多巴类物质对聚合物进行改性，继而保证形成的载体膜的湿粘接性。
进一步地，多巴类物质与所述聚合物的摩尔比为1:1-6；所述催化剂为硫酸氢盐，优选为硫酸氢钠；每克所述聚合物对应使用2.5-3克所述催化剂，第二溶液的浓度为40-60mg/ml。采用上述条件，能够进一步保证载体膜的性能。
进一步地，第一溶液和所述第二溶液的体积比为1:4-1:6，采用上述体积比，能够保证多巴类物质改性的聚合物与所述载药微粒的质量比符合要求，继而提升口腔载药贴膜的性能。
进一步地，本发明实施例还提供一种口腔载药贴膜组件，其包括保护罩和上述口腔载药贴膜，所述口腔载药贴膜具有与创面接触的接触面，所述口腔载药贴膜除所述接触面以外的所有面均被所述保护罩所包裹；优选地，所述保护罩为纤维素类物质制成的保护罩；优选地，所述纤维素为乙基纤维素。由于口腔载药贴膜具有良好的湿粘接性，当口腔载药贴膜作用于口腔创面后，其剩余的面也会粘黏口腔的其他部位，影响口腔载药贴膜的使用感受，也会导致活性成分的治疗效果降低。而利用乙基纤维素对其除接触面以外的所有面进行保护，既能够提升用户的使用感受，又能够提升活性成分的治疗效果。
具体地，保护罩具有一个开口，而后将口腔载药贴膜放置于该保护罩内，并填满整个保护罩，且该开口不进行封闭，而后当口腔载药贴膜组件作用于创面时，该开口处贴于创面，使得口腔载药贴膜能够直接接触创面，提升治疗效果。
本发明实施例还提供一种上述口腔载药贴膜组件的制备方法，包括将上述口腔载药贴膜设置于所述保护罩内。
首先，制备保护罩将含有乙基纤维素的醇溶液加入模具中，而后进行干燥成型，而后将含有所述载药微粒的第一溶液与含有多巴类物质改性的聚合物的第二溶液混合，而后填充保护罩内，接着，再进行冻干，使得所述口腔载药贴膜除所述接触面以外的所有面均被所述保护罩所包裹。
实施例1
本实施例提供一种口腔载药贴膜的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备第一溶液；
将40mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，4mg地塞米松(Dex)溶于2ml乙腈溶液中，再缓慢滴入40ml去离子水中，25℃搅拌反应4小时，然后12000rpm高速离心20min形成下沉，反复洗涤三次形成离心沉降物。
在40ml去离子水中加入三羟甲基氨基甲烷(Tris)使溶液pH为10，然后加入0.5mg盐酸多巴胺(C8H11NO2·HCl)，搅拌至完全溶解后加入前述离心沉降物并使其溶解，接着，25℃条件下搅拌反应6h，而后12000rpm离心20min收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成第一溶液，第一溶液中含有PLGA-PDA-Dex载药微粒，且第一溶液中PLGA-PDA-Dex载药微粒浓度为1mg/ml。
S2、制备第二溶液；
将12mmol的PVA(聚乙烯醇)在100℃的条件下溶于20ml的DMSO中，溶解后加入1.5gNaHSO4·H2O，待温度降至80℃时，加入2mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)。而后，在N2保护下反应24h，反应结束后，将温度降至25℃时将所得溶液在透析袋内透析3天，悬蒸仪去除多余水分，然后用冻干机冻干24h，形成多巴类物质改性的聚合物，编号为PVA-DOPA1。
而后将多巴类物质改性的聚合物溶解在水溶，形成浓度为50mg/ml的第二溶液。
S3、成型；
将0.1毫升第一溶液和0.4毫升第二溶液混合形成混合溶液，而后进行冻干，形成口腔载药贴膜，编号为PVA-DOPA@PLGA-PDA-Dex。
本实施例提供一种口腔载药贴膜组件的制备方法，包括以下步骤：
将120ml 4％的乙基纤维素乙醇溶液加入模具中，在室温下干燥，形成直径1.5cm、高度0.5mm的具有开口的方形帽，即保护罩。而后将上述S3形成的混合溶液添加至保护罩内，而后冻干，形成口腔载药贴膜组件。
实施例2-实施例6参照实施例1的制备方法制备口腔载药贴膜，区别在于如下：
实施例2制备第二溶液时加入4mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，形成的多巴类物质改性的聚合物的编号为PVA-DOPA2；
实施例3制备第二溶液时加入6mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，形成的多巴类物质改性的聚合物的编号为PVA-DOPA3；
实施例4制备第二溶液时加入8mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，形成的多巴类物质改性的聚合物的编号为PVA-DOPA4；
实施例5制备第二溶液时加入10mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，形成的多巴类物质改性的聚合物的编号为PVA-DOPA5；
实施例6制备第二溶液时加入12mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，形成的多巴类物质改性的聚合物的编号为PVA-DOPA6。
实施例7
本实施例提供一种口腔载药贴膜的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备第一溶液；
将40mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，8mg地塞米松溶于2ml乙腈溶液中，再缓慢滴入40ml去离子水中，20℃搅拌反应5小时，然后14000rpm高速离心30min形成下沉，反复洗涤三次形成离心沉降物。
在40ml去离子水中加入三羟甲基氨基甲烷(Tris)使溶液pH为11，然后加入0.5mg盐酸多巴胺(C8H11NO2·HCl)，搅拌至完全溶解后加入前述离心沉降物并使其溶解，接着，20℃条件下搅拌反应5h，而后14000rpm离心30min收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成第一溶液，第一溶液中含有PLGA-PDA-Dex微粒，PLGA-PDA-Dex载药微粒的浓度为1mg/ml。
S2、制备第二溶液；
将12mmol的PVA(聚乙烯醇)在90℃的条件下溶于30ml的DMSO中，溶解后加入1.32gNaHSO4·H2O，待温度降至70℃时，加入12mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)。而后，在N2保护下反应20h，反应结束后，将温度降至20℃时将所得溶液在透析袋内透析5天，悬蒸仪去除多余水分，然后用冻干机冻干24h，形成用多巴类物质改性的聚合物。
而后将用多巴类物质改性的聚合物溶解在水溶，形成浓度为50mg/ml的第二溶液。
S3、成型；
将0.1毫升第一溶液和0.4毫升第二溶液混合形成混合溶液，而后进行冻干，形成口腔载药贴膜。
本实施例提供一种口腔载药贴膜组件的制备方法，包括以下步骤：
将120ml 4％的乙基纤维素乙醇溶液加入模具中，在室温下干燥，形成直径1.5cm、高度0.5mm的具有开口的方形帽，即保护罩。而后将上述S3形成的混合溶液添加至保护罩内，而后冻干，形成口腔载药贴膜组件。
实施例8
本实施例提供一种口腔载药贴膜的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备第一溶液；
将40mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，6mg地塞米松溶于2ml乙腈溶液中，再缓慢滴入40ml去离子水中，30℃搅拌反应6小时，然后20000rpm高速离心25min形成下沉，反复洗涤三次形成离心沉降物。
在40ml去离子水中加入三羟甲基氨基甲烷(Tris)使溶液pH为10.5，然后加入1mg盐酸多巴胺(C8H11NO2·HCl)，搅拌至完全溶解后加入前述离心沉降物并使其溶解，接着，30℃条件下搅拌反应6h，而后20000rpm离心25min收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成第一溶液，第一溶液中含有PLGA-PDA-Dex微粒，PLGA-PDA-Dex载药微粒的浓度为10mg/ml。
S2、制备第二溶液；
将12mmol的PVA(聚乙烯醇)在110℃的条件下溶于30ml的DMSO中，溶解后加入1.5gNaHSO4·H2O，待温度降至75℃时，加入6mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)。而后，在N2保护下反应24h，反应结束后，将温度降至25℃时将所得溶液在透析袋内透析4天，悬蒸仪去除多余水分，然后用冻干机冻干4天，形成用多巴类物质改性的聚合物。
而后将用多巴类物质改性的聚合物溶解在水溶，形成浓度为40mg/ml的第二溶液。
S3、成型；
将0.1毫升第一溶液和0.5毫升第二溶液混合形成混合溶液，而后进行冻干，形成口腔载药贴膜。
本实施例提供一种口腔载药贴膜组件的制备方法，包括以下步骤：
将120ml 4％的乙基纤维素乙醇溶液加入模具中，在室温下干燥，形成直径1.5cm、高度0.5mm的具有开口的方形帽，即保护罩。而后将上述S3形成的混合溶液添加至保护罩内，而后冻干，形成口腔载药贴膜组件。
实施例9
本实施例提供一种口腔载药贴膜的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备第一溶液；
将40mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，8mg地塞米松溶于2ml乙腈溶液中，再缓慢滴入40ml去离子水中，20℃搅拌反应5小时，然后14000rpm高速离心30min形成下沉，反复洗涤三次形成离心沉降物。
在40ml去离子水中加入三羟甲基氨基甲烷(Tris)使溶液pH为11，然后加入0.5mg盐酸多巴胺(C8H11NO2·HCl)，搅拌至完全溶解后加入前述离心沉降物并使其溶解，接着，20℃条件下搅拌反应5h，而后14000rpm离心30min收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成第一溶液，第一溶液中含有PLGA-PDA-Dex微粒，PLGA-PDA-Dex载药微粒的浓度为1mg/ml。
S2、制备第二溶液；
将12mmol的PVA(聚乙烯醇)在90℃的条件下溶于30ml的DMSO中，溶解后加入1.58gNaHSO4·H2O，待温度降至80℃时，加入12mmol的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)。而后，在N2保护下反应20h，反应结束后，将温度降至20℃时将所得溶液在透析袋内透析5天，悬蒸仪去除多余水分，然后用冻干机冻干24h，形成用多巴类物质改性的聚合物。
而后将用多巴类物质改性的聚合物溶解在水溶，形成浓度为60mg/ml的第二溶液。
S3、成型；
将0.1毫升第一溶液和0.6毫升第二溶液混合形成混合溶液，而后进行冻干，形成口腔载药贴膜。
本实施例提供一种口腔载药贴膜组件的制备方法，包括以下步骤：
将120ml 4％的乙基纤维素乙醇溶液加入模具中，在室温下干燥，形成直径1.5cm、高度0.5mm的具有开口的方形帽，即保护罩。而后将上述S3形成的混合溶液添加至保护罩内，而后冻干，形成口腔载药贴膜组件。
对比例1：参照实施例1的制备方法制备口腔载药贴膜，区别如下：制备第二溶液时不加入3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，形成的聚合物编号为PVA。
对比例2：参照实施例1的制备方法制备口腔载药贴膜，区别如下：制备第一溶液时，不加入盐酸多巴胺，形成的贴膜的编号为PVA-DOPA1@PLGA-Dex。
对比例3：参照实施例1的制备方法制备口腔载药贴膜，区别如下：制备第一溶液时，将40mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、4mg地塞米松和2ml乙腈混合形成乙腈混合溶液；另取一烧瓶加入40ml去离子水，再加入1％质量分数的聚乙二醇(PEG)，然后将上述所得乙腈混合溶液缓慢滴入含PEG的去离子水溶液中，25℃搅拌反应4小时，然后12000rpm高速离心20min，去离子水反复离心洗涤三次，得到PLGA-PEG-Dex载药微粒。再进行后续步骤，形成的贴膜的编号为PVA-DOPA1@PLGA-PEG-Dex。
对比例4：参照实施例1的制备方法制备口腔载药贴膜，区别如下：制备第一溶液时，将40mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、4mg地塞米松和2ml乙腈混合形成乙腈混合溶液；另取一烧瓶加入40ml去离子水，再加入1％质量分数的PVA，然后将上述所得乙腈混合溶液缓慢滴入含PVA的去离子水溶液中，25℃搅拌反应4小时，然后12000rpm高速离心20min，去离子水反复离心洗涤三次，得到PLGA-PVA-Dex微粒。再进行后续步骤，形成的贴膜的编号为PVA-DOPA1@PLGA-PVA-Dex。
实验例1
检测1
对实施例1-6制备得到的用多巴类物质改性的聚合物以及对比例1的聚合物进行表征，参见图1和图2，图1为紫外-可见光谱图；图2为核磁氢谱图；根据图1可知，280nm处为DOPA上苯环特征峰，表示DOPA成功接枝上，且DOPA比例越高，特征峰强度越高,证明由PVA-DOPA1到PVA-DOPA-6，DOPA含量逐渐升高。根据图2可知，PVA-DOPA1到PVA-DOPA-6在6.5-7.0ppm有明显的三个特征峰，为DOPA苯环上三个不同位置的上的氢原子的特征峰，在2.96、3.07ppm左右处为DOPA结构中-CH2-的特征峰，而在PVA的1H-NMR，无这两处特征峰存在，表明PVA-DOPA的成功合成。此外，随加入DOPA浓度增高，特征峰峰强也越高，证明PVA-DOPA1至PVA-DOPA-6，DOPA含量逐渐升高。由于1.50ppm左右处为PVA主链上-CH2-的质子峰，因此可以通过比较苯环(a)和亚甲基(d)的峰面积来计算不同配比PVA-DOPA的接枝率，计算结果见表1。
表1接枝率
Figure BDA0002426801900000131
从表1可以看出，不同配比的PVA-DOPA接枝率在65％-83％，进一步证明了PVA-DOPA1至PVA-DOPA-6，DOPA浓度逐渐增大。
检测2
将实施例1-实施例6的多巴类物质改性的聚合物以及对比例1的聚合物直接冻干成型，形成薄膜，该薄膜不含载药颗粒，而后检测不含载药颗粒的薄膜的降解率。
降解率的检测方法如下：
取PVA和PVA-DOPA1至PVA-DOPA-6贴膜各3张，分别称重(W1)，置于含有5mg/ml溶菌酶的PBS溶液中，于不同时间(0.5、1、2、3、4、6、12、24h)后取出，冻干机冻干后再分别称重(W3)，用以下公式计算每种贴膜的体外降解率(Q)：Q(％)＝(W2-W1)/W1×100。
检测结果参见图3，根据图3可知，所有样品降解率均随时间增加而增加，且DOPA浓度越高，降解越快，与PVA-DOPA1相比，PVA-DOPA2无明显差异(P>0.05)，PVA-DOPA3至PVA-DOPA-6与PVA-DOPA1差异有统计学意义(P<0.05),且PVA-DOPA5和PVA-DOPA6与PVA-DOPA1差异更显著(P<0.001)。纯PVA在24h内仅降解14.7±4.6％，PVA-DOPA1和PVA-DOPA2在24h内降解50％左右，PVA-DOPA3和PVA-DOPA4在24h内降解70-80％，而PVA-DOPA5和PVA-DOPA6则在12h内已基本完全降解。因此，不同配比PVA-DOPA降解速率不同，即DOPA含量越高，降解速率越快，这一性能使该贴膜可以根据疾病的给药时间需求进行特异性的选择。
检测3
将实施例的多巴类物质改性的聚合物直接冻干成型，形成薄膜，该薄膜不含载药颗粒，并将该薄膜在按照实施例1提供的制备方法形成口腔载药贴膜组件。而后分别对干燥的薄膜、干燥的口腔载药贴膜组件、被PBS充分湿润的薄膜进行拍照，对薄膜进行电镜扫描。检测结果参见图17，其中，图17中A为干燥的口腔载药贴膜组件的照片，图17中B为干燥的薄膜的照片，图17中C为被PBS充分湿润的薄膜的照片，图17中D为电镜扫描的表面形貌图。根据图17可知，干燥的薄膜厚度大小均匀，在充分湿润后呈凝胶状，微观结构可以看到其表面的疏松的微米级多孔结构，适合作为药物的包裹和运输以及细胞的生长。
检测4
检测上述口腔载药贴膜的厚度以及表面的pH，检测结果参见下表。
Figure BDA0002426801900000141
根据上述结果可知，所有口腔载药贴膜厚度均为1mm左右，表面pH均接近中性，且组内和组间差异均无统计学意义(P>0.05)。其该口腔载药贴膜的表面pH值适宜，不会对创面有较大刺激。
检测5
用万能测试机进行贴膜拉伸强度测试，用万能测试机的拉伸模具夹紧贴膜两端，设置拉伸速率为5mm/min，然后进行拉伸测试，直至断裂，记录拉伸强度，每组贴膜取3个样品，然后通过将口腔载药贴膜撕裂过程中的记录的最大应力(N)除以贴膜的横截面积(m2)来计算贴膜的拉伸强度(MPa)。结果参见图18，根据图18可知，口腔载药贴膜具有足够的拉伸强度,可在口腔运动时抵抗足够的应力而不断裂。
检测6
贴膜体外剪切粘接力测试：裁剪两块宽1.5cm，长5cm的新鲜猪颊黏膜，将颊黏膜用几滴含粘蛋白(0.05％w/v)的PBS溶液润湿，然后在二者之间放置一块贴膜，轻轻按压30s，置于万能测试剂上进行拉伸测试，拉伸速度设置为10mm/min，记录最大剪切应力(n＝3)。
贴膜体外拉伸粘接力测试：将一块新鲜猪黏膜用氰基丙烯酸酯粘合剂粘贴于聚四氟乙烯模具的凹槽内，并将贴膜粘接于2×2×5cm的长方体模具，并夹持于万能测试机夹持工具上，在颊黏膜上用几滴含粘蛋白(0.05％w/v)的PBS溶液润湿。然后下降万能测试机，直至贴膜与颊黏膜紧密接触，30s后进行拉伸测试，拉伸速度设置为10mm/min，记录最大应力，每组贴膜取3个样品。
检测结果参见图19-图21，其中图19为剪切粘接力的检测结果图，图20为拉伸粘接力的检测结果图，图21为自修复能力的检测结果图。
根据图19可知，随DOPA浓度增高，剪切力逐渐增大，但与PVA-DOPA1，仅PVA-DOPA5(P<0.01)和PVA-DOPA6(P<0.001)具有统计学差异。经DOPA改性的贴膜剪切粘结力最大可达40kPa以上。
根据图20可知，随DOPA浓度增高，拉伸粘接力逐渐增大。但与PVA-DOPA1，仅PVA-DOPA5(P<0.01)和PVA-DOPA6(P<0.001)具有统计学差异。经DOPA改性的贴膜拉伸粘接力也可达15kPa。且DOPA含量越高，粘接强度越大。上述结果表明，本发明实施例提供的口腔载药贴膜具有足够的黏膜湿粘接性能，能够较长时间停留在口腔黏膜并承受口腔运动所产生的应力作用。
根据图21可知，将PVA-DOPA6形成的口腔载药贴膜裁剪成两块之后再合拢，口腔载药贴膜可迅速复原，证明本发明实施例提供的口腔载药贴膜具有良好的自修复能力，可在口腔内破损后自行修复。
实验例2
分别按照实施例1和对比例2-对比例4的提供的制备方法制备不含活性成分的载药微粒，并分别编号为PLGA-PDA(实施例1不含活性成分的载药微粒)；PLGA(对比例2不含活性成分的载药微粒)；PLGA-PEG(对比例3不含活性成分的载药微粒)；PLGA-PVA(对比例4不含活性成分的载药微粒)。
检测1
而后对PLGA-PDA进行扫描电镜检测，对PLGA-PDA、PLGA、PLGA-PEG以及PLGA-PVA进行透射电镜检测，检测结果参见图4和图5。根据图4和图5可知，PLGA-PDA微粒大小、分布均匀，大小约200nm左右。
检测2
对PLGA-PDA、PLGA、PLGA-PEG以及PLGA-PVA进行粒径分布检测、平均粒径大小检测以及Zeta电位大小检测，检测结果参见图6-图7，其中，图6中A为PLGA的粒径分布检测结果图，图6中B为PLGA-PEG的粒径分布检测结果图，图6中C为PLGA-PVA的粒径分布检测结果图，图6中D为PLGA-PDA的粒径分布检测结果图，图7中A为四种微粒平均微粒大小检测结果图，图7中B为Zeta电位大小检测结果图，根据图6可知，PLGA-PDA、PLGA、PLGA-PEG以及PLGA-PVA微粒分布均匀，大部分集中在200-300nm之间，基本无太大或太小颗粒(<50nm或>500nm)。图7中A可知，PLGA-PDA、PLGA、PLGA-PEG以及PLGA-PVA微粒的平均粒径大小分别为242.4±19.0nm，203.2±12.7nm，221.7±15.4nm、255.5±11.8nm，PLGA-PVA与PLGA微粒差异具有统计学意义(P<0.05)。图7中B可知，上述四种微粒均为负电荷，PLGA-PEG最偏中性(P<0.01)，其次是PLGA和PLGA-PVA，二者无显著差异(P>0.05)，PLGA-PDA带明显负电荷，且与PLGA差异具有统计学意义(P<0.01)。
检测3
对上述4种载药微粒的细胞摄取量进行定量分析，用ImageJ将荧光图像转换成灰度并计算其平均灰度值，从而对荧光强度进行量化。检测结果参见图8，其中图8中A为人口腔角质细胞(HOK)，图8中B为人牙龈上皮细胞(HGECs)。根据图8可知，不论是HOK细胞还是HGE细胞，PLGA-PDA微粒组的平均灰度值明显高于其他三个组别(P<0.001)，而PLGA-PEG微粒组的荧光灰度值也较PLGA和PLGA-PVA组高。因此，PDA对PLGA的表面修饰可以明显增强细胞对载药微粒的摄取。
为进一步直观地观察不同载药微粒被细胞摄取的数量和载药微粒进入细胞(HOK细胞)后在细胞中的位置，我们采用透射电镜进行了近一步的观察。结果参见图9，其中，图9中A为PLGA的摄取及微粒在细胞内的定位，B为PLGA-PEG的摄取及微粒在细胞内的定位；C为PLGA-PVA的摄取及微粒在细胞内的定位；D为PLGA-PDA的摄取及微粒在细胞内的定位。根据图9可知，在视野范围内，仅可见及少量的PLGA和PLGA-PVA微粒，PLGA-PEG微粒数量较PLGA或PLGA-PVA微粒有所增多，而进入HOK细胞的PLGA-PDA微粒则明显最多，且所有微粒均在细胞质中。
实验例3
按照实施例1提供的制备方法将实施例1-实施例6提供的PVA-DOPA1至PVA-DOPA6以及对比例1的PVA分别与实验例2制备得到的PLGA-PDA进行作用，形成不含活性成分(地塞米松)的口腔载药贴膜。
检测1
将上述不含有活性成分的口腔载药贴膜分别与HOK细胞和HGECs细胞进行细胞共培养1、2、3天，而后利用CCK-8检测细胞活性，检测结果参见图10，其中，图10中A为HOK细胞的活性检测结果，B为HGECs细胞的活性检测结果。根据图10可知，两种细胞与不含有活性成分的口腔载药贴膜共培养不同时间均无明显细胞毒性(P>0.05)，证明其生物学相容性良好。
检测2
将PVA-DOPA2、PVA-DOPA4和PVA-DOPA6分别与实验例2制备得到的PLGA-PDA微粒进行作用，形成不含活性成分(地塞米松)的口腔载药贴膜，贴于大鼠的创面7天，而后检测大鼠的红细胞、白细胞和血小板的数量。检测结果参见图11，其中，图11中A为红细胞的检测结果图，图11中B为白细胞检测结果，图11中C为血小板数量检测结果。根据图11可知，与对照组相比，红细胞、白细胞、血小板数量在1天或7天均没有统计学差异(P>0.05)，表明其无血液毒性。
检测3
对检测2中的大鼠血液中的Mg2+、Ca2+、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH-L)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)浓度的变化进行检测，检测结果参见图12，其中，图12中A为Mg2+浓度变化的结果图；图12中B为Ca2+浓度变化的结果图；图12中C为肌酸激酶浓度变化的结果图；图12中D为乳酸脱氢酶浓度变化的结果图；图12中E为谷丙转氨酶浓度变化的结果图；图12中F为谷草转氨酶浓度变化的结果图；图12中G为血尿素氮浓度变化的结果图；图12中H为肌酐浓度变化的结果图。根据图12可知，与对照组相比，Mg2+、Ca2+、CK、LDH-L、ALT、AST、BUN和CRE浓度在1天或7天均没有统计学差异(P>0.05)。其中，Mg2+和Ca2+是人体内两种重要的二价离子，与许多生理过程中密切相关，血液中的钙镁过高可能引起急性心脏中毒。CK和LDH-L为心脏的典型指标，ALT和AST为肝功能的指标，BUN和CRE为肾功能指标，而上述物质的浓度没有统计学差异，说明该贴膜对心、肝、肾等重要脏器均无潜在毒性。
实验例4
按照实施例1提供的制备方法，将实验例2提供的PLGA-PDA、PLGA、PLGA-PEG以及PLGA-PVA分别制备为不含活性成分(地塞米松)的口腔载药贴膜。
检测1
将上述不含有活性成分的口腔载药贴膜贴在猪颊黏膜，而后分别在3小时和6小时检测其荧光强度，检测结果参见图13，根据图13可知，不论是3h还是6h，包裹PLGA微粒的口腔载药贴膜和包裹PLGA-PVA微粒的口腔载药贴膜的颊黏膜上皮的荧光强度均较弱，包裹PLGA-PEG微粒形成的口腔载药贴膜有所增强，而包裹PLGA-PDA微粒的口腔载药贴膜组荧光强度明显最强，说明PDA改性的PLGA微粒在颊黏膜上皮具有良好的转运能力，可快速将包裹在其中的药物转运至上皮细胞内进行药物吸收，具备良好的应用前景。
检测2
将上述不含有活性成分的口腔载药贴膜贴大鼠颊黏膜处，而后分别在2小时和4小时检测其荧光强度，检测结果参见图14，根据图14可知，不论是2h还是4h，包裹PLGA-PVA、PLGA、PLGA-PEG和PLGA-PDA微粒形成的口腔载药贴膜的荧光强度依次增强。因此PDA改性的PLGA微粒在颊黏膜上皮具有良好的转运能力，可快速将包裹在其中的药物转运至上皮细胞内进行药物吸收，具备良好的应用前景。
实验例5
检测1
检测实施例6和对比例2-4提供的含有载药微粒(包含活性成分)的口腔载药贴膜体外释放速率，检测结果参见图15，根据图15可知，上述4种口腔载药贴膜的活性成分均缓慢释放，与PVA-DOPA6@PLGA–Dex口腔载药贴膜相比，PVA-DOPA6@PLGA-PEG-Dex和PVA-DOPA6@PLGA-PVA-Dex口腔载药贴膜的活性成分释放速度无统计学差异(P>0.05)，且在48h内释放约60％左右，而PVA-DOPA6@PLGA-PDA-Dex口腔载药贴膜的活性成分释放更慢(P<0.05)，在48h的体外释放率为43.07±4.50％。
检测2
选用8周的雄性SD大鼠(体重250±10g)用戊巴比妥钠(40mg/kg)进行腹腔麻醉，分为四组(A、B、C、D组)，每组三只大鼠。A组大鼠采用直接地塞米松(Dex)灌胃的方法给药，B组大鼠采用PLGA-PDA-Dex载药微粒(实施例1制备的载药微粒)灌胃的方法给药。C组采用在大鼠颊黏膜贴一块PVA-DOPA6@PLGA-Dex(对比例2的口腔载药贴膜)的方法给药，D组采用在大鼠颊黏膜贴一块PVA-DOPA6@PLGA-PDA-Dex载药贴膜(实施例1)的方法给药。每组药物浓度均为1mg/kg，并维持麻醉状态4h，4h后将C组和D组的贴膜取掉。每组大鼠分别在1、2、4、8、12、24h的时间点通过眼眶静脉取血，离心取血浆，冷冻保存备用。24h后将大鼠处死。将收集的血浆利用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)检测药物的血浆浓度，绘制药物释放曲线并计算相关的药代动力学参数。检测结果参见图16。
根据图16可知，直接口服Dex后在1h内药物浓度迅速增加达高峰后迅速降低。而PLGA-PDA-Dex载药微粒口服给药方式药物浓度增长液较快，在1h达高峰但下降较缓慢，至12h尚有一定药物浓度，说明该载药微粒可缓慢释放。而两种颊黏膜给药方式在给药初始阶段药物浓度均较低，然后逐渐升高，分别在4h和12h达到峰值，这是由于刚开始载药微粒负载在载体膜内未释放出来，而后逐渐从载体膜中释放然后才开始逐渐释放药物。与包裹PLGA-Dex微粒的口腔载药贴膜相比，包裹PLGA-PDA-Dex微粒的口腔载药贴膜释放更加缓慢，到24h仍有较高的药物浓度。
对相关的药代动力学参数进行了计算，结果参见表2。
表2地塞米松以不同方式给药后的药代动力学参数(n＝3)
Figure BDA0002426801900000191
根据上述表2可知，四种给药方式的达峰时间(Tmax)、消除半衰期(T1/2)均依次增加(P<0.05)，说明形成载药微粒能增加药物的缓慢释放，而形成口腔载药贴膜而后贴膜给药能进一步增加药物的有效时间。药时曲线下面积(AUC0-24)也依次增加，说明贴膜给药能有效增加药物的利用率，而PDA表面修饰的载药微粒能够进一步增加药物的吸收和生物利用率(P<0.01)。达峰浓度(Cmax)在四者间无统计学差异(P>0.05)。研究结果表明，单纯的口服地塞米松药物后的血浆药物浓度一过性达到峰值(Tmax)，且在2h后就达到半衰期，说明有效的药物作用时间较短。且药时曲线下面积(代表药物吸收的程度)较低，说明药物利用率较低。而PLGA-PDA-Dex载药微粒口服给药可以延缓药物的半衰期并增加药时曲线下面积，说明微粒给药可有效提高药物利用率，且PDA的改性使载药微粒可有效穿透黏液和上皮屏障，增加药物的吸收。另一方面，与口服的给药模式相比，两种颊黏膜给药的方式进一步增加了药物的有效利用率。这是由于载药微粒被包裹于载体膜中，由于载体膜良好的黏膜粘接性能，可免去唾液的冲洗作用、避免胃肠道酶降解、肝脏首过效应以及一过效应，充分体现了颊黏膜给药的优势。此外，对比两组颊黏膜给药的结果可以发现，PVA-DOPA6@PLGA-PDA-Dex贴膜组的达峰时间和半衰期均明显晚于PVA-DOPA6@PLGA-Dex贴膜组，这是由于PDA的表面改性延缓了药物的释放。而PVA-DOPA6@PLGA-PDA-Dex贴膜组的药时曲线下面积也明显增高，说明PDA修饰的载药微粒不仅可以使药物达到良好的缓释作用，还可以增加微粒穿透黏液并进入上皮的能力，从而有效提高药物的生物利用度和疗效。然而，该微粒的缓释性能提示它更适合于长期的慢性疾病给药，而不适合急性发作的疾病类型的给药。
综上所述，本发明实施例通过利用多巴类物质改性的聚合物制备载体膜，使得载体膜具有良好的湿粘接性，继而当口腔载药贴膜作用于口腔内创面时，也具有良好的湿粘接性，保证其不易脱落，同时，利用包裹物料包裹活性成分制备载药微粒，并将载药微粒负载于载体膜上，使得活性成分可以持续缓慢释放，控制活性成分的释放速度，提升活性成分的治疗效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种口腔载药贴膜，其特征在于，其包括载体膜和负载于所述载体膜上的载药微粒；
所述载体膜是用多巴类物质改性的聚合物形成的具有湿粘接性的薄膜；
所述载药微粒包括活性成分和包裹物料，所述包裹物料包裹所述活性成分，继而在使用所述口腔载药贴膜时能缓释所述活性成分。
2.根据权利要求1所述的口腔载药贴膜，其特征在于，所述多巴类物质改性的聚合物与所述载药微粒的质量比为20：0.1-1。
3.根据权利要求1所述的口腔载药贴膜，其特征在于，所述聚合物为烯醇类聚合物，优选为聚乙烯醇；
所述多巴类物质改性的聚合物为用3,4-二羟基苯丙氨酸改性的聚乙烯醇。
4.根据权利要求1-3任一项所述的口腔载药贴膜，其特征在于，所述包裹物料为可降解包裹物料；优选为聚乳酸类聚合物；更优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，进一步优选为用多巴胺类物质改性的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；最优选为用多巴胺改性的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
优选地，所述活性成分包括激素类药物，优选为地塞米松。
5.如权利要求1-4任一项所述的口腔载药贴膜的制备方法，其特征在于，包括：将所述载药微粒负载于所述载体膜上；
优选地，负载的步骤包括：将含有所述载药微粒的第一溶液与含有多巴类物质改性的聚合物的第二溶液混合，而后冻干，形成所述载体膜，且所述载药微粒负载于所述载体膜上。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液的制备包括：将包裹物料和活性成分混合溶解，而后加入不良溶剂中，进行搅拌混合，而后离心形成离心沉降物；
将多巴胺类物质溶解，而后与所述离心沉降物混合，而后离心，形成所述第一溶液；
优选地，形成离心沉降物的步骤包括：将所述包裹物料和所述活性成分均溶于有机溶剂内形成混合溶液，而后将所述混合溶液滴入不良溶剂内，20-30℃条件下搅拌4-6小时，而后再以12000-20000rpm的转速离心20-30分钟，接着，收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成离心沉降物；
优选地，形成所述第一溶液的步骤包括：将多巴胺类物质溶解在碱性溶液中，而后加入所述离心沉降物，并使得所述离心沉降物溶解，然后在20-30℃条件下搅拌4-6小时，而后再以12000-20000rpm的转速离心20-30分钟，接着，收集离心后的下沉物，并多次洗涤所述下沉物，形成第一溶液；
优选地，碱性溶液的pH为10-11；
优选地，所述包裹物料、所述活性成分和所述多巴胺类物质的质量比为80:8:1-80:16:1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶液的制备包括：将所述含有多巴类物质改性的聚合物进行溶解，形成所述第二溶液；
优选地，所述含有多巴类物质改性的聚合物的制备包括：在催化剂和保护气氛围下，将聚合物和多巴类物质混合进行反应；
优选地，所述含有多巴类物质改性的聚合物的制备包括：在90-110℃条件下，将所述聚合物溶解，而后加入催化剂，并将温度下降至70-80℃；接着，加入多巴类物质，并保持温度，在保护气氛围下，反应20-24h，然后透析3-5天，而后冻干；
优选地，所述多巴类物质与所述聚合物的摩尔比为1:1-6；
优选地，所述催化剂为硫酸氢盐，优选为硫酸氢钠；
优选地，每克所述聚合物对应使用2.5-3克所述催化剂。
8.根据权利要求5-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中载药微粒的浓度为1-10mg/ml；
优选地，所述第二溶液的浓度为40-60mg/ml；
优选地，所述第一溶液和所述第二溶液的体积比为1:4-1:6。
9.一种口腔载药贴膜组件，其特征在于，其包括保护罩和权利要求1-4任一项所述的口腔载药贴膜，所述口腔载药贴膜具有与创面接触的接触面，所述口腔载药贴膜除所述接触面以外的所有面均被所述保护罩所包裹；
优选地，所述保护罩为纤维素类物质制成的保护罩；
优选地，所述纤维素为乙基纤维素。
10.一种口腔载药贴膜组件的制备方法，其特征在于，包括：将权利要求1-4任一项所述的口腔载药贴膜设置于保护罩内；
优选地，所述保护罩的制备步骤包括：将含有乙基纤维素的醇溶液加入模具中，而后进行干燥成型；
优选地，口腔载药贴膜组件的制备步骤包括：将含有所述载药微粒的第一溶液与含有多巴类物质改性的聚合物的第二溶液混合，而后填充保护罩内，接着，再进行冻干，使得所述口腔载药贴膜除接触面以外的所有面均被所述保护罩所包裹。
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