JPS61282320A - 鼻腔用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、薬理学的活性物質を投与するための新規鼻
腔内挿入剤に関するものであり、とくに蛋白質およびペ
プチド類、とりわけカルシトニン類の投与に適した新規
鼻腔内挿入剤に関するものである。

［背景技術］ カルシトニンは、さまざまの有用性がよく立証された医
薬品活性を有する長鎖ポリペプチド類の１部類である。

それらはヒト、サケ、ブタおよびウシのカルシトニンの
ような天然産カルシトニンだけでなく、例えば天然カル
シトニンのアミノ酸残基または配列の１個またはそれ以
上をとり除き、あるいは置換し、または逆配置し、また
はその他の方法で誘導し、あるいはそのＮ末端基または
Ｃ末端基を修飾した多数の誘導体および類似体を包含し
ている。現在、各種のカルシトニン［例、ヒトおよびサ
ケのカルシトニン、およびウナギのカルシトニン類似体
エルカトニン（Ｅ　１ｃａｔｏｎｉｎ）　］が商業的に
入手可能であり、例えばベージェット病、高カルシウム
血症および骨粗しよう症の処置に常時使用されている。

然しなから、ポリペプチド類一般の例に洩れず、便利で
有効なカルシトニンの投与手段を提供しようとするには
多（の支障がともなう。カルシトニンはポリペプチドで
あるので経腸的に投与すると急速に分解するおそれがあ
り、したがって支障なく体液内に到達することが難しい
。この理由から、一般に非経口的投与だけが今日まで有
効な処置を行なうのに利用し得る唯一の経路であった。

一般に投与は注射によって行なわれる。そのような手段
は常に不便であり、一定間隔を置いて投与を行なおうと
すれば必ずかなりの苦痛を患者に与えることとなる。

近年、医薬として適用可能なペプチド類を鼻腔的経路か
ら投与する可能性に関して関心が高まり、例えば鼻腔用
軟膏またはゲルの形態、もしくは用量の正確さを一層高
めるために鼻腔内噴霧液剤が重視されて来ている。ペプ
チドのインシュリンはその代表例であるが、さらに最近
、カルシトニンの鼻腔内投与に関する提案が開示された
（例えば、英国特許第２１２７６８９Ａ号、明細書参照
）。

この提案は、注射は代替して実行可能な、甚だ有望な別
法を提供しているが、なお一層改良を加えた投与手段の
開発は依然として重要な目標である。

現在、例えば粉末のような網形では、粘液繊毛の流れに
よって吸収に影響を受け、活性物質が短時間内に洗い流
されてしまうことが判明している。

また、鼻腔内の特殊な生理学的環境条件でカルシトニン
・ペプチドが分解することも判明している。

これらの因子およびその池の因子が相まって、全身的吸
収を低下させる原因となる。

獣医学的な用途を期待して、種々の鼻腔内挿入剤が案出
されてきたが、ヒトに使用し得る鼻腔内挿入剤に関して
は、現在まで満足すべきものがない。本発明者等は今回
、簡単な鼻腔内挿入製剤がヒトにおいて忍容性よく、し
かも充分な薬物送達を達成できることを発見した。

［発明の開示］ この発明によると、驚くべきことに、ペプチド搬送シス
テムとして固体鼻腔内挿入剤を採用し、薬理学的活性を
有する物質、例えば医薬として適用可能なペプチド類（
例えば、カルシトニン）を鼻腔内に投与することによっ
て、これを先に提案された鼻腔内噴霧液剤を使用する投
与方法と比較し、例えば患者の服薬遵守態度（態度自己
投薬の容易さ／正確な用量の達成度／到達し得る生物学
的利用能値／作用持続に関して、著しく改善された成績
が得られること力（判明１ｆ− またある種の鼻腔内挿入剤は、全身的に作用する任意の
薬理学的活性物質の投与に対して、とくに興味深いもの
であることを認めた。

この明細書においては、主としてカルシトニンの投与に
関して記載しているが、上記の記述から明かなように、
この発明はそれ以外の医薬として適用可能なペプチド物
質、またはその他の全身的に作用する薬理学的活性物質
でら、同等に適用することができる。したがって、この
発明の広い態様に鑑み、この発明が医薬として適用可能
なペプチドだけに限定されるものではないことをよく理
解すべきである。

「医薬として適用可能なペプチド」の語は、ヒトまたは
動物の身体の治療処置に有用な任意のペプチドを表わす
。

この発明の最初の態様は、全身的に作用する薬理学的活
性物質を分散して保有しているゼラチンおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの双方または何れか一方を
含何した多孔性固体の鼻腔内挿入剤を提供する。この発
明のもう１つの態様は、全身的に作用する薬理学的活性
物質の凍結乾燥品を、その中に保有しているゼラチンお
よびヒドロキンプロピルメチルセルロースの双方または
何れか一方を含有した多孔性マトリックスから成る固体
の鼻腔内挿入剤を提供する。

この鼻腔内挿入剤は、 （ａ）例えば、マトリックスを形成し得る重合体を含有
している液体と薬理学的活性物質とを凍結乾燥すること
によって、ゼラチンおよび／またはヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含存した多孔性マトリックス全体に
わたって全身作用性薬理学的活性物質の分布を作成する
か、または単に、ゼラチンおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの双方または何れか一方を含有した多孔
性マトリックス全体にわたって全身作用性薬理学的活性
物質の分布を作成するか、または、 （ｂ）例えば、スポンジを例えば室温で水溶液に浸漬し
、溶媒を蒸発留去することによってカルシトニンを鼻腔
的挿入剤全体にわたって分布させることによる任意の通
常の方法によって製造することができる。そのような挿
入剤は、例えば蛋白質、　　・とくにカルシトニンに適
用すると、薬物の一過性の大■放出をほとんどともなう
ことなく長時間にわたって良好な生物学的利用能を示し
、とくに優れた吸収像を提供することが判明した。減圧
下に操作することによって、とくに都合よく挿入剤が調
製される。

この発明のもう１つの態様は、カルシトニンを含有し、
鼻腔内に挿入すると鼻粘膜表面に該ペプチドを放出する
ことができる固体の鼻腔内挿入剤を提供する。該挿入剤
は、好ましくは多孔性であり例えば実質上均一な多孔体
である。

「鼻孔内挿入剤」の語は、鼻腔内に留置し保持すべく、
すなわち鼻腔内に挿入することを期待して大きさおよび
形状を定め適合せしめた装置、または鼻腔内に挿入し、
そして／または保持すべく調製し、成形またはその他の
方法で適合せしめた装置、または鼻腔内表面に実質的に
適合させて成形した装置、または鼻腔内挿入および／ま
たは保持を容易ならしめる手段を備えた装置、または鼻
腔内挿入を容易ならしめるディスペンサー装置を備えた
装置、または鼻腔内挿入を行なう指示書と共に提供され
た装置を表わす。挿入剤は、鼻腔内に保持できるが、鼻
粘膜によって洗われ、鼻腔内の同一場所に活性物質を放
出し得るように調製できる。好適な鼻腔内挿入剤の型式
は、鼻栓およびタンポン等である。該挿入剤の容積およ
び多孔度は、それが鼻腔内に保持できるが、著しく呼吸
を妨げないよう適宜選択できる。好適な大きさは例えば
約０．１〜約１　ｃｍ３であり、とくに例えば約０゜５
〜約０．８ｃｍ３である。その形態は例えば、はぼ円筒
状、円錐状または立方体とすることができる。

薬物は、例えば挿入剤の表面に吸着させ、または例えば
挿入剤内部に吸収させて保有し、あるいは例えばｌまた
はそれ以上の希釈剤または基剤と組合せて挿入剤表面に
例えば固体または半固体剤皮として被覆した形態にする
に都合好い任意の手段により含有させる。

別法として、挿入剤自体に易溶性または半島溶性の材料
（例、水溶性重合体）を含存し、または鼻腔内で他の態
様により崩壊可能な材料（例、ゼラチンのような鼻腔内
に許容される蛋白質様物質）を含有する場合は、薬物を
例えば挿入剤内に分散せしめた凍結乾燥品の形態で、例
えばマトリックス全体に分布させ、固体形態で存在させ
ることができる。

例えば薬物を吸収によって挿入剤の内部に維持して含有
し、挿入剤の体積全体にわたって好適に分布させること
が望ましい。

この発明の挿入剤は、含有しているペプチドを鼻粘膜表
面へ放出することができる。この目的のために、好まし
くはそれらの挿入剤を鼻腔内表面に適合するよう成形し
、例えば挿入剤表面と鼻粘膜との接触面を最大となるよ
うに成形する。そのうえさらに、活性物質が例えば吸収
によって含有されている場合であれば、その特性（例え
ば、それが含まれている材料の吸収特性）は、ペプチド
が該挿入剤表面を通過し、次いで鼻粘膜によって挿入剤
表面から、好適に、逐次とり込まれること゛ができるよ
うなものである。

活性物質が、例えば吸収によって、挿入剤内に含有され
る場合、該挿入剤は、間隙内に、例えば吸収によって、
ペプチドを維持し得る多孔性マトリックスまたは網状組
織を提供する、例えば鼻腔内で忍容し得る任意の好適な
材料を含むことができる。その材料は、不快感なく鼻腔
内に保持できるよう適宜弾力性を有する。例えば、繊維
性材料（例、綿花）でもよく、あるいはスポンジ性材料
（例、天然または人工海綿）でもよい。

これらの材料は、所望により若干膨潤することができ、
例えば投与の際約５０％まで容積を増大することができ
る。

挿入剤の固化に使用する材料としては、例えば水溶性の
重合体を挙げることができる。該重合体は、鼻粘液によ
って容易に湿潤し得るものが望ましい。その重合体は鼻
腔内において生物分解を受け、例えば１日またはそれ以
上にわたって、徐々に溶解することもできる。あるいは
活性物質の用量を投与し終えた後に除去しなければなら
ない場合もある。その具体例の１つは凍結乾燥した吸収
可能なゼラチン・スポンジである。所望により、マトリ
ックスは活性物質の用量を投与し終えるまでに、または
終えた後短時間で溶解することができる具体例としては
、水溶性アクリル酸エステル重合体および、セルロース
（例、結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、とくにヒドロキシブロピルメチルセルロースのよう
なセルロース類が挙げられる。

使用するマトリックス材料の特性（例えば、粘度または
分子量）は、作られた挿入剤の取扱いおよび貯蔵が容易
であるように選択すべきである。

ヒドロキシプロピルメチルＡセルロースの典型的な分子
量は約９０００〜１５０００であり、粘度はおよそＩ　
５　ｃｐ　（２％溶液）である。

とくに好適な材料は、上記記載のようにゼラチン・スポ
ンジ材料であることが判明した。例えば外科手術の止血
用の吸収性ゼラチン・スポンジの仕様は、米国薬局方に
収載されており、そのようなスポンジが好ましい。その
ようなスポンジは、例えば、純ゼラチンを水溶液を激し
く泡立てて発泡体を作り、該発泡体をよく管理した条件
下で乾燥してスポンジとし、このスポンジを裁断し、裁
断片を滅菌することによって製造することができる。そ
の好適な寸法は約５ｘ５ｘ５ないし約ｌＯｌＯｘ１０Ｘ
１０である。このスポンジを、使用前に手で圧縮し、数
時間、再吸収させる。この発明に係る鼻腔的挿入剤製造
用にとくに好適なスポンジ材料は、フェロサン社（Ａ／
Ｓ　　Ｆｅｒｒｏｓａｎ、デンマーク、ＤＫ−２８６０
セボルグ、シドマルケン５）から人手可能な製品スボン
ゴスクン（商品名、５ＰＯＮＧＯ９ＴＡＮ　）である。

挿入剤は、前記記載のように、好ましくは多孔構造を有
する。鼻粘液は都合よく挿入剤を湿らすことができ、活
性物質は挿入剤の小孔を通って鼻腔表面へ拡散すること
ができる。

挿入剤の小孔は例えば約数ミクロン−約１００ミクロン
の直径を有することができる。凍結乾燥吸収性ゼラチン
・スポンジの小孔は、例えば約５〜Ｉ　　１１　１１　
　Ｓ　　々　ｒｙ　　’／　１　：ｋ　Ｘ　　　　ｌｋ
’Ａ　　／７’ｌ　＝七辻１−ｅａｔ；ｌギ’Ａ５〜約
ｌＯミクロンとすることができる。

スポンジ材料の場合、小孔は曲りくねっていることがで
きる。凍結乾燥によって挿入剤を製造すると、小孔は・
はぼ直線となることができる。

挿入剤は、安定した構造を挿入剤に備えるため好ましく
は水溶性の糖または類似の賦形薬を含有する。好適な糖
を例示すれば、ラクトースおよびマンニトール等である
。他の材料に対する糖の重量比は、好ましくは約０．１
：１〜約１０；ｌである。

好ましい挿入剤は、ヒドロキシブロピルメチルセルロー
スおよびラクトースのような水溶性重合体を含んでいる
。電子顕微鏡下では、凍結乾燥した試料は、それぞれ小
孔を含んでいる薄い層の集合から成っていることが判る
。小孔は事実上、試料全体にひろがっている。

活性物質を例えば吸着によって挿入剤に保持させる場合
は、例えば活性物質を鼻腔内で忍容し得る流体、例えば
液体、希釈剤またはそれらの基剤と共に含有する組成物
の形のような希釈形態で都合よく導入される。そのよう
な組成物は、溶液、懸濁液、分散液等の形態で活性物質
を好適に含有する。そのような組成物は、好ましくは活
性物質を水溶液として含有する。

上述のような好適な組成物（例えば、水性組成物）は、
鼻腔内噴霧製剤として使用される当業者周知の任意の組
成物を含んでおり、例えばカルシトニンの場合、既述の
英国特許第２１２７６８９Ａ号に記載の組成物を含んで
いる。

挿入剤は、実質的に微生物のない無菌ないし滅菌条件下
に調製することが望ましい。

好ましいｌ変法においては、活性物質溶液を凍結乾燥す
る。挿入剤は、この凍結乾工程中に、例えば挿入体材料
の溶液から調製され、または予備成形することができる
。

凍結乾燥は通常の条件下で実施でき、好ましくは低温で
、例えば約−１００℃〜約−１０℃の温度で実施できる
。圧力は通常の、例えば約、０．Ｏｊｆｆ１ｍ〜約０．
２ｉｎ＋Ｈｇの圧を用いることができる。

凍結乾燥では、非常に微小な小孔を有する外層を作るこ
とができ、スポンジ様にすることができる。この外皮の
厚みは、約１０〜１００ミクロンである。所望により、
凍結乾燥をごく低温で実施することによって外皮の生成
を回避することができる。別法として、摩擦により外層
を除くことができる。

そのような組成物は、好ましくは鼻腔内で忍容し得る吸
収促進剤、例えば鼻粘膜からの吸収を促進し得る物質を
含むことができる。そのような促進剤には、鼻腔内で忍
容し得る界面活性剤が包含される。そのような界面活性
剤には、下記のものが含まれる。

（ｉ）　　タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール
酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムのような胆汁酸
およびその塩。

（ｉｉ）　　エチレンオキシドと縮合した長鎖アミンの
縮合物および第４級アンモニウム化合物（例、臭化セチ
ルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルジメチルアン
モニウム）のようなカチオン界面活性剤。

（ｉｉｉ）　　アルキルベンゼンスルホネート、Ｎ−ア
シル−ｎ−アルキルタウレート、α−オレフィンスルホ
ネート、線状第１級アルコール硫酸化物、ポリオキシエ
チレン直鎖アルコール硫酸化物のようなアニオン界面活
性剤。

（１ｖ）ポリオキシエチレン化アルキルフェノール、ポ
リオキシエチレン直鎖アルコール、天然脂肪酸のグリセ
リンエステルを含む長鎖カルボン酸エステル、プロピレ
ングリコール、ソルビトールお上びポリオキシエチレン
ソルビトールのエステル類（例、ポリソルベート８０）
のような非イオン界面活性剤。

（ｖ）イミダシリンカルボキシレート、スルホネート等
のような両性界面活性剤。

（ｖｉ）　　ホスファチジルコリン等のようなりん脂質
。

とくに好ましい界面活性剤は、例えば一般式（■）： （式中、ＲＯは高級アルコール残基、とくにラウリルア
ルコールまたはセチルアルコールのような高級アルカノ
ールまたは高級アルキルフェノール、またはステロール
残基、とくにラノステロールやジヒドロコレステロール
またはコレステロール残基、およびそのようなエーテル
類の２またはそれ以上の混合物である） で示されるポリオキシアルキレン高級アルコールエーテ
ル類である。好ましいポリオキシアルキレンエーテルは
、ポリオキシエチレンおよびポリプロピレンエーテル類
［即ち、上記の式（１）でｎは２または３］、とくにラ
ウリル、セチル、コレステリルのポリオキシエチレンエ
ーテルおよびポリプロピレンエーテル類、およびそのよ
うなエーテル類の２またはそれ以上の混合物である。

上記のエーテル類の末端アルキレン単位にある水酸基は
、例えば酢酸のような脂肪族カルボン酸のアシル残基に
よって部分的もしくは完全にアシル化することができる
。

好ましいエーテル類は約ｌＯ〜２０、とくに約１２〜約
１６の親水性−親油性バランス（ＨＬＩ３基数）を有す
る。

とくに好適なエーテル類では、ポリオキシアルキレン部
分の平均繰返し単位数［上記、式（Ｉ）のＸコがは４〜
７５、好ましくは８〜３０、とくに１６〜２６である。

これらのエーテル類は公知技術により得ることができる
。数多くのそのような生成物が商業的に人手可能であり
、例えばツルラン（Ｓｏｌｕｌａｎ、アメルコル社）、
エマレクス（Ｅｍａｌｅｘ、花王石鹸）、ブリジ（Ｂ　
ｒｉｊ、ＩＣＩ）、ローレス（Ｌ　ａｕｒｅＬｈ、アト
ラス）、およびセトマクロゴール（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏ
ｇｏｌ、クローダ）の商品名で販売に供されている。

好適なポリオキシアルキレンエーテル類を、下記に例示
する（名称は何れも商標名。ＰＯＥ＝ポリオキシエチレ
ンエーテル、ＰＯＰ＝ポリオキシプロピレンエーテル、
Ｘ＝ＰＯＰ／ＰＯＥ部分の平均繰返し単位数）。

１、　　コレステリルエーテル類 ■、１．ツルランＣ−２４−ＰＯＥ、ｙ、＝２４゜２、
　　ラノリンアルコールのエーテル類２．１．ツルラン
１６−ＰＯＥ、ｘ　＝１６゜２．２．ツルラン２５−Ｐ
ＯＥＳＸ　＝２５゜２．３．ツルランフ　５−ＰＯＥＳ
ｘ　＝７５゜２．４．ツルランＰＢ−１ｏ−ＰＰＥ、ｘ
　＝ＩＯ０２，５，ツルラン９８−ＰＯＥ、Ｘ　＝ＩＯ
一部分的にアセチル化。

２．６．ツルラン９７−ＰＯＥ、ｘ　＝９一完全にアセ
チル化。

３６　　ラウリルエーテル類 ３．１．エマレフスフ０９／ローレス９−ＰＯＥ。

ｘ＝９゜ ３．２．ローレス４／ブリジ３Ｏ−ＰＯＥ、Ｘ−４゜ ３．３．ローレス２３／ブリジ３５−ＰＯＥ、ｘ＝２３
゜ ４、セチルエーテル類 ４．１．セトマクロゴールーＰＯＥ％Ｘ＝２０〜２４゜ ラノリンアルコール類は羊毛脂としても知られ、コレス
テロール、ジヒドロコレステロールおよびラノステロー
ルの混合物である。

好ましいエーテルはポリオキシエチレンコレステリルエ
ーテル類であり、即ち、上記の式（Ｈにおいて、ｎ＝２
で、ＲＯがコレステロール残基である乙のであり、その
うちとくにポリオキシエチレン部分の繰返し単位数が１
６〜２６のものが好ましく、約２４のものが最も好まし
い。

そのようなエーテルのうち一層好ましいものは、混入物
、とくに他のポリオキシアルキレンエーテル類を実質的
に、全く含有していないことである。

最も好ましいことは、純粋なポリオキシエチレンコレス
テリルエーテルを少なくとも７５　（Ｊｕｌ）％一層好
ましくは少なくとも８５％、とくに好ましくは少なくと
も９０％を含んでいることである。

界面活性剤（例えばポリオキシアルキレンエーテル）を
使用するとき、組成中に占める量は、選択した個々の界
面活性剤および目的とする効果によって異なっている 然しなから、一般に、その量は約２．０〜約２００ｍ９
／ｍ１２（好ましくは約１００、一層好ましくは約２０
　ｍｙ／ｍＱ　）であり、ふされしくは約５〜約３０　
ｍｇ／ｍｆ２（好ましくは約１５ｘ９／ｍ１２）で、最
も好ましくは約１０＊９／ｍＱ、である。

また、所望により、そのような組成物は鼻腔内で忍容し
得る殺菌剤を含有できる。この目的のためには塩化ベン
ザルコニウムがとくに好ましい。

鼻腔内挿入剤から鼻粘膜へ活性物質を放出し得るために
、活性物質組成物は好適な粘度を有するべきであり、鼻
腔内挿入剤を得るために、好適な等張性を有するべきで
ある。組成物は、好ましくは約２６０〜約３８０　ｍｏ
ｓｍ／Ｑの浸透圧を有する。粘度は、２ＸＩ０３Ｐａ、
Ｓより小さいことが好適で、例えば１〜２ＸＩＯ’　Ｐ
ａ、Ｓである。

この発明の挿入剤に含有されている活性物質の量は、選
択した個々の活性物質（例えば、カルシトニンであれば
、その相対活性力価）、処置すべき病気、所望する投与
回数、必要とする個々の治療効果等によって当然変化す
るはずである。この発明の鼻腔内挿入剤と、例えば該活
性物質を含有している治療効果既知の他の網形との普通
の生物学的利用能の比較を用いることによって、必要量
を決定することができる。この比較は周知の方法で実施
し、所望により、動物モデル（例、家兎、サル）で実施
することができる。活性物質がカルシトニン（例えばサ
ーモン（サケ、マス類）のカルシトニン）である場合に
は、挿入剤１個当たりの含有量は、毎日約１回〜週約３
回の割合でカルシトニン約ｌＯまたは約５０〜４００Ｍ
ＲＣ（またはＩＵ）単位の量を充分投与し得る量で好適
である。この場合、各処置は所望により例えば２または
３個別用量の連続投与により行ない得る。したがってこ
の発明の挿入剤の各保有量は約３または約５ＭＲＣ単位
（カルシトニン）程度でよく、さらに一般的には約ＩＯ
または約２５〜約４００ＭＲＣ単位（カルシトニン）、
好ましくは約５０〜約１００または約２００ＭＲＣ単位
（カルシトニン）とすることができる。カルシトニン・
ペプチド挿入剤の投与により、その放出は１時間、２時
間または３時間までに行なわれることが好ましい。この
ようにすることによって、薬物血漿濃度は十分に定常状
態に達する（反復投与により）。

挿入剤は湿式でもよい。挿入剤をアプリケーター、例え
ばシリンジ内に包装することができる。

そうすれば、あらかじめ薬物を含有している一定量の溶
液を適用し、それに浸漬することができる。

挿入剤は乾燥形態であることが望ましい。

使用前（例えば、鼻腔内へ挿入する而）の活性物質の損
失を防止するため、好ましくは挿入剤を好適な包装、例
えば密封包装とする（例、真空密封包装、ブリスター包
装、アルミホイルまたはプラスチック容器等）か、また
は好適に密封した算用アプリケーターに入れて提供する
。最も好ましいのは、鼻腔内挿入剤をそれぞれ独立した
形で包装するか、または１対づつ包装することである。

上記記載のほか、この発明はまた、処置を必要とする対
象に、上記の鼻腔内挿入剤を経鼻的に、例えば挿入剤を
鼻腔内に挿入することによる、例えばペプチドのような
活性物質（例えばカルシトニン）の投与方法を提供する
。

［実施例］ 以下、実施例によりこの発明を具体的に説明する。

実施例において、特に記載しない限り、カルシトニンは
サーモン力ルシトニンを用いた。ヒドロキシメチルプロ
ピルセルロースはメトセルＥ５（商標名；　Ｍｅｔｈｏ
ｃｅｌ　Ｅ　５、ダウ−ＵＳＡまたはファルマコート６
０６社）を用いた。その詳細は、製造業者の文献および
／またはフィードラ−・レキシコン・デル・ヒルフスト
ツフエ（Ｈ’、Ｐ、Ｆｉｅｄｌｅｒ　Ｌｅｘｉｃｏｎ　
ｄｅｒ　ＨｉｌｒｓｔｏｆＴｅ　）　、カンドール・オ
ーレンドルフ（Ｃａｎｔｏｒ　Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ）版
に記載があるので、ここに引用して説明に代える。

実施例１ ゼラチン・スポンジから鼻腔内挿入剤の製造通常の製剤
手技を用い、下記の成分を記載の量比で使用して、鼻腔
内で忍容し得る。サーモンカルシトニン含有水溶液を調
製する。

（ａ）湿式スポンジ（第１変法） スボンゴスタン（商品名）を裁断して、それぞれ１０１
０Ｘ１０Ｘ１０の立方体とすることにより鼻腔内挿入剤
を作成する。あらかじめ調製したサーモンカルシトニン
溶液１００μａを少量の１％マンニトール溶液と共に各
立方体へ接触させ、液がスボンゴスタンに均一に拡散す
るように放置することにより、サーモンカルシトニン５
０ＭＲＣ（ＩＵ）づつを含有する鼻腔内挿入剤を作成す
る。

含有する溶液の損失を防止するため、各挿入剤をそれぞ
れブリスター包装またはアルミホイルまたはプラスチッ
ク包装に充填する。あるいは、プランジャーの駆動によ
って挿入剤を十分押し出すことのできる大きさの投薬開
口部を有するシリンジ筒内の投薬口末端に挿入剤を充填
し、所望により投薬口を好適な密閉部材を用いて密封す
る。上記のシリンジは適用が容易であり、即ち、投薬口
を鼻腔下部に挿入し、プランジャーを駆動することによ
って容易に適用することができる。

挿入剤は、所望により、例えば事実上円筒形または先細
の円筒形態として適宜先端に丸みを付けることによって
、事実上鼻腔内表面に適合するように成形することがで
きる。

上記の方法によって、サーモンカルシトニンを、例えば
１００．２５０．１０００．２０００または４０００Ｍ
ＲＣ（Ｉ　Ｕ）／ｍ１２濃度で含有している。

溶液を反復して使用し、例えば、それぞれ１Ｏ１２５，
１００，２００または４００ＭＲＣ（ＩＵ）を含有する
挿入剤を提供することができる。

（ｂ）湿式スポンジ（第２変法） 吸収可能なゼラチンスポンジ（スポンジゲル：商品名）
を１０１０Ｘ１０ＸＩＯの大きさに裁断したスポンジを
、捲いて円筒状とする（長さ１０＋ｎ＋ｎ。

長径的５ｍｍ）。この円筒にｌｍＩ２のピストン式シリ
ンジを装着し、その針末端は切除する。実施例１で示し
たカルシトニン溶液１００μσをスポンジに注射する（
カルシトニン５０または２００ＭＲＣ単位）。１ｍ１２
シリンジを一３５℃まで強力冷凍し、Ｏ，Ｏｌｔｎｍｌ
ｌｇ　、−３５℃で、２時間凍結乾燥し、次いで一１５
℃で６６時間、凍結乾燥する。

次いでシリンジを真空内で＋１５℃となるまで温度を上
昇させる。そのようにしたシリンジはポリエチレン袋に
包装し、密封する。調製は滅菌条件下に実施する。

得られた挿入剤は硬い。電子顕微鏡下で、挿入剤は非常
に多数の不規則性小孔を有することが判る。小孔の直径
は約５〜約１００ミクロンである。

実施例２ ヒドロキシメチルセルロースからの挿入剤の製造 ラクトース（２００メツシユ）１．５ｇを純水３０ｇに
溶解する。この溶液を７９℃に加熱する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースｔｇをこの溶液に
加える。溶液を室温まで冷却する。０．ｌＮｌ−ＩＣＵ
を用いてｐＨをｐＨ３，７に調節する。

純水１５ｇを使用してカルシトニン０．０２３４６ｇを
これに溶解する。０．ｌＮｌ−［Ｃｆ２でそのｐｌ−１
をｐＨ３，７に調節する。２つの溶液を混和し、さらに
水を加えて５０ｍ＋２とする。該溶液を０．２ミクロン
の小孔に通して濾過し、ピペットで０゜１ｍＱずつのロ
ットにとり、アルミニウム平板の各凹み（５ｍｍ）に加
える。この平板を一４８℃に冷却し、−４８℃で２時間
凍結乾燥する。次いで、凍結乾燥を１６時間継続し、そ
の間に温度を−４８００から＋２３℃へと上昇させる。

得られた凍結乾燥品の塊を注意深く採取し、これをプラ
ンジャー付き１ｍ１２のシリンジに挿入する。シリンジ
の針の方の先端は、その先から約３ｍｍの位置で裁断し
ておく。各凍結乾燥品の塊の重量は約４．９５１９であ
って、それぞれ約２００ＭＲＣ単位のカルシトニン０．
０４６８８ｍｇ、ラクトース３Ｈおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２１Ｎ９を含有することができる
。

得られた挿入剤は吹く、容易に水に溶ける。それは直径
棒５ｍ制耳六６〜７＋＋ｕｎのす缶入の地−性を示す凍
結乾燥品である。電子顕微鏡下で観察すると、該凍結乾
燥品は整然と薄層状に重なり直径約５〜ｌＯミクロンの
小孔の長い溝を有する平板状をしていることが判る。凍
結乾燥品の縁は、微細な気泡状の多孔構造を有する約５
０ミクロンの厚みのある層となっている。

実施例３ サーモンカルシトニンを含有している鼻腔内挿入剤と鼻
腔内挿入剤との適用比較（生物学的利用能の比較試験） ［試験　Ａ］ 体重がそれぞれ約７．５〜１０Ｋｇのアカゲザル６頭づ
つの群を用いて試験を実施する。

下記の各薬剤を試験動物に投与する。

（１）実施例１に記載の鼻腔内挿入剤２個（各鼻腔毎に
１個）。湿式スポンジ（変法１）はザーモンカルシトニ
ンをそれぞれ５０ＭＲＣ（Ｉ　Ｕ）を含有している。し
たがって投与量合計は１００ＭＲＣ（ＩＵ）である。

（２）実施例１の記載によって調製した液体組成物。湿
式スポンジ（変法ｌ）の処方およびサケ・カルシトニン
５００ＭＲＣ（ｔＲ）を含有しており、ｌ噴霧で薬液１
００μｅを噴射できる鼻腔的噴霧容器を用いて鼻腔内に
噴霧する。動物１頭に対して２回噴霧しく各鼻腔毎にｌ
噴霧）、したがって投与量合計はｌ　ＯＯＭＲＣ（Ｉ　
Ｕ）である。

（３）実施例１の記載によって、サーモンカルシトニン
を加えずに調製したプラセボ鼻腔内挿入剤２個（各鼻腔
毎に１個）。

血液試料２．５ｍρづつを、０時間および０．８．０．
１６．０．２５．３　１．５．２．３．４．６時間目に
ヘパリンＬｉ塩上に採血し、血漿を凍結し、後刻、標準
ＲＩＡ検定キットを使用してサーモンカルシトニンの測
定を行なう。

（１）および（２）の処置を受けた動物の群の成績をブ
ラセボ投与動物群（３）と比較すると、ＡＵＣおよび相
対的生物学的利用能は（２）群と比較して（１）群の方
が大きい。（ＡＵＧ＝０．５３３　ｍＩ　Ｕ、　ｍＱ−
ｈ　）。

（１）群の（２）群に対する相対的生物学的利用能−２
７６，３０％（＋　１７６．３０％）。

（２）群と比較した（１）Ｐ：Ｇのザーモン力ルシトニ
ン血漿濃度の増加： Ｃｐ　ｍａｘ＝０．　３５２　ｍＩ　Ｕ／ｍ＆：　　０
．　　Ｏ５５ｌｌ１ｌ　Ｕ／ｍ１２（ｔ　ｍａｘ＝　０
　、０８時間後） ［試験　Ｂ］ １群６羽づつの家兎にュージーランド種、体重約６９０
ｇ　）を用いて試験を実施する。サケ・カルシトニン５
５０１Ｕを含有した溶液９μσを使用し、実施例（１）
の湿式スポンジ（変法りの記載と同様の方法により、小
型スボンゴスクン挿入剤（５ＩｌｌＩＩｌ×５１１１１
×５１ｆｆｌ）を作成した。一方の群の１鼻腔に該挿入
剤を投与し、他の１群の１鼻腔にはサーモン力ルシトニ
ン溶液９μｇを投与した。イオン選択性電極法を用いて
血漿カルシウム濃度を測定した。

この発明の組成物では、優れた忍容性が認められた。ま
た、作用時間も有意な持続を示した。この発明の挿入剤
では、５時間後に−１２％のカルシウム濃度の低下を観
察した。対象組成物では、３時間後に何ら有意なカルシ
ウム濃度の低下を認めなかった。

［試験Ｃ］ ６例の対象で６日間の連続処置により臨床試験を行なっ
た。カルシトニン２００ＭＲＣを含有した固体挿入剤を
各鼻孔に挿入した。血液試料を投与後５分、１０分、１
５分、３０分、および１１１．５．２．３．４．５．６
．８時間目に採取した。血中のサーモンカルシトニン濃
度および血中カルシウム値は通常の方法で測定した。

下記のパラメーターを用いて生物学的利用能を評価した
。

濃度曲線下面積（ＡＵＧ） 最高血漿濃度 最高血漿濃度到達時間 半減期 この発明の挿入剤の多孔率は水銀押込法で測定し、この
方法は同時に孔径分布の推定値を与えた。

好適な多孔率は約０．３〜０．８、例えば０゜３〜０．
５または０．６〜０．８である。好適には、孔の少なく
とも５０％（例えば８０％以下）がほぼ５〜２５ミクロ
ンである。

実施例１の第２変法の場合、多孔率は０．７である。孔
の１０％未満の大きさが１０ミクロン未満である。孔の
９０％超過の大きさが３０ミクロン未満である。平均孔
径はほぼ２０ミクロンであり、このとき多孔率は９０％
である。

’１ｔｌａ、ｆ／Ｉｊ２０１ｉＴＩＡＪＪ（７１５＆、
　ｉｙＲ，ｆ＄−＋”０．３９’？’　　　　　　。、
ある。孔の８０％は５〜１７ミクロンの間にある。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）ゼラチンおよび／またはヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースを含んでおり、全身的に作用する薬理学的
   活性物質をこれに分散して含有している多孔性固体鼻腔
   内挿入剤。
2. （２）全身的に作用する薬理学的活性物質の凍結乾燥品
   を保有しているゼラチンおよび／またはヒドロキシメチ
   ルセルロースを含有している多孔性マトリックスから成
   る固体鼻腔内挿入剤。
3. （３）カルシトニン・ペプチドを保有しており、鼻腔内
   に挿入すると該ペプチドを鼻粘膜表面へ放出することが
   できる固体鼻腔内挿入剤。
4. （４）多孔性マトリックスまたは網状組織を具備し、鼻
   腔内に挿入する前にペプチドをその間隙に保持させるこ
   とから成る特許請求の範囲第１項記載の挿入剤。
5. （５）ペプチドがサーモン・カルシトニンである特許請
   求の範囲第４項記載の挿入剤。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載の挿入剤を鼻腔内に投
   与することによって、処置を必要とする対象に薬理学的
   活性物質を投与する方法。
7. （７）薬理学的活性物質の投与のため、鼻腔内挿入剤の
   製造に使用する特許請求の範囲第１項記載の挿入剤の使
   用。
8. （８）カルシトニンの投与のため、医薬組成物の製造に
   使用する特許請求の範囲第３項記載の挿入剤の使用。