JPH02300114A - 薬物送達組成物と外傷包帯組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬組成物に係り、詳しくは、内服若しくは非
経口投与により人間や動物の、愚者に対し薬理学的又は
診断上活性な薬物の送達のための薬物送達組成物と、表
在性若しくは深在性の外傷に適用される外傷包帯組成物
に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕液剤や
軟膏、ゲル状物のような通常の薬物送達組成物は、少な
くともいくつかの適用については問題がないとは言えな
かった。

たとえば、通常の点眼剤の処方では、点眼直後の最初の
１５〜３０秒間の持続的な涙の分泌や鼻水の流出により
大部分の薬物が流し出されてしまう欠点があった。この
損失を補い、望ましい治療効果をえるために点眼による
高濃度の薬物投与が行われていた。しかし、この方法の
場合、今度は鼻水を経由して薬物が吸収され全身循環に
入ることから望ましくない副作用が発現することがあっ
た。最近、粘性のゲルや軟膏を用いて角膜と薬物との接
触時間を延長することでこの問題を克服しようという除
放性点眼剤の処方が提案されている。（インド、ジエイ
、）−−ム（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、）　１２巻Ｐ１
４７−Ｐ１５２　（１９８２年）、（ジエイ、ファーム
、ファーマコル（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏ１、））　４１＠Ｐ１９７−Ｐ２Ｏ３
（１９８９年）、参照）。

しかし、ゲルや軟膏の投与自体の困難性や薬物投与量の
測定が液体を使用する場合よりもはるかに難しいこと等
の理由が患者の満足度を減少せしめている。

ゲルや軟膏を用いた薬物送達の典型例として膣や直腸へ
の投与が挙げられるが、それらはその形態で適用するこ
と自体及び粘膜表面に親密に接触させることが困難であ
るという欠点を有し、液剤としての処方では、最初の接
触はより良く行われるかもしれないが、薬物吸収が起こ
るのに十分な時間それらが局所に滞らないという欠点を
有する。その上、上記の各処方においては、十分な治療
効果を得るための組織の適用部位における薬物の十分な
密着が必ずしも起こらないということもある。組織にお
ける持続的放出用の薬物貯蔵所を提供するための通常の
粘性注射液の処方では、注射時に非常な傷みを伴うため
、筋肉的注射は物理的に困難である。これに対し粘性の
低い注射液では、注射は容易に行えるが組織から速やか
に吸収されるため持続的な治療効果は得られない。

経口投与時に起こり得る一つの問題は狭い吸収帯、つま
り、胃腸管において投与された薬物が吸収される部位が
あることである。

このことは、しばしば治療上有効な血中濃度を維持する
薬物吸収につながり患者に満足を与える反面薬物血中濃
度のバラツキを招くことにもつながる。

本発明の目的は、従来の薬物送達方法では得られない代
数の利点を有する新規な薬物送達組成物を提供すること
にある。

〔課題を解決するための手段、作用及び効果］本発明に
よると、可逆的熱硬化性ゲルとしての特性を有するｌ又
は２以上の化合物を１％〜３０％ｗ／ｗ含む水性運搬体
（ａ）及び、成分（ａ）と化学反応を起こさずでき、膜
形成特性を有し、ゾル−ゲル転移点が０°〜５０℃の範
囲内にあるｌ又は２以上の化合物を１％〜１５％含む成
分（ｂ）より成る薬物送達組成物が提供される。

本発明に係る薬物送達組成物はまた、通常少なくとも１
つの薬理学的又は診断上活性な化合物をｏ、ｏｏｉ％３
５％含有している。しかし、いくつかの場合には、活性
化合物の安定性が低い場合があり、そのような場合には
組成物中への活性化合物の添加を投与直前に行うのが好
ましい。

０°〜５０℃の範囲内にあるゾル−ゲル転移点と投与さ
れる成分の温度により本発明に係る薬物送達組成物は次
の４つの態様に分けられる。

（ａ）流動性のある液体として投与され、体ｌ８部下に
おいても液体のままであるもの。

（ｂ）ゲルとして投与され、体温下においてもゲルのま
まであるもの。

（ｃ）流動性のある液体として投与され、体温下で固ま
りゲルとなるもの、もしくは （ｄ）ゲルとして投与され、体温下において液体の状態
に戻るもの。

本発明の好ましい実施例において、本発明の組成物は１
０°〜３５℃の範囲内にあるゾル−ゲル転移点を有し、
より好ましくは１５°〜３０℃の範囲内にある。それに
よって、前記組成物は室温付近の温度において半流動性
の注入可能な液体となり、人間若しくは動物の患者の身
体に接触するとゲル状の形態になる。そのような組成物
はそれゆえ適当な容器に蓄えられ、その容器は多くの場
合冷蔵（約３°〜８℃）されているか、又は少なくとも
使用直前にはゾル−ゲル転移点以下に維持され、薬理学
的又は診断上活性な成分を要求部位に送達すべく注がれ
るか、点滴注入されるか、又は注射される。

使用時において十分な流動性を確保するため水性組成物
の粘度はゾル−ゲル転移点のすく下の温度において０．
５〜２５０ボアス（ｐｓ）　（ブルックフィールドＬＶ
型粘度計、Ｎｏ、　４スピンドル）の範囲内にあるのが
好ましい。

本発明の好ましい実施例における組成物には、非常に広
範な種類の、内服若しくは非経口投与のいずれかに用い
られる、薬理学的又は診断上活性な物質が使用される。

一般に、これらの好ましい実施例におけるゾル−ゲル転
移点はｌＯ°〜４０℃の範囲内にあり、企図される投与
経路や活性成分が送達される投与部位により選択される
。しかし、転移点が１０℃以下では環境温度であまりに
早く固まるので、不可能ではないにしてもその組成物が
固まる前に投与することは難しくなる。

ゾル−ゲル転移点の最大値が４０℃であるのは、人間及
び大抵の温血動物の体温が約３７℃であるという事実に
照らしてのことである。

身体の組織への局所的適用のためには、ゾル−ゲル転移
点は１０°〜２５℃の間であることが好ましく、より好
ましくは１５°〜２０℃の間である。

転移点が２５℃以上であると、組成物が投薬後ゲル化す
るまでに好ましくないほど長い時間がかかるか、又はあ
る場合には全くゲル化しないことさえある。他方眼科用
の目的ではゾル−ゲル転移点は１５＠〜３５℃の範囲内
にあることが望ましく、より好ましくは２０°〜２６℃
である。転移点が１５℃以下では眼への適用時に熱的な
ショックや不快感を与えることになり、一方転移点が３
５℃以上である場合には生成物がゲル化しない危険性が
ある。他の送達経路においては、これに対し、上記許容
範囲内であれば、投与経路にもよるが、いずれの範囲で
も用いることができる。

る。

患者に対する内服若しくは非経口投与後におけるその組
成物のゲル形成を本出願人はその組成物が適用される部
位における温度が高くなるにつれてゼラチン状膜又はゲ
ル状膜と名付けている。

しかし、このゲル状膜はゲル形成成分の量と膜形成成分
の鼠、薬理学的に活性な成分の性質及び他の成分の存在
により多少違う特徴を示す。

実際、異なる処方において各成分の量の範囲を様々に変
えることで、異なる投与部位における異なる要請により
合致した組成物を提供しうろことが本発明の特別な利点
の一つである。

たとえば、固化している状態の組成物を処方することが
でき、それは皮膚に対して局所的に薬物を送達するため
に特に適した堅いゲルを形成することになる。たとえば
口内潰瘍を処置する場合、その環境においては投与後の
組成物は適用部位と密に接触し、しっかりと固定される
ことが望ましい。そのようなゲルは流動性のないもので
ある。たとえばその生成物のメニスカスはそれを９０℃
以上傾けた場合でも動かない。

それはゼラチンを水中に加えたときにできる堅いゼリー
の堅さを有している。詳述すると、そのような堅いゼラ
チン状の塊を形成する組成物は３％〜３０％ｗ／ｗ、好
ましくは５％〜１５％″ｌへのゲル形成成分（ａ）と、
３％〜１５％ｗ／ｗ好ましくは５〜１０％′への膜形成
成分（ｂ）から成る混合物により形成される。二者択一
の方法として、より少ない匿のゲル形成成分と膜形成成
分の使用はソフトゲルを形成する組成物を与え、これは
眼科用薬物送達の運搬体として、或いは投与後の組成物
が視界を妨げず、過度に涙を催させず、しかも適正な時
間に亘り薬物の放出は続けることが望まれるような場合
において特に有用である。本出願人は、“°ソフトゲル
パという言葉を人間の指と接触したような軽い圧力を受
けただけで形が崩れるようなものの意味で用いている。

典型的には２５℃で粘度５０〜２００ボアス（ｐｓ）（
ブルックフィールド粘度計ＬＶ型に４スピンドル）で、
例えばペトロラタムの堅さがこれに該当する。詳述する
と、ソフトゲルを形成する組成物は１％〜１０％ｗ／ｗ
、好ましくは４％〜７％ｗ／ｗのゲル形成成分（ａ）と
、１％〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは４％〜７％′への膜
形成成分（ｂ）を含む混合物から成る。

ソフトゲルを含む組成物は、また、１％〜５％−八、好
ましくは２％〜３％″″へのゲル形成成分（ａ）と５％
〜１５％ｗ／ｗ好ましくはへ％〜１２％ｗ／ｗの膜形成
成分（ｂ）の混合物から構成されるものでもよい。この
後者の組成物は良好な膜特性を持つソフトゲルを形成す
る。それは、可撓性粘着性の膜を形成でき、身体に対し
て適用される。この形式の組成物は皮膚や表在性の外傷
又は口腔送達に適しているかもしれない。

上記のすべての組成物において、膜形成成分は一般に組
成物のゲル化速度を促進し、ゾル−ゲル転移点を支配し
、いくらかの場合には固化した組成物のゲル強度を実際
に増加している。

もちろん、本発明の組成物は上述した二つの型の処方の
間の中間的なものとしてなされるということは理解され
るだろう。

上述のように、本発明の好ましい１組成物は注入可能な
液体として適用され、投与後にはゲルを形成して固まる
ものである。にもかかわらず、異なる投与方法と投与後
の異なる特性が要請される場合があるかもしれない。

たとえば、前記組成物が注入可能な液体として投与され
、体温下で液状のままであることが望ましいことがある
かもしれない。その場合組成物は４０°〜５０℃の範囲
のような高いゾル−ゲル転移点を有するものとして処方
される。多くの一般的な液体薬物送達方法に対して、本
発明の実施例に示される組成物は生物粘着特性を高め、
それゆえにより長い時間粘膜に密に接触した状態を維持
することになる。その上、本出願人がゲル形成成分とし
て好んで用いる組成物は、以下に述べられるものである
が、界面活性剤としての特性を有し、それゆえに今回の
組成物は水溶性の低い薬物でもより容易に溶解できるも
のである。

組成物の処方の別の可能性としては、ゲルとして投与さ
れ、体温下でもゲルとして存在することである。この目
的のため組成物のゾル−ゲル転移点はＯ°〜１５℃の範
囲内にあることが必要であり、そうであれば、その組成
物は環境温度においてすでにゲルのかたちで存在するこ
とになるであろう。そのような既にゲル化した組成物で
あれば、たとえば口内潰瘍薬の送達のために有用である
。一方、本発明によりなされる注入可能な液状組成物は
ゲル化するのに必要な十分な時間適用部位に保持される
ことは難しいだろう。

また、別の場合には、体温下で液状の形で存在するゲル
として投与するのが好ましい。この場合、その組成物は
ゾル−ゲル転移点が人間及び温血動物の通常の体温であ
る３５℃〜４０℃の範囲になるように処方すべきである
。ゲル状態での組成物の投与は、たとえばその組成物の
ゾル−ゲル転移点の少し上になる４０℃まであらかじめ
暖めておくことで達成される。そうすればゲル化した組
成物は体温下で投与後に液状に戻ることになる。このよ
うな組成物は膣坐薬又は薬剤としてゲル状態で投与され
、体内で冷却されて液状になることで薬物の放出を促進
する。

前記組成物のゾル−ゲル転移点を望ましい温度範囲にコ
ントロールするための因子としてはゲル形成成分及び膜
形成成分の絶対濃度及び相対濃度比率、薬理学的及び診
断上活性な化合物や、以下に述べるような任意の他の成
分のような付加的成分のけ及び性質等が挙げられる。

広範な化合物が本発明に係る夫々の組成物のゲル形成成
分及び膜形成成分として用いられる。

当業者には容易なものであるが、可逆的なゲル化特性を
有し、医薬の目的として要求される毒性及び抗原性のな
い数多くの化合物が利用可能である。このようなゲル形
成体としては、一般にハ、商品名プルロニック及びシン
ペロニックとして人手されるポリオキシエチレンーポリ
オキシプロピレンブ、ロック共重合体や、商品名シンペ
ロニックＴやテトロニックとして入手される、置換基が
夫々ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ブロ
ック共重合体であるエチレンジアミンの４置換体がある
（例えば、ドイツ特許明細書１５７１８３２　、ヨーロ
ッパ特許明細書０１２６６８４参照）。ゲル形成体は皮
膚又は体温付近で、例えば１０°〜４５°で可逆的熱ゲ
ル化特性を示すものが好ましい。

本出願人は、この発明組成物のゲル形成体に利用する目
的にはプルロニックＦ　１２７が特に好ましいことを見
出した。この化合物は粘膜に対する有害作用はなく極め
て低毒性のものである。

プルロニックＦ１２７は平均分子ｆｆｉ　１１　、５０
０のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ブロ
ック共重合体である。

同様に、この件に関して使用し得る数多くの異なる膜形
成化合物がこの技術分野において知られている。この使
用に適する膜形成化合物は水溶性で、その水溶液は乾燥
により自己支持性膜を形成する化合物である。そして、
その膜形成化合物は、もちろん、選択されたゲル形成体
と化学変化を起こさず、好ましくは、それに加えて相分
離を避けるべく混和可能なものである。

また、膜形成化合物は毒性及び抗原性がなく、ゲル強度
を増強し、かつ、ゾル−ゲル転移点か組成物のゲル化に
要する時間を変化させ得るものである。

我々は、最近ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールを
膜形成成分として使用している。英国のハーキュル社に
より商品名“°ナトロゾル２５ＯＬ”　　（２５℃１５
％水溶液における粘度はブルックフィールドＬＶ粘度計
Ｎｏ、４スピンドルで１００〜１８０センチポアスの範
囲にあるもの）として市販されている低粘度のヒドロキ
シエチルセルロースは、比較的高濃度で混合でき、優れ
た膜形成特性を有し、適用時に組成物の粘度を過度に増
加させないという、特に有用な性質を有することに加え
、本出願人かゲル形成体として好ましいと考えているプ
ルロニックＦ１２７との混和性及び相溶性が極めて優れ
ており、ゾル−ゲル転移点における前記ゲル形成体のゲ
ル強度を高める作用をも有する。プルロニックＦ１２７
　（１０％’／、、）水溶液の粘度の典型的な値は０，
２ボアスであるのに対しナトロゾール２５ＯＬ　（１０
％ｗ／ｗ）水溶液の粘度の典型的な値は２．３ボアスで
あり、それらプルロニックＦ１２７とナトロゾール２５
０Ｌの混合物の水溶液の粘度は典型的には９，５００ボ
アスであり非常に強力で固いゲルを作る。（これらの粘
度はすべて２５℃においてブルックフィールド粘度計Ｌ
Ｖ型Ｎｏ、　４スピンドルにより測定した）。

これらの結果はアメリカ特許明細書４４７４７５３の記
載と対比して驚くべきものである。というのは、その明
細書で、市販されているプルロニックタイプのポリマー
を用いてゾル−ゲル転移点において生理的に有用な固さ
を持つゲルを得られる可能性は限られたものであるとの
考察がなされているからである。膜形成化合物の再混合
も、希望があるか、又は特殊な性質を得る目的のために
利用し得る。

薬理学的又は診断上活性な如何なる化合物及びそれらの
混合物もゲル形成物及び膜形成成分の中に混合すること
ができる。その混合は工場における生産工程において行
ってもよく、もし必要であれば患者への投与の直前に行
ってもよい。その活性成分は工場生産のため及び沈降分
離や固化の問題を回避するために水性運搬体に可溶であ
ることが好ましい。しかし、不溶性な活性化合物であっ
ても当業者には容易に認識できる方法により組成物の他
の成分とともに、その活性化合物を攪拌により懸濁させ
て不溶性薬物の粒子径を適当なものにすることに注意し
つつ運１＆ｉ体中に懸濁することができる。（たとえば
、点眼用又は注射用としては粒子径１０ｍｍ未満である
ことが要求される。）薬理学的又は診断上・活性な化合
物の電は０．００１％〜３５％″／１であり、その含有
率はゾル−ゲル転移点、ゲル粘度（水溶液中）、薬効の
強さ、治療量として要求される濃度、薬物由来の副作用
を起こさせる濃度、及び作用部位における薬物の吸収率
の容易さ等の要因に支配される。

異なる薬理学的、診断上の活性ををする非常に多数の化
合物が単独で又は適当な場合には混合物として本発明の
組成物の中に組み込むことができる。

以下１〜８に各投与方法において使用される薬物を例示
するが、本発明の適用はこれら薬物に限定されるもので
はない。

１、眼科用の送達 クロベタシンブチレート、コルチゾン、ヒドロコルチゾ
ン、酢酸ヒドロコルチゾン、ベタメタシン、リン酸ナト
リウムヘタメタシン、デキサメタシン、プレドニゾロン
、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、フルオロ
コルトロン、プレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレド
ニゾロン、酢酸プレドニゾロン及びトリアムシノロン等
のステロイド系抗炎症薬。

酢酸ビフェニル、インドメタシン、ケトプロフェン、イ
ブプロフェン、スリンダック、ピロキシカム、フェｌプ
ロフェン、フルビプロフェン、ナプロキセン、ジクロフ
ェナク及びオキシフェンブタシン等の非ステロイド系抗
炎症薬及びそれらの塩。

硫酸アンタゾリン、リン酸アンタゾリン及びクロルフェ
ニラミン等の抗ヒスタミン薬、充血除去薬 ベータラクタム系抗菌剤（カルベニシリン、ペニシリン
Ｇ、セフオキシチン）、イミペネムその他のチェナマイ
シン誘導体、塩酸クロルテトラサイクリンや塩酸テトラ
サイクリンのようなテトラサイクリン類、（硫酸）ゲン
タマイシン、（硫酸）フラミセチン、硫酸ネオマイシン
、グラミシジン、カナマイシン、アミカシン、シソミシ
ンやトブラマイシン等のアミノグリコシド類を含む抗菌
剤 スルフアセタミドのようなスルホンアミド類、コリスチ
ンとその塩、ポリミキシンＢ１バンコマイシンについて
も使用できる。セファゾリン、セロファチンナトリウム
、セファロリジンのようなセファロスポリン系抗生物質
についても同様である。ナリジクス酸、ノルフロキサシ
ン、その他のナリジクス酸誘導体にも使用できる。

（塩酸）ベタネコール、カルバコール、臭化デメカリウ
ム、ヨウ化エコチアベート、（塩酸）メタコリン、ジイ
ソプロピルフルオロリン酸、ネオスチグミン及びその塩
、フィゾスチグミン及びその塩、ピロカルビン及びその
塩、臭化ピリドスチグミン等の縮瞳薬及び抗コリン薬。

アドレナリン及びその誘導体、塩酸ディビベフリンナフ
ァゾリン及びその塩、塩酸キシロメタゾリン、塩酸フェ
ニレフリン、塩酸テトラゾリン等の交惑神経興奮薬 アトロビン、ホマトロピン、スコポラミン、ヒドロキシ
アンフェタミン、塩酸シクロペントレート、臭化オキシ
フェノニウム、トロピカミド等の散瞳薬 以下のような目の状態及び病気を処置するのに用いられ
る薬物。

例えば、アセタゾールアミド、ジクロルフェミナド、メ
タシリナミドのような炭酸脱水素酵素阻害薬、チモロー
ル、Ｒ−チモロール及びその塩、及び併用薬、例えばピ
ロカルビンとノ併用、等のβ−ブロッカ−、グリセロー
ル、マンニトール、尿素等の高浸透圧薬。

アンフォテリシンＢ１ニスクチン、ナタミシン、ミコナ
ゾール及びフルシトシン等の抗真菌薬。

アシクロビール、アデノシンアラビノシド（Ａｒａ　−
Ａ）　、ヨードキシウリジン、トリフルオロチミジン、
インターフェロン及びインターフェロン誘導条（例えば
ポリＩ、ポリＣ）等の抗ウィルス薬。

、　　タリンダマイシン、コルチコステロイド前駆体、
イベルメクチン、ピリメタミン、トリスルファピリミジ
ン等の抗寄生虫、抗原虫薬。

アメトカイン、ペンシカイン、ブビバカイン、コカイン
、リグノカイン、塩酸ディクロニン、オキシブプロ力イ
ン、エチドカイン、塩酸フェナカイン、プロキシメタカ
イン、塩酸へキシル力イン、メピバカイン、及びブリロ
カイン等の局所麻酔薬。

ナトリウムフルオレス力イン、ローズベンガルスティン
、メタコリン、アドレナリン、アトロビン及びピロカル
ビン等の網膜、角膜、涙腺、及び瞳孔反射異常を検査す
るための眼科用診断薬。

α−キモトリプシンや、ヒアルロニダーゼのような手術
時の補助剤として使用される眼科用架。

アザチオプリン、メトトレキセート、サイクロホスファ
ミド等の免疫抑制薬及び代謝拮抗薬。

ＥＤＴＡやデフエコキサシン等のキレート剤。

例えば抗菌剤と抗炎症薬等上記の薬物の組合せ。

２、注射による非経口送達 アスピリン、サリチル酸類、ナトリウムジクロフェナッ
ク、酢酸ビフェニル、フェニルブタシン、インドメタシ
ン、イブプロフェン、ジフニサール、フェンブフェン、
フェノプロフェン、ケトプロフェン、スリンダック及び
他の非ステロイド系抗炎症薬を含む消炎鎮痛薬。デキサ
メサゾンのようなコルチコステロイド類 すクソカイン、プロ力イン、ベンシカイン等の局所麻酔
薬。

ベクロメタゾン、エフェドリン、テオフィリン等の抗喘
息薬。

トリメトプリム、スルファメトキサゾール、ノルフロキ
サシン等の尿路感染症薬。

インスリン、トルブタミド、クロルプロパミド、アセト
へキサミド、トラザミド等の抗糖尿病薬 アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセー
ト、トリメラモール、ミドキサトロン、ビサントレン等
の制癌薬 クロニジン、クロルサイアザイド、チモロール、プロパ
ノロール、メトプロロール、メチルドパ、塩酸プラゾシ
ン、レセルピン等の抗高血圧薬。

ナトリウムダントロレン、塩酸シクロベンザプリン、メ
トカルバモール、臭化パンクロニウム、塩化スキサメト
ニウム等の筋弛緩薬。

リチウム（炭酸塩又はクエン酸塩）、フルフェナジン、
アミトリブチン、チオリダゾン等の抗うつ薬。

対照薬（Ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔ）　　：本発明
の実施に適当な化合物には以下に示すものも含まれるが
、これら化合物に限定されるものではない。

Ｎ、Ｎ’　ビス〔２−ヒドロキシル　１−（ヒドロキシ
ル）エチル）−５−（（２−ヒドロキシ−１−オキソプ
ロピル−アミノ））−２，４゜６−ドリヨードー１．３
−ベンゼンジヵルボキサミド（ブラフ１５，０００）　
、メトリザミド、シアトロシイツクアシッド、ナトリウ
ムジアトロゾエート、メグルミンジアトロゾエート、ア
セトリゾイックアシッド及びその塩、イオジパミド、ナ
トリウムイボデート、メダルミンイオダミド、イオドヒ
プリックアシッド及びその水溶性塩、イオドピラセチオ
ドー２−ピリドン−Ｎ−アセティツクアシッドとその水
溶性塩、３．５ジオイド−４−ピリドン−Ｎ−アセティ
ツクアシッド（イオドビラセット）　、３．５−ジオイ
ド−４−ピリドン−Ｎ−アセティツクアシッドジェタノ
ールアミン塩、イオドー２−ピリドンーＮ−アセティツ
クアシッド及びそのアミン塩、イオタラム酸及びその水
溶性塩、ナトリゾインクアシッド及びその水溶性塩、ナ
トリウムイボデート、イパノイックアシッド、イオセタ
ミックアシッド、ナトリウムチオバノエート、イオピド
ール、イオフェンジレート及び他の化学的にヨード化さ
れた対照薬。適用できるものであれば、上記対照薬の有
機又は無機の塩もここでは含まれる。

たとえば、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、ア
ルギニン塩、システィン塩、グリシン塩、グリシルグリ
シン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、及び他の毒性のな
い脂肪族又は脂環式のアミン類も水溶性の塩を提供する
ものであれば含まれる。

インスリン、モノクローナル抗体又はモノクローナル抗
体と結合した薬物、例えば制ガン剤、等のタンパク質、
ペプチド、ホルモンも含まれる。

３、皮膚への局所送達 本発明を適用するのに適した化合物として以下のものを
含む。

抗炎症薬としては以下のものがある（１．眼科側薬のリ
スト参照）。

アクロメタシンジプロピオネート、フルオシノロンアセ
トニド、クロベタシンブチレート、ベクロメタゾンジプ
ロビオネート、トリアムシノロンアセトニド等の局所ス
テロイド剤、鎮痛薬（上記２．非経口注射剤のリスト参
照、アレイン酸メピラミン、アンタゾリン、塩酸ジフェ
ンヒドラミン、プロメタシン、ジブロモプロパミジン等
の抗ヒスタミン薬。

局所麻酔薬（１，眼科側薬のリスト参照）ヨウ素、ポビ
ドン−ヨウ素ミ塩化ベンザルコニウム、フェノール、セ
チルピリジニウムクＩＪリド、クロルヘキシジン等の滅
菌剤。ベンゾイルジスルフィド、ウンデシルネート亜鉛
、ウンデシルニックアシッド、トルナフテート、ニスク
チン、ナタマイシン等の抗真菌薬。クロトリマゾール、
ミコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸エコナゾール
、ケトコナゾール等のイミダゾール類。

イヘルメクチン、安息香酸ベンジルエステル、カルバリ
ル、マラチオン、モノスルフィラム、リンダン等の抗寄
生虫剤。イオドキシウリジン、アシクロビール、インタ
ーフェロン等の抗ウィルス薬 セフオキシチン、イミペネムその他のチェナマイシン誘
導体、クロルテトラサイクリン、クロラムフェニコール
、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、シルバ
ースルファジアジン、ゲンタミシン、硫酸フラミセチン
、カナマイシン、トブラマイシン、ナリジクス酸、ノル
フロキサシン、フシシンクアシッド及びその塩、ムビロ
シン、硫酸ポリミキシンＢ等の抗菌剤。

尿素、グリセリン、ナトリウムピロリドン炭酸塩及びク
ロタミトン等の皮膚軟化剤及び抗掻痒剤。

ジスラノール等の抗乾産薬。

イツトレチノイン、トレチノイン、ビタミンＡ　８％導
体、レゾルシノール、（塩酸）モノサイクリン、エリス
ロマイシンドキシサイクリン、サリチル酸及び過酸化ベ
ンゾイル等の抗ｆＺＦｉ剤及び角質溶解剤。

ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、塩化ベンザル
コニウム、臭素等の沈除去剤。

アミノ安息香酸等の太陽光遮断剤（例えば、紫外線保護
剤）。

塩化アルミニウム６水和物、アルミニウムクロロヒトレ
ート等の抗蒸散剤。

ミノキシジル等の育毛剤 デキストジノマー及びカデキソノマーイオジン等の浸出
液吸収剤、化学定性剤を含む外傷管理用化合物、ストレ
プトキナーゼーストレプトドルナーゼ（Ｖａｒｉｄａｓ
ｅ　”　）等の綿維素溶解剤。

メトトレキセート、アドリアマイシン、５−フルオロウ
ラシル等の抗悪性腫瘍薬。

４６膣における薬物送達 ニスクチン、ナタマイシン等の抗真菌剤、エコナゾール
、イソコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、
フルコナゾール、メトロニダゾール、ケトコナゾール等
のイミダゾール類、を含む抗菌剤。

スルファチアヅール、スルフアセタミド等のスルホンア
ミド類。

アシクロビール、イノシンプラノヘックス、インターフ
ェロン、ポドフィロトキシン等の抗つィルス薬。ボピド
ンーイオジン、クロルへニ１シジン等の抗敗血症薬。

ジノキサジン、ナリジクス酸等のキノリン誘導体、クエ
ン酸ナトリウム、クエン酸等のアルカリ化剤、ニトロフ
ラントイン、ヘキサミン等のニトロフラン類、プロ力イ
ン、ペニシリン、アンピシリン等のペニシリン類、ゲン
タミシン等のアミノグリコシド系抗生物質、セファロス
ポリン類、セファマイシン類、トリメトプリム、テトラ
サイクリン酸、硫酸ポリミキシンＢを含む尿路感染症に
用いられる薬物。アスピリン及びメツエナミン酸、ナト
リウムナプロキセン等の他のＮ５ＡＩ化合物を含む泌尿
器系の鎮痛薬及び抗炎症薬。

塩酸リグノカイン等の局所麻酔薬。

オキシトシンやプロスタグランジン類、アルプロスタジ
ル、ジップロスト、ジップロスト、ジノブロストン等の
出産又は流産を誘発する、平滑筋に作用する薬物。

マレイン酸エルゴメトリンとオキシトシン等の出血を処
置及び阻止することを目的として使用される薬物、トラ
ネキサム酸等の抗線維素溶解薬、エタムシレート等の止
血薬。

塩酸リトドリン等の筋弛緩薬、硫酸テルブタリン、塩酸
イソキスプリン、サルブタモール等のＢ−ブロッカ−。

ノノキシノール、オキシドキシノール等の殺精子避妊薬
。

５、直腸における薬物送達 全身又は局所的な効果を目的とする薬物が適用される。

メトロニダゾール等の抗真菌薬を含む滅菌薬。

ペニシリン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン等
の抗菌薬。バリウム塩等の対照薬（Ｃｏ−ｎｔｒａｓｔ
　ａｇｅｎｔ）。

アスピリン、バラセタモール、等の消炎鎮痛薬、インド
メタシン、ナプロキセン、ビフェニル酢酸等の非ステロ
イド系抗炎症薬。塩酸オキシモルフイン等の麻薬性鎮痛
薬。ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレド
ニヅロン等の副腎皮質ステロイド類。

リグノカイン等の局所麻酔薬。

テオフィリン、アミノフィリン等のキサンチン類を含む
抗喘息薬。

ジアゼパム等の抗けいれん薬、クロルプロマジン等の抗
不安薬・抗精神病薬。

サイクリジン、トムペリトン、プロクロルプロマジン等
の制吐薬。

プロメタシン等のヒスタミン薬。

ナトリウムアミロバルビトン等のバルビッール酸類。

６、口腔及び舌下における薬物送達 ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート等の硝酸
エステル類を含む抗アンギナ（Ａｎｔｉ−ａｎｇｉｎａ
ｌ）薬。ニフェジピン等の降圧薬。

メチルテストロン、テストロン、オキシトシン、インス
リン、エストラジオール等のホルモン類。

ペンシカイン、リグノカイン等の局所麻酔薬。

アスピリン、サリチルコリン、塩酸ブプレノルフィン、
塩酸メタトン等の鎮痛薬。抗喫煙薬としてのニコチン。

クロルフェニラミン、プロクロルペラジン等の抗ヒスタ
ミン薬。

塩酸イミプラミン等の抗うつ薬。

ナトリウムアミロバルビトン等のバルビッール酸類。

ヒドロコルチゾン等のステロイド類、ミノサイクリン、
フサフンギン等の抗菌剤、ナトリウム力ルベノキソロン
等の抗炎症薬を含み、麻酔剤と併用されることもある口
内潰瘍処置剤。

ミコナゾール、アンタブリンＢ等の抗真菌薬、クロルヘ
キシジン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニスクチ
ン、クリオキノール等の抗菌薬。

７、鼻に対する薬物送達 アンタブリン等の抗ヒスタミン薬、ベクロメクゾンデキ
サメタゾン等の副腎皮質ステロイド類。

ムピロシン、硫酸ネオマイシン、等の抗菌薬。

塩酸オキシメタリシン、塩酸ドラマゾリン、塩酸フェニ
レフリン、塩酸キシロメタゾリン等の交惑神経興奮薬。

プロプラノール等のβ−ブロッカ−の全身送達。オキシ
トシン、デスモプレッシン等のタンパク質、ペプチド類
。インスリン、酢酸ブセレリン等のホルモン類。ワクチ
ン。

８、経口による薬物送達 制酸剤、抗血管れん縮薬、緩下剤、止瀉薬、抗アンギナ
薬、利尿薬、降圧薬、抗血液凝固薬、抗トロンビン類、
線維素溶解剤、止血薬、抗脂血症薬、催眠薬、抗不安薬
、抗精神病薬、抗うつ薬、制吐薬、抗けいれん薬、中枢
神経賦活薬、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬、筋弛緩薬、神
経筋接合部に作用する薬物、ホルモン類、高血糖又は低
血糖の治療薬、甲状腺機能不全薬、甲状腺ａ能亢進薬、
化学療法剤、例えば抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗マ
ラリア薬、駆虫薬、抗アメーバ薬、抗ウィルス薬。ワク
チン及び免疫抑制剤。ビタミン、鉄分、電解質等の栄養
物、抗肥満薬、同化薬。抗喘息薬、去痰剤、粘液溶解剤
、充血除去剤、鎮咳薬。抗アレルギー薬。経口避妊薬。

抗腫傷薬、バリウム塩等の造影剤。

本発明の組成物の特徴は、投薬後に形成されるゲルの粘
度をコントロールすることで薬理学的に活性な成分の放
出速度をある範囲内にコントロールできることにある。

つまり、ゲルの粘度が上昇すると、ゲルからの薬物放出
速度が減少することになり、反対に、ゲル粘度の減少は
ゲルからのより速やかな薬物放出をもたらすことになる
。ゲルの粘度はゲル形成成分及び膜形酸成分の個々の含
量及び両者の含量比を調節することで変化させることが
できる。

水性運！般体は水だけから構成されるのが通常であるが
、ある場合には、２０％ｗ／ｗ以下のへ合で混和可能な
毒性及び抗原性が問題にならない液状の有機化合物、例
えば、ポリエチレンブレコール、を含むこともある。こ
の液状の有機化合物は、例えば、組成物の均質性を改善
すること、又は、局所薬物送達の皮Ｍ惑覚を高めること
にある。

上述のように、本発明の薬物送達組成物にはその特性を
修正するために任意的に他の成分を含ませることもでき
る。例えば、本出願人らは、ヒドロキシもしくはポリヒ
ドロキシ化合物の添加によりゲル強度を高め、ゾル−ゲ
ル転移点を下げ、組成物の物理的安定性を高めて保存中
の相分離が起こる可能性を減少させることができること
を見出した。適切な安定化剤としてはベンジンアルコー
ル、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール
アミン、マンニトール及びソルビトール等が挙げられる
。本出願人らは、最近組成物に対して０．５〜２０％ｗ
／ｗ、好ましくは１〜１０％′へのソルビトールの添加
が良いと考えている。

′別の任意的添加物は、工場生産過程や貯蔵時及び使用
時における微生物の汚染から組成物を保護するための保
存剤であり、これは特に組成物が無菌的であることを要
求される場合又は数多くの濃度で使用するために同一容
器から繰り返し取り出される場合、例えば、点眼剤の薬
物送達の場合において必要とされるものである。

保存剤の選択は組成物の他の成分と反応しないこと、患
者の身体、例えば皮膚、眼、口、等の予定される適用部
位等の因子による。その保存剤は組成物量に対し０．０
０１％〜５％ｗ／ｗ添加されるのがよく、より好ま、シ
＜は０．０１％〜２％−八である。また、その保存剤は
水溶性であることが好ましい。有用な保存剤としてはベ
ンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベン、クロ
ルブタノール、塩化ベンザルコニウム、セチルピリジニ
ウムクロリド、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム、チオメルサール、フェニルメル
キュリックニトレート及び２−フェノキシエタノール等
が挙げられる。

しかし、保存剤の使用はゾル−ゲル転移点やゲルの粘度
に影響するため、もし保存剤を加える場合には他の成分
の量を決定するに際し、それらの影響を考慮に入れてお
（必要がある。

一般に、組成物のｐＨは３〜９の範囲内にありゲル化温
度及びゲル強度は組成物のｐＨにある程度影響されるけ
れども、本出願人はＰＨが４〜８の間にあるときにはｐ
Ｈはゲル化温度及びゲル強度にはほとんど影響しないこ
とを確認した。ある場合には薬物（組成物に保存剤が添
加された場合にはその保存剤を含む）の溶解度、安定性
、薬理学的活性に対し最適なｐＨの値が存在する。もし
必要であれば薬理学的に許容される酸又は塩基を用いて
組成物のｐＨを望ましい値に調節することができる。例
えば、水酸化ナトリウム、エタノールアミンはｐＨを上
昇させ、塩酸はｐＨを下げるのに適している。緩衝剤が
、もし必要であれば、組成物のｐＨを望ましい値の範囲
に維持するのに必要な量加えられる。緩衝剤としては、
例えばアルカリとリン酸、クエン酸、炭酸、酢酸、ホウ
酸、コハク酸等との塩による水溶性のものが有用である
。

多くの場合、本発明に係る薬物送達組成物は投与時にお
いて無菌であることが必要である。

本出願人は、最後の容器に蓄えられた組成物の最後の無
菌化の方法を見出していた。γ線やオートクレーブでの
加熱では、ゲル化された生成物の粘度に受は入れ難い損
失があるかもしれない。従って、ゾル−ゲル転移点以下
における組成物の粘度が許容され、かつ、ゾル−ゲル転
移点以下に組成物の温度を維持しつつ濾過滅菌が可能で
あるような、ゲル形成成分と膜形成成分の含量が比較的
少ない組成物の場合には、濾過滅菌された組成物を無菌
容器に蓄える滅菌方法が好ましい。もし、・濾過滅菌が
組成物の高い粘度のために実行不可能であれば、このよ
うな場合は組成物に多量のゲル形成成分及び膜形成成分
が含まれている場合にはしばしば起こるのであるが、そ
のときには複数の滅菌操作の組合せが必要とされる。た
とえば、運搬体の水溶性部分の濾過と、他の成分のγ線
による滅菌により滅菌地域内で無菌の工業生産物が与え
られることになる。

例えば、本発明による組成物は一般に以下のようにして
準備される。薬理学的に活性な物質を緩衝剤、保存剤、
安定化剤のような添加物とともに室温で持続的攪拌下水
に溶解させる。例えば、プルロニックＦ１２７のような
ゲル形成成分を前記溶液に加え水和と溶解が完了するま
で室温でおだやかに攪拌して完全に溶解させる。

ゲル形成成分の完全な溶解までには１〜２時間かかる。

次に、この溶液を０．２２μのフィルターを通して滅菌
し、無菌操作域内にある、あらかじめ滅菌された攪拌容
器の中に移される。膜形成成分、例えば、ヒドロキシメ
チルセルロースをあらかじめ放射線（たとえば２．５　
Ｍ　Ｒａｄｓ）で滅菌しておき、無菌条件下で攪拌容器
の前記溶液に加える。この溶液を等分して目的とする投
与方法に適した小型の滅菌容器の中にゾル−ゲル転移点
以下の温度で満たす。この小型の容器としてはサシエツ
ト、チューブディスペンサー、噴霧用エアロゾルスプレ
ー容器、機械式のスプレーディスペンサー等が組成物の
局所送達のために利用される。点眼薬に適する開閉自在
な容器が眼科用組成物には好ましい。一方、シリンダも
注射による薬物送達の目的に利用される。

組成物で満たされた容器は、必ずしも必要なわけではな
いが、組成物のゾル−ゲル転移点以下の温度で保存され
る。もし、組成物がある時にゾル−ゲル転移点以上にな
った場合において、組成物が液体として投薬するのが必
要なときには使用前しばらくの間容器をその転移点以下
に保持することが必要であろう。

本発明の薬物送達組成物は数多くの長所を持っている。

特に、その組成物はゾル−ゲル転移点とゲル粘着性を示
し、それらは目的とする投与方法に特に適するようにす
るためにゲル形成成分及び膜形成成分の選択及びその量
を広範囲に変えることができる。

さらに、好ましい組成物は適用部位そのままの位Ｗ　（
ｉｎ、　５ｉｔｕ）でゼラチン状膜を形成するという実
際的な利点があり、患者の外傷に対しできる限り少ない
量の投与が容易に行える。適用部位において形成される
ゲルの粘度は種々の度合に変え得るので、ある処方にお
ける薬物放出速度をコントロールできる。組成物は生物
粘着性と粘膜密着性を有しており、組成物は適用部位が
乾燥又は湿った状態のいずれでも組織に付着することが
できるとともに、薬物が組織に密着している時間を増加
させることができる。

それゆえ、投与回数は減少させてもよく、患者の協力も
得やすい。

皮下又は筋肉内注射による薬物送達用の運搬体として本
発明の好ましい組成物は、ゾル−ゲル転移点以下におい
ては比較的低い粘度の液体として注射されるため患者の
経験する痛みを減少することができ、しかも、注射後に
はそれらは体温下でゲル化し、持続放出のための薬物貯
蔵所を形成する。

−Ｓに液剤の処方は工業的生産過程において貯蔵用の容
器に満たし、患者に分配、投薬する場合において取扱い
が容易である。しかし、それらは通常粘性の処方と比較
して治療効果が減少することが多い。というのは、それ
らは投与部位で速やかに分散、吸収されるからである。

本発明の組成物は投与時までは液状であり、その時点ま
では液体の処方に伴う利益を有しており、投与後におい
ては投与部位において半固形のゲルになり粘性の処方の
高い治療効果を提供する薬物送達方法の処方を与えるも
のである。

〔外傷包帯組成物］ 冒頭の部分で示したように、本発明はまた表在性と深在
性の両方の外傷に適用できる新しい形式の外傷包帯組成
物をも提供する。

近年、伝統的な纒まれた包帯の他に、編まれていないシ
ート型の外傷用包帯剤その他の数多くのより新しい型の
外傷用包帯剤が提供されてきた。これらのうちで最近紹
介されたものがフィルム包帯剤とゲル包帯剤である。

フィルム包帯剤は透明な、ポリウレタンその他の合成高
分子の半透膜から成り、しばしば片側が粘着性となって
おり、包帯が外傷部位に付着できるようになっている。

それらは今や表面の外傷や火傷の処置に広く使用され、
空気や水茎気を通すことから組織を最適な外傷治療の助
けとなる環境の中に維持する働きをする。しかし、フィ
ルム包帯剤は過剰な滲出液や傷害部位からの毒性のある
化合物を吸収しないため一般には深い傷の治療には適当
でない。その上、フィルム包帯剤は、指のまわりや爪先
、関節等の部位に適用するのは困難である。さらに、密
着性が完全であれば起こらないことであるが、包帯剤の
凹凸に沿って細菌が入り込む結果としてフィルムの下で
感染が起こり得る。

ゲル包帯剤は支持体が不要なシート状の吻又はゲルとし
て、又は外傷部位に位置したままで（ｉｎ、　５ｉｔｕ
）ゲル形成能力を有する非ゲル状物のいずれかとして利
用できる。フィルム包帯剤とは異なりゲル包帯剤は穴の
あくような深い傷の手当てに有効である。それらは外傷
部位に広げられ若しくは満たされ、−変通用されると外
傷治療を促進する湿った界面を形成する。その上、ゲル
包帯剤は過剰の滲出液を吸収することができるが、現在
提供されているゲル包帯剤は機械的強度に欠けており、
その結果、フィルム包帯剤に比して包帯剤を外傷部に保
持するため包帯剤を追加することが通常必要である。さ
らに、ゲル包帯剤は適用するのが難しく、ある場合には
新しく形成された組織内にその残りが取り込まれること
もあった。

現在利用できるフィルム及びゲル包帯剤は文献により詳
しく記載されている。ローレンスによるファーマシ−ア
ップディト（Ｐｈａｒｍａｃｙ　ｕｐｄ−ａｔｅ）１９
８７年４月号Ｐ１５０、及び、ターナ−によるファーマ
シ−インターナショナル（ＰｈａｒｍａｃｙＩｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ）　１９８５年６月号Ｐ１３１〜Ｐ１
３４参照。

本発明の目的はフィルム形成とゲル形成の両方の性質を
有する新規な外傷包帯剤を提供することにある。それに
よって、その外傷包帯剤はフィルム包帯剤弔独若しくは
ゲル包帯剤単独では得られない好ましい性質の組合せた
ものを持つことになる。

本発明によれば水性の運搬体に、組成物全体の１〜３０
％ｗ／ｗの、１又は２以上の可逆的熱硬化性特性を持つ
化合物から成る（ａ）と５．成分（ａ）と混合しても化
学変化を起こさず、膜形成特性を持ち、ゾル−ゲル転移
点が１０°〜３０°の範囲内にあり、ゾル−ゲル転移点
よりすぐ下の温度で、ブルックフィールドＬＶ型粘度計
Ｎｏ、　４スピンドルにより決定された粘度が２５０ボ
アス（ｐＳ）以下であり、■又は２以上の化合物から成
り、組成物全体に対し１％〜２０％ｗ／ｗの範囲内にあ
る成分（ｂ）とを含む水性運搬体から成る外傷包帯組成
物により提供される。それによってその混合物は前記転
移点以下の時処理される傷口に注がれ、皮膚と接触する
と流動性のないゲル状の外傷包帯を形成し始めることに
なる。

本発明による薬物包帯組成物は比較的低い温度では単結
性で注入可能な液体である。それゆえそれらは適当な容
器から適用可能になるのであり、外側に向いた外傷部に
流し込むことで傷口の表面を塞ぐ目的で使用する。少な
くとも直前には冷蔵（約３〜８℃）しておくのが好まし
い。使用時における満足な流入性を確保するため、その
水性混合物の粘度はゾル−ゲル転移点のすぐ下の温度で
５０〜２５０ボアス（ｐｓ）（ブルックフィールドＬＶ
型粘度計Ｎｏ、４スピンドル）である。また、ゾル−ゲ
ル転移点は１０℃〜２５℃の間にあるのが好ましく、よ
り好ましくは１５℃〜２０℃の間である。転移点が１０
℃以下であれば組成物を冷蔵庫から取り出した後あまり
に早く固まるため、不可能ではないにしても、組成物を
傷害部位に適用するのが難しくなるおそれがある。逆に
転移点が２５℃以上であ・れば組成物は適用後固まるま
でに好ましくないほどの長時間を要し、又は全く固まら
ないおそれもある。

外傷部位に適用された後その組成物は患者の組織と接触
することで２０℃〜２５℃まで温められ、その組成物は
本出願人がゼラチン状膜、又はゲル状膜と名付けたとこ
ろのものを形成する。このゲル状膜は現在入手可能なゲ
ル包帯剤とは異なりそれを患部に保持するため付加点な
包帯を必要としない。しかし、そのような付加的な包帯
か医者により好都合であると考えられたならば適用する
のは差しつかえない。若干の幅を持つこのゲル状膜の特
性はゲル形成成分と膜形成成分及び他の添加物の含量に
依存する。実際、各構成成分の含量を変えることで種々
の異なる型の傷に対する要求に対しより良く適合する外
傷包帯剤を提供できることは本発明の特別な利益の一つ
である。

より詳しく言うと、ゲル形成成分又は膜形成成分の量を
変えることで組成物のゲル形成特性又は膜形成特性のい
ずれか一方にウェイトを置くことができる。

本発明の組成物が処方され、外傷部位で固まると、それ
は皮膚表面に粘りがあり、変形可能な粘着性の■りとな
り機械的圧迫に対する高い抵抗性及び微生物に対する防
壁としての役割を果たすことになる。そのような処方（
ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は皮膚擦傷法、植皮の提供側
部位（ｄｏｎｏｒ　５ｉｔｅ）、浅い火傷のような表在
性の外傷を処置するのに特に適している。詳述すると、
そのような変形可能な膜を形成する組成物は、１％〜５
％ｗ／ｗ好ましくへ２％〜３％のゲル形成成分（ａ）と
、５％〜２０％ｗ／ｗ好ましくはへ％〜１２％の膜形成
成分（ｂ）の混合物より成る。

そのような組成物において、ゲル形成成分は比較的低濃
度ではあるけれどもゼラチン状膜の形成速度を十分に増
加させる働きがあり、固まった膜の粘り強さ及び堅さを
１員なうことなく組成物を相当短時間で固まらせること
ができる。

本発明のより好ましい適用例においては組織上で次のよ
うな性質を有する膜を形成し得る外傷包帯剤を提供する
ことができる。

（１）その膜は強くて耐久性があり、感触が快く弾力性
があり、傷口を外部から分離して微生物の侵入と機械的
圧迫に対する障壁の役割を果たす。

（２）その膜は気体の交換や水蒸気の放出は許容するが
、外傷包帯剤の界面における高い湿度を維持し、傷害部
位を乾燥から守る。

（３）その膜は容易に流し去ることができるため、患者
に傷害を与えることなく取り除くことができる。

（４）その膜は通常無色、半透明であり、包帯剤を通し
て傷害部位の情況を視覚的に検査することができる。

それに加えて、これらの組成物は、本発明のすべての組
成物に共通するものであるが、抗原性及び毒性はなく、
滅菌され、保存中に安定なものでなければならないこと
は当然である。

二者択一の方法として、膜形成体よりもゲル形成体に比
重を置けば堅いゲルとなる組成物が提供され、それは、
下腿潰瘍や深い火傷のような深部の傷害の処置に特に適
している。そのようなゲルは流動性がない。例えば、生
成物のメニスカスは９０″以上傾けても動かない。それ
は、ゼラチンを水の中に入れて固まるにまかせて作られ
たゼリーと同程度の堅さを持っているが、機械的強度は
より強い。詳述すると、そのような堅いゼラチン状の塊
を形成する組成物は５％〜３０％０八、好ましくは７％
〜２０％′へのゲル形成成分（ａ）と、１％〜１５％″
ｌ／、、、好ましくは７％〜１２％ｗ／ｗの膜形成成分
との混合物により構成される。

これらの組成物において、膜形成成分（ｂ）は組成物の
ゲル化速度を促進し、そのゲル−ゾル転移点を調節し、
多くの場合皮膚温度におけるゲル強度を増加する。

以下の（１）〜（７）に示すように、本発明の好ましい
実施例においては、深部の傷害部位に接触して堅いゲル
を形成する外傷包帯組成物を提供することができる。

（１）その組成物は、傷害部位の外形に容易に順応して
傷害部位の穴を満たすことができる。

（２）その組成物は、ガス又は水蒸気は通す一方、微生
物や機械的圧迫に対する障壁を提供する。

（３）その組成物は、傷害部位における過剰の滲出液及
び毒性のある物質を吸収する能力がある。

（４）その組成物は、傷害部位を断熱状態にする能力が
ある。

（５）その組成物は、患部を傷つけることなしに洗浄に
より除去できる。

（６）その組成物は、通常無色透明であり、その包帯を
通して傷の肉眼による観察が行える。

（７）その組成物は、シリンジ等を用い、包帯剤の外か
ら滲出液を吸引することができ、その包帯剤中のシリン
ジの通路はそれ自身で塞がれる。

また、その処方においても毒性及び抗原性がないこと、
安定に貯蔵できること及び無菌的であることが同様に要
求される。

本発明に係る組成物は、上述した２つのタイプの処方（
ゲル形成成分と膜形成（ｂ）の中間的な特性をもつこと
は当然に理解されることと思われる。

その組成物の各成分と同様に任意的な添加物の存在はゲ
ルが固まるまでの時間にある程度影響を与えることにな
るが、他の因子、例えば、投与された組成物の量と表面
積との関係は、ゲル内への熱伝導時間を変化させて固化
時間に影響を与えるし、組成物の投与時における温度も
同様である。

ゲル固化時間は１〜１５分の間にあることが好ましい。

本発明の外傷包帯組成物のゲル形成成分及び膜形成成分
は上記の薬物送達組成物のところで述べられたのと同じ
化合物により提供される。

再び、本出願人はゲル形成成分としてプルロニックＦ１
２７を好んで使用し、膜形成成分としてナトロゾール２
５ＯＬを好んで使用することになる。

水性運搬体は通常水だけから構成されるが、ある場合に
は少量（２０％ｗ／ｗ以下への混和性で、毒性及び抗原
性のない、液状の有機化合物、例えばポリエチレングリ
コール等を含むこともある。そして、その少量添加物は
比較的大きな濃度の膜形成成分を含む組成物の順応性、
可塑性を改善するために用いられる。

上述のように、他の成分が本発明の外傷処置組成物の特
性を調節するために任意的に加えられることがある。例
えば、本出願人は、可塑剤の添加が固まった膜の弾力性
及び傷害部位表面における膜の付着力を高めることを見
出した。

好ましい可塑剤としてはポリエチレングリコール、グリ
セロール、ソルビトール、エタノールアミン、塩化カル
シウム等がある。本出願人は最近ポリエチレングリコー
ルの添加、詳しくは組成物全量に対し１％〜ｌＯ％″ノ
、１の量のＰＥＧ４００が好ましいことを見出した。Ｐ
ＥＧ４００が添加された組成物は傷害部位表面の処置に
適合させるために処方される。しかしながら、本出願人
は深部傷害を処置する組成物にはむしろ可塑剤の添加を
省略する方が好ましいと考えている。

比較的ゲル形成成分を高い割合で含む組成物の場合には
、１又は２以上の水酸基を含む化合物がゲル強度を高め
、ゾル−ゲル転移点をより低くし、貯蔵中の相分離の危
険を少なくするために、安定化剤として組み込まれるの
が好ましい。好ましい安定化剤としては、グリセロール
、プロピレングリコール、エタノールアミン、マンニト
ール、及びソルビトールがある。本出願人は、最近、組
成物の全量に対し１％〜ｌＯ％ｗ／ｗのソルビトールを
組み込むのが好ましいと考えている。なお、その安定化
剤は毒性及び抗原性がないことは当然に必要とされる。

他の任意的添加物は、工場生産、貯蔵及び患者への投与
時における微生物の汚染からその組成物を保護するため
の保存剤である。しかし、保存剤の存在はある環境下で
は傷口の回復過程に逆効果を与えることがあるため、本
出願人はそれを使用しない方がよいと考えている。もし
、保存剤を組み込むとすれば、全組成物量の０．５％〜
２％ｗ／ｗ、より好ましくは１％Ｉ′Ｉへのベンジルア
ルコールが満足できることが見出された。

しかし、その他に、メチル又はプロピルパラベン、クロ
ルブタノール、塩化ベンザルコニウム、アスコルビン酸
、チオ硫酸すトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオメ
ルサール、２−フェノキシエタノールも保存剤として適
用可能である。

ベンジルアルコールもまた安定化剤として効果があり、
それは水酸基を含む化合物であるためゲル化温度を低下
させる。それゆえ、この性質はベンジルアルコールが添
加されるとき、他の成分量を決定する場合考慮される必
要がある。

一般に、本発明の組成物のｐＨは３〜９の範囲内にある
。ゲル化温度と強度は、組成物のｐＨにより幾分影響を
受けるが、本出願人は、一般にｐ　Ｈ４〜７．５の範囲
内では、ｐＨはゲル強度とゲル化温度に殆ど影響を与え
ないことを見出した。それゆえ、本出願人は、この範囲
で作用させるのが好ましいと考えている。その範囲のｐ
　ｔｔは細菌の増殖を阻害する効果がある０本発明の組
成物の最も好ましいｐ　Ｈは４．５〜６．５の範囲にあ
り、そのようなｐＨ範囲内では細菌の増殖阻害効果があ
る。もし必要であれば、組成物のｐＨは薬理学的に許容
される酸又は塩基を用いて望ましい値の範囲に調整する
ことができる。例えば、水酸化ナトリウム、エタノール
アミンはｐＨを上昇させ、一方塩酸はｐＨを減少させる
。

本発明の特別な実施例において、ある組成物は外傷包帯
組成物として及び傷害部位への送達用の薬理学的に活性
な化合物、例えば感染を阻止するための抗菌剤、正常な
線維芽細胞の遁走を誘導し、及び／又は上皮細胞再生を
促進する化学走化性因子等を混合した組成物としての両
方の目的に用いられるものがある。

本発明の外傷包帯組成物は、投与時には滅菌されること
が当然に必要である。本出願人は、−比較的少ない量の
ゲル形成成分を含む組成物はγ線により滅菌するのが好
ましいと考えており、より好ましくは、投薬用の小さい
変形可能な袋（ｓａｃｈｅｔ）に組成物が満たされた後
に行うのがよいと考えている。一方、組成物が比較的多
い量のゲル形成成分を含む場合には、この方法による滅
菌は成功しない。後者の組成物の場合、本出願人は、ヒ
ドロキシエチルセルロースその他の膜形成成分をγ線を
用いて滅菌し、ゲル形成成分その他のすべての任意的添
加剤を含めた溶液を濾過滅菌し、その滅菌溶液にあらか
じめ滅菌された膜形成成分が無菌条件下で加えられる。

標ＹＪ薬局方輪体（ｃｙｃｌｅ）を用いたオートクレー
ブによる加熱は組成物の滅菌に時々用いられる方法であ
るが、本出願人はゲル強度と粘度の受は入れ難い減少を
招き得ることを見出した。

本発明の外傷包帯組成物は投薬用の変形可能な袋（ｓａ
ｃｈｅｔ）に満たされるのが好ましい。しかし、上記袋
（ｓａｃｈｅｔ）より他の容器、例えば、エアロゾルス
プレー容器、チューブデイスペンナ−（ｔｕｂｅ　ｄｉ
ｓｐｅｎｓｅｒ）も当然に使用できる。

組成物の満たされた袋（ｓａｃｈｅｔ）その他の容器は
、望ましくは冷蔵貯蔵される。生成物がゾル−ゲル転移
点以上の温度で貯蔵された場合には投与前にゾル−ゲル
転移点未満の温度に冷却することが必要であるかもしれ
ないが、貯蔵時の環境温度は組成物のゾル−ゲル転移点
に悪影響を及ぼさないらしい。

本発明の好ましい外傷処置用組成物は数多くの利点を有
している。特に、その組成物は膜形成とゲル形成の両者
の特性を有しており、その特性は各成分の適当な選択に
より変えられ得る。

そして、各成分の量を変えることで、上述のように、組
成物を異なる目的、例えば表在性又は深在性の外傷を処
置する場合に特に適するようにすることができる。さら
に、それら組成物は外傷部位におけるそのままの位置で
ゼラチン状の膜が形成される実際的な利点があり、患者
に対する障害を最小限にした状態で適用及び除去が可能
となる。火傷の処置においては、ゲル状組成物として適
用された位置で起こる冷却効果により、患者の苦痛を和
らげることができる。

それ自身が固まることで形成されるゼラチン状膜は上記
に示したように外傷包帯剤として数多くの重要な利点を
有している。

本発明は以下の実施例によって示され、その中で使用さ
れるパーセンテージ（％）は、特に指示しない限り重量
百分率（％′九）を示すものとする。全ての粘度はブル
ックフィールド粘度計モデルＬＶ、スピンドルＮα４を
用い示された温度で測定された。

〔実施例〕

実施例１〜１４は本発明の薬物送達組成物の例であり、
実施例１５〜２０は未発明の外傷包帯組成物の例を示す
。

〔実施例１〕 この実施例は、非ステロイド系抗炎症薬であるビフェニ
ル酢酸（ＢＰＡＡ）を含む眼科用組成物の調製のための
ものである。

上記の一般的な手順に従って、以下の４つの試験組成物
が調製された。

１）　ナトロゾール２５０Ｌ　　医薬用（Ｐｈａｒｍ）
２）　下記のホウ酸緩衝液の２％Ｗ／−希釈溶液０．０
２５−ホウ砂（ＮａｚＢ４０．　・１０１１２０）水溶
液５０ｍ１＋ｏ、Ｉ　Ｍ塩酸１７．３ｍｌ＋水３２．３
ｍ１３）５０％　薬物放出時間 ４）９０％　薬物放出時間 上記４つの試験的眼科用組成物はゾル−ゲル転移点未満
に冷却されたならば、いずれも液体、例えば点眼薬とし
て投与可能である。

上記の実験例は、プルロニックＦ　１２７とヒドロキシ
メチルセルロース及びソルビトール濃度の濃度の増加に
つれてゾル−ゲル転移点は低下し、ゲルの粘度は上昇す
ることを示している。

表に示された薬物放出速度の指標としてのｔ５０％及び
１９０％の値から、この速度は組成物の処方により幅広
く調節できることがわかる。

また、ポリマー（プルロニックＦ１２７、ヒドロキシメ
チルセルロース）含量の増加と同一のソルビトール含量
の維持によりビフェニル酢酸のゲルからの放出速度が遅
延することがわかる。

これは、たぶん粘度上昇の結果であろう。しかしながら
、ポリマー濃度が同一であってもソルビトール濃度が増
加すればゲルの粘度上昇にもかかわらずビフェニル酢酸
の放出速度は増加している。

上記４つの試験組成物は、１９８８年英国７ァルマシア
の付録ＸｌＩＤの装置（Ａｐｐａｒａｔｕｓ）　Ｉに記
載された実験計画及び規格に従った溶解装置を用いて溶
解／放出試験を行った。夫々の容器には９００　ｍｌの
等張リン酸緩衝液（ｐｉ　７．４）が入っている。この
緩衝液はＮａＪＰＯｎ　７．５７ｇ／　１、ＮａｚＨＰ
Ｏ，・２１ｌｚｏ　２．０８ｇ／　ｊ！及びＮａＣ１，
４，４Ｆ、／　ｌを夫々溶解させて調製する。攪拌はバ
スケット付きの撹拌棒により行われ、そのバスケットは
俗器・の底から２．５ｃｍ上で緩衝液の中に位置させて
取り付けられ、５０ｒｐｍの速度で回転する。

試験処方薬５ｇがゲル化する３０℃まで暖められ、正確
に秤嘘されてビスキング（Ｖｉｓｋｉｎｇ）管とともに
溶解バスケットの基準線のところに入れられる。ゲルを
内部に含むバスケットは注意深（撹拌棒に取り付けられ
、溶液（上記リン酸緩衝液）の下方に入れられる。

サンプル（１５ｍｆ）が一定時間間隔ごとに定期的に取
り出され、ジフェニル酢酸濃度を２５４ｎｍで光学的に
検出する前に０．４５μｍのアクロディスク　（八ｃｒ
ｏｄ　１ｓｃＴｌ″）　メンフ゛ランフイルターで濾過
する。ジフェニル酢酸のビアーランバートプロット　（
Ｂｅｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ　ｐｌｕｔｓ）をゲル成分を
含むものと含まないものとで行った結果、ゲル成分から
の妨害物は無視できること、及び、Ｕ■強度とジフェニ
ル酢酸濃度との関係はジフェニル酢酸の濃度範囲０．０
０６〜０．０３ｍｇ／戒の間で直線関係にある（γ−０
，９９９６）　ことが示されている。

〔実施例２〕 この実施例は広い抗菌スペクトルを有するクロラムフェ
ニコールを有する他の眼科用組成物の調製法を示す。

上記組成物は、次の成分から調製され、この場合もまた
前述の一般的手順に従って行われる。

クロラムフェニコールＢＰ　　　０．５％プルロニック
　Ｆ　１２７　　　　６．０％ヒドロキシエチルセルロ
ース　６．０％ツルピトー・ル　　　　　　　　　３．
０％塩化ベンザルコニウム　　　　０．０１％酢酸ナト
リウム　　　　　　　　０．３％水を加えた全量　　　
　　　　１００．０％以下に示すような特性を有する無
色透明な溶液として得られた。

ｐ　Ｈ４，９４ ゾル−ゲル転移点　　　　　　２１°〜２３℃溶液の粘
度　　　　　　　　７６０　ｃｐｓ／１３℃ゲルの粘度
　　　　　　　５，４７０　ｃｐｓ／３０℃同様な眼科
用組成物であって、薬理学的に活性な成分をクロラムフ
ェニコールから次の（ａ）〜（ｄ）にｉ〃き換えたもの
も調製された。

（ａ）硫酸ゲンタミシン０．３％、 （ｂ）塩酸リグノカイン４．０％、 （ｃ）ニスタチン１．０％、 （ｄ）アセタゾールアミド３．５％。

ニスクチンとアセクシ−ルアミドは水に不溶であるため
、ミキサーを使用して運搬体の中に薬物を分散させ、懸
澗液として混和した。

〔実施例３〕 この実施例は皮膚への局所送達のための抗菌剤としてメ
トロニダゾールを含む組成物の調製法を示している。

前述の一般的方法に従い、以下の組成物が調製された。

メトロニダゾール　　　　　　０．５％プルロニック　
Ｆ　１２７　　　　１０．０％ヒドロキシエチルセルロ
ース　１０．０％ソルビトール　　　　　　　　　６．
０％水を加えた全量　　　　　　　１．ＯＯ，０％以下
の特性を持つ淡黄色の透明溶液が得られた。

ｐ　Ｈ５，２４ ゾル−ゲル転移点　　　　　　１５°〜１７“Ｃ溶液の
粘度　　　　　　１５，５００　ｃｐｓ／１３℃ゲルの
粘度　　　　　　９８，７００　ｃｐｓ／３０℃既に気
付かれたであろうが、この場合にはゾル−ゲル転移点が
高い以前の実施例のものよりもより堅いゲルが得られた
。このことは、ゲル形成成分であるプルロニックＦ１２
７と膜形成成分であるヒドロキシエチルセルロースの濃
度をより高くすることで達成された。皮膚に局所適用さ
れる組成物は、その組成物を剥離し、若しくは適用部位
から置き換えようとする物理的圧力によく耐えるよう、
より強い機械的強度が要求されるため、上記ゲルがより
堅いものであることは好ましい。その上、この実施例の
組成物は実施例１．２の組成物に比べ幾分低いゾル−ゲ
ル転移点を有している。これらの特徴は、組成物が患者
の組織に接触した際に確実に固まることを意味するため
局所適用には好ましいものである。

〔実施例４〕 この実施例はストレプトキナーゼーストレプトドルナー
ゼ（パリダーゼ）を含む組成物の調製法を示すものであ
る。パリダーゼは挫滅組織除去剤であり、前記組成物は
潰瘍、床ずれ、火傷のような化膿性の表皮損傷の処置の
ために局所適用される。

前述の一般的方法に従い、以下の組成物が得られた。

パリダーゼ　’　　　　　　　　　０．２％　２）プル
ロニック　Ｆ　１２７　　　　１０．０％ヒドロキシエ
チルセルロース　１０．０％ソルビトール　　　　　　
　　　６．０％水を加えた全量　　　　　　　１００．
０％ｌ）パリダーゼとは、ストレプトキナーゼーストレ
プトドルナーゼの商標名である。

２）ｌｌｄ当たりストレプトキナーゼ６，２００単位及
びストレプトドルナーゼ４，８００単位と等価である。

以下の性質を示す不透明溶液又は懸濁液として得られる
。

ｐ　Ｈ６，６ ゾル一ゲル転移点　　　　　　１５°〜１７℃熔液の粘
度　　　　　　１４，３００　ｃｐｓ／８℃ゲルの粘度
　　　　　３８２．０００　ｃｐｓ／２５℃パリダーゼ
は、水性の組成物の中では不安定であるため、使用直前
まで送達組成物の中に混和すべきでない薬理学的に活性
な化合物の一つの例となる。この目的のため、投与直前
に送達組成物とともに再構成するために、凍結乾燥され
た粉末として供給される。

この実施例の組成物は創傷清拭処方として用いられる。

〔実施例５〕 この実施例は、敗血症又は激しい全身感染症治療時に、
薬物を筋肉又は皮下に注射するためのもので、薬物とし
てゲンタミシンを含む組成物の調製法が示されている。

前述の一般的な手順に従い、以下の組成物が調製された
。

硫酸ゲンタミシン　　　　　　４．０％プルロニック　
Ｆ　１２７　　　　６．０％ヒドロキシエチルセルロー
ス　６．０％ソルビトール　　　　　　　　３．０％水
を加えた全型　　　　　　　１００．０％以下の特性を
示す無色透明の溶液が得られる。

ｐ　Ｈ５，２０ ゾル−ゲル転移点　　　　　　２７°〜３０℃溶液の粘
度　　　　　　１，１００　ｃｐｓ／２１″Ｃゲルの粘
度　　　　　　４３，９００　ｃｐｓ／３１℃薬理学的
に活性な物質としてゲンタミシンの代わりに （ａ）ジフェニル酢酸　　１．０％、 （ｂ）塩酸リグノカイン　２．０％、 及び、（ｃ）　ピペラジリン　２０％を含む上記と同様
の筋肉内／皮下注射用の組成物が調製された。

ピペラジリンは水性媒体中で比較的不安定であるため、
注射の直前に送達組成物の中に加えられるべきである。

〔実施例６〕 この実施例は、口内の潰瘍、擦傷を治療するため口腔投
与される局所麻酔剤の一つであるリグノカインを含む組
成物の調製方法を示すものである。

前述の一般的手順に従い、以下の組成物が調製された。

塩酸リグノカイン　　　　　　０．６％プルロニック　
Ｆ　１２７　　　　１０．０％ヒドロキシエチルセルロ
ース　１０．０％ソルビトール　　　　　　　　６６０
％セチルピリジニウムクロリド　０．０２％水を加えた
全量　　　　　　　１００．０％以下の特性を備えた無
色透明の溶液が得られた。

ｐ　Ｈ５，１２ ゾル−ゲル転移点　　　　　　１６°〜１７゛ｃ溶液の
粘度　　　　　　１８，０５０　ｃｐｓ／８℃ゲルの粘
度　　　　１，４４６，０００　ｃｐｓ／２５℃上記ゲ
ルは粘膜付着特性を示し、口内の潰瘍や擦傷部位に付着
することができる。それによって、リグノカインの作用
は延長し、患者への鎮痛効果を延長することができる。

他の薬理学的に活性な化合物、例えばジフェニル酢酸、
サロメチール、及び、ミノサイクリンのような抗菌剤等
も口又は口腔領域における痛みを緩和し、感染を阻止す
る組成物を提供するために同様に処方される。

（実施例７〕 この実施例は、経口送達による胃腸障害を処ａするため
のヒドロコルチゾンを含む組成物の調製法を示している
。

前述の一般的手順に従い、以下の組成物が得られた。

コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム１．３４％ソルビ
トール　　　　　　　　　　　　６．００％プルロニッ
ク　Ｆ　１２７　　　　　　　１０．００％ヒドロキシ
エチルセルロース　　　　１０．００％水を加えだ全量
　　　　　　　　　１００．００％無色半透明の溶液／
懸濁液として、以下の特性を備えた１、００％ヒドロコ
ルチゾンを含有するものと等価な組成物が得られた。

ｐ　Ｈ６，９５ ゾル−ゲル転移点　　　　　　１５″′〜１７℃溶液の
粘度　　　　　　５，１３０　ｃｐｓ／８℃ゲルの粘度
　　　　　？２９，０００　ｃｐｓ／２５℃〔実施例日
〕 この実施例は、組織の表面麻酔を達成するため膣／直腸
へ送達するりグノカインを含む組成物の調製法を示す。

前述の一般的手順に従って以下の組成物が調製された。

塩酸リグノカイン　　　　　　１．０％プルｏ二ｙ’）
　　Ｆ　１２７　　　　１０．０％ヒドロキシエチルセ
ルロース　ｌ０７０％ソルビトール　　　　　　　　　
６．０％酢酸クロルヘキシジン　　　　０．０５％水を
加えた全量　　　　　　　１００．０％以下の特性を備
えた無色透明の溶液が得られた。

Ｐ　Ｈ５，５ ブル一ゲル転移点　　　　　　２０°〜２１℃溶液の粘
度　　　　　　１９，９５０　ｃｐｓ／８℃ゲルの粘度
　　　　１，２６６．０００　ｃｐｓ／２５℃薬理学的
に活性な化合物として、リグノカインの代わりに（ａ）
メトロニダゾール１０．０％又は（ｂ）ニスクチン１．
０％（両者とも懸濁液として）を含む同様な膣／直腸用
の組成物も調製された。

活性成分としてノノキシノール９（５％濃度）を含む避
妊／殺精子用の組成物も同様に調製された。

〔実施例９〕 この実施例は、膜形成成分としてポリビニルアルコール
を用い、皮膚に対してジフェニル酢酸の局所送達する組
成物の調製法を示す。

前述の一般的手順に従い、以下の組成物が調製された。

ジフェニル酢酸　　　　　　　３．０％プルロニックＦ
１２７２０．０％ ポリビニルアルコール　　　　５．０％（分子量２６，
０００） ベンジルアルコール　　　　　　１．０％水を加えた全
量　　　　　　　１００．０％以下の特性を有する透明
な溶液が得られた。

ｐ　Ｈ６，７ ブル一ゲル転移点　　　　　　１８°〜１９℃溶液の粘
度　　　　　　１２，０１０　ｃｐｓ／８℃ゲルの粘度
　　　　　３５１，０６０　ｃｐｓ／２５　℃〔実施例
１０） この実施例は、メトロニダゾールを皮膚において局所送
達するための組成物の調製法を示している。

前述の一般的方法に従い、以下の組成物が調製された。

メトロニダゾール　　　　　　０．５％プルロニック　
Ｆ　１２７　　　　１８．０％ポリビニルアルコール　
　　　７．５％（分子量２６，０００） 水を加えた全量　　　　　　　１００．０％以下の特性
を備えた淡黄色の透明溶液が得られた。

ｐ　Ｈ７，５（水酸化ナトリウムで調製）ゾル−ゲル転
移点　　　　　　１９°〜２０℃溶液の粘度　　　　　
　１５，５００　ｃｐｓ／８℃ゲルの粘度　　　　　２
７４．０００　ｃｐｓ／２５　”Ｃ〔実施例１１〕 この実施例は、注射によりゲンタミシンを送達するため
の組成物の調製法を示している。

前述の一般的手順に従い、以下の組成物が調製された。

硫酸ゲンタミシン　　　　　　４．００％ヒドロキシエ
チルセルロース　２．００％プルロニック　Ｆ　１０８
　　　１５．００％水を加えた全量　　　　　　１００
．０％以下の特性を備えた無色半透明の溶液が得られた
。

Ｐ　Ｈ５，３３ ゾル−ゲル転移点　　　　　　４０°〜４５℃溶液の粘
度　　　　　　　　８００　ｃｐｓ／９℃溶ン夜の粘度
　　　　　　　６＋２００　ｃｐｓ／３７℃ゲルの粘度
　　　　　　５３，３００　ｃｐｓ／４２　’にの場合
の組成物は低い液体の粘度を示し、 生理的温度でゲルを形成しない。このことは敗血症その
他の重篤な全身怒染症の治療のために静脈、筋肉、又は
皮下の注射を行うのに適している。

〔実施例１２） この実施例は、膣又は直腸において局所若しくは全身の
細菌感染に対する治療若しくは予防のためにメトロニダ
ゾールを送達する組成物の調製法を示している。

前述の一般的手順に従い、以下の組成物が調製された。

メトロニダゾール　　　　　　０．５０％ポリエチレン
グリコール　　　０．５０％（分子量１４，０００） ヒドロキシエチルセルロース　２．５０％プルロニック
　Ｆ　１２７　　　　１５．００％水を加えた全量　　
　　　　　１００．００％以下の特性を備えた無色透明
な溶液が得られた。

ｐ　Ｈ６，３５ ゾル−ゲル転移点　　　　　　３４°〜３９”Ｃ溶液の
粘度　　　　　　　　１３０　ｃｐｓ／２０℃ゲルの粘
度　　　　　　５，９５０　ｃｐｓ／３７℃ゲルの粘度
　　　　　　４５，６００　ｃｐｓ／４２°にの組成物
は、坐薬に適するものであるが、 ３４°〜３９℃の間での緩やかな粘度上昇のために幅広
いゾル−ゲル転移点を持っている。このような組成物は
挿入するのに十分堅いゲルを形成するために４０°〜４
２℃まで温めておく必要がある。

しかし、−変体内に入れば吸収を助けるような、より流
動性の高い状態に戻る（坐薬として好ましい性質である
）。

［実施例１３］ この実施例は、傷害を受けた眼の表面の状態を診断する
ため、眼科で使用される染料を含む組成物の調製法を示
している。

前述の一般的手順に従い、以下の組成物が調製された。

ローズベンガル　　　　　　　１．００％メチルパラベ
ン　　　　　　　０．２０％プロピルパラベン　　　　
　　０．０５％ビトロキシエチルセルロース　７．００
％プルロニック　Ｆ　１２７　　　　７．００％ソルビ
トール　　　　　　　　５．００％水を加えた全量　　
　　　　１００．００％以下の特性を備えた濃いピンク
に着色した溶液が得られた。

ｐ　Ｈ６，１１ ゾル−ゲル転移点　　　　　　２５°〜２７℃溶液の粘
度　　　　　　　８２０　ｃｐｓ７１５℃液体の粘度　
　　　　　１３，６００　ｃｐｓ／３１″Ｃ〔実施例１
４〕 この実施例は、放射線不透過性の造影剤を含む組成物の
調製法を示している。

前述の一般的手順に従シ）、以下の組成物が調製された
。

ジアドリゾエートナトリウム　４．００％ヒドロキシエ
チルセルロース　７．００％プルロニック　Ｆ　１２７
　　　　７．００％ソルビトール　　　　　　　　　５
．００％水を加えた全量　　　　　　　１００．００％
以下の特性を備えた無色半透明の溶液が得られた。

、　）［６，０１ ゾル−ゲル転移点　　　　　　２４＠〜２６℃溶液の粘
度　　　　　　　２，９００　ｃｐｓ／８”Ｃゲルの粘
度　　　　　　３８，３５０　ｃｐｓ／３０°にの組成
物は、胃腸（経口又は直腸投与）への使用又は泌尿器へ
の逆行性点滴注入に適している。

〔実施例１５〕 次の組成の外傷包帯組成物が調製された。

プルロニック　Ｆ　１２７　　　　２．５％（ｌｏｇ）
ヒドロキシエチルセルロース１０．０％（４０ｇ）（ナ
トロゾール２５０　Ｌ　） ベンジルアルコール　　　　　１．０％　（４ｇ）ＰＥ
Ｇ４００　　　　　　　　　　　　４．０％　（１６ｇ
）精製水（３３０ｇ）を加えた全量　１００．０％室温
で穏やかに攪拌されている精製水３３０ｇの中にヒドロ
キシエチルセルロース（４０ｇ）をゆっ（す、注意深く
加えると無色半透明の溶解になる。ＰＧＥ　（ポリエチ
レングリコール）　４００（１６ｇ）とベンジルアルコ
ール（４ｇ）を加え、上記ヒドロキシエチルセルロース
溶液と完全に混合した後水浴中で３°〜４℃に冷却する
。この冷却溶液をおだやかに攪拌しながら、ゆっくりプ
ルロニックＦ　１２７　（１０ｇ）を加え、３°〜４℃
で一晩水和と分散を起こさせて無色透明の液体とし、膜
形成産物とした。この最後の溶液はＰＨ４，９となり、
これをＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６，４に調
製した。

このｐＨを調整した溶液を３層のラミネートボッシエ（
ｌａｍｉｎａｔｅ　ｐｏｕｃｈ）（ポリエステル／金属
箔／ポリエチレン）に入れ、熱で密封した後最終的にγ
−放射線（２，５ＭＲａｄｓ）で滅菌した。

粘度“（３°〜４℃）　　　　８６．１ポアス（ｐｓ）
粘度１（２５℃）　　　　　　１３４．４ボアス（ｐｓ
）ゾル−ゲル転移点　　　　　　２２°〜２５℃本　ブ
ルックフィールドＬＶ型粘度計Ｎｏ、　４スピンドルを
使用して測定した。

この生成物は、堅いゲルではないが粘り強く、可撓性が
あり、皮膚において約１５分間で乾燥する透明な膜であ
る。

〔実施例１６〕 他の外傷包帯組成物が以下の処方で５Ｊｉｌ製された。

プルロニック　Ｆ　１２７　　　　１０％（４０ｇ）ヒ
ドロキシエチルセルロース　１０％（４０ｇ）（ナトロ
ゾール２５０Ｌ） ベンジルアルコール　　　　　　１％　（４ｇ）精製水
（３１６ｇ）を加えた全量　１００％上記組成物は溶液
を袋（ｐｏｃｈｅｔ）に詰めて生成物を滅菌するところ
までは実施例１５と同じである。

この処方の未調整の最終的ｐＨ５，２４粘度”　（３°
〜４℃）　　　　１６５ボアス（ｐｓ）粘度　（２５℃
）　　　　　　９，５４０ポアス（ｐｓ）ゾル−ゲル転
移点　　　　　　１６°〜１８℃ゲル形成時間　　　　
　　　　　４〜５分本ブルックフィールドＬＶ型粘度計
Ｎ０．４スピンドルを使用して測定した。

〔実施例１７〕 もう一つの外傷包帯組成物が以下の処方で調製された。

プルロニック　Ｆ　１２７　　　　１１％（４４ｇ）ヒ
ドロキシエチルセルロース　１０％（４０ｇ）（ナトロ
ゾール２５０　Ｌ　） 精製水Ｃ３１６ｇ）を加えた全量　１００％この組成物
は、実施例１６に記載の方法に基づいて調製された。

この処方の未調整の最終的ｐトｔ　　６．１７粘度“（
３″〜４°ｃ）　　　１４１．８ボアス（ｐＳ）粘度　
（２５℃）　　　　　　１２，３６０ポアス（ｐｓ）ゾ
ル−ゲル転移点　　　　　　１５°〜１８℃ゲル形成時
間　　　　　　　　　４〜５分本ブルックフィールドＬ
Ｖｉ粘度計Ｎｏ、　４スピンドルを使用して測定した。

この組成物は、長時間保存すると相分離を起こし易いこ
とが判明した。

〔実施例１８） もう一つの外傷包帯組成物が以下の成分から実施例１６
で記載の方法に基づいて調製された。

プルロニック　Ｆ１２７　　　　１０％（４０ｇ）ヒド
ロキシエチルセルロース　１０％（４０ｇ）（ナトロゾ
ール２５０　Ｌ　） ソルビトール　　　　　　　　６％（２４ｇ）精製水（
２９６ｇ）を加えた全量　１００％得られた外傷包帯組
成物は、以下の特性を有する。

この処方の未調整の最終的ｐＨ５，３１粘度”（３°〜
４℃）　　　　１８５ボアス（ｐｓ）粘度１（２５℃）
　　　　　　９．０１０ポアス（ｐｓ）ゾル−ゲル転移
点　　　　　　１６°〜１７℃ゲル形成時間　　　　　
　　　　４〜５分＊ブルックフィールドＬＶ型粘度計Ｎ
α４スピンドルを使用して測定した。

この実施例の外傷包帯組成物は、実施例１７の生成物と
同様の特性を保持しているが、長時間保存しても相分離
を起こさないという点で実施例１７の組成物と相違する
。

［実施例１９］ 実施例１８と同様の処方で、以下の手順に従い滅菌外傷
包帯組成物が調製された。

ソルビトール２４ｇを室温で２９６ｇの精製水に持続的
攪拌上溶解し、無色透明の溶液とした。このソルビトー
ル溶液をおだやかに攪拌しながらプルロニックＦ　１２
７　（４０ｇ）を徐々に加え、室温で水和させた。この
操作は、プルロニックＦ１２７の完全な分散を確保する
ため約１〜２時間かかった。その結果得られた溶液は０
．２２μｍのフィルターを通して滅菌し、この滅菌ろ液
に対し、あらかじめＴ−放射線（２，５Ｍ　Ｒａｄｓ）
で滅菌処理されたヒドロキシエチルセルロース　（４０
ｇ）　ヲｍ　’閉状態で加えてこの処方を完了した。得
られた溶液は分割して滅菌処理された袋に入れられ、３
°〜８℃の温度でゲル化を防止した。

結果として得られた無菌の外傷包帯組成物は以下に示さ
れる。

この処方の未調整の最終的ｐ　Ｈ５，３６粘度＊　（３
°〜４℃）　　　　１Ｂ０．５ボアス（ｐｓ）粘度　（
２５℃）　　　　　　　６，５００ボアス（ｐｓ）ゾル
−ゲル転移点　　　　　　１５″〜１６℃ゲル形成時間
　　　　　　　　　４〜５分本ブルックフィールドＬＶ
型粘度計Ｎｏ、　４スピンドルを使用して測定した。

実施例１８と１９の２つの生成物の特性を比較すると、
ヒドロキシエチルセルロースだけの滅菌により２５゛Ｃ
における粘度が９．０１０ポアス（ｐｓ）から６，５０
０ポアス（ｐｓ）に低下する結果となったが、他の特性
については実質的に同じであった。この実施例の生成物
は、それでもなお２５℃で堅いゲルを形成するものであ
り、例えば、深在性の外傷にも適用できる。

〔実施例２０〕 この実施例は、本発明に従い、抗菌剤を含む外傷包帯組
成物も包含する。

実施例１６に記載した方法に基づいて、以下の成分によ
り外傷包帯剤が調製された。

プルロニック　Ｆ１２７　　　　１０％（４０ｇ）ヒド
ロキシエチルセルロース　１０％（４０ｇ）（ナトロゾ
ール２５０Ｌ） 酢酸クロルヘキシジン　　　０．５％　（２ｇ）精製水
（３１８ｇ）を加えた全景　１００％この外傷包帯剤の
特性は、以下の通りである。

この処方の未調整の最終的ｐＨ６，１ 粘度″　（３°〜４”Ｃ）　　　　　１８３ボアス（ｐ
ｓ）粘度　（２５℃）　　　　　　９，３００ボアス（
ｐｓ）ゾル−ゲル転移点　　　　　　１８°〜２０℃本
ブルックフィールドＬＶ型粘度計Ｎｏ、　４スピンドル
を使用して測定した。

上記実施例はすべて比較的小規模で行われた。

本出願人は、規模を拡大すると組成物の最終の粘度は上
記の小規模の場合よりも低下する傾向にあることを見出
した。これは、多分大規模では攪拌効率が上昇するため
に起こるものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、可逆的な熱硬化性ゲル特性を持つ１又は２以上の化
   合物（ａ）を１％〜３０％ｗ／ｗ含むとともに、化合物
   （ａ）の成分と化学変化を起こさず膜形成特性を有する
   １又は２以上の化合物（ｂ）を１％〜１５％ｗ／ｗ含む
   水性運搬体から成り、かつ、そのゾル−ゲル転移点が０
   °〜５０℃の範囲内にある薬物送達組成物。 ２、前記組成物に、薬理学的な又は診断上の活性を有す
   る少なくとも１つの化合物を０．００１％〜３５％ｗ／
   ｗ含む請求項１記載の薬物送達組成物。 ３、前記組成物が１０°〜４０℃の範囲内にゾル−ゲル
   転移点を有する請求項１又は２記載の薬物送達組成物。 ４、前記組成物が１５°〜３５℃の範囲内にゾル−ゲル
   転移点を有する請求項３記載の薬物送達組成物。 ５、前記組成物が患者の身体の組織に対し局所的に適用
   され、かつ、１５°〜２０℃の範囲内にゾル−ゲル転移
   点を有する請求項３記載の薬物送達組成物。 ６、前記組成物が眼に適用され、かつ、２０°〜２６℃
   の範囲内にゾル−ゲル転移点を有する請求項３記載の薬
   物送達組成物。 ７、前記組成物の、そのゾル−ゲル転移点のすぐ下の温
   度における粘度が０．５〜２５０ポアス（ｐ−ｏｉｓｅ
   ）（ブルックフィールドモデルＬＶ、Ｎｏ．４スピンド
   ル）の範囲内における請求項１〜６記載の薬物送達組成
   物。 ８、前記組成物が、可逆的熱硬化性ゲル特性を有する１
   又は２以上の前記化合物（ａ）を３％〜３０％ｗ／ｗ含
   むとともに、膜形成特性を有する１又は２以上の前記化
   合物（ｂ）を含み、かつ、前記組成物がゲルを形成でき
   る請求項１〜７記載の薬物送達組成物。 ９、前記組成物が前記成分（ａ）を５％〜１５％ｗ／ｗ
   含むとともに前記成分（ｂ）を５％〜１０％ｗ／ｗ含む
   請求項８記載の組成物。 １０、前記組成物が可逆的熱硬化性ゲル特性を有する前
   記１又は２以上の化合物（ａ）を１％〜１０％ｗ／ｗ含
   むとともに、膜形成特性を有する前記１又は２以上の化
   合物（ｂ）を１％〜１０％ｗ／ｗ含み、かつ、前記組成
   物がゲルを形成できる請求項１〜７記載の薬物送達組成
   物。 １１、前記組成物が成分（ａ）を４％〜７％ｗ／ｗ含む
   とともに、成分（ｂ）を４％〜７％ｗ／ｗ含む請求項１
   ０記載の薬物送達組成物。 １２、前記組成物が可逆的熱硬化性ゲル特性を有する前
   記１又は２以上の化合物（ａ）を１％〜５％ｗ／ｗ含む
   とともに、膜形成特性を有する前記１又は２以上の化合
   物（ｂ）を５％〜１５％含み、かつ、前記組成物がゲル
   を形成することになる請求項１〜７記載の薬物送達組成
   物。 １３、前記組成物が前記成分（ａ）を２％〜３％ｗ／ｗ
   含むとともに、前記成分（ｂ）を８％〜１２％含む請求
   項１２記載の組成物。 １４、前記組成物が、ポリオキシエチレン及びポリオキ
   シプロピレンブロック共重合体及び置換基がポリオキシ
   エチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体であ
   るエチレンジアミン４置換体から選択された１又は２以
   上の化合物から成る前記成分（ａ）を含む請求項１〜１
   ３記載の薬物送達組成物。 １５、前記成分（ａ）が、平均分子量が約１１，５００
   であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロ
   ック共重合体から構成されている請求項１４記載の薬物
   送達組成物。 １６、前記成分（ｂ）が、ヒドロキシエチルセルロース
   、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニル
   アルコールの中から選択された１又は２以上の化合物か
   ら成る請求項１〜１５記載の薬物送達組成物。 １７、前記成分（ｂ）が低粘度のヒドロキシエチルセル
   ロースから成る請求項１６記載の薬物送達組成物。 １８、前記水性運搬体が水である請求項１〜１７記載の
   薬物送達組成物。 １９、前記組成物に物理的安定性改善用の１又は２以上
   の水酸基を有する化合物を含む請求項１〜１８記載の薬
   物送達組成物。 ２０、安定性改善用の前記化合物がベンジルアルコール
   、グリセロール、プロピレングリコール、エタノールア
   ミン、マンニトール及びソルビトールの中から選択され
   た化合物から成る請求項１９記載の薬物送達組成物。 ２１、前記組成物に０．５％〜２０％ｗ／ｗのソルビト
   ールを含む請求項２０記載の薬物送達組成物。 ２２、前記組成物が滅菌されている請求項１〜２１記載
   の薬物送達組成物。 ２３、可逆的な熱硬化性ゲル特性を持つ１又は２以上の
   化合物（ａ）を１％〜３０％ｗ／ｗ含み、化合物（ａ）
   の成分と化学変化を起こさず膜形成特性を有する１又は
   ２以上の化合物（ｂ）を１％〜２０％ｗ／ｗ含む水性運
   搬体から成り、そのゾル−ゲル転移点が１０°〜３０℃
   の範囲内にあり、ゾル−ゲル転移点未満のときに前記混
   合物を治療されるべき傷害部位に注ぐことが可能となり
   、かつ、前記混合物が皮膚と接触すると固まり、流動性
   のないゼラチン状の外傷包帯剤となるべくブルックフィ
   ールド粘度計（ＬＶ型Ｎｏ．４スピンドル）により前記
   ゾル−ゲル転移点のすぐ下の温度で決定された粘度が２
   ５０ポアス未満のものである外傷包帯組成物。 ２４、前記ゾル−ゲル転移点が１０°〜２５℃の間にあ
   る請求項２３記載の外傷包帯組成物。 ２５、前記ゾル−ゲル転移点が１５°〜２０℃の間にあ
   る外傷包帯組成物。 ２６、前記ゾル−ゲル転移点のすぐ下の温度において、
   ブルックフィールド粘度計（ＬＶ型Ｎｏ．４スピンドル
   ）により決定された粘度が５０ポアス〜２５０ポアスの
   範囲内にある請求項２３〜２５記載の外傷包帯組成物。 ２７、前記ゲル形成成分（ａ）が１０°〜４５℃の範囲
   内で可逆的熱硬化性特性を有する請求項２３〜２６記載
   の外傷包帯組成物。 ２８、前記ゲル形成成分（ａ）が前記組成物に対し１％
   〜５％ｗ／ｗ含まれるとともに、前記膜形成成分が前記
   組成物に５％〜２０％ｗ／ｗ含まれ、かつ、前記組成物
   が皮膚と接触すると固まり、その表面に粘着性の膜を形
   成する請求項２３〜２７記載の外傷包帯組成物。 ２９、前記組成物が可塑剤を含む請求項２７記載の外傷
   包帯組成物。 ３０、前記ゲル形成成分（ａ）が前記組成物に対し、２
   ％〜３％ｗ／ｗ含まれるとともに、前記膜形成成分が前
   記組成物に対し８％〜１２％ｗ／ｗ含まれ、かつ、前記
   可塑剤が前記組成物に対し１％〜１０％ｗ／ｗ含まれる
   外傷包帯組成物。 ３１、前記可塑剤がポリエチレングリコールである請求
   項２９又は３０記載の外傷包帯組成物。 ３２、前記ゲル形成成分（ａ）が前記組成物に対し、５
   ％〜３０％ｗ／ｗ含まれるとともに、前記膜形成成分が
   前記組成物に１％〜１５％ｗ／ｗ含まれ、かつ、前記組
   成物が皮膚と接触すると堅いゲルを形成して固まる請求
   項２３〜２７記載の外傷包帯組成物。 ３３、前記ゲル形成成分（ａ）が前記組成物に対し７％
   〜２０％ｗ／ｗ含まれるとともに、前記膜形成成分が前
   記組成物に対し７％〜１２％含まれる請求項３２記載の
   外傷包帯組成物。 ３４、安定化剤として１又は２以上の水酸基を有する化
   合物を含む請求項３２又は３３記載の外傷包帯組成物。 ３５、安定化剤がソルビトールである請求項３４記載の
   外傷包帯組成物。 ３６、前記安定化剤が前記組成物に対し１％〜１０％ｗ
   ／ｗ含まれる請求項３４又は３５記載の外傷包帯組成物
   。 ３７、前記組成物が保存剤を含む請求項２３〜３６記載
   の外傷包帯組成物。 ３８、前記組成物のｐＨが４〜７．５の間にある請求項
   ２３〜２７記載の組成物。 ３９、前記組成物のｐＨが４．５〜６．５の間にある請
   求項３８記載の外傷包帯組成物。 ４０、前記組成物に１又は２以上の生物学的、及び／又
   は薬剤学的に活性な成分を含む請求項２３〜３９記載の
   組成物。 ４１、前記組成物が滅菌されている請求項２３〜４０記
   載の外傷包帯組成物。 ４２、滅菌された前記組成物が外傷部位への投与用の一
   容器に入れられている請求項４１記載の外傷包帯組成物
   。