JPH02503915A - 吸収促進した投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 吸入促進した薬品投与システム 技　　術　　分　　野 本発明は、薬品投与システムに関し、特に、高分子量の活性薬物を特に鼻腔から 吸入することを向上即ち促進させたシステムに関する。

背景技術 欧州特許出願第０２３，３５９号及び第１２２，０２３号は、鼻の粘膜に投与す る粉末の薬品組成物及びこの組成物の投与方法を記載している。この薬品組成物 は、ポリペプチド及びその誘導体が鼻腔を通して効果的に吸収できることを許容 している。

同様に、米国特許第４．２５０，１６３号は、好ましい組成物が粘膜吸着性特性 を持つ限り、薬剤を鼻腔に投薬する方法を記載している。欧州特許出願第１２３ ，８３１号は、天然胆汁塩上り生物学的両立性の水溶性両親媒性ステロイドが鼻 等の体の表面を通して薬剤の透過性をいかに増加できるかを記載している。西独 特許第２．６２０，４４．６号は、両性、陰イオン性或は陽イオン性界面活性剤 、サポニン、胆汁塩或はサーフアクチンの形態の浸透促進剤を含む鼻腔投与用の 水溶性インシュリン調製剤を記載している。欧州特許出願２３０，２６４号は、 高分子量の薬剤、例えばヒドロキシエチルセルロースのゲル化剤及び幾つかの場 合において例えば界面活性剤、グリセロール、ポリエチレングリコールの他の添 加剤を含むワクチン用の水溶性鼻腔薬剤投与システムを記載している。

上記特許及び出願のどれ１つとして、鼻腔投与用の微小カプセル或はこの微小カ プセルと、生化学的に有用性が期待できる促進剤或は他の補助剤との合同微小カ プセルの使用が記載されていない。

鼻腔投与用の微小カプセルの調製は、Ｐ　ＣＴ／ＧＢ　８６１００７２１号に記 載されているが、これには通常の循環系に対する投与よりむしろ局部効果のため に、特異な薬剤クロモグリケイトナトリウム用のイオン交換特性を持つ物質が必 要である。

現在、体内の循環系に作用する薬品の投与のために、別の経路として鼻が提案さ れている。特に、注目がバイオ技術の産物、いわゆるペプチド或は蛋白質に絞ら れている。考えられうる他の薬品は、貧弱な口軽吸収、胃腸内で広範囲に代謝さ れ、或は肝臓内で第１の通過代謝を受ける薬品である。

鼻腔投与は、次の理由を保証するために考慮される。

１、鼻は、多くの微少繊毛による上皮表面の占有面によって、薬品吸収用に使え る大きい表面積を持っている。

２、中皮層に血管が非常に多い。

３、鼻からの静脈血が直接体内の循環系に通過して、肝臓での第１の通過（濾過 ）代謝による薬効損失を除外する。

種々の薬品が鼻腔経路を経由して投薬後バイオ有用性のために検査された。幾つ かの薬品は、効果的に吸収され、静脈経路に匹敵し得るバイオ有用性を示した。

しかし、殆どの薬品は、鼻腔投薬された時に低いバイオ有用性を示したが、それ らは例外である。天然のステロイド黄体ホルモンは、口軽投薬時に殆ど無効であ る。鼻腔経路で投与した時には、静脈注射のそれに類似したバイオ有用性を持っ て効果的に吸収され、ピーク濃度が約６分後に現れる。もし、プロゲステロンが 口軽投与されたならば、公表されたデータは、バイオ有用性が静脈投与に比較し て１．２％であることを示している（文献１参照）。第２の例は、β受容体遮断 薬のプロプラノロールである。この薬品は、口軽投与された時に、肝臓内及び多 分腸壁内で殆ど代謝される。

この薬品が単純な溶液で鼻腔投与された時には、静脈投与に等しいプラズマレベ ルが得られる（文献２参照）。

鼻腔投与用に広範囲に研究された薬品のインシュリンは、鼻の粘膜を通して投与 できるが、吸収効率が通常投与量の約５％である。吸収は、いわゆる吸収促進剤 の使用によって改良できる。例えば、ザルラマン氏の研究（文献３参照）におい ては、インシュリンが界面活性剤、ロウレス９の存在下で投与された。

明確な投薬応答の関係が得られ、ピークレベルが迅速に現れた。

鼻腔投与インシュリンの効果は、静脈投与インシュリンのそれの約ｌ／１０倍で あった。明らかに、もしインシュリンが患者に安全に信頼できる方法で鼻腔投薬 によって投与できるならば、このようなシステムが第１級糖尿病患者の食事と一 緒に投与するために有効である。

チェノ及びチャン氏（文献４参照）は、種々の薬物の鼻腔経路の吸収能力を要約 した。高分子量の物質例えばペプチド或は蛋白質は鼻腔経路を経由して通常貧弱 に吸収されることが注目される。勿論、高低吸収効率を持つ化合物の殆どが約３ ０分以内にピークプラズマレベルを示した。従って、どの大きさの吸収モ迅速に 現れるが、特に長期間持続しなかった。これは、この薬物が吸収箇所から除去さ れ、もし十分に不安定ならば、更なる吸収が発生する前に劣化することを示して いる。

鼻からの薬品の体内吸収に影響するファクタ鼻から鼻腔スプレーの迅速な除去は 、有効吸収表面から薬品の掻失に影響する主因であると考慮できる。更に、ペプ チド及び蛋白質の場合において、薬品及びその分子量の酵素的劣化は低いバイオ 有用性を与える役割を持っている。

鼻腔投与の分野における殆どの研究者は、鼻腔粘膜の特性を変形即ち吸入を向上 （促進）させるために、吸収促進剤例えば胆汁塩或は界面活性剤の形態を使用し て、薬品の不十分な吸収の問題を克服しようとしていた。代表的な例は、ペプチ ド及び鮭のカルシトニンを鼻腔投与したハンノン氏等（文献５参照）によって記 載された調査である。この文献で、彼女は、薬品が界面活性剤と合同して投与さ れた時に、プラズマカルシトニンの重大な増加が発生することを明確に示した。

従って、促進剤なしでは、微量のカルシトニンがプラズマ内に現れ、一方促進剤 ありではＡＵＧ　（カルシトニン）が１０倍に増加した。同様に、インシュリン における胆汁塩（デオキシコレートナトリウム）の増加量の攻撃的効果がゴート ン氏等（文献６参照）によって記載されている。

重用の制御された放出システム イラム氏等（文献７参照）は、水との接触で膨張して良好なバイオ吸着特性を持 つゲル状の層を形成する物質から作られる微少球を選択した。従って、これら微 少球は、鼻腔粘膜への吸着によって、除去を良好に変形できた。選択された物質 は、アルブミン、スターチ及びイオン交換物質Ｄ　Ｅ　Ａ　Ｅ　−５ｅｐｈａｄ ｅｘを含み、微少球の寸法が直径４０〜６０μｍであった。

鼻からの標識化微少法の浄化は、γシンチグラフィの標準技術を使用して、ヒト の志願者で研究された。微少球がテクネチウム−９９ｍ　（９１１″′Ｔ　ｃ） で標識化されて、鼻腔散布器を使用して粉末の形態で鼻に散布された。液体及び 粉末処方薬が標準として使用された。志願者の鼻の位置は、特別に設計した型枠 を使用してγカメラの規準器に一定に保持された。好適な時間期間をかけてシン チスキャンが得られ、目的の領域が鼻腔の堆積箇所の回りに形成された。時間活 性の外郭は、鼻腔の散布及び粉末の形成が〔１５分の５０％の浄化（Ｔ５゜％） 用の時間〕全く迅速に浄化された。一方、微少球システムは、最長の浄化時間を 持っている。３時間後には、５０％のアルブミン及びスターチの微少球及び６０ ％のＤ　Ｅ　Ａ　Ｅ　−５ｅｐｈａｄｅｘ微少球が投与箇所に留どまっていた。

Ｄ　Ｅ　Ａ　Ｅ　−５ｅｐｈａｄｅｘ微少球用の初期投与箇所の半減浄化時間が 約４時間であると計算した。現在、本発明者は、これらの微少球システムがペプ チド及び蛋白質を含む選択性薬物がバイオ有用性の向上を形成するか否かを検査 中である。本発明者は、酵素攻撃に対する胆汁薬品の減少した浄化率及び多分保 護が吸収効率を飛躍的に増加させるであろうことを期待している。

制御された浄化システム及び鼻に関連して、ナガイ氏等（文献８参照）は、ゲル 化処方薬を使用して薬品の鼻腔投与後インシュリンの吸収を増加できることに注 目したことが興味深い。

インシュリンは、セルロース物質及びカルボボール９３４（ポリアクリル酸）と 混合されて、粉末処方薬として投与された。

同様に、モリモト氏等（文献９参照）は、兎にインシュリン及びカルシトニンを 投与するシステムとして、ポリアクリル酸の鼻腔ゲルを使用した。プラズマグル コースレベルにおける重大な減少が吸収効率の増加を示す通常処方薬と比較して 得られた。

薬品投与の主要な問題は、生物学的薄膜を交差する蛋白質及びペプチドのような 高分子物質の効果的吸収である。このような分子は、胃腸の内壁、口の粘膜、直 腸の粘膜、膣の粘膜或は所定の鼻腔内システムに投与しても、体内に通常取り入 られない。

前述の議論及びチェノ及びチャン氏（文献４参照）によるインシュリンを伴う最 近の研究では、化合物がいわゆる吸収促進剤と共に投与されたならば、このよう な化合物の吸収が増加できることを示した。これら吸収促進剤は、種々の胆汁塩 誘導体と同様に非イオン型の界面活性剤を含んでいる。界面活性剤の存在下にお ける透過性改善薄膜は、期待できず、実際胃腸病学の分野における文献（ディビ ス氏等の文献ｌＯ参照）が広範囲の吸収促進子を含んでいる。しかし、このよう な物質は、薄膜に刺激を与えるため、薬剤の長期間の投与に許容できない。これ は、種々の非イオン型の界面活性剤を含むのみならず、胆汁塩及び胆汁塩誘導体 例えばフシジン酸も含んでいる。

発　　明　　の　　開　　示 本発明の目的は、高分子量の物質の投与を向上する薬品投与システムを提供する ことである。

それ故、本発明は、活性薬品を含む複数の微少球と、各微少球と協働する界面活 性剤とを含み、界面活性剤が粘膜を通して活性薬品の吸入を向上させる特性を持 つ、粘膜経由の薬品投与システムを提供することにある。

好ましくは、微少球がバイオ粘着特性を持つ噴霧状の粉末の形態で投与される。

界面活性剤は、体内での活性剤が刺激的でなく、或は重大な刺激効果を持たない 通常の細胞の成分で代謝されるので、刺激毒性の項目での問題を発生しない。好 ましい界面活性剤は、リゾレシチン及びリゾホスファチジルエタノールアミン、 リゾホスファチド酸等のようなりゾホスファチジン酸化合物である。

好適な濃度は０．０２〜１０％である。

本発明の実施例は、添付図面を参照した例によって以下に記載される。

図面の簡単な説明 第１図は第１の実験における薬品の吸入で、天然の界面活性剤の使用効果を示し たグラフ図であり、第２図は天然の界面活性剤を使用して、微少球の形態で投与 された時の効果を示したグラフ図であり、第３図はラットの研究実験における天 然の界面活性剤の使用効果を示したグラフ図であり、 第４図及び第５図は所定のＺｎ及びＮａインシュリンを鼻腔内投与で得られた兎 のプラズマグルコースレベルを各々示した図であり、 第６図は別の形態のインシュリンの鼻腔内投与で得られたプラズマグルコースレ ベルを示した図であり、第７図はプラズマインシュリンレベルの対応の曲線を示 した図であり、 第８図はｈＧＨ（ヒトの成長ホルモン）を所定の鼻腔内投与のラット実験からの データであり、 第９図はｈＧＨを所定の鼻腔内投与の羊実験からのデータである。

発明を実施するための最良の形態 リゾホスファチジン酸化合物は、リン脂質を加水分解して生成された。このよう な物質は、表面活性を持ち、ミセル性の構造を形成する。本発明においては、リ ゾレシチン及び他のりゾホスファチジン酸化合物が活性薬品に添加されて、薬品 投与の有用な吸収促進剤として作用する。リゾレシチンは、薄膜の透過性を変化 させ、例えばインシュリン、ヒトの成長ホルモン及び他のバイオ技術的生成品及 び最構成りＮＡ方法論を含む蛋白質及びペプチドの改善した吸入を許容する。投 与後、リゾホスファチジン酸化合物は、粘膜の内皮細胞によって、通常の細胞成 分である無傷のリン脂質に変換される（ウリニス氏等の文献１１参照）。勿論、 リゾレシチン自身も非常に微量粘膜細胞に、存在する（文献１２参照）。このリ ゾホスファチジン酸化合物の完全リン脂質構造への迅速及び効率的変換は、刺激 及び毒性に関して減少した逆反応及び副作用を招いている。

胃腸の内壁、生殖器の内壁或は鼻腔、目或は肺の粘膜表面に投与されるべき薬品 は、リゾレシチンと共に粘性溶液、懸濁液或は粉末状で投与できる。更に好まし くは、微少球システムを備えたコロイド粒子の形態で投与できる。鼻腔面に投与 するためのバイオ粘着性微少味システムを使用した利点は、もし微少球がゆっく りと劣化したならば、このようなシステムが長期間の接触を許容することである 。これは、特にアルブミン、ゼラチン及び特殊なスターチのような天然物質から 生成された微少球に含まれる薬品の鼻腔投与に最適である。幾つかの例において は、単独のより長い接触時間が生物学的有用性の満足した改良を提供する。

好ましい向上（促進）物質は、卵或は大豆のレシチンから生成されたりゾレシチ ンである。薄膜変形特性を持つホスファチジン酸及びホスファチジルエタノール アミンから生成されたリゾ化合物と同様に異なったアシル基を持った他のりゾレ シチンが使用されてもよい。アシルカルニチン例えばバルミトイル−ＤＬ塩化カ ルニチンが代りに使用される。

本発明に最適な他の促進剤は、キレート化剤（ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡ、アルギン酸 ）、界面活性剤（特に非イオン性物質）、アシルグリセロール、脂肪酸及び塩、 チロキサボール及びシグマ社のカタログ１９８８年３１６〜３２１頁に掲載され た生物学的洗浄剤を含んでいる。勿論、薄膜の流動性及び透過性を変形する薬剤 は、例えばエチルアセト酢酸のフェニルアラニンエナミンのエナミン、例えばマ ロン酸ジェチレノキシメチレンのマロン酸塩、サリチル酸塩、胆汁塩及び類似体 及びフシジン酸塩が最適である。好適な濃度は１０％までである。

添加された薬学的補助剤を有するバイオ粘着性微少味に協働する薬品投与の同一 の概念は、活性薬品及び粘液溶解剤、ペプチダーゼ抑制剤或は不適当なポリペプ チド基剤を単独或は合同して含むシステムに応用される。好適な粘液溶解剤は、 Ｎ−アセチルシスティン及びその誘導体のような化合物を含むチオールである。

ペプチダーゼ抑制剤は、アクチノニン（Ａｃｔｉｎｏｎｉｎ）、アマスタチン、 アンチパイン、ベスタチン、クロロアセチル−Ｈｏ−Ｌｅｕ−Ａ　１　ａ−Ｇ　 Ｉ　ｙ−ＮＨ！、ジブロチン（Ｄｉｐｒｏｔｉｎ）Ａ及びＢ１エベラクトーン（ Ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）　Ａ及びＢ、Ｅ−６４、ロイペプチン、ペプスタチンＡ １ヒスフォラミドン（Ｐｈｉｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）、Ｈ−（ｔＢｕ）−Ｐｈ ｅ−Ｐｒ　０−ＯＨ％アプロチニン、カリクレイン阻害型１１キモスタチン、ベ ンズアミジン、キモトリプシン阻害型Ｌ　　）リプシン阻害型■〜０を含んでい る。好適な濃度が０．０１〜５％である。

微少球は、ｌＯ〜ｉｏｏミクロンの寸法を持ち、粘膜表面と接触してゲル化する バイオ両立物質から調製される。もし、必要ならば架橋したスターチ微少球が好 ましい物質である。他の微少球は、ゼラチン、アルブミン、デキストラン及びコ ラーゲンである。これら微少球システムの調製は、薬学的文献、例えばデービス 氏の文献１３に詳しく記載されている。乳化及び相分離方法は両者共好適である 。最終の微少球は、架橋或は熱処理によって変形される。活性剤は、処方中に微 少球と協働でき、或は調製後循環系に吸収される。循環系の有効性は、微少球の マトリックス例えば架橋の範囲の物理特性によって制御される。

勿論、微少球投与システムは活性ペプチド或はインシュリン微少球のような蛋白 質自身から作られる微少球を含むことができる。

リン及び促進剤システムを含む燐酸緩衝液（ｐＨ＝７．３）に冷凍乾燥したスタ ーチ微少球を加え、１時間混合して、軽い粉末が得られるまで冷凍乾燥すること によって、実行された。インシュリン及び促進剤（例えばリゾレシチン）システ ムの代表的濃度は各々１国際車位（ＩＵ）／＋ｎｇ及び０　、０８　ｍｇ／ｍｇ である。微少球は、薬品及び促進剤システムに大なり小なり詰め込むことができ る。

微少球及び促進剤の合同を使用して、バイオ粘着性微少味システムは、促進剤シ ステムと一緒に投与する時に、極性薬品のバイオ有効性を飛躍的に向上させる能 力を持つことが発見された。この改良は、促進剤自身で達成された向上より非常 に大きい。促進剤作用の効力は、鼻腔での投与システムのより大きい存続による ものと信じられる。この概念は、ゲンタマイシン、インシュリン及び成長ホルモ ンのような種々の薬物で宵用であることを示した。これらの研究で選択された促 進剤は、前述のようにリゾレシチンである。この概念は、他の促進剤システム（ 別の表参照）及び以下の他の薬物にも同等に作用する。

インシュリン（ヘキサマー／シマー／モノマー形態）、グルカゴン、成長ホルモ ン（ソマトトロピン）、ポリペプチド或はその誘導体（好ましくは分子量が１０ ００〜３００，０００）、そのカルシトニン及び合成変形物、エンケファリン、 インターフェロン（特に風邪の処方用のα２インターフエロン）、ＬＨＲＨ及び 類似体（Ｎａｆａｒｅｌｉｎ、ブセレリン、Ｚｏｌｉｄｅｘ）　、Ｇ　ＨＲＨ（ 成長ホルモン放出ホルモン）、セクレチン、ブラジキニン拮抗剤、ＧＲＦ　（成 長ホルモン放出因子）　、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、ＡＣＴＨ類似 体、ＩＧＦ（インシュリン状成長因子）、ＣＧＲＰ　（カルシトニン遺伝関連ペ プチド）、心房性ナトリウム排泄増加ペプチド、パップレシン及び類似体（Ｄ　 Ｄ　Ａ、　Ｖ　Ｐ　、リブレシン）、抗性物質、メトクロプラミド、偏頭痛処方 薬（ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ピゾチジン）、鼻 腔ワクチン（特にＡＩＤＳワクチン）及び第■因子。

テトラサイクリン塩酸塩、ロイコマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体及び エリスロマイシンのような抗性物質及び殺菌剤、スルファチアゾール（サルファ 剤の１つ）及びニトロフラゾンのような化学療法剤、ペンシカインのような局部 麻酔薬、フェニレフリン塩酸塩、テトラハイドロゾリン塩酸塩、ナファプリン硝 酸塩、オキシメタプリン塩酸塩及びドラマゾリン塩酸塩のような血管収縮剤、ジ ギタリス及びジゴキシンのような強心剤、ニトログリセリン及びパバベリン塩酸 塩のような血管拡張剤、クロルヘキシジン塩酸塩、ヘキシルレソルシノール、デ カリニウムクロリド及びエタクリジンのような消毒剤、塩化リゾチーム、デキス トラナーゼのような酵素、ビタミンＤ、及び活性ビタミンＤ、のような骨代謝調 整剤、性ホルモン、血圧降下剤、鎮静剤及び抗腫瘍剤。

ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ、プレドニゾロン、 トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサンメタゾン、ベタメタ シン、ベタメタシン及びベクロメタゾンブロビオナートのようなステロイド系消 炎剤、アセトアミノフェン、アスピリン、アミノピリジン、フェニルブタシン、 メフェナム酸、イブプロフェン、ジクロツェナフナトリウム、インドメタシン、 コルヒチン及びプロベネシドのよ゛うな非ステロイド系消炎剤、キモトリプシン 及びプロメラインセラチオベブチダーゼのような酵素系消炎剤、塩酸ジフェンヒ ドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン及びフレマスチンのような抗ヒスタミ ン剤、クロモグリク酸ナトリウム、燐酸コディン及びイソブレナリン塩酸塩のよ うな抗喘息剤（鎮咳性、排タン性、喘息鎮静剤）。

投与 微少法は、鼻腔散布器を用いて、鼻腔経路を経て投与される。

これらの実施例は、既に鼻腔吸引用に意図された商業的粉末システムが用いられ る（例えばフィノンズ　ロムダル　システム参照）。他の装置の詳細は、薬学的 文献例えばベル（Ａ、Ｂｅ１ｌ）氏の薬物投与装置の基礎及び応用における「鼻 腔投与研究」タイル（Ｐ、Ｔｙｌｅ）氏編集、ニューヨーク、デツカ社１９８８ 年発行の文献に見いだされる。

動物の鼻腔投与研究 動物モデル（ラット、兎及び羊）における鼻腔投与の次の研究が本発明を立証す るために実施された。

ゲンタマイシン 薬品のゲンタマイシンがモデル検査物質として選択された。

この極性化合物は、例えばデュシャト氏等の文献１７を参照して、鼻腔に投与さ れた時に余り吸収されないことが知られているが、生物学的有用性が胆汁塩を添 加することによって向上できる。

ラットでの研究 ヒライ氏等の（インシトウ）ラットモデル（文献１５参照）は、フィッシャ氏等 （文献１５参照）で改良して使用された。

約２００グラムの雄つイスタラットには、６０　ｍｇ／ｋｇのベンドパルビトン が腹腔的注入されて麻酔された（Ｓａｇａｔａｌ　　６０　ｍｇ／村）。これら のラットは、気管切開されて、食道か密封され、けい動脈にカニユーレが差し込 まれた。

０．２％のりゾリンチン（ＬＰＣ）を含む或は含まない０゜５％の薬物を含むゲ ンタマイシン溶液の量が鼻腔に徐々に注ぎ込まれた。血液サンプルは、薬物投与 後、０．５、】０．１５．３０．４５．６０及び１２０分毎にけい動脈から採取 された。

ゲンタマイシンのレベルが文献１６のＥＭＩＴ法によって決定された。ＬＰＧ促 進剤の効果は第１図に示している。ゲンタマイシン溶液単独の投与では貧弱なバ イオ有用性の結果が得られたが、促進剤を添加したシステムでは５倍より大きい ピークレベルが得られた。時間Ｔ＝Ｏ〜１２０分のＡＵＧは、各々１２８及び５ ５７μｇ分／ＩＱであった。

羊での研究 雑種の羊（サフォーク種及びテキセル種の羊）は、３及び２のグループに分けら れた。羊の平均重量は約４０ｋｇであった。

これらの羊は、ゲンタマイシンの投与前に絶食されなかった。

研究の第１日月には、各年の右のけい静脈に、セカロン汎用流量スイッチを持つ １．２ｍｍ内径の取付状態のビゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付けら れて、必要時に開存にヘパリン化した通常の食塩水（５０１Ｕ／ｚＱ）がどっと 流された。カテーテルは研究の完了後外された。鼻腔投与のためには、羊が２　 ｍｇ／　ｋｇＯケタミン塩酸塩を静脈注入することによって鎮静させられて、鼻 腔投与中のくしゃみを防止した。鎮静が約３分閲読いた。勿論、静脈経由でゲン タマイシンを注入した羊も鎮静させられた。

溶液の鼻腔投与にとっては、３５ｃｍ長さく寸法６ＰＧ）の青線謄帯カニユーレ は、１ｘＱ注射器から溶液を投与前に、羊の鼻孔内に１０ｃｍのプリセット深さ 挿入された。粉末処方薬の鼻腔投与にとっては、６．５ａｎのＢＯＣ気管内管に 粉末処方薬を充塙して、その後鼻腔内に粉末を吹き込む前に羊の鼻孔内に６ＣＩ ！ｌの深さ挿入された。

羊の第１群（ｎ＝２）には、各鼻孔に０．２５ｍ（ｌのゲンタマイシン溶液（３ ８６ｍｇ／ｉＱ）　（５、０ｍｇ／ｋｇ）が与えられた。

羊の第２群（ｎ、　＝　３　）には、各鼻孔に２１１ｇ／ｉρのＬＰＧを含む０ ．２５１Ｃのゲンタマイシン溶液（３ｓ　ｅ　ｍｇ／　ｚＱ）が投与された。第 ３群（ｎ＝３）には、スターチ微少法（１，，９Ｂゲンタマイシン／ｍｇスター チ微少球）と合同した５゜Ｏｍｇ／　ｋｇゲンタマイシン及び０．２Ｂ／ｋｇが 投与された。羊の最後の群（ｎ＝３）は、２ｍｇ／ｋｇのゲンタマイシンが溶液 （４０ｍｇ／　ｍＦ）としてけい静脈を経由して静脈投与された。２ｙＱの血液 サンプルは、ひい静脈から薬物の投与後０，８．１６．３２．４５．６０．９０ ．１２０，１８０及び２４０分毎に採取された。血液は遠心分離されて、サンプ ルが分析待ちで一２０℃に貯蔵された。

ゲンタマイシンのレベルがＥＭＩＴ技術で決定された。

劇的な結果は、ゲンタマイシンと促進剤とがスターチ微少法処方薬の形態で投与 された時に現れ、血液レベルがゲンタマイシン溶液の０，４μｇ／ｍ（ｌに比較 して、６．３μｇ／ｍＱでピークに達した。微少法とＬＰＧ促進剤との合同は、 ゲンタマイシンが静脈投与された時に得られた結果に非常に類似した血液レベル 一時間曲線を提供する（第２図）。

ＬＰＧ促進剤及びゲル化微少球と合同した鼻腔内投与ゲンタマイシン用のバイオ 有用性を持って投与された投与量の説明は、静脈投与で得られたゲンタマイシン に比較して５７．３％である。

インシュリン 全動物研究においては、グルコースプラズマレベルがグルコース酸化酵素法で分 析された。プラズマインシュリンレベルは、二重抗体技術を用いて放射線免疫分 析の手段による兎及び羊実験で決定された。

ラットでの研究 フィッシャ氏の研究で変形されたヒライ氏のインシトゥモデルが、−晩絶食させ られた１５０グラムの非糖尿病性の雄つイスタラットを用いて、インシュリンの 鼻腔吸収を研究するために、使用された。各ラットは、０．２５Ｊ１７２のベン ドパルビトン（６０ｍｇ／　ｍＱ）が腹腔内に注入されて麻酔された。

２５０１　Ｕ／ｚＱの亜鉛（Ｚｎ）ヒトインシュリンがｐＨ７゜３の緩衝液（１ ／７５ＭのＮ　ａ　ｔ　ＨＰ　Ｏ４）において調製された。

幾つかの実験において、この調製薬には、０，２％のＬＰＧ或は比較として１％ のグルコデオキンコレート（ＧＤＣ）が吸収促進剤として加えられた。これらの 実験が繰り返し形成された（ｎ＝４）。１６．６７　Ｉ　ｔＪ／ｋｇ（２，５１ Ｕ／ラット）に等価となるように、１０μＱの薬物が鼻腔に投与された。血液サ ンプル（０，２πＱ）は、投与１０．６及び２分前にフッ化シュウ酸塩の管に採 取され、投与後、５．１０．２０．４０．６０．９０．１２０．１８０．２４０ 分毎に採取された。血液はけい静脈を通して生理食塩水を投与して置換された。

第３図は、Ｚｎインシュリン溶液、０．２％ＬＰＣと合同したＺｎインシュリン 溶液或は１％ＧＤＣと合同したＺｎインシュリン溶液の鼻腔投与量から得られた ラット毎のグルコースレベルを示している。結果は、単純溶液として鼻腔投与さ れたインシュリンがプラズマグルコースレベルの低下に影響せず、一方ＬＰＣの ような促進剤システムを添加したインシュリンが測定されたプラズマレベルに迅 速で重大な降下を示した。０．２％濃度のＬＰＧ促進剤システムは、インシトゥ モデルの１％の胆汁塩と同じ効果を持つことが理解でき、一方まつげ浄化機構が 悪化する。

兎での研究 Ｚｎインシュリン（主にピリオン形Ｂ）或はＮａインシュリン（主にモノマー／ ダマ−形！３）の調製薬が、インシュリンのまま、或は促進剤としてリゾレシチ ン（ＬＰＧ）を持つ微少法投与システムとして兎に鼻腔投与された。実験が繰り 返し形成された（ｎ−４）。

この研究には、平均体重３．５ｋｇの絶食していないニュージランド産雌の白兎 が使用された。

４０　Ｉ　Ｕ／Ｒ（ｌのＺｎ或はＮａヒトインシュリン溶液がｐＨ７゜３〜７． ４の緩衝液（１／７５ＭのＮ　ａｔ　ＨＰ　Ｏ４）において調製された。幾つか の実験においては、０，２％のＬＰＧが加えられた。

各鼻孔に１００μＱ１合計で２００μＱの溶液は、エッペンドルフビベットを用 いて、約２　、３１０／ｋｇに等価になるように鼻腔投与された。

兎には、インシュリンが１４ＩＵ、／＋Ｑ或はｌ０ＩＵ／ｚＱ水溶液から各々０ 　、８１　Ｕ／ｋｇ或は０．６ＩＵ／ｋｇで皮下注入された。

スターチ微少法及びインシュリンの投与量は、各々２．５＋ｎｇ／ｋｇ及び２． ５１Ｕ／ｋｇに固定された。ＬＰＧの投与量は０゜２ｍｇ／ｋｇであった。兎の 平均重量が３．５ｋｇであった。

２５ｍｇの微少法は、小さいガラス製のバイヤルに置かれて、１００１Ｕ／Ｒρ インシユリン溶液の２５０μｇが加えられて、その後２　ｍｇＬ　Ｐ　Ｇ及び２ ５０μＱの蒸留水が加えられた。微少法は、室温でインシュリン溶液と２時間接 触させられて、その後冷凍乾燥させられた。各別々のバイヤルから約１５ａ＋ｇ の冷凍乾燥粉末処方薬がアプリケータ管に充填されて、使用するまで乾燥器（デ シケータ）内で保管された。

兎は、鎮静化させられないで、鼻腔に上記粉末処方薬が投与された。各兎は、粉 末処方薬の投与が完全になるように、投与後１０秒間仰向けにさせられた。グル コース及びインシュリン決定のために、２００μＱ及び２ｔｘＱの血液サンプル は、耳の縁の血管から、投与１０及び５分前に採取され、投与後、５．１５．３ ０．４５．６０．９０，１２０及び１８０分毎に採取された。インシュリン分析 のためには、採取血液が５峠のヘパリン（Ｌｉヘパリン）化管内でゆっくりと混 合された。グルコース分析のためには、採取血液が５１１２のフッ化シュウ酸塩 の管内でゆっくりと混合された。グルコース分析用の血液サンプルは、即座の分 析に備えて粉砕水の上に置かれた。インシュリン分析用の血液サンプルは、３０ ００　ｒｐｍで遠心分離されて、分離されたプラズマが分析に備えて一２０℃で 保管された。

第４図及び第５図は、単純溶液としてのＺｎインシュリン或はＮａインンユリン 溶液、これら単純溶液に０．２％ＬＰＧを加えた溶液、或は単純溶液にスターチ 微少球及びＬＰＧを合同したインシュリン溶液の鼻腔投与量から得られた兎毎の プラズマグルコースレベルを各々示している。勿論、Ｚｎインシュリン或はＮλ インシュリンが皮下注入された先月のプラズマグルコースレベルも示されている 。結果は、両者の型のインシュリン（ピリオン及びモノマー／ダマ−形＊りにと って、ＬＰＧ促進剤システムと合同したインシュリンの投与のプラズマグルコー スレベルが単純インシュリン溶液のそれと比較して重大に低下した。しかし、更 に激烈なことは、インシュリンが微少球及び促進剤システムと合同して投与され た時に分かる。後者のシステムは、投与量が皮下注入の場合の０　、６１　Ｕ／ ｋｇに比較して２　、５１　Ｕ／ｋｇであるが、プラズマグルコース曲線の形状 が皮下注入で得られたそれと脅威的に類似している。

羊での研究 Ｚｎ結晶化高純度半合成ヒトインシュリン、純粋蛋白質の各ＩＩＩＩｇが２８１ Ｕのインシュリンに等価である。インシュリン溶液は、１／７５Ｍ燐酸緩衝液（ ｐＨ７，３）で調製される。

１５頭の雑種の羊（サフォーク種及びテキセル種の羊）がこの研究に使用された 。羊は、耳に札が付けられ、研究前に体重が計測された。

羊の平均体重（士櫟準偏差）は、ｋｇで３５．９±２．７であった。これらの動 物は、絶食が実際困難で、体内にインシュリンの抵抗力を誘導する可能性がある ので、インシュリン投与前に絶食させられなかった。インシュリン抵抗力とは、 絶食下で羊の血液グルコースレベルが投与したインシュリンに容易に応答しない ことを意味している。

研究の第１日月には、各年の右のけい静脈に、セカロン汎用流量スイッチを持つ １．２ｍｍ内径の取付状態のビゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付けら れて、必要時に開存にヘパリン化した通常の生理食塩水（５０１Ｕ／ｍ（２）が どっと流された。カテーテルは研究の完了後外された。

インシュリン溶液及び粉末の調製 インシュリン貯蔵溶液は、１／７５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７゜３）で調製された。

その後、これらは、静脈注入及び鼻腔投与用の処方液として使用され、勿論、凍 結乾燥された微少球処方薬の調製に使用された。この微少球処方薬は、インシュ リン溶液に（或はＬＰＣをプラスして）所望量の微少球を分散させ、１時間室温 で撹拌し、その後冷凍乾燥して調製されて、粉末処方薬を形成した。

インシュリン処方薬の投与 インシュリンは、静脈注入経路を介して０　、　　Ｉ　Ｉ　Ｕ／ｋｇ、皮下注入 経路を介して０　、２１　Ｕ／ｋｇ、鼻腔経路を介して２ＩＵ／ｋｇが投与され た。各実験には３頭の羊が使用された。

（１）４ＩＵ／ｉＱで調製された水溶液の静脈注入投与、１９８７年１１月２４ 日の羊Ｊ、Ｋ及びＬｏ（２）　２００　Ｉ　ＩＪ／ｘＱで調製された水溶液の鼻 腔投与、１９８７年１１月２４日の羊Ａ、Ｂ及びＣ０（３）０．２％ＬＰＧと合 同して２００　Ｉ　Ｕ、／＋Ｃで調製された水溶液の鼻腔投与、１９８７年１１ 月２４日の羊り、Ｅ及び（４）凍結乾燥された粉末として、スターチ微少球（２ ，５ｍｇ／ｋｇ）及びＬＰＧ　（０，２ｍｇ／ｋｇ）と合同したインシュリンの 鼻腔投与。この処方薬を調製するためには、５００ｍｇのスフェレックス（５ｐ ｈｅｒｅｘ）が４００ＩＵのインシュリン及び４０ｍｇのＬＰＧを含有した１７ ７５Ｍ燐酸緩衝液３０ｘＱ（ｐＨ７−３）に分散させられ、１時間混合し、その 後冷凍乾燥された。

１９８７年１１月２６日の羊Ｍ、Ｎ及び０゜（５）インシュリンなしのスターチ 微少球（２、５ｍｇ／ｋｇ）の鼻腔投与。この処方薬を調製するためには、５０ ０ｍｇのスフエレックスが１／７５Ｍ燐酸緩衝液３０ｍ１：ｐＨ７，３）に分散 させられ、１時間混合し、その後冷凍乾燥された。１９８７年１１月２４日の羊 Ｇ、Ｈ及びｌｏ （６）　４．、２　Ｉ　Ｕ／ＩＱで調製された水溶液としてのインシュリンの皮 下注入投与。

溶液の鼻腔投与にとっては、３５ＣＩ１１長さく寸法６ＦＧ、ポルテックス社、 英国ケント州ハイス所在）の青線磨帯カニユーレは、１ｍＱ注射器から溶液を投 与前に、羊の鼻孔内に１ＯＣＩ１１の初期深さに挿入された。粉末処方薬の鼻腔 投与にとっては、６゜５ｍｎ＋のＢＯＣ気管内管（レッドラバー、カツフド）に 粉末処方薬を充填して、その後鼻腔内に粉末を吹き込む前に羊の鼻孔内に６ｃｍ の深さ挿入された。

鼻腔投与にとっては、各年が２ｍｇ／ｋｇでケタミン塩酸塩の静脈投与によって 鎮静（麻酔）させられた。これは、投与中の動物のくしゃみの対策を意図したも ので、約３分間麻酔が持続した。静脈注入経路でインシュリンが投与された羊も 鎮静させられて、ケタミンが血液グルコース或は測定されたインシュリンのレベ ルに影響を与えないように対処した。

５ｘＱの血液サンプルは、カニユーレが差し込まれたけい静脈から、インシュリ ンの投与１５及び５分前に採取され、投与後５．１０，１５．２０．３０．４． ０，５０．６０．７５．９０．１２０．１５９．１８０及び２４０分毎に採取さ れて、粉砕した氷上に置かれた。各血液サンプルは、２分割されて、インシュリ ン分析用に２．５ｘ１２が５ｉ１２のヘパリン化管（Ｌｉヘパリン）にゆっくり と混合され、グルコース分析用に残りの２．５ｘＣが５ＭＱのフッ化シュウ酸塩 の管内でゆっくりと混合された。回収される全血液サンプルは、粉砕した氷上に 維持されて、その後、４℃及び３０００　ｒｐｍで遠心分離される。集められた プラズマは、インシュリン及びグルコース分析に備えて一２０℃で保管された（ インシュリン用の放射線免疫分析）。

第６図は、単純インシュリン溶液、ブランク（インシュリンなしの）スターチ微 少球、０．２％ＬＰＧを加えたインシュリン溶液、及びＬＰＧと合同した微少球 としてのインシュリンの鼻腔投与及びインシュリンの静脈注入投与から得られた プラズマグルコースレベルを各々示している。第７図は、プラズマインシュリン レベル用の対応の曲線を示している。ラット及び兎の研究から分かるように、単 純溶液として鼻腔投与されたインシュリンは、プラズマグルコースレベルに重大 な効果を持っていず、この経路を介して吸収されるインシュリンの量が実際極め て低い。この処方薬に促進剤（ＬＰＣ）システムを追加することは、循環系に現 れるインシュリンの量が増加し、従って幾分低いプラズマグルコースレベルとな る。スターチ微少法及びＬＰＧと合同したインシュリンの投与は、単純鼻腔投与 インシュリン溶液と比較して、プラズマインシュリンのＡＵＧに６９３％の増加 となる。同時に、ピークのインシュリンレベルは、１０４０％に増加する。急な レベルのピークが１５〜２０分に現れ、静脈注入のインシュリンに関して迅速に 減少する。インシュリン−微少球−促進剤システムの投与時に得られたグルコー スレベルを考慮すると、プラズマグルコース外郭の形状が静脈注入のインシュリ ンに得られたものと非常に類似している。

このシステムの相対バイオ有用性は、インシュリンの皮下注入に比較して約２５ ％である。

ヒトの成長ホルモン（ｈ　Ｇ　Ｈ） 以下の全実験には、バイオ合成ｈＧＨが使用された。プラズマレベルは、固相２ 箇所サンドウツチＥＬ　Ｉ　ＳＡ技術を使用して分析された。プラズマは、抗原 培養緩衝体で調製されたＢ−ｈ　ＧＨ（０、１，１〜７　、　Ｏｎｇ／１１２） の標準溶液をｌ／１０倍に希釈した希釈液で２回分析された。勿論プラズマの最 適な希釈液の調製された。

ラットでの研究 実験は、ヒライ氏によって記載され、フィッシャ氏によって改良されたインシト ゥモデルのラットを使用して形成された。

絶食していない約２００グラムの雄つィスタラットは、４つの群に分けられて、 ０．３５ｉａのベントバルビト：ｚ（６０ｍｇ／Ｒρ）が腹腔内に注入されて麻 酔された。

これらのラットには、３種類のｈＧＨ調製液、即ち０．０５％のＬＰＣ追加前、 ０．５％のＬＰＧ追加前の１／７５Ｍの燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，２）に１ ０　ｍｇ／　ＲＱのｈＧＨ溶液が投与された。

２０μ（１（Ｉ　ｍｇ／　ｋｇ）のいずれかの３種類の調製液がプラスチック製 のチューブの手段によって鼻腔投与された。

全実験が繰り返して形成された。２０滴の血液サンプルは、投与後、０．５．１ ０．２０．３０．４０，５０．６０．９０．１２０、ｉｓｏ、２４０及び３００ 分毎に水上に採取された。

プラズマは、分離されて、分析まで一２０℃で保管された。

第８図からは、促進剤システムなしの溶液として鼻腔投与されたｈＧＨが鼻腔粘 膜を介して殆ど吸収されない。しかし、ｈＧＨに０．５％のしを追加した溶液で は、結果のプラスマレベルのピークがＡＵＧの非常に重大な増加を伴って、３． ５ｎｇ／ｘ（ｌから５７ｎｇ／ｙρに増加した。非常に低濃度（０，０５％）の ＬＰＣの追加では、ｈＧＨの吸収に明らかに影響しない。

羊での研究 この研究には、１２頭の雑種の羊（サフォーク種及びテキセル種の羊）が使用さ れた。羊は、耳に札が付けられ、研究前に体重が計測された。

羊の平均体重（±標準偏差）は、ｋｇで３５．８±３．０であった。

研究の第１日月には、各年の右のけい静脈に、セカロン汎用流量スイッチを持つ １．２＋ｎｍ内径の取付状態のビゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付け られて、必要時に開存にヘパリン化した通常の食塩水（２５１ｕ／ｘＱ）がどっ と流された。

カテーテルは研究の完了後外された。

ｈ　Ｇ　Ｈは、皮下経路を介して３４．２μｇ／ｋｇ（０，Ｉ　ＩＵ／ｋｇ）及 び鼻腔経路を介して３０７．５μｇ／ｋｇ（０，９１Ｕ／ｋｇ）が投与された。

以下の各実験毎に３頭の羊が使用された。

（１）　１．　、３７＋ｎｇ／ｍ（２（４Ｉ　Ｕ／ｘＱ）で調製された水溶液と してのｈ　Ｇ　Ｈの皮下注入投与。

（２）　１７．５７ｍｇ／ｍ１２（５１，４３１Ｕ／ｓ＋１２）で調製された水 溶液としてのｈＧＨの鼻腔投与。従って、４０ｋｇの羊には、各鼻孔に０．３５ ｚＱの処方薬（合計で０．７０１！Ｑ）か投与される。

（３）凍結乾燥された粉末として、スターチ微少法（２，５ｍｇ／　ｋｇ）及び ＬＰＧ　（０，２ｍｇ／ｋｇ）と合同したｈＧＨの鼻腔投与。この処方薬を調製 するためには、５００＋＋＋ｇのスフエレックスが６１５ｍｇ（＋８０ＩＵ）の ｈＧＨ及び４０ｍｇのＬＰＧを含有した無菌蒸留水３０ｚＱに分散させられ、１ 時間混合し、その後冷凍乾燥された。

溶液の鼻腔投与にとっては、３５ｃｆｆｌ長さの青線脚帯カニユーレは、Ｌｌ注 射器から溶液を投与前に、羊の鼻孔内に１０ｃｍのプリセット深さに挿入された 。粉末処方薬の鼻腔投与にとっては、６．５ｍｍのＢＯＣ気管内管に粉末処方薬 を充填して、その後鼻腔内に粉末を吹き込む前に羊の鼻孔内に６ｃｍの深さに挿 入された。

鼻腔投与研究のためには、２　ｍｇ／　ｋｇのケタミン塩酸塩の静脈注入の紙葉 によって、羊を麻酔することか必要である。これは、投与中の羊のくしゃみに対 する対策で、鎮静即ち麻酔が約３分間続けられた。

勿論、皮下経由でｈＧＨを注入した羊も鎮静させられて、ケタミンが測定された 血液ｈＧＨのレベルに影響を与えないように対処した。

２１１Ｑの血液サンプルは、カニユーレが差し込まれたはい静脈から粉砕氷上の ヘパリン化管（Ｌｉヘパリン）に、投与前、投与後１０．２０．３０，４０．５ ０．６０，７５．９０，１２０．１５０．１８０．２４０及び３００分毎に採取 された。遠心分離（４℃及び３０００ｒｐｍ）で集められたプラズマは、ＥＬＩ ＳＡ技術による分析に備えて一２０℃で保管された。

第９図は、単純ｈＧＨ溶液の鼻腔投与、微少法及びＬＰＣと合同したｈＧ）ｆの 鼻腔投与及びｈ　Ｇ　Ｈの皮下注入の得られたｈＧＨレベルを示している。この 結果、単純溶液として鼻腔投与されたｈＧＨは、どの範囲でも吸収しない。しか し、ｈＧＨが微少味及びＬＰＧ促進剤システムと合同して投与された時には、ｈ ＧＨプラズマレベルが相当増加する。従って、ピークプラズマレベルは約１０　 ｎｇ／　ｘＱか約５５ｎｇ／ｚＱに増加する。皮下注入と比較したバイオ有用性 は、約２０％に計算できる。

参考文献 １、バッサイン（Ｈｕｓｓａ　ｉｎ　、　Ａ、　）氏等の「ラットの天然避妊ス テロイドの鼻腔吸収−プロゲステロン吸収ｊ　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　７０ 巻１９８１年４６６〜４６７頁 ２、バッサイン氏等の「ラット及び犬による種々の投薬形態からのプロパツール の鼻腔吸収ｊ　ｊ、Ｐｈａｒｍ、ｓｃｉ、　６９巻１９８０年１４１１〜１４１ ３頁 ３、ザルラマン（Ｓａｌｚｍａｎ、Ｒ，）氏等の［鼻腔噴霧インシュリンＪ　Ｎ 、Ｅｎｇ、Ｊ、Ｍｅｄ、３１２巻１９８５年１０７８〜１０８４頁４、チェノ（ Ｃｈｉｅｎ、　Ｙ、Ｙ、）氏等の「循環系投薬のための鼻腔乾燥投与」治療薬担 体システムにおけるＣＲＣ臨界レビュー４巻６７頁１９８７年 ５、ハンノン（Ｈａｎｓｏｎ　、　Ｍ、　）氏等の「ペプチド、鮭のカルシトニ ンの鼻腔投与」書籍名「ペプチド及び蛋白質の改良投与システムｊディビス（Ｓ 、Ｓ、Ｄａｖｉｓ）氏等編集、プレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）プレス、ロンドン１９ ８６年２３３〜２４２頁６、ゴートン（Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ、Ｆ、　）氏等の、「 インシュリンの鼻腔吸収：疎水性胆汁塩による向上」全米科学アカデミ協会誌８ ２巻１９８５年７４１９〜７４２３頁 ７、イラム（ｌｌｌｕｍ、Ｌ、）氏等の「有効な鼻腔薬物投与システムトシテノ ハイオ粘着性微少球Ｊ　Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ、３９巻１８９〜１ ９９頁１．９８７８年 ８、ナガイ（Ｎａｇａｉ、Ｔ、　）氏等の「鼻腔投与用のインシュリンの粉末投 与形％３　Ｊ　Ｊ、Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｒｅ１．１巻１９８４年１５〜２２頁９、 そりモト（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ、に、　）氏等の「ポリアクリル酸ゲルを使用した インシュリン及びカルシトニンの鼻腔吸収の向上」Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、３７巻１９８５年１３５〜１３６頁１０、ディビス氏等編集「ペプチ ド薬物の投与システム」プレナム、ニューヨーク１９８７年 １１、ウリニス（ｄｅ　Ｖｒｉｅｓ、Ａ、Ｃ，Ｊ、）氏等の「胎児のラットの肺 からの気泡状の■型細胞におけるリゾレシチン　アシル転移酵素：リゾレシチン 　アシル転移酵素及びリゾレシチンＪ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃ ｔａ８３３巻１９８５年９３〜９９頁１２、クリスチャンセン（Ｋ、Ｃｈｒｉｓ ｔｉａｎｓｅｎ）氏等の［天然界面活性剤を用いたリビド小胞への蛋白質の再構 成Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ７３５巻１９８３年２２５〜 ２３３頁１３、ディビス（Ｓ、Ｓ、Ｄａｖｉｓ）氏等編集［微少味及び薬物治療 、薬学的、免疫学的及び医学的解釈Ｊ　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ出版 社アムステルダム１９８３年 １４、フィッシャ氏等の［アルピノラットによる水溶性化合物の鼻腔吸収の分子 量寸法の影響Ｊ　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３９巻１９８７年３５ ７〜３６２頁 １５、ヒライ（Ｓ、　Ｈ４ｒａｉ）氏等の［ラットの鼻腔粘膜力１らの薬物の吸 収Ｊ　Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　７巻１９８１年３１．７〜３２５頁１６、オ コーネル（Ｍ、Ｂ、Ｏ’　Ｃｏｎｎｅｌｌ）氏等のｒＥＭＩＴで決定されたトブ ラマイシン、ネチルミシン及びゲンタマイシンとのヘパリン干渉Ｊ　Ｄｒｕｇ　 Ｉｎｔｅｌｌ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｉ、　１８巻１９８４年５０３〜５０４頁 １７、デュシャトウ（Ｇ、Ｓ、Ｍｊ、Ｅ、Ｄｕｃｈａｔｅａｕ）氏等の「胆汁塩 及び鼻腔薬物吸収Ｊ　Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　３１　＠　１９　Ｂ　６年１ ９３−１９９頁 Ｎ〜＼ 血液濃度（μ９／ｊ！Ｑ） ＮＯ ラットへのＺｎ−インンユリン鼻腔投与時間（分） 時間（分） 時間（分） 時間（分） ｒ：　　　　　／ 時間（分） 時間（分） 時間（分） 国際調査報告 ＋１１ｔｆｆ＆ＩｌＱｗｌＡ＠ｊ１１“”””ＰＣ”／ＧＥジε８１００３９６ 国際調査報告

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．活性薬物を含む複数の微少球粒子と、各粒子と協働する界面活性剤とを含み 、界面活性剤が鼻腔粘膜を通して前記活性薬物の吸引を向上させる特性を持っ鼻 腔投与用の薬物投与システム。
2. ２．薬理学的薬剤と、吸収促進剤、加水分解酵素剤或は酵素阻害子を別々或は合 同した形態の補助剤とを含むと共に、鼻腔表面に接触するゲルの微少球からなる 鼻腔投与システムを備えた請求の範囲第１項記載の薬物投与システム。
3. ３．前記微少球は、薬物のバイオ有用性を改善する吸収促進剤と鼻腔投与される １０〜１００μｍの寸法のスターチ微少球である請求の範囲第１項或は第２項記 載の薬物投与システム。
4. ４．活性薬理学的薬剤と、吸収促進剤、加水分解酵素剤或は酵素阻害子の形態の 薬学的補助剤との鼻腔投与が微少球調製の工程中に協働する請求の範囲第１項記 載の薬物投与システム。
5. ５．薬理学的薬剤と、補助剤との鼻腔投与が調製後微少球に吸収されて、もし必 要ならば冷凍乾燥される請求の範囲第４項記載の薬物投与システム。
6. ６．前記微少球は、スターチ誘導体、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、デキ ストラン、デキストラン誘導体或は類似物質から調製される請求の範囲第１項或 は第２項記載の薬物投与システム。
7. ７．前記微少球は、架橋工程によって変形させられる請求の範囲第３項記載の薬 物投与システム。
8. ８．前記微少球は、スターチ誘導体、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、デキ ストラン、デキストラン誘導体或は類似物質から調製される請求の範囲第７項記 載の薬物投与システム。
9. ９．前記吸収促進剤はリゾレシチンのようなリゾホスファチジルコリンである請 求の範囲第３項記載の薬物投与システム。
10. １０．前記吸収促進剤は、非イオン性界面活性剤である請求の範囲第９項記載の 薬物投与システム。
11. １１．前記吸収促進剤は、生物学的界面活性剤である請求の範囲第９項記載の薬 物投与システム。
12. １２．前記微少球が活性薬物自身から形成される請求の範囲第３項記載の薬物投 与システム。
13. １３．前記微少球が膣に投与される請求の範囲第３項記載の薬物投与システム。
14. １４．前記微少球が目に投与される請求の範囲第１３項記載の薬物投与システム 。
15. １５．前記投与された薬剤がワクチンである請求の範囲第２項記載の薬物投与シ ステム。
16. １６．前記投与された薬剤は、１０００〜３００，０００の分子量を有する生物 学的に活性のポリペプチド或はその誘導体である請求の範囲第２項記載の薬物投 与システム。
17. １７．前記ポリペプチドがインシュリン或は成長ホルモンである請求の範囲第１ ６項記載の薬物投与システム。