JP2914670B2 - 吸収促進した投与製剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、投与製剤に関し、特に、高分子量の活性薬
品を特に鼻腔から吸収することを向上即ち促進させた投
与製剤に関する。
品を特に鼻腔から吸収することを向上即ち促進させた投
与製剤に関する。
背景技術 欧州特許出願第023,359号及び第122,023号は、鼻の粘
膜に投与する粉末の薬品組成物及びこの組成物の投与方
法を記載している。この薬品組成物は、ポリペプチド及
びその誘導体が鼻腔を通して効果的に吸収できることを
許容している。同様に、米国特許第4,250,163号は、好
ましい組成物が粘膜吸着性特性を有する鼻腔に薬剤を投
与する方法を記載している。欧州特許出願第123,831号
は、天然の胆汁酸塩以外の生体適合性を有する水溶性両
親媒性ステロイドが鼻等の体の表面を通して薬剤の透過
性をいかに増加できるかを記載している。西独特許第2,
620,446号は、両性、陰イオン性或は非イオン性界面活
性剤、サポニン、胆汁酸塩或はサーファクチンの形態の
浸透促進剤を含む鼻腔投与用の水溶性インシュリンの調
製について記載している。欧州特許出願230,264号は、
高分子量の薬剤、例えばヒドロキシエチルセルロース等
のゲル化剤及び幾つかの場合において例えば界面活性
剤、グリセロール、ポリエチレングコール等の他の添加
剤を含むワクチン用の水溶性鼻腔薬剤投与システムにつ
いて記載している。
膜に投与する粉末の薬品組成物及びこの組成物の投与方
法を記載している。この薬品組成物は、ポリペプチド及
びその誘導体が鼻腔を通して効果的に吸収できることを
許容している。同様に、米国特許第4,250,163号は、好
ましい組成物が粘膜吸着性特性を有する鼻腔に薬剤を投
与する方法を記載している。欧州特許出願第123,831号
は、天然の胆汁酸塩以外の生体適合性を有する水溶性両
親媒性ステロイドが鼻等の体の表面を通して薬剤の透過
性をいかに増加できるかを記載している。西独特許第2,
620,446号は、両性、陰イオン性或は非イオン性界面活
性剤、サポニン、胆汁酸塩或はサーファクチンの形態の
浸透促進剤を含む鼻腔投与用の水溶性インシュリンの調
製について記載している。欧州特許出願230,264号は、
高分子量の薬剤、例えばヒドロキシエチルセルロース等
のゲル化剤及び幾つかの場合において例えば界面活性
剤、グリセロール、ポリエチレングコール等の他の添加
剤を含むワクチン用の水溶性鼻腔薬剤投与システムにつ
いて記載している。
上記特許及び出願のどれ１つとして、鼻腔投与用の微
小球の使用或はこの微小球と、促進剤或いは生物学的利
用能が促進されることが期待できる他の補助剤とを組み
合わせることについて記載されていない。
小球の使用或はこの微小球と、促進剤或いは生物学的利
用能が促進されることが期待できる他の補助剤とを組み
合わせることについて記載されていない。
鼻腔投与用の微小球の調製は、PCT/GB86/00721号に記
載されているが、これは通常の循環系に対する投与より
むしろ局部効果のための特定の薬剤クロモグリケイトナ
トリウム用の、イオン交換特性を持つ物質に関するもの
である。
載されているが、これは通常の循環系に対する投与より
むしろ局部効果のための特定の薬剤クロモグリケイトナ
トリウム用の、イオン交換特性を持つ物質に関するもの
である。
現在、体内の循環系に作用する薬品の投与のための経
路として鼻が選択的な経路として提案されている。特
に、注目されるものはバイオ技術の産物、いわゆるペプ
チド或は蛋白質に集中している。考えられる他の薬品
は、経口での吸収が貧弱なもの、または胃腸内で大量に
代謝されたり、或は肝臓内で第１の通過代謝を受ける薬
品である。
路として鼻が選択的な経路として提案されている。特
に、注目されるものはバイオ技術の産物、いわゆるペプ
チド或は蛋白質に集中している。考えられる他の薬品
は、経口での吸収が貧弱なもの、または胃腸内で大量に
代謝されたり、或は肝臓内で第１の通過代謝を受ける薬
品である。
鼻腔投与は、次の理由を保証すると考慮される。
1.鼻は、多くの微絨毛による上皮表面の占有面によっ
て、薬品吸収に有効な広い表面積を持っている。
て、薬品吸収に有効な広い表面積を持っている。
2.中皮層に血管が非常に多い。
3.鼻から静脈血が直接体内の循環系に通り、肝臓での第
１の通過（濾過）代謝による薬品の損失を回避する。
１の通過（濾過）代謝による薬品の損失を回避する。
種々の薬品が鼻腔経路を経由して投薬した後の生物学
的利用能について検査された。ある薬品は、効果的に吸
収され、静脈経路に匹敵し得る生物学的利用能を示し
た。しかし、殆どの薬品は、鼻腔投薬された時に低い生
物学的利用能を示したが、例外もある。天然のステロイ
ドであるプロゲステロンは、経口投薬時に殆ど無効であ
る。鼻腔経路で投与した時には、静脈注射の生物学的利
用能に類似して効果的に吸収され、ピーク濃度が約６分
後に現れる。プロゲステロンが経口投与された場合、公
表されたデータは、生物学的利用能が静脈投与に比較し
て1.2％であることを示している（文献１参照）。第２
の例は、β受容体遮断薬のプロプラノロールである。こ
の薬品は、経口投与された時に、肝臓内及びおそらく腸
壁内で大量に代謝される。この薬品が単純な溶液で鼻腔
投与された時には、静脈投与に等しいプラズマレベルが
得られる（文献２参照）。
的利用能について検査された。ある薬品は、効果的に吸
収され、静脈経路に匹敵し得る生物学的利用能を示し
た。しかし、殆どの薬品は、鼻腔投薬された時に低い生
物学的利用能を示したが、例外もある。天然のステロイ
ドであるプロゲステロンは、経口投薬時に殆ど無効であ
る。鼻腔経路で投与した時には、静脈注射の生物学的利
用能に類似して効果的に吸収され、ピーク濃度が約６分
後に現れる。プロゲステロンが経口投与された場合、公
表されたデータは、生物学的利用能が静脈投与に比較し
て1.2％であることを示している（文献１参照）。第２
の例は、β受容体遮断薬のプロプラノロールである。こ
の薬品は、経口投与された時に、肝臓内及びおそらく腸
壁内で大量に代謝される。この薬品が単純な溶液で鼻腔
投与された時には、静脈投与に等しいプラズマレベルが
得られる（文献２参照）。
鼻腔投与用に広範囲に研究された薬品のインシュリン
は、鼻の粘膜を通して投与できるが、通常は吸収効率が
投与量の約５％である。吸収は、いわゆる吸収促進剤の
使用によって改良できる。例えば、ザルツマン氏の研究
（文献３参照）においては、インシュリンが界面活性
剤、ロウレス９の存在下で投与された。明確な投薬応答
の関係が得られ、ピークレベルが迅速に現れた。鼻腔投
与インシュリンの効果は、静脈投与インシュリンのそれ
の約1/10倍であった。明らかに、もしインシュリンが患
者に安全に信頼できる方法で鼻腔投薬によって投与でき
るならば、このようなシステムがＩ型糖尿病患者の食事
と一緒に投与するために有効である。
は、鼻の粘膜を通して投与できるが、通常は吸収効率が
投与量の約５％である。吸収は、いわゆる吸収促進剤の
使用によって改良できる。例えば、ザルツマン氏の研究
（文献３参照）においては、インシュリンが界面活性
剤、ロウレス９の存在下で投与された。明確な投薬応答
の関係が得られ、ピークレベルが迅速に現れた。鼻腔投
与インシュリンの効果は、静脈投与インシュリンのそれ
の約1/10倍であった。明らかに、もしインシュリンが患
者に安全に信頼できる方法で鼻腔投薬によって投与でき
るならば、このようなシステムがＩ型糖尿病患者の食事
と一緒に投与するために有効である。
チェン及びチャン氏（文献４参照）は、種々の薬物の
鼻腔経路の吸収能力を要約した。高分子量の物質例えば
ペプチド或は蛋白質は鼻腔経路を経由して通常はあまり
吸収されないことが注目される。また、たいていの化合
物、高い吸収効率を有する化合物と低い吸収効率を有す
る化合物の両方が、約30分以内にピークプラズマレベル
を示したことも注目される。従って、どの大きさの吸収
も迅速に現れるが、特に長時間持続しなかった。これ
は、この薬物が吸収箇所から除去されるか、もし十分に
不安定ならば、更なる吸収が起こる前に分解されること
を示している。
鼻腔経路の吸収能力を要約した。高分子量の物質例えば
ペプチド或は蛋白質は鼻腔経路を経由して通常はあまり
吸収されないことが注目される。また、たいていの化合
物、高い吸収効率を有する化合物と低い吸収効率を有す
る化合物の両方が、約30分以内にピークプラズマレベル
を示したことも注目される。従って、どの大きさの吸収
も迅速に現れるが、特に長時間持続しなかった。これ
は、この薬物が吸収箇所から除去されるか、もし十分に
不安定ならば、更なる吸収が起こる前に分解されること
を示している。
鼻からの薬品の体内吸収に影響するファクタ 鼻からの鼻用散布剤の迅速な除去は、有効吸収表面か
ら薬品の損失に影響する主因であると考慮できる。更
に、ペプチド及び蛋白質の場合において、薬品の酵素分
解及びその分子サイズは低い生物学的利用能を与える役
割を持っている。
ら薬品の損失に影響する主因であると考慮できる。更
に、ペプチド及び蛋白質の場合において、薬品の酵素分
解及びその分子サイズは低い生物学的利用能を与える役
割を持っている。
鼻腔投与の分野における殆どの研究者は、鼻腔粘膜の
特性を調節即ち吸収を向上（促進）させるために、吸収
促進剤例えば胆汁酸塩或は界面活性剤の形態を使用し
て、薬品の不十分な吸収の問題を克服しようとしてい
た。代表的な例は、鮭のカルシトニンペプチドの鼻腔投
与に関するハンソン氏等（文献５参照）によって記載さ
れた調査である。この文献で、彼女は、薬品を界面活性
剤と組み合わせて投与した時に、プラズマカルシトニン
のかなりの量の増加が起こることを明確に示した。従っ
て、促進剤なしでは、微量のカルシトニンがプラズマ内
に現れ、一方促進剤ありではAUC（カルシトニン）が10
倍に増加した。同様に、インシュリンの吸収における胆
汁酸塩（デオキシコレートナトリウム）の増加量の著し
い効果がゴードン氏等（文献６参照）によって記載され
ている。
特性を調節即ち吸収を向上（促進）させるために、吸収
促進剤例えば胆汁酸塩或は界面活性剤の形態を使用し
て、薬品の不十分な吸収の問題を克服しようとしてい
た。代表的な例は、鮭のカルシトニンペプチドの鼻腔投
与に関するハンソン氏等（文献５参照）によって記載さ
れた調査である。この文献で、彼女は、薬品を界面活性
剤と組み合わせて投与した時に、プラズマカルシトニン
のかなりの量の増加が起こることを明確に示した。従っ
て、促進剤なしでは、微量のカルシトニンがプラズマ内
に現れ、一方促進剤ありではAUC（カルシトニン）が10
倍に増加した。同様に、インシュリンの吸収における胆
汁酸塩（デオキシコレートナトリウム）の増加量の著し
い効果がゴードン氏等（文献６参照）によって記載され
ている。
鼻用の制御された放出システム イラム氏等（文献７参照）は、水との接触で膨張して
良好なバイオ吸着特性を持つゲル状の層を形成する物質
から作られる微小球を選択した。従って、これら微小球
は、鼻腔粘膜への吸着によって、除去を良好に調節でき
た。選択された物質は、アルブミン、スターチ及びイオ
ン交換物質DEAE−Sephadexを含み、微小粒子の寸法が直
径40〜60μｍであった。
良好なバイオ吸着特性を持つゲル状の層を形成する物質
から作られる微小球を選択した。従って、これら微小球
は、鼻腔粘膜への吸着によって、除去を良好に調節でき
た。選択された物質は、アルブミン、スターチ及びイオ
ン交換物質DEAE−Sephadexを含み、微小粒子の寸法が直
径40〜60μｍであった。
鼻からの標識された微小球の除去は、γシンチグラフ
ィの標準技術を使用して、ヒトの志願者で研究された。
微小球はテクネチウム−99m（99mTc）で標識化されて、
鼻腔散布器を使用して粉末の形態で鼻に散布された。液
体及び粉末処方薬が標準として使用された。志願者の鼻
の位置は、特別に設計した型枠を使用してγカメラの視
準器に一定に保持された。好適な時間をかけてシンチス
キャンが得られ、目的の領域が鼻腔の堆積箇所の回りに
形成された。時間−活性の概要は、鼻腔の散布及び粉末
処方薬がかなり迅速に除去されることを明確に示した
（50％の除去時間（T50%）が15分）。一方、微小球シス
テムは、ずっと長い除去時間を有する。３時間後には、
50％のアルブミン及びスターチの微小球及び60％のDEAE
−Sephadex微小球が投与箇所に留どまっていた。DEAE−
Sephadex微小球の最初の堆積箇所からの除去の半減時間
が約４時間であると計算された。現在、本発明者は、こ
れらの微小球システムがペプチド及び蛋白質を含む選択
された薬物の生物学的利用能を増幅するか否かを検査中
である。本発明者は、減少した除去速度及び酵素攻撃に
対して不安定な薬品の可能な限りの保護が吸収効率を飛
躍的に増加させるであろうことを期待している。
ィの標準技術を使用して、ヒトの志願者で研究された。
微小球はテクネチウム−99m（99mTc）で標識化されて、
鼻腔散布器を使用して粉末の形態で鼻に散布された。液
体及び粉末処方薬が標準として使用された。志願者の鼻
の位置は、特別に設計した型枠を使用してγカメラの視
準器に一定に保持された。好適な時間をかけてシンチス
キャンが得られ、目的の領域が鼻腔の堆積箇所の回りに
形成された。時間−活性の概要は、鼻腔の散布及び粉末
処方薬がかなり迅速に除去されることを明確に示した
（50％の除去時間（T50%）が15分）。一方、微小球シス
テムは、ずっと長い除去時間を有する。３時間後には、
50％のアルブミン及びスターチの微小球及び60％のDEAE
−Sephadex微小球が投与箇所に留どまっていた。DEAE−
Sephadex微小球の最初の堆積箇所からの除去の半減時間
が約４時間であると計算された。現在、本発明者は、こ
れらの微小球システムがペプチド及び蛋白質を含む選択
された薬物の生物学的利用能を増幅するか否かを検査中
である。本発明者は、減少した除去速度及び酵素攻撃に
対して不安定な薬品の可能な限りの保護が吸収効率を飛
躍的に増加させるであろうことを期待している。
制御された放出システム及び鼻に関連して、ナガイ氏
等（文献８参照）が、ゲル化処方薬を用いてイヌに鼻腔
投与した後、インシュリンの吸収を増加できたことは興
味深い。インシュリンは、セルロース系の物質及びカル
ボポール934（ポリアクリル酸）と混合されて、粉末処
方薬として投与された。同様に、モリモト氏等（文献９
参照）は、ラットにインシュリン及びカルシトニンを投
与するシステムとして、ポリアクリル酸の鼻腔ゲルを使
用した。プラズマグルコースレベルにおけるかなりの量
の減少が吸収効率の増加を示す通常処方薬と比較して得
られた。
等（文献８参照）が、ゲル化処方薬を用いてイヌに鼻腔
投与した後、インシュリンの吸収を増加できたことは興
味深い。インシュリンは、セルロース系の物質及びカル
ボポール934（ポリアクリル酸）と混合されて、粉末処
方薬として投与された。同様に、モリモト氏等（文献９
参照）は、ラットにインシュリン及びカルシトニンを投
与するシステムとして、ポリアクリル酸の鼻腔ゲルを使
用した。プラズマグルコースレベルにおけるかなりの量
の減少が吸収効率の増加を示す通常処方薬と比較して得
られた。
薬品投与の主要な問題は、生体膜を横切る蛋白質及び
ペプチドのような高分子物質を効果的に吸収することで
ある。通常、このような分子は、胃腸の内壁、口の粘
膜、直腸の粘膜、膣の粘膜或は所定の鼻腔内システムに
投与しても、体内に取り込まれない。
ペプチドのような高分子物質を効果的に吸収することで
ある。通常、このような分子は、胃腸の内壁、口の粘
膜、直腸の粘膜、膣の粘膜或は所定の鼻腔内システムに
投与しても、体内に取り込まれない。
前述の議論及びチェン及びチャン氏（文献４参照）に
よるインシュリンを伴う最近の研究では、化合物がいわ
ゆる吸収促進剤と共に投与されたならば、このような化
合物の吸収を増加できることを示した。これら吸収促進
剤は、種々の胆汁酸塩誘導体はもちろん非イオン型の界
面活性剤を含んでいる。この種の界面活性剤の存在下に
おける増加された膜透過性は、予期せぬものではなく、
実際に胃腸病学の分野における文献が、広範囲の吸収促
進子を含んでいる（ディビス氏等の文献9,10参照）。し
かし、このような物質は、膜に刺激を与えるため、薬剤
の長期間の投与に許容できない。これは、種々の非イオ
ン型の界面活性剤を含むのみならず、胆汁酸塩及び胆汁
酸塩誘導体例えばフシジン酸も含んでいる。
よるインシュリンを伴う最近の研究では、化合物がいわ
ゆる吸収促進剤と共に投与されたならば、このような化
合物の吸収を増加できることを示した。これら吸収促進
剤は、種々の胆汁酸塩誘導体はもちろん非イオン型の界
面活性剤を含んでいる。この種の界面活性剤の存在下に
おける増加された膜透過性は、予期せぬものではなく、
実際に胃腸病学の分野における文献が、広範囲の吸収促
進子を含んでいる（ディビス氏等の文献9,10参照）。し
かし、このような物質は、膜に刺激を与えるため、薬剤
の長期間の投与に許容できない。これは、種々の非イオ
ン型の界面活性剤を含むのみならず、胆汁酸塩及び胆汁
酸塩誘導体例えばフシジン酸も含んでいる。
発明の開示 本発明の目的は、高分子量の物質の投与を向上する投
与製剤を提供することである。
与製剤を提供することである。
それ故、本発明は、活性薬品を含む複数の微小球粒子
と、各微小球粒子と組み合わせられた界面活性剤とを含
み、界面活性剤が粘膜を通して活性薬品の吸収を向上さ
せる特性を持つ、粘膜経由の投与製剤を提供する。
と、各微小球粒子と組み合わせられた界面活性剤とを含
み、界面活性剤が粘膜を通して活性薬品の吸収を向上さ
せる特性を持つ、粘膜経由の投与製剤を提供する。
好ましくは、微小球粒子が噴霧により粉末の形態で投
与され、バイオ粘着特性を有する。
与され、バイオ粘着特性を有する。
界面活性剤は、in vivoで刺激がないことおよび／ま
たは何ら重大な刺激を有することのない通常の細胞成分
に急速に代謝されることから、慢性的な毒性に係る問題
を全く引き起こさない。好ましい界面活性剤は、リゾレ
シチン及びリゾホスファチジルエタノールアミン、リゾ
ホスファチジン酸等の他のリゾホスファチジル化合物で
ある。好適な濃度は0.02〜10％である。
たは何ら重大な刺激を有することのない通常の細胞成分
に急速に代謝されることから、慢性的な毒性に係る問題
を全く引き起こさない。好ましい界面活性剤は、リゾレ
シチン及びリゾホスファチジルエタノールアミン、リゾ
ホスファチジン酸等の他のリゾホスファチジル化合物で
ある。好適な濃度は0.02〜10％である。
本発明の実施態様は、添付図面を参照した例によって
以下に記載される。
以下に記載される。
図面の簡単な説明 第１図は第１の実験における薬品の取り込みに対す
る、天然の界面活性剤の使用の効果を示したグラフ図で
あり、 第２図は天然の界面活性剤の使用、及び微小球の形態
での投与の効果を示したグラフ図であり、 第３図はラットの研究実験における天然の界面活性剤
の使用効果を示したグラフ図であり、 第４図及び第５図はZn及びNa−インシュリンを鼻腔内
投与したウサギのプラズマグルコースレベルを各々示し
た図であり、 第６図は別の形態でインシュリンを鼻腔内投与して得
られたプラズマグルコールレベルを示した図であり、 第７図はプラズマインシュリンレベルに対応する曲線
を示した図であり、 第８図はhGH（ヒトの成長ホルモン）を鼻腔内投与し
たラット実験からのデータであり、 第９図はhGHを鼻腔内投与したヒツジの実験からのデ
ータである。
る、天然の界面活性剤の使用の効果を示したグラフ図で
あり、 第２図は天然の界面活性剤の使用、及び微小球の形態
での投与の効果を示したグラフ図であり、 第３図はラットの研究実験における天然の界面活性剤
の使用効果を示したグラフ図であり、 第４図及び第５図はZn及びNa−インシュリンを鼻腔内
投与したウサギのプラズマグルコースレベルを各々示し
た図であり、 第６図は別の形態でインシュリンを鼻腔内投与して得
られたプラズマグルコールレベルを示した図であり、 第７図はプラズマインシュリンレベルに対応する曲線
を示した図であり、 第８図はhGH（ヒトの成長ホルモン）を鼻腔内投与し
たラット実験からのデータであり、 第９図はhGHを鼻腔内投与したヒツジの実験からのデ
ータである。
発明を実施するための最良の形態 リゾホスファチジン酸化合物は、リン脂質の加水分解
により生成される。このような物質は、界面活性能を持
ち、ミセル構造を形成する。本発明においては、リゾレ
シチン及び他のリゾホスファチジン酸化合物が薬品投与
の有用な吸収促進剤として作用するように活性薬品に添
加される。リゾレシチンは、膜の透過性を変化させ、例
えばインシュリン、ヒトの成長ホルモン及びバイオテク
ノロジー及び組み換えDNA技術による他の生成物を含む
蛋白質及びペプチドの吸収を増大させる。投与後、リゾ
ホスファチジン酸化合物は、粘膜の内皮細胞によって、
通常の細胞成分である完全なリン脂質に変換される（ウ
リエス氏等の文献11参照）。勿論、リゾレシチン自身も
非常に微量ではあるが粘膜細胞に存在する（文献12参
照）。このリゾホスファチジン酸化合物の完全なリン脂
質構造への迅速及び効率的変換は、刺激及び毒性に関す
る逆の反応及び副作用をほとんど引きおこさない。
により生成される。このような物質は、界面活性能を持
ち、ミセル構造を形成する。本発明においては、リゾレ
シチン及び他のリゾホスファチジン酸化合物が薬品投与
の有用な吸収促進剤として作用するように活性薬品に添
加される。リゾレシチンは、膜の透過性を変化させ、例
えばインシュリン、ヒトの成長ホルモン及びバイオテク
ノロジー及び組み換えDNA技術による他の生成物を含む
蛋白質及びペプチドの吸収を増大させる。投与後、リゾ
ホスファチジン酸化合物は、粘膜の内皮細胞によって、
通常の細胞成分である完全なリン脂質に変換される（ウ
リエス氏等の文献11参照）。勿論、リゾレシチン自身も
非常に微量ではあるが粘膜細胞に存在する（文献12参
照）。このリゾホスファチジン酸化合物の完全なリン脂
質構造への迅速及び効率的変換は、刺激及び毒性に関す
る逆の反応及び副作用をほとんど引きおこさない。
胃腸の内壁、生殖器の内壁或は鼻腔、目或は肺の粘膜
表面に投与される薬品は、粘性溶液、懸濁液または粉末
としてリゾレシチンと共に投与されるか、更に好ましく
は、微小球システムを含むコロイド粒子の形態で投与さ
れる。鼻腔表面に投与するためにバイオ粘着性微小球シ
ステムを使用することの利点は、微小球がゆっくりと分
解される場合に、このようなシステムが長期間の接触を
許容することである。これは、アルブミン、ゼラチン及
び特にスターチのような天然物質から生成された微小球
に含まれる薬品の鼻腔投与に特に確かなことである。幾
つかの例においては、より長い接触時間が単独で生物学
的利用能の満足した改良を提供する。
表面に投与される薬品は、粘性溶液、懸濁液または粉末
としてリゾレシチンと共に投与されるか、更に好ましく
は、微小球システムを含むコロイド粒子の形態で投与さ
れる。鼻腔表面に投与するためにバイオ粘着性微小球シ
ステムを使用することの利点は、微小球がゆっくりと分
解される場合に、このようなシステムが長期間の接触を
許容することである。これは、アルブミン、ゼラチン及
び特にスターチのような天然物質から生成された微小球
に含まれる薬品の鼻腔投与に特に確かなことである。幾
つかの例においては、より長い接触時間が単独で生物学
的利用能の満足した改良を提供する。
好ましい促進物質は、卵或は大豆のレチシンから生成
されたリゾレシチンである。類似する膜調節特性を持つ
ホスファチジン酸及びホスファチジルエタノールアミン
から生成されたリゾ化合物はもちろん、異なったアシル
基を持った他のリゾレシチンが使用されてもよい。アシ
ルカルニチン例えばバルミトイル−DL塩化カルニチンが
代りに使用される。
されたリゾレシチンである。類似する膜調節特性を持つ
ホスファチジン酸及びホスファチジルエタノールアミン
から生成されたリゾ化合物はもちろん、異なったアシル
基を持った他のリゾレシチンが使用されてもよい。アシ
ルカルニチン例えばバルミトイル−DL塩化カルニチンが
代りに使用される。
本発明に最適な他の促進剤は、キレート化剤（EGTA、
EDTA、アルギン酸塩）、界面活性剤（特に非イオン性物
質）、アシルグリセロール、脂肪酸及び塩、チロキサポ
ール及びシグマ社のカタログ1988年316〜321頁に掲載さ
れた生物学的洗浄剤を含んでいる。また、薄膜の流動性
及び透過性を調節する薬剤は、例えばエチルアセト酢酸
のフェニルアラニンエナミンのエナミン、例えばマロン
酸ジエチレンオキシメチレンのマロン酸塩、サリチル酸
塩、胆汁酸塩及び類似体及びフシジン酸塩が最適であ
る。好適な濃度は10％までである。
EDTA、アルギン酸塩）、界面活性剤（特に非イオン性物
質）、アシルグリセロール、脂肪酸及び塩、チロキサポ
ール及びシグマ社のカタログ1988年316〜321頁に掲載さ
れた生物学的洗浄剤を含んでいる。また、薄膜の流動性
及び透過性を調節する薬剤は、例えばエチルアセト酢酸
のフェニルアラニンエナミンのエナミン、例えばマロン
酸ジエチレンオキシメチレンのマロン酸塩、サリチル酸
塩、胆汁酸塩及び類似体及びフシジン酸塩が最適であ
る。好適な濃度は10％までである。
添加された薬学的補助剤を有するバイオ粘着性微小球
内またはその表面上に取り込まれた薬品の投与の同一の
概念は、活性薬品及び粘液溶解剤、ペプチターゼ阻害剤
或は無関係なポリペプチド基質を単独或は組み合わせて
含むシステムに応用される。好適な粘液溶解剤は、Ｎ−
アセチルシステイン及びその誘導体のような化合物を含
むチオールである。ペプチドの阻害剤は、アクチノニン
（Actionin）、アマスタチン、アンチパイン、ベスタチ
ン、クロロアセチル−HO−Leu−Ala−Gly−NH2、ジプロ
チン（Diprotin）Ａ及びＢ、エベラクトーン（Ebelacto
ne）Ａ及びＢ、Ｅ−64、ロイペプシン、ペプスタチン
Ａ、ヒスフォラミドン（Phisphoramidon）、Ｈ−Thr−
（tBu）−Phe−Pro−OH、アプロチニン、カリクレインI
nh.1、キモスタチン、ベンズアミジン、キモトリプシン
Inh.11、トリプシンInb.111−０を含んでいる。好適な
濃度が0.01〜５％である。
内またはその表面上に取り込まれた薬品の投与の同一の
概念は、活性薬品及び粘液溶解剤、ペプチターゼ阻害剤
或は無関係なポリペプチド基質を単独或は組み合わせて
含むシステムに応用される。好適な粘液溶解剤は、Ｎ−
アセチルシステイン及びその誘導体のような化合物を含
むチオールである。ペプチドの阻害剤は、アクチノニン
（Actionin）、アマスタチン、アンチパイン、ベスタチ
ン、クロロアセチル−HO−Leu−Ala−Gly−NH2、ジプロ
チン（Diprotin）Ａ及びＢ、エベラクトーン（Ebelacto
ne）Ａ及びＢ、Ｅ−64、ロイペプシン、ペプスタチン
Ａ、ヒスフォラミドン（Phisphoramidon）、Ｈ−Thr−
（tBu）−Phe−Pro−OH、アプロチニン、カリクレインI
nh.1、キモスタチン、ベンズアミジン、キモトリプシン
Inh.11、トリプシンInb.111−０を含んでいる。好適な
濃度が0.01〜５％である。
微小球は、10〜100ミクロンの寸法を持ち、粘膜表面
と接触してゲル化する生体適合性物質から調製される。
スターチ微小球、必要ならば架橋したものが好ましい物
質である。他の微小球は、ゼラチン、アルブミン、デキ
ストラン及びコラーゲンを含有する。これらの微小球シ
ステムの調製は、薬学的文献、例えばデービス氏の文献
13に詳しく記載されている。乳化及び相分離方法は両者
共好適である。最終的な微小球は、化学的架橋或いは熱
処理によって修飾される。活性剤は、製剤中に微小球に
取り込まれるか或は調製後システム内／上に吸収され
る。システムの有効性は、微小球マトリックスおよび例
えば架橋の程度の物理特性によって制御される。また、
微小球投与システムはインシュリン微小球のような活性
ペプチド或は蛋白質自身から作られる微小球も含むこと
ができる。
と接触してゲル化する生体適合性物質から調製される。
スターチ微小球、必要ならば架橋したものが好ましい物
質である。他の微小球は、ゼラチン、アルブミン、デキ
ストラン及びコラーゲンを含有する。これらの微小球シ
ステムの調製は、薬学的文献、例えばデービス氏の文献
13に詳しく記載されている。乳化及び相分離方法は両者
共好適である。最終的な微小球は、化学的架橋或いは熱
処理によって修飾される。活性剤は、製剤中に微小球に
取り込まれるか或は調製後システム内／上に吸収され
る。システムの有効性は、微小球マトリックスおよび例
えば架橋の程度の物理特性によって制御される。また、
微小球投与システムはインシュリン微小球のような活性
ペプチド或は蛋白質自身から作られる微小球も含むこと
ができる。
例えば、スターチ−インシュリンシステムの調製は、
インシュリン及び促進剤システムを含むリン酸緩衝液
（pH＝7.3）に冷凍乾燥したスターチ微小球を加え、１
時間混合して、軽い粉末が得られるまで冷凍乾燥するこ
とによって、実行された。インシュリン及び促進システ
ム（例えばリゾレシチン）の代表的濃度は各々１国際単
位（IU）/mg微小球及び0.08mg/mg微小球である。微小球
は、多かれ少なかれ薬品及び促進システムの両方を詰め
込むことができる。
インシュリン及び促進剤システムを含むリン酸緩衝液
（pH＝7.3）に冷凍乾燥したスターチ微小球を加え、１
時間混合して、軽い粉末が得られるまで冷凍乾燥するこ
とによって、実行された。インシュリン及び促進システ
ム（例えばリゾレシチン）の代表的濃度は各々１国際単
位（IU）/mg微小球及び0.08mg/mg微小球である。微小球
は、多かれ少なかれ薬品及び促進システムの両方を詰め
込むことができる。
微小球と促進剤との組み合わせを使用することによ
り、バイオ粘着性微小球システムは、促進剤システムと
一緒に投与した時に、極性を有する薬品の生物学的利用
能を飛躍的に向上させる能力を持つことが発見された。
この改良は、促進剤自身で達成された促進より非常に大
きい。促進剤作用の可能性は、鼻腔での投与システムの
より大きい保持力によるものと信じられる。この概念
は、ゲンタマイシン、インシュリン及び成長ホルモンの
ような種々の薬物で有用であることが示された。これら
の研究で選択された促進剤は、前述のようにリゾレシチ
ンである。この概念は、他の促進剤システム（別の一覧
を参照）及び以下の他の薬物にも同等に作用する。
り、バイオ粘着性微小球システムは、促進剤システムと
一緒に投与した時に、極性を有する薬品の生物学的利用
能を飛躍的に向上させる能力を持つことが発見された。
この改良は、促進剤自身で達成された促進より非常に大
きい。促進剤作用の可能性は、鼻腔での投与システムの
より大きい保持力によるものと信じられる。この概念
は、ゲンタマイシン、インシュリン及び成長ホルモンの
ような種々の薬物で有用であることが示された。これら
の研究で選択された促進剤は、前述のようにリゾレシチ
ンである。この概念は、他の促進剤システム（別の一覧
を参照）及び以下の他の薬物にも同等に作用する。
インシュリン（ヘキサマー／ダイマー／モノマー形
態）、グルカゴン、成長ホルモン（ソマトトロビン）、
ポリペプチド或はその誘導体（好ましくは分子量が1000
〜300,000）、カルシトニン及びその合成修飾物、エン
ケファリン、インターフェロン（特に通常の風邪の処方
用のα２インターフェロン）、LHRH及び類似体（ナファ
レリン（Nafarelin）、ブセレリン、ゾリデックス（Zol
idex））、GHRH（成長ホルモン放出ホルモン）、セクレ
チン、ニフェジビン（Nifedipine）、ブラジキニン拮抗
剤、GRF（成長ホルモン放出因子）、THF、TRH（チロト
ロピン放出ホルモン）、ACTH類似体、IGF（インシュリ
ン様成長因子）、CGRP（カルシトニン遺伝子に関連する
ペプチド）、心房性ナトリウム排泄増加プペチド、バソ
プレシン及び類似体（DDAVP、リプレシン）、抗生物
質、メトクロプラミド、偏頭痛処方薬（ジヒドロエルゴ
タミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ビゾチジ
ン）、鼻腔ワクチン（特にAIDSワクチン）及び第VIII因
子。
態）、グルカゴン、成長ホルモン（ソマトトロビン）、
ポリペプチド或はその誘導体（好ましくは分子量が1000
〜300,000）、カルシトニン及びその合成修飾物、エン
ケファリン、インターフェロン（特に通常の風邪の処方
用のα２インターフェロン）、LHRH及び類似体（ナファ
レリン（Nafarelin）、ブセレリン、ゾリデックス（Zol
idex））、GHRH（成長ホルモン放出ホルモン）、セクレ
チン、ニフェジビン（Nifedipine）、ブラジキニン拮抗
剤、GRF（成長ホルモン放出因子）、THF、TRH（チロト
ロピン放出ホルモン）、ACTH類似体、IGF（インシュリ
ン様成長因子）、CGRP（カルシトニン遺伝子に関連する
ペプチド）、心房性ナトリウム排泄増加プペチド、バソ
プレシン及び類似体（DDAVP、リプレシン）、抗生物
質、メトクロプラミド、偏頭痛処方薬（ジヒドロエルゴ
タミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ビゾチジ
ン）、鼻腔ワクチン（特にAIDSワクチン）及び第VIII因
子。
テトラサイクリン塩酸塩、ロイコマイシン、ペニシリ
ン、ペニシリン誘導体及びエリスロマイシンのような抗
生物質及び抗菌剤、スルファチアゾール及びニトロフラ
ゾンのような化学療法剤、ベンゾカインのような局部麻
酔薬、フェニルエフリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩
酸塩、ナファゾリン硝酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩及
びトラマゾリン塩酸塩のような血管収縮剤、ジギタリス
及びジゴキシンのような強心剤、ニトログリセリン及び
パパベリン塩酸塩のような血管拡張剤、クロルヘキシジ
ン塩酸塩、ヘキシルレソシノール、デカリニウムクロリ
ド及びエタクリジンのような消毒剤、塩化リゾチーム、
デキストラナーゼのような酵素、ビタミンD3及び活性ビ
タミンD3のような骨代謝調整剤、性ホルモン、血圧降下
剤、鎮静剤及び抗腫瘍剤。
ン、ペニシリン誘導体及びエリスロマイシンのような抗
生物質及び抗菌剤、スルファチアゾール及びニトロフラ
ゾンのような化学療法剤、ベンゾカインのような局部麻
酔薬、フェニルエフリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩
酸塩、ナファゾリン硝酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩及
びトラマゾリン塩酸塩のような血管収縮剤、ジギタリス
及びジゴキシンのような強心剤、ニトログリセリン及び
パパベリン塩酸塩のような血管拡張剤、クロルヘキシジ
ン塩酸塩、ヘキシルレソシノール、デカリニウムクロリ
ド及びエタクリジンのような消毒剤、塩化リゾチーム、
デキストラナーゼのような酵素、ビタミンD3及び活性ビ
タミンD3のような骨代謝調整剤、性ホルモン、血圧降下
剤、鎮静剤及び抗腫瘍剤。
ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルチカゾン（fl
uticasone）、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ト
リアムシノロンアセトニド、デキサンメタゾン、ベタメ
タゾン、ベクロメタゾン及びベクロメタゾンジプロピオ
ナートのようなステロイド系消炎剤、アセトアミノフェ
ン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、メ
フェナム酸、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウ
ム、インドメタシン、コルヒチン及びプロベネシドのよ
うな非ステロイド系消炎剤、キモトリプシン及びブロメ
ラインセラチオプペチダーゼのような酵素系消炎剤、塩
酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン
及びクレマスチンのような抗ヒスタミン剤、クロモグリ
ク酸ナトリウム、リン酸コデイン及びイソプレナリン塩
酸塩のような抗アレルギー剤（鎮咳剤、排タン性、喘息
鎮静剤）。
uticasone）、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ト
リアムシノロンアセトニド、デキサンメタゾン、ベタメ
タゾン、ベクロメタゾン及びベクロメタゾンジプロピオ
ナートのようなステロイド系消炎剤、アセトアミノフェ
ン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、メ
フェナム酸、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウ
ム、インドメタシン、コルヒチン及びプロベネシドのよ
うな非ステロイド系消炎剤、キモトリプシン及びブロメ
ラインセラチオプペチダーゼのような酵素系消炎剤、塩
酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン
及びクレマスチンのような抗ヒスタミン剤、クロモグリ
ク酸ナトリウム、リン酸コデイン及びイソプレナリン塩
酸塩のような抗アレルギー剤（鎮咳剤、排タン性、喘息
鎮静剤）。
投与 微小球は、鼻腔散布器を用いて、鼻腔経路を経て投与
される。これらの装置の例は、既に鼻腔適用に意図され
た商業的粉末システムに用いられている（例えばフィソ
ンズ ロムダル システム参照）。他の装置の詳細は、
薬学的文献例えばベル（A.Bell）氏の薬物投与装置の基
礎及び応用における「鼻腔内投与装置」タイル（P.Tyl
e）氏編集、ニューヨーク、デッカ社1988年発行の文献
に見いだされる。
される。これらの装置の例は、既に鼻腔適用に意図され
た商業的粉末システムに用いられている（例えばフィソ
ンズ ロムダル システム参照）。他の装置の詳細は、
薬学的文献例えばベル（A.Bell）氏の薬物投与装置の基
礎及び応用における「鼻腔内投与装置」タイル（P.Tyl
e）氏編集、ニューヨーク、デッカ社1988年発行の文献
に見いだされる。
動物の鼻腔投与研究 動物モデル（ラット、ウサギ及びヒツジ）における鼻
腔投与の次の研究が本発明を立証するために実施され
た。
腔投与の次の研究が本発明を立証するために実施され
た。
ゲンタマイシン 薬品のゲンタマイシンがモデル検査物質として選択さ
れた。この極性化合物は、鼻腔に投与された時に余り吸
収されないことが知られている（例えばデュシャト氏等
の文献17を参照）、生物学的利用能が胆汁酸塩を添加す
ることによって向上される。
れた。この極性化合物は、鼻腔に投与された時に余り吸
収されないことが知られている（例えばデュシャト氏等
の文献17を参照）、生物学的利用能が胆汁酸塩を添加す
ることによって向上される。
ラットでの研究 ヒライ氏等のin situラットモデル（文献14参照）
が、フィッシャ氏等（文献15参照）による変形として使
用された。約200グラムの雄ウイスタラットには、60mg/
kgのペントバルビトン（Sagatal 60mg/ml）が腹腔内注
入されて麻酔された。これらのラットは、気管切開され
て、食道が密封され、頸動脈にカニューレが差し込まれ
た。
が、フィッシャ氏等（文献15参照）による変形として使
用された。約200グラムの雄ウイスタラットには、60mg/
kgのペントバルビトン（Sagatal 60mg/ml）が腹腔内注
入されて麻酔された。これらのラットは、気管切開され
て、食道が密封され、頸動脈にカニューレが差し込まれ
た。
0.2％のリゾレシチン（LPC）を含む或は含まない0.5
％の薬物を含むゲンタマイシン溶液の一定量が鼻腔に徐
々に注ぎ込まれた。血液サンプルは、薬物投与後、０、
５、10、15、30、45、60及び120分毎に頸動脈から採取
された。ゲンタマイシンのレベルが文献16のEMIT法によ
って決定された。LPC促進剤の効果は第１図に示してい
る。ゲンタマイシン溶液単独の投与では貧弱な生物学的
利用能の結果が得られたが、促進剤を添加したシステム
では５倍大きいピークレベルが得られた。時間Ｔ＝０〜
120分のAUCは、各々128及び557μｇ分/mlであった。
％の薬物を含むゲンタマイシン溶液の一定量が鼻腔に徐
々に注ぎ込まれた。血液サンプルは、薬物投与後、０、
５、10、15、30、45、60及び120分毎に頸動脈から採取
された。ゲンタマイシンのレベルが文献16のEMIT法によ
って決定された。LPC促進剤の効果は第１図に示してい
る。ゲンタマイシン溶液単独の投与では貧弱な生物学的
利用能の結果が得られたが、促進剤を添加したシステム
では５倍大きいピークレベルが得られた。時間Ｔ＝０〜
120分のAUCは、各々128及び557μｇ分/mlであった。
ヒツジでの研究 雑種のヒツジ（サフォーク種及びテキセル種のヒツ
ジ）は、３頭及び２頭のグループに分けられた。ヒツジ
の平均重量は約40kgであった。
ジ）は、３頭及び２頭のグループに分けられた。ヒツジ
の平均重量は約40kgであった。
これらのヒツジは、ゲンタマイシンの投与前に絶食さ
れなかった。研究の第１日目には、各ヒツジの右の頸動
脈に、セカロン汎用流量スイッチを持つ1.2mm内径の取
付状態のビゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付
けられて、必要時にヘバリン化した通常の食塩水（50IU
/ml）をどっと流して利用した。カテーテルは研究の完
了後外された。鼻腔投与のために、ヒツジを2mg/kgのケ
タミン塩酸塩を静脈注入することによって鎮静化し、鼻
腔投与中のくしゃみを防止した。鎮静は約３分間続い
た。また、静脈経由でゲンタマイシンを注入したヒツジ
も鎮静化した。
れなかった。研究の第１日目には、各ヒツジの右の頸動
脈に、セカロン汎用流量スイッチを持つ1.2mm内径の取
付状態のビゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付
けられて、必要時にヘバリン化した通常の食塩水（50IU
/ml）をどっと流して利用した。カテーテルは研究の完
了後外された。鼻腔投与のために、ヒツジを2mg/kgのケ
タミン塩酸塩を静脈注入することによって鎮静化し、鼻
腔投与中のくしゃみを防止した。鎮静は約３分間続い
た。また、静脈経由でゲンタマイシンを注入したヒツジ
も鎮静化した。
溶液の鼻腔投与のために、35cm長さ（寸法6FG）の青
線臍帯カニューレは、1ml注入器から溶液を投与前に、
ヒツジの鼻孔内に10cmのプリセット深さに挿入された。
粉末処方薬の鼻腔投与のために、6.5mmのBOC気管内管に
粉末処方薬を充填して、その後鼻腔内に粉末を吹き込む
前にヒツジの鼻孔内に6cmのプリセット深さに挿入され
た。
線臍帯カニューレは、1ml注入器から溶液を投与前に、
ヒツジの鼻孔内に10cmのプリセット深さに挿入された。
粉末処方薬の鼻腔投与のために、6.5mmのBOC気管内管に
粉末処方薬を充填して、その後鼻腔内に粉末を吹き込む
前にヒツジの鼻孔内に6cmのプリセット深さに挿入され
た。
ヒツジの第１群（ｎ＝２）には、各鼻孔に0.25mlのゲ
ンタマイシン溶液（386mg/ml）（5.0mg/kg）が与えられ
た。ヒツジの第２群（ｎ＝３）には、各鼻孔に2mg/mlの
LPCを含む0.25mlのゲンタマイシン溶液（386mg/ml）
（5.0mg/kg）が投与された。第３群（ｎ＝３）には、ス
ターチ微小球と組み合わせて5.0mg/kgゲンタマイシン及
び0.2mg/mlのLPCが投与された（1.9mgゲンタマイシン/m
gスターチ微小球）。ヒツジの最後の群（ｎ＝３）は、2
mg/kgのゲンタマイシンが溶液（40mg/ml）として頸静脈
を経由して静脈投与された。2mlの血液サンプルは、頸
静脈から薬物の投与後０、８、16、32、45、60、90、12
0、180及び240分毎に採取された。血清は遠心分離され
て、サンプルが分析待ちで−20℃に貯蔵された。サンプ
ルのいずれにもヘパリンを添加しなかった。ゲンタマイ
シンのレベルがEMIT技術（16）で決定された。
ンタマイシン溶液（386mg/ml）（5.0mg/kg）が与えられ
た。ヒツジの第２群（ｎ＝３）には、各鼻孔に2mg/mlの
LPCを含む0.25mlのゲンタマイシン溶液（386mg/ml）
（5.0mg/kg）が投与された。第３群（ｎ＝３）には、ス
ターチ微小球と組み合わせて5.0mg/kgゲンタマイシン及
び0.2mg/mlのLPCが投与された（1.9mgゲンタマイシン/m
gスターチ微小球）。ヒツジの最後の群（ｎ＝３）は、2
mg/kgのゲンタマイシンが溶液（40mg/ml）として頸静脈
を経由して静脈投与された。2mlの血液サンプルは、頸
静脈から薬物の投与後０、８、16、32、45、60、90、12
0、180及び240分毎に採取された。血清は遠心分離され
て、サンプルが分析待ちで−20℃に貯蔵された。サンプ
ルのいずれにもヘパリンを添加しなかった。ゲンタマイ
シンのレベルがEMIT技術（16）で決定された。
劇的な結果は、ゲンタマイシンと促進剤とがスターチ
微小球処方薬の形態で投与された時に現れ、血液レベル
がゲンタマイシン溶液の0.4μg/mlに比較して、6.3μg/
mlでピークに達した。微小球とLPC促進剤との組み合わ
せは、ゲンタマイシンが静脈投与された時に得られた結
果に非常に類似した血液レベル−時間曲線を提供する
（第２図）。
微小球処方薬の形態で投与された時に現れ、血液レベル
がゲンタマイシン溶液の0.4μg/mlに比較して、6.3μg/
mlでピークに達した。微小球とLPC促進剤との組み合わ
せは、ゲンタマイシンが静脈投与された時に得られた結
果に非常に類似した血液レベル−時間曲線を提供する
（第２図）。
投与された薬の量を計算すると、LPC促進剤及びゲル
化微小球システムと組み合わせて鼻腔内投与されたゲン
タマイシンの生物学的利用能は、静脈投与で得られたゲ
ンタマイシンに比較して57.3％である。
化微小球システムと組み合わせて鼻腔内投与されたゲン
タマイシンの生物学的利用能は、静脈投与で得られたゲ
ンタマイシンに比較して57.3％である。
インシュリン 全動物研究においては、グルコースプラズマレベルが
グルコース酸化酵素法で分析された。プラズマインシュ
リンレベルは、ウサギ及びヒツジの実験で、二重抗体技
術を用いた放射線免疫分析の手段によって決定された。
グルコース酸化酵素法で分析された。プラズマインシュ
リンレベルは、ウサギ及びヒツジの実験で、二重抗体技
術を用いた放射線免疫分析の手段によって決定された。
ラットでの研究 フィッシャー氏によって変形されたヒライ氏のin sit
uモデルが、一晩絶食させられた150グラムの非糖尿病性
の雄ウイスラットを用いたインシュリンの鼻腔吸収を研
究するために、使用された。各ラットは、0.25mlのペン
トバルビトン（60mg/ml）が腹腔内に注入されて麻酔さ
れた。
uモデルが、一晩絶食させられた150グラムの非糖尿病性
の雄ウイスラットを用いたインシュリンの鼻腔吸収を研
究するために、使用された。各ラットは、0.25mlのペン
トバルビトン（60mg/ml）が腹腔内に注入されて麻酔さ
れた。
250IU/mlの亜鉛（Zn）−ヒトインシュリンがpH7.3緩
衝液（1/75MのNa2HPO4）において調製された。幾つかの
実験において、この調製薬には、0.2％のLPC或は比較と
して１％のグリコデオキシコレート（GDC）が吸収促進
剤として加えられた。これらの実験が繰り返し行われた
（ｎ＝４）。16.67IU/kg（2.5IU/ラット）に等価となる
ように、10μｌの薬物が鼻腔に投与された。血液サンプ
ル（0.2ml）は、投与10、６及び２分前に5mlのフッ化シ
ュウ酸塩の管に採取され、投与後、５、10、20、40、6
0、90、120、180、240、300分毎に採取された。血液は
頸静脈を通して生理食塩水を投与して置換された。
衝液（1/75MのNa2HPO4）において調製された。幾つかの
実験において、この調製薬には、0.2％のLPC或は比較と
して１％のグリコデオキシコレート（GDC）が吸収促進
剤として加えられた。これらの実験が繰り返し行われた
（ｎ＝４）。16.67IU/kg（2.5IU/ラット）に等価となる
ように、10μｌの薬物が鼻腔に投与された。血液サンプ
ル（0.2ml）は、投与10、６及び２分前に5mlのフッ化シ
ュウ酸塩の管に採取され、投与後、５、10、20、40、6
0、90、120、180、240、300分毎に採取された。血液は
頸静脈を通して生理食塩水を投与して置換された。
第３図は、Zn−インシュリン溶液、0.2％LPCと組み合
わされたZn−インシュリン溶液或は１％GDCと組み合わ
されたZn−インシュリン溶液の鼻腔投与から得られたラ
ットのグルコースレベルを示している。結果は、単純な
溶液として鼻腔投与されたインシュリンがプラズマグル
コースレベルの低下に影響せず、一方LPCのような促進
剤システムの添加が測定されたプラズマレベルに迅速で
重大な降下を示した。0.2％濃度のLPC促進剤システム
は、繊毛の除去機構が減少したin situモデルにおい
て、この濃度における１％の胆汁酸塩と同じ効果を持つ
ことが観察された。
わされたZn−インシュリン溶液或は１％GDCと組み合わ
されたZn−インシュリン溶液の鼻腔投与から得られたラ
ットのグルコースレベルを示している。結果は、単純な
溶液として鼻腔投与されたインシュリンがプラズマグル
コースレベルの低下に影響せず、一方LPCのような促進
剤システムの添加が測定されたプラズマレベルに迅速で
重大な降下を示した。0.2％濃度のLPC促進剤システム
は、繊毛の除去機構が減少したin situモデルにおい
て、この濃度における１％の胆汁酸塩と同じ効果を持つ
ことが観察された。
ウサギでの研究 Zn−インシュリン（主にヘキサマー形態）或はNaイン
シュリン（主にモノマー／ダイマー形態）の調製薬が、
インシュリンのまま、或は促進剤としてリゾレシチン
（LPC）を持つ微小粒子投与システムとしてウサギに鼻
腔投与された。実験が繰り返し行われた（ｎ＝４）。
シュリン（主にモノマー／ダイマー形態）の調製薬が、
インシュリンのまま、或は促進剤としてリゾレシチン
（LPC）を持つ微小粒子投与システムとしてウサギに鼻
腔投与された。実験が繰り返し行われた（ｎ＝４）。
この研究には、平均体重3.5kgの絶食していないNZW雌
ウサギが使用された。
ウサギが使用された。
40IU/mlのZn−或はNa−ヒトインシュリン溶液がpH7.3
〜7.4の緩衝液（1/75MのNa2HPO4）において調製され
た。幾つかの実験においては、0.2％のLPCが加えられ
た。
〜7.4の緩衝液（1/75MのNa2HPO4）において調製され
た。幾つかの実験においては、0.2％のLPCが加えられ
た。
各鼻孔に100μｌ、合計で200μｌの溶液が、エッペン
ドルフピペットを用いて、約2.3IU/kgに等価になるよう
に鼻腔投与された。
ドルフピペットを用いて、約2.3IU/kgに等価になるよう
に鼻腔投与された。
ウサギには、インシュリンが各々14IU/ml或いは10IU/
ml水溶液から0.81IU/kg或は0.6IU/kgで皮下注入され
た。
ml水溶液から0.81IU/kg或は0.6IU/kgで皮下注入され
た。
スターチ微小球及びインシュリンの投与量は、各々2.
5mg/kg及び2.5IU/kgに固定された。LPCの投与量は、0.2
mg/kgであった。ウサギの平均重量が、3.5kgであった。
5mg/kg及び2.5IU/kgに固定された。LPCの投与量は、0.2
mg/kgであった。ウサギの平均重量が、3.5kgであった。
25mgの微小球は、小さいガラス製のバイヤルに移さ
れ、100IU/mlのインシュリン溶液（Na−またはZn−イン
シュリン）の250μｌが加えられて、その後2mgLPC及び2
50μｌの蒸留水が加えられた。微小球は、室温でインシ
ュリン溶液と２時間接触させられて、その後冷凍乾燥さ
せられた。各別々のバイヤルから約15mgの冷凍乾燥粉末
処方薬がアプリケータ管に充填されて、使用するまで乾
燥器（デシケータ）内で保管された。
れ、100IU/mlのインシュリン溶液（Na−またはZn−イン
シュリン）の250μｌが加えられて、その後2mgLPC及び2
50μｌの蒸留水が加えられた。微小球は、室温でインシ
ュリン溶液と２時間接触させられて、その後冷凍乾燥さ
せられた。各別々のバイヤルから約15mgの冷凍乾燥粉末
処方薬がアプリケータ管に充填されて、使用するまで乾
燥器（デシケータ）内で保管された。
ウサギは、鎮静化させられないで、鼻腔に上記粉末処
方薬が投与された。各ウサギは、粉末処方薬の投与が完
全になるように、投与後10秒間仰向けにさせられた。グ
ルコースおよびインシュリン決定のために、200μｌ及
び2mlの血液サンプルは、耳の縁の血管から、投与10及
び５分前に採取され、投与後、５、15、30、45、60、9
0、120及び180分毎に採取された。インシュリン分析の
ために、採取血液が5mlのヘパリン（Liヘパリン）化管
内でゆっくりと混合された。グルコース分析のために、
採取血液が5mlのフッ化シュウ酸塩の管内でゆっくりと
混合された。グルコース分析用の血液サンプルは、即座
の分析に備えて粉砕氷の上に置かれた。インシュリン分
析用の血液サンプルは、3000rpmで遠心分離されて、分
離されたプラズマが分析に備えて−20℃で保管された。
方薬が投与された。各ウサギは、粉末処方薬の投与が完
全になるように、投与後10秒間仰向けにさせられた。グ
ルコースおよびインシュリン決定のために、200μｌ及
び2mlの血液サンプルは、耳の縁の血管から、投与10及
び５分前に採取され、投与後、５、15、30、45、60、9
0、120及び180分毎に採取された。インシュリン分析の
ために、採取血液が5mlのヘパリン（Liヘパリン）化管
内でゆっくりと混合された。グルコース分析のために、
採取血液が5mlのフッ化シュウ酸塩の管内でゆっくりと
混合された。グルコース分析用の血液サンプルは、即座
の分析に備えて粉砕氷の上に置かれた。インシュリン分
析用の血液サンプルは、3000rpmで遠心分離されて、分
離されたプラズマが分析に備えて−20℃で保管された。
第４図及び第５図は、それぞれ、単純な溶液、さらに
0.2％LPCを加えた単純な溶液、或いはスターチ微小球と
LPCを組み合わせたZn−インシュリン或いはNa−インシ
ュリンを鼻腔投与したウサギのプラズマグルコースレベ
ルを示すものである。またZn−インシュリン或いはNa−
インシュリンが皮下注入されたウサギのプラズマグルコ
ースレベルも示されている。結果は、両者の型のインシ
ュリン（ヘキサマー及びモノマー／ダイマー形態）にと
って、LPC促進剤システムと組み合わせたインシュリン
の投与のプラズマグルコースレベルが単純なインシュリ
ン溶液のそれと比較して重大に低下した。しかし、イン
シュリンが微小球及び促進剤システムと組み合わせて投
与された時に、プラズマグルコースレベルにおいて、さ
らに激烈な減少が観察された。投与量が皮下注入の場合
の0.6IU/kgに比較して2.5IU/kgであるが、このシステム
のプラズマグルコース曲線の形状が皮下注入で得られた
それと脅威的に類似している。
0.2％LPCを加えた単純な溶液、或いはスターチ微小球と
LPCを組み合わせたZn−インシュリン或いはNa−インシ
ュリンを鼻腔投与したウサギのプラズマグルコースレベ
ルを示すものである。またZn−インシュリン或いはNa−
インシュリンが皮下注入されたウサギのプラズマグルコ
ースレベルも示されている。結果は、両者の型のインシ
ュリン（ヘキサマー及びモノマー／ダイマー形態）にと
って、LPC促進剤システムと組み合わせたインシュリン
の投与のプラズマグルコースレベルが単純なインシュリ
ン溶液のそれと比較して重大に低下した。しかし、イン
シュリンが微小球及び促進剤システムと組み合わせて投
与された時に、プラズマグルコースレベルにおいて、さ
らに激烈な減少が観察された。投与量が皮下注入の場合
の0.6IU/kgに比較して2.5IU/kgであるが、このシステム
のプラズマグルコース曲線の形状が皮下注入で得られた
それと脅威的に類似している。
ヒツジでの研究 Zn結晶化高純度半合成ヒトインシュリン、純粋蛋白質
の各1mgが28IUのインシュリンに等価である。インシュ
リン溶液は、1/75Mリン酸緩衝液（pH7.3）で調製され
る。
の各1mgが28IUのインシュリンに等価である。インシュ
リン溶液は、1/75Mリン酸緩衝液（pH7.3）で調製され
る。
15頭の雑種のヒツジ（サフォーク種及びテキセル種の
ヒツジ）が、この研究に使用された。ヒツジは、耳に札
が付けられ、研究前に体重が計測された。
ヒツジ）が、この研究に使用された。ヒツジは、耳に札
が付けられ、研究前に体重が計測された。
ヒツジの平均体重（±標準偏差）は、kgで35.9±2.7
であった。これらの動物は、絶食が実際困難で、体内に
インシュリンの抵抗力を誘導する可能性があるので、イ
ンシュリン投与前に絶食させられなかった。インシュリ
ン抵抗力とは、絶食下でヒツジの血液グルコースレベル
が投与したインシュリンに容易に応答しないことを意味
している。
であった。これらの動物は、絶食が実際困難で、体内に
インシュリンの抵抗力を誘導する可能性があるので、イ
ンシュリン投与前に絶食させられなかった。インシュリ
ン抵抗力とは、絶食下でヒツジの血液グルコースレベル
が投与したインシュリンに容易に応答しないことを意味
している。
研究の第１日目には、各ヒツジの右の頸静脈に、セカ
ロン汎用流量スイッチを持つ1.2mm内径の取付状態のビ
ゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付けられて、
必要時にヘパリン化した通常の生理食塩水（50IU/ml）
をどっと流して利用した。カテーテルは研究の完了後に
外された。
ロン汎用流量スイッチを持つ1.2mm内径の取付状態のビ
ゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付けられて、
必要時にヘパリン化した通常の生理食塩水（50IU/ml）
をどっと流して利用した。カテーテルは研究の完了後に
外された。
インシュリン溶液及び粉末の調製 インシュリン貯蔵溶液は、1/75Mリン酸緩衝液（pH7.
3）で調製された。その後、これらは、静脈注入及び鼻
腔投与用の処方液として使用され、また、凍結乾燥され
た微小球処方薬の調製に使用された。この微小球処方薬
は、インシュリン溶液に（或いはLPCをプラスして）所
望量の微小球を分散させ、１時間室温で攪拌し、その後
冷凍乾燥して調製されて、粉末処方薬を形成した。
3）で調製された。その後、これらは、静脈注入及び鼻
腔投与用の処方液として使用され、また、凍結乾燥され
た微小球処方薬の調製に使用された。この微小球処方薬
は、インシュリン溶液に（或いはLPCをプラスして）所
望量の微小球を分散させ、１時間室温で攪拌し、その後
冷凍乾燥して調製されて、粉末処方薬を形成した。
インシュリン処方薬の投与 インシュリンは、静脈注入経路を介して0.1IU/kg、皮
下注入経路を介して0.2IU/kg、鼻腔経路を介して2IU/kg
が投与された。各実験には３頭のヒツジが使用された。
下注入経路を介して0.2IU/kg、鼻腔経路を介して2IU/kg
が投与された。各実験には３頭のヒツジが使用された。
（１）4IU/mlに調製された水溶液のインシュリンの静脈
注入投与、1987年11月24日のヒツジＪ、Ｋ及びＬ。
注入投与、1987年11月24日のヒツジＪ、Ｋ及びＬ。
（２）200IU/mlに調製された水溶液の鼻腔投与、1987年
11月24日のヒツジＡ、Ｂ及びＣ。
11月24日のヒツジＡ、Ｂ及びＣ。
（３）0.2％LPC（0.02mg/kg）と組み合わせて200IU/ml
に調製された水溶液の鼻腔投与、1987年11月24日のヒツ
ジＤ、ＥおよびＦ。
に調製された水溶液の鼻腔投与、1987年11月24日のヒツ
ジＤ、ＥおよびＦ。
（４）凍結乾燥された粉末として、スターチ微小球（2.
5mg/kg）とLPC（0.20mg/kg）を組み合わせたインシュリ
ンの鼻腔投与。この処方薬を調製するために、500mgの
スフェレックス（Spherex）が400IUのインシュリン及び
40mgのLPCを含有した1/75Mリン酸緩衝液30ml（pH7.3）
に分散させられ、１時間混合し、その後冷凍乾燥され
た。1987年11月26日のヒツジＭ、Ｎ及びＯ。
5mg/kg）とLPC（0.20mg/kg）を組み合わせたインシュリ
ンの鼻腔投与。この処方薬を調製するために、500mgの
スフェレックス（Spherex）が400IUのインシュリン及び
40mgのLPCを含有した1/75Mリン酸緩衝液30ml（pH7.3）
に分散させられ、１時間混合し、その後冷凍乾燥され
た。1987年11月26日のヒツジＭ、Ｎ及びＯ。
（５）インシュリンなしのスターチ微小球（2.5mg/kg）
の鼻腔投与。この処方薬を調製するために、500mgのス
フェレックスが1/75Mリン酸緩衝液30ml（pH7.3）に分散
させられ、１時間混合し、その後冷凍乾燥された。1987
年11月24日のヒツジＧ、Ｈ及びＩ。
の鼻腔投与。この処方薬を調製するために、500mgのス
フェレックスが1/75Mリン酸緩衝液30ml（pH7.3）に分散
させられ、１時間混合し、その後冷凍乾燥された。1987
年11月24日のヒツジＧ、Ｈ及びＩ。
（６）4.2IU/mlに調製された水溶液としてのインシュリ
ンの皮下注入投与。
ンの皮下注入投与。
溶液の鼻腔投与は、35cm長さ（寸法6FG、ポルテック
ス社、英国ケント州ハイス所在）の青線臍帯カニューレ
は、1ml注射器から溶液を投与前に、ヒツジの鼻孔内に1
0cmの初期深さに挿入された。粉末処方薬の鼻腔投与
は、6.5mmのBOC気管内管（レッドラバー、カッフド）に
粉末処方薬を充填して、その後鼻腔内に粉末を吹き込む
前にヒツジの鼻孔内に6cmのプリセット深さに挿入され
た。
ス社、英国ケント州ハイス所在）の青線臍帯カニューレ
は、1ml注射器から溶液を投与前に、ヒツジの鼻孔内に1
0cmの初期深さに挿入された。粉末処方薬の鼻腔投与
は、6.5mmのBOC気管内管（レッドラバー、カッフド）に
粉末処方薬を充填して、その後鼻腔内に粉末を吹き込む
前にヒツジの鼻孔内に6cmのプリセット深さに挿入され
た。
鼻腔投与では、各ヒツジが2mg/kgのケタミン塩酸塩の
静脈投与によって鎮静（麻酔）させられた。これは、投
与中の動物のくしゃみの対策を意図したもので、約３分
間麻酔が持続した。静脈注入経路でインシュリンが投与
されたヒツジも鎮静させられて、ケタミンが測定された
血液グルコース或いはインシュリンのレベルに影響を与
えないように対処した。
静脈投与によって鎮静（麻酔）させられた。これは、投
与中の動物のくしゃみの対策を意図したもので、約３分
間麻酔が持続した。静脈注入経路でインシュリンが投与
されたヒツジも鎮静させられて、ケタミンが測定された
血液グルコース或いはインシュリンのレベルに影響を与
えないように対処した。
5mlの血液サンプルは、カニューレが差し込まれたヒ
ツジのけい静脈から、インシュリンの投与15及び５分前
に採取され、投与後５、10、15、20、30、40、50、60、
75、90、120、150、180及び240分毎に採取されて、粉砕
した氷上に置かれた。各血液サンプルは、２分割され
て、インシュリン分析用に2.5mlが5mlのヘパリン化管
（Liヘパリン）にゆっくりと混合され、グルコース分析
用に残りの2.5mlが5mlのフッ化シュウ酸塩の管内でゆっ
くりと混合された。回収される全血液サンプルは、粉砕
した氷上に維持されて、その後、４℃及び3000rpmで遠
心分離された。集められたプラズマは、インシュリン及
びグルコース分析に備えて−20℃で保管された（インシ
ュリンの放射線免疫分析）。
ツジのけい静脈から、インシュリンの投与15及び５分前
に採取され、投与後５、10、15、20、30、40、50、60、
75、90、120、150、180及び240分毎に採取されて、粉砕
した氷上に置かれた。各血液サンプルは、２分割され
て、インシュリン分析用に2.5mlが5mlのヘパリン化管
（Liヘパリン）にゆっくりと混合され、グルコース分析
用に残りの2.5mlが5mlのフッ化シュウ酸塩の管内でゆっ
くりと混合された。回収される全血液サンプルは、粉砕
した氷上に維持されて、その後、４℃及び3000rpmで遠
心分離された。集められたプラズマは、インシュリン及
びグルコース分析に備えて−20℃で保管された（インシ
ュリンの放射線免疫分析）。
第６図は、単純なインシュリン溶液、ブランク（イン
シュリンなしの）スターチ微小球、0.2％LPCを加えたイ
ンシュリン溶液、及びLPCと組み合わせた微小球として
のインシュリンの鼻腔投与及びインシュリンの静脈注入
投与から得られたプラズマグルコースレベルを各々示し
ている。第７図は、プラズマインシュリンレベルに対応
する曲線を示している。ラット及びウサギの研究から分
かるように、単純な溶液として鼻腔投与されたインシュ
リンは、プラズマグルコースレベルに重大な効果を有し
ておらず、この経路を介して吸収されるインシュリンの
量が実際極めて低い。この処方薬に促進剤（LPC）シス
テムを追加することは、循環系に現れるインシュリンの
量が増加し、従って幾分低いプラズマグルコースレベル
となる。スターチ微小球及びLPCと組み合わせたインシ
ュリンの投与は、単純な鼻腔投与インシュリン溶液と比
較して、プラズマインシュリンのAUCに693％の増加とな
る。同時に、ピークのインシュリンレベルは、1040％に
増加する。急なレベルのピークが15〜20分に現れ、静脈
注入のインシュリンに関しては迅速に減少する。インシ
ュリン−微小球−促進剤システムの投与時に得られたグ
ルコースレベルを考慮すると、プラズマグルコース曲線
の形状が静脈注入のインシュリンに得られたものと非常
に類似している。このシステムの相対生物学的利用能
は、インシュリンの皮下注入に比較して約25％である。
シュリンなしの）スターチ微小球、0.2％LPCを加えたイ
ンシュリン溶液、及びLPCと組み合わせた微小球として
のインシュリンの鼻腔投与及びインシュリンの静脈注入
投与から得られたプラズマグルコースレベルを各々示し
ている。第７図は、プラズマインシュリンレベルに対応
する曲線を示している。ラット及びウサギの研究から分
かるように、単純な溶液として鼻腔投与されたインシュ
リンは、プラズマグルコースレベルに重大な効果を有し
ておらず、この経路を介して吸収されるインシュリンの
量が実際極めて低い。この処方薬に促進剤（LPC）シス
テムを追加することは、循環系に現れるインシュリンの
量が増加し、従って幾分低いプラズマグルコースレベル
となる。スターチ微小球及びLPCと組み合わせたインシ
ュリンの投与は、単純な鼻腔投与インシュリン溶液と比
較して、プラズマインシュリンのAUCに693％の増加とな
る。同時に、ピークのインシュリンレベルは、1040％に
増加する。急なレベルのピークが15〜20分に現れ、静脈
注入のインシュリンに関しては迅速に減少する。インシ
ュリン−微小球−促進剤システムの投与時に得られたグ
ルコースレベルを考慮すると、プラズマグルコース曲線
の形状が静脈注入のインシュリンに得られたものと非常
に類似している。このシステムの相対生物学的利用能
は、インシュリンの皮下注入に比較して約25％である。
ヒトの成長ホルモン（hGH） 以下の全実験には、生合成hGHが使用された。プラズ
マレベルは、固相２箇所サンドウィッチELISA技術を使
用して分析された。プラズマは、抗原培養緩衝液で調製
されたＢ−hGH（0.11〜7.0ng/ml）の標準溶液に対して1
/10倍に希釈した希釈液で２回分析された。プラズマの
最適な希釈液も調製された。
マレベルは、固相２箇所サンドウィッチELISA技術を使
用して分析された。プラズマは、抗原培養緩衝液で調製
されたＢ−hGH（0.11〜7.0ng/ml）の標準溶液に対して1
/10倍に希釈した希釈液で２回分析された。プラズマの
最適な希釈液も調製された。
ラットでの研究 実験は、ヒライ氏によって記載され、フィッシャ氏に
よって変形されたin situモデルのラットを使用して行
われた。
よって変形されたin situモデルのラットを使用して行
われた。
絶食していない約200グラムの雄ウイスタラットは、
４つの群に分けられて、0.35mlのペントバルビトン（60
mg/ml）が腹腔内に注入されて麻酔された。
４つの群に分けられて、0.35mlのペントバルビトン（60
mg/ml）が腹腔内に注入されて麻酔された。
これらのラットには、３種類のhGH調製液、即ち1/75M
のリン酸カリウム緩衝液（pH7.2）における10mg/mlのhG
H溶液、この溶液に0.05％のLPCを追加したもの、および
0.5％のLPCを追加したものが投与された。
のリン酸カリウム緩衝液（pH7.2）における10mg/mlのhG
H溶液、この溶液に0.05％のLPCを追加したもの、および
0.5％のLPCを追加したものが投与された。
20μｌ（1mg/kg）のいずれかの３種類の調製液がプラ
スチック製のチューブの手段によって鼻腔投与された。
スチック製のチューブの手段によって鼻腔投与された。
全実験が繰り返して行われた。20滴の血液サンプル
は、投与後、０、５、10、20、30、40、50、60、90、12
0、180、240及び300分毎に採取された。氷上に維持され
た。プラズマは、分離されて、分析まで−20℃で保管さ
れた。
は、投与後、０、５、10、20、30、40、50、60、90、12
0、180、240及び300分毎に採取された。氷上に維持され
た。プラズマは、分離されて、分析まで−20℃で保管さ
れた。
第８図からは、促進剤システムなしの溶液として鼻腔
投与されたhGHが鼻腔粘膜を介して殆ど吸収されないこ
とがわかる。しかし、この溶液に0.5％のLPCを追加した
溶液では、結果のプラズマレベルのピークがAUCの非常
に重大な増加を伴って、3.5ng/mlから57ng/mlに増加し
た。非常に低濃度（0.05％）のLPCの追加では、hGHの吸
収に明らかに影響しない。
投与されたhGHが鼻腔粘膜を介して殆ど吸収されないこ
とがわかる。しかし、この溶液に0.5％のLPCを追加した
溶液では、結果のプラズマレベルのピークがAUCの非常
に重大な増加を伴って、3.5ng/mlから57ng/mlに増加し
た。非常に低濃度（0.05％）のLPCの追加では、hGHの吸
収に明らかに影響しない。
ヒツジでの研究 この研究には、12頭の雑種のヒツジ（サフォーク種及
びテキセル種のヒツジ）が使用された。ヒツジは、耳に
札が付けられ、研究前に体重が計測された。
びテキセル種のヒツジ）が使用された。ヒツジは、耳に
札が付けられ、研究前に体重が計測された。
ヒツジの平均体重（±標準偏差）は、kgで35.8±3.0
であった。
であった。
研究の第１日目には、各ヒツジの右のけい静脈に、セ
カロン汎用流量スイッチを持つ1.2mm内径の取付状態の
ビゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付けられ
て、必要時にヘパリン化した通常の食塩水（25IU/ml）
をどっと流して利用した。カテーテルは、研究の完了後
外された。
カロン汎用流量スイッチを持つ1.2mm内径の取付状態の
ビゴセカロン汎用中央血管カテーテルが取り付けられ
て、必要時にヘパリン化した通常の食塩水（25IU/ml）
をどっと流して利用した。カテーテルは、研究の完了後
外された。
hGHは、皮下経路を介して34.2μg/kg（0.1IU/kg）及
び鼻腔経路を介して307.5μg/kg（0.9IU/kg）が投与さ
れた。以下の各実験毎に３頭のヒツジが使用された。
び鼻腔経路を介して307.5μg/kg（0.9IU/kg）が投与さ
れた。以下の各実験毎に３頭のヒツジが使用された。
（１）1.37mg/ml（4IU/ml）で調製された水溶液として
のhGHの皮下注入投与。
のhGHの皮下注入投与。
（２）17.57mg/ml（51.43IU/ml）で調製された水溶液と
してのhGHの鼻腔投与。従って、40kgのヒツジには、各
鼻孔に0.35mlの処方薬（合計で0.7ml）が投与される。
してのhGHの鼻腔投与。従って、40kgのヒツジには、各
鼻孔に0.35mlの処方薬（合計で0.7ml）が投与される。
（３）凍結乾燥された粉末として、スターチ微小球（2.
5mg/kg）及びLPC（0.2mg/kg）と組み合わせたhGHの鼻腔
投与。この処方薬を調製するために、500mgのスフェレ
ックスが61.5mg（180IU）のhGH及び40mgのLPCを含有し
た無菌蒸留水30mlに分散させられ、１時間混合し、その
後冷凍乾燥された。
5mg/kg）及びLPC（0.2mg/kg）と組み合わせたhGHの鼻腔
投与。この処方薬を調製するために、500mgのスフェレ
ックスが61.5mg（180IU）のhGH及び40mgのLPCを含有し
た無菌蒸留水30mlに分散させられ、１時間混合し、その
後冷凍乾燥された。
溶液の鼻腔投与では、35cm長さの青線臍帯カニューレ
が、1ml注射器から溶液を投与前に、ヒツジの鼻孔内に1
0cmのプリセット深さに挿入された。粉末処方薬の鼻腔
投与では、6.5mmのBOC気管内管に粉末処方薬を充填し
て、その後鼻腔内に粉末を吹き込む前にヒツジの鼻孔内
に6cmのプリセット深さに挿入された。
が、1ml注射器から溶液を投与前に、ヒツジの鼻孔内に1
0cmのプリセット深さに挿入された。粉末処方薬の鼻腔
投与では、6.5mmのBOC気管内管に粉末処方薬を充填し
て、その後鼻腔内に粉末を吹き込む前にヒツジの鼻孔内
に6cmのプリセット深さに挿入された。
鼻腔投与の研究のために、2mg/kgのケタミン塩酸塩の
静脈注入を行うことによって、ヒツジを麻酔することが
必要である。これは、投与中のヒツジのくしゃみに対す
る対策で、鎮静すなわち麻酔が３分間持続した。
静脈注入を行うことによって、ヒツジを麻酔することが
必要である。これは、投与中のヒツジのくしゃみに対す
る対策で、鎮静すなわち麻酔が３分間持続した。
また、皮下経由でhGHを注入したヒツジも鎮静させら
れて、ケタミンが測定された血液hGHのレベルに影響を
与えないように対処した。
れて、ケタミンが測定された血液hGHのレベルに影響を
与えないように対処した。
2mlの血液サンプルは、カニューレが差し込まれた頸
静脈から、粉砕氷上のヘパリン化管（Liヘパリン）に、
投与前、投与後10、20、30、40、50、60、75、90、12
0、150、180、240及び300分毎に採取された。遠心分離
（４℃及び3000rpm）で集められたプラズマは、ELIS A
技術による分析に備えて−20℃で保管された。
静脈から、粉砕氷上のヘパリン化管（Liヘパリン）に、
投与前、投与後10、20、30、40、50、60、75、90、12
0、150、180、240及び300分毎に採取された。遠心分離
（４℃及び3000rpm）で集められたプラズマは、ELIS A
技術による分析に備えて−20℃で保管された。
第９図は、単純hGH溶液の鼻腔投与、微小球及びLPCと
組み合わせたhGHの鼻腔投与及びhGHの皮下注入で得られ
たhGHレベルを示している。この結果、単純な溶液とし
て鼻腔投与されたhGHは、ほとんど吸収されなかった。
しかし、hGHが微小球及びLPC促進剤システムと組み合わ
せて投与された時には、hGHプラズマレベルが相当増加
する。ピークプラズマレベルは約10ng/mlから約55ng/ml
に増加する。皮下注入と比較した生物学滴利用能は、約
20％に計算できる。
組み合わせたhGHの鼻腔投与及びhGHの皮下注入で得られ
たhGHレベルを示している。この結果、単純な溶液とし
て鼻腔投与されたhGHは、ほとんど吸収されなかった。
しかし、hGHが微小球及びLPC促進剤システムと組み合わ
せて投与された時には、hGHプラズマレベルが相当増加
する。ピークプラズマレベルは約10ng/mlから約55ng/ml
に増加する。皮下注入と比較した生物学滴利用能は、約
20％に計算できる。
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腔乾燥投与」治療薬担体システムにおけるCRC臨界レビ
ュー４巻67頁1987年 5.ハンソン（Hanson.M.）氏等の「ペプチド、鮭のカル
シトニンの鼻腔投与」書籍名「ペプチド及び蛋白質の改
良投与システム」デイビス（S.S.Davis）氏等編集、プ
レナム（Plenum）プレス、ロンドン1986年233〜242頁 6.ゴードン（Gordon.G.F.）氏等の「インシュリンの鼻
腔吸収：疎水性胆汁酸塩による向上」全米科学アカデミ
ー協会誌82巻1985年7419〜7423頁 7.イラム（Illum.L.）氏等の「有効な鼻腔薬物投与シス
テムとしてのバイオ粘着性微小球」Int.J.Pharmacmeut.
39巻189〜199頁1987年 8.ナガイ（Nagai.T.）氏等の「鼻腔投与用のインシュリ
ンの粉末投与形態」J.Control.Rel.1巻1984年15〜22頁 9.モリモト（Morimoto.K.）氏等の「ポリアクリル酸ゲ
ルを使用したシンシュリン及びカルシトニンの鼻腔吸収
の向上」J.Pharm.Pharmacol.37巻1985年135〜136頁 10.デイビス氏等編集「ペプチド薬物の投与システム」
プレナム、ニューヨーク1987年 11.ウリエス（de Vries.A.C.J.）氏等の「ラットの胎児
の肺からの気泡状のII型細胞におけるリゾレシチン ア
シル転移酵素：リゾレシチン アシル転移酵素及びリゾ
レシチン」Biochem.Biophys.Acta833巻1985年93〜99頁 12.クリスチャンセン（K.Christiansen）氏等の「天然
界面活性剤を用いたリピド小胞への蛋白質の再構成」Bi
ochem.Biophys.Acta735巻1983年225〜233頁 13.デイビス（S.S.Davis）氏等編集（微小粒子及び薬物
治療、薬学的、免疫学的及び医学的解釈」Elsevier Sci
ence出版社アムステルダム1983年 14.フィッシャ氏等の「アルビノラットによる水溶性化
合物の鼻腔吸収の分子量寸法の影響」J.Pharm.Pharmaco
l.39巻1987年357〜362頁 15.ヒライ（S.Hirai）氏等の「ラットの鼻腔粘膜からの
薬物の吸収」Int.J.Pharm.7巻1981年317〜325頁 16.オコーネル（M.B.O′Connell）氏等の［EMITで決定
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とのヘパリン干渉」Drug Intell.Clin.Pharm.18巻1984
年503〜504頁 17.デュシャトウ（G.S.M.J.E.Duchateau）氏等の「胆汁
酸塩及び鼻腔薬物吸収」Int.J.Pharm.31管1986年193〜1
99頁。
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とのヘパリン干渉」Drug Intell.Clin.Pharm.18巻1984
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酸塩及び鼻腔薬物吸収」Int.J.Pharm.31管1986年193〜1
99頁。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｕ 38/27 37/02 38/28 37/26 39/00 37/36 (56)参考文献 特開 昭59−163313（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−28232（ＪＰ，Ａ) 米国特許4613500（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 9/12 A61K 9/16 A61K 9/72 A61K 9/14 A61K 39/00 A61K 37/02 A61K 37/26 A61K 37/36
Claims (14)
- 【請求項１】粘膜を経由した投与のための投与製剤であ
って、活性薬品を含有した複数の微小球と、該微小球と
組み合わされ、粘膜を通した前記活性薬品の生物学的利
用能を増加させる特性を備えた吸収促進剤とを含有する
ことを特徴とする投与製剤。 - 【請求項２】微小球が10〜100μｍの粒子径を有するこ
とを特徴とする請求項１記載の投与製剤。 - 【請求項３】吸収促進剤が界面活性剤であることを特徴
とする請求項１または２記載の投与製剤。 - 【請求項４】微小球調製の工程中に、薬品および吸収促
進剤が取り込まれることを特徴とする請求項１ないし３
のいずれか１項に記載の投与製剤。 - 【請求項５】微小球調製の後に、薬品および吸収促進剤
が微小球内または微小球上に吸着されることを特徴とす
る請求項１ないし３記載の投与製剤。 - 【請求項６】微小球が、澱粉、澱粉の誘導体、ゼラチ
ン、アルブミン、コラーゲン、デキストランあるいはデ
キストラン誘導体から調製されることを特徴とする請求
項１ないし５のいずれか１項に記載の投与製剤。 - 【請求項７】微小球が、澱粉から調製されることを特徴
とする請求項６記載の投与製剤。 - 【請求項８】微小球が、活性薬品自身から成ることを特
徴とする請求項４記載の投与製剤。 - 【請求項９】微小球が、架橋工程によって修飾されたこ
とを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載
の投与製剤。 - 【請求項１０】生物学的利用能を増加させる吸着促進剤
が、リゾレシチンであることを特徴とする請求項１ない
し９のいずれか１項に記載の投与製剤。 - 【請求項１１】界面活性剤が非イオン性界面活性剤であ
ることを特徴とする請求項３ないし９のいずれか１項に
記載の投与製剤。 - 【請求項１２】鼻腔内投与用である請求項１ないし11の
いずれか１項に記載の投与製剤。 - 【請求項１３】薬品が、1000〜300000の分子量を有する
生物学的に活性のあるポリペプチドまたはその誘導体で
あることを特徴とする請求項１ないし12のいずれか１項
に記載の投与製剤。 - 【請求項１４】ポリペプチドがインシュリンもしくは成
長ホルモンであることを特徴とする請求項13記載の投与
製剤。
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