AT397460B - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen trockenpräparates enthaltend ein diclofenac-salz - Google Patents

Description

AT 397 460 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpräparats enthaltend ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac zur Überführung in eine wäßrige Suspension für die intramuskuläre Verabreichung. Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, z. B. Rheumatismus, stehen verschiedene Arzneimittel mit unterschiedlicher Struktur zur Verfügung. Da Entzündungen oft chronisch verlaufen, muß die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (Antiinflammatorika) in der Regel über einen längeren Zeitraum ohne Unterbrechung erfolgen. Insbesondere können manche nichtsteroidale Antiinflammatorika (NSAID) bei oraler Verabreichung Entzündungen im gesamten gastrointestinalen Trakt, insbesondere Ulcus ventriculi, hervorrufen.

Zur Gruppe der nichtsteroidalen Antiinflammatorika der ersten Wahl zählt das Natriumsalz von Diclofenac, das in verschiedenen Daireichungsformen, z. B. flüssigen Ampullen, unter dem Handelsnamen

Voltaren® (Ciba-Geigy) erhältlich ist.

Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit besteht ein Bedürfnis nach neuen parenteralen Darreichungs-formen für Diclofenac bzw. dessen Salze, welche gegenüber den bisher bekannten parenteralen Injektionslösungen, z. B. gemäß DE-OS 2 914 788 und EP-A2-185 374, den Vorteil eines sehr raschen Wirkungseintritts mit lang andauernder Wirkung auf therapeutischem Niveau haben.

In der AT-PS 369 651 sind parenteral applizierbare Lösungen, aber keine intramuskulär applizierbaren Suspensionen beschrieben. In der EP-A2-152 379 sind oral oder als Augentropfen verabreichbare Suspensionen beschrieben.

In der US-PS 4 614 741 sind parenteral, insbesondere intramuskulös, zu verabreichende Suspensionen mit Diclofenac bzw. Diclofenac-Natrium beschrieben. Dabei werden als Suspensionshilfsmittel fette Öle wie Sesamöl, Olivenöl etc. verwendet Generell ist die Verwendung von fetten Ölen als Hilfsstoffe für parenterale Applikationsformen nachteilig, da sie deren Viskosität erhöhen, was bei der Applikation Schmerzen verursacht, siehe R. Voigt Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, S. 383,19.5.1.2.1. Dabei besteht auch ein Bedürfnis nach weitgehend schmerzfrei intramuskulös zu applizierenden Suspensionen enthaltend ein Diclofenac-Salz, insbesondere Diclofenac-Natrium.

Die genannte Aufgabenstellung wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpräparats enthaltend ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac zur Überführung in eine wäßrige Suspension für die intramuskuläre Verabreichung zum Gegenstand hat. Dieses Trockenpräparat enthält keine nachteiligen Hilfsstoffe und wird nach Suspendieren in wäßriger Trägerflüssigkeit in eine parenteral zu applizierende Darreichungsform übergeführt.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das pharmazeutisch annehmbare Salz von Diclofenac mikronisiert, die mikronisierten Kristalle in Wasser enthaltend wasserlösliche Hilfsstoffe zur Herstellung von isotonischen Bedingungen nach Rekonstitution und gegebenenfalls nichtionische Tenside suspendiert und das Wasser entfernt.

Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac, o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Salz mit einem Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Tri-Cj^-alkylamin, z. B. Diethyl- oder Triethylamin, Hydroxy-C2_4*alkylamin, z. B. Ethanolamin, Hydroxy-C2.4-alkyl-Cj^-alkylamin, z. B. Dimethylethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z. B. das Tetramethylammonium- oder Cholinsalz von Diclofenac.

Besonders bevorzugt sind das Natrium- oder Kaliumsalz von Diclofenac, siehe Merck Index, Tenth Edition No. 3066.

Das erfindungsgemäß hergestellte Trockenpräparat enthält das Diclofenac-Salz, insbesondere Natriumoder Kaliumsalz von Diclofenac, in mikronisierter Form.

Das mikronisierte Diclofenac-Salz hat eine bevorzugte durchschnittliche Teilchengröße von kleiner als 50, insbesondere kleiner als 20 Mikrometer. Zur Herstellung von Partikeln mit dieser Teilchengröße bedient man sich der üblichen Zerkleinerungstechniken, z. B. Mahlen in einer Luftstrahl-, Kugel- oder Vibratormühle. Bevorzugt wird nach an sich bekannten Verfahren in einem Ultraschalldesintegrator, z. B. vom Typ Branson Sonifier, z. B. wie in J. Pharm. Sc. 51 (9) 1040 - 1045 (1965) beschrieben, oder mittels hochtourigem Rühren einer Suspension, z. B. mit einem Rührer des Typs Homorex der Fa. Brogli & Co, Basel, mikronisiert Gemäß den bevorzugten Verfahren mikronisiert man bei ca. 500 - 10 000 Umdrehungen pro Minute, indem man das betreffende Salz von Diclofenac in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol oder Propylen-glycol, löst und in Wasser oder wäßriger Salzlösung, z. B. 2 %iger Kochsalzlösung, welche gegebenenfalls Schutzkolloide wie Gelatine oder Celluloseether, z. B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, in geringer Konzentration (0,1 - 1 %) enthält, mikrokristallin bei ca. 0° - 5 °C ausfällt und die erhaltene, gerührte Suspension filtriert. Der Filterkuchen wird sorgfältig bei niedrigen Temperaturen, z. B. ca. 0° - 5 °C, im Vakuum (z. B. kleiner als 50 mbar, vorzugsweise 0,5 mbar) getrocknet. Die Nachtrocknung kann bei ca. 50° - 90° erfolgen.

Pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe, welche im Trockenpräparat enthalten sind, sind ionische isotonisierende Zusätze, wie Kochsalz, oder nichtionische isotonisierende Zusätze, insbesondere Gerüstbildner wie Sorbit, Mannit oder Glucose. Diese Zusätze, z. B. Kochsalz oder Mannit, sind in den vorgeschriebenen -2-

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Mengen im Trockenpräparat enthalten, welche zur Herstellung von isotonischen Bedingungen erforderlich sind.

Geeignete weitere Zusatzstoffe im Trockenpräparat sind außerdem für flüssige pharmazeutische Formulierungen verwendbare Netzmittel oder Tenside im eigentlichen Sinn und zwar nichtionische Tenside 5 vom Typ Fettsäure-Polyhydroxyalkoholester wie Sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat oder -palmitat, Sorbitantristearat oder -trioleat, Polyoxyethylen-Addukte von Fettsäure-Polyhydroxyalkoholestem wie Polyoxyethylensorbitan-monolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat, oder -trioleat, Polyethylenglycol-Fettsäureester wie Polyoxyethylstearat, Polyethylenglycol-400-stearat, PolyethylengIycol-2000-stearat, insbesondere Ethylenoxid-Propylenoxid Blockpolymere vom Typ Pluronic® (Wyandotte Chem. Corp.) oder 10 Synperonic® (ICI).

Die genannten Tenside können im Gewichtsmengenverhältnis von Wirkstoff zu Tensid von 1,0: 1,0.10*^ bis 1,0:0,1, vorzugsweise von 1:0,3 bis 1:0,1, im Tiockenpräparal vorhanden sein.

Das Trockenpräparat wird wie bereits gesagt hergestellt, indem man die für die intramuskuläre Applikation vorgesehene Menge des Diclofenac-Salzes mikronisiert, die mikronisierte Form in Wasser, IS welches die wasserlöslichen Hilfsstoffe zur Herstellung von isotonischen Bedingungen nach Rekonstitution und gegebenenfalls nichtionische Tenside enthält, suspendiert und das Wasser entfernt.

Nach Auflösen der Zusatzstoffe in Wasser zur Injektion wird die wäßrige Lösung vorzugsweise filtriert und sterilisiert oder sterilfiltriert. Zu dieser so vorbehandelten Lösung wird anschließend das mikronisierte Diclofenac-Salz gegeben. Die Herstellung des Trockenpräparates kann mittels bekannter Gefriertrocknungs-20 methoden erfolgen, z. B. indem man eine bestimmte Menge der hergestellten Suspension üblicherweise in geeignete Behälter, wie Ampullen, z. B. Glasstechampullen (Vials) abfüllt und die abgefüllten Stechampullen anschließend bei -40° bis -50 °C, insbesondere bei -45 °C, einfriert und anschließend bei einem Druck von ca. 0,05 - 0,6 mbar durch langsames Erwärmen bis zu einer Endtemperatur von ca. 25° - 55 °C lyophilisiert. Überraschenderweise gelingt es mit dem genannten Verfahren Trockenpräparate, insbesondere Lyophilisate, 25 und daraus rekonstituierbare Suspensionen herzustellen, welche zu stabilen Suspensionen rekonstituiert werden, die zur Injektion geeignet sind. Diese Injektionssuspensionen werden intramuskulär appliziert.

Das erfindungsgemäß erhältliche Trockenpräparat wird vor der Applikation als Suspension in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge, insbesondere keimfreien (pyrogenfreien) Wasser zur Injektion, rekonstituiert. 30 Durch Aufschütteln bildet sich wieder eine Suspension mit homogener Verteilung des zuvor mikronisierten Wirkstoffs. Die Teilchengröße des mikronisierten Wirkstoffs bleibt bei der Herstellung der Suspension unverändert. So wird kein nennenswertes Kristallwachstum, z. B. durch Hydratbildung, in der zu applizierenden Suspension beobachtet. Die Wirkstoffsuspension hat außerdem den Vorteil, daß sie nicht an der Behälterwand von Ampullen haftet und leicht und vollständig mit der Spritze dem Vorratsgefäß entnehmbar 35 ist. Besonders bevorzugt werden aus den erfmdungsgemäß erhaltenen Trockenpräparaten Injektionssuspensionen, die die üblichen Dosen von 50, 75 oder 100 mg Diclofenac-Natrium enthalten, mit einem Gesamtvolumen von 1,0 - 3,0 ml, insbesondere 1,0 - 2,0 ml, vor allem 1,0 ml, helgestellt

Diese Suspensionen können als "ready-to-use" Präparate verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Trockenpräparaten für 40 die Herstellung einer wäßrigen Suspension für die intramuskuläre Applikation von Diclofenac-Natrium. Das Trockenpräparat und die Suspension enthalten bevorzugt mikronisiertes Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von kleiner als 20 Mikrometer und isotonisierende Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit, Glucose sowie Netzmittel vom Typ SYNPERONIC oder PLURONIC.

Die erfindungsgemäß hergestellten Trockenpräparate dienen zur Herstellung von Suspensionen zur 45 intramuskulären Verabreichung zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder Erkrankungen von Warmblütern (Menschen und Tiere). Es können Tagesdosismengen von ca. 25 bis 200 mg Wirkstoff appliziert werden, wobei die einzelne Darreichungsform die üblichen Wirkstoffmassen von beispielsweise 25, 50,75,100 oder 150 mg enthält

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Temperaturen sind in Graden Celsius angegeben. 50

Beispiel 1 a) erfindungsgemäße Herstellung eine Lyophilisats

Zusammensetzung pro Ampulle: 55 Diclofenac-Natrium 75 mg

NaCl 18 mg

Herstellung von 10 Ampullen:

Zur Herstellung von Diclofenac-Natrium Partikeln mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 60 20 Mikrometer bedient man sich der üblichen Zerkleinerungstechnik mittels hochtourigem Rühren einer

Suspension mit einem Rührer des Typs Homorex der Fa. Brogli & Co, Basel. Man mikronisiert mit bis zu -3-

AT 397 460 B 10 000 Umdrehungen pro Minute, indem man das Natriumsalz von Diclofenac in Ethanol löst und dieses in 2 %iger Kochsalzlösung, welche außerdem das Schutzkolloid Methylcellulose in geringer Konzentration (0,1 - 1 %) enthält, mikrokristallin bei ca. -5° wieder ausfällt und die erhaltene, gerührte Suspension filtriert Der Filterkuchen wird sorgfältig bei -5° im Vakuum bei ca. 0,5 mbar getrocknet 180 mg Natriumchlorid (reinst) werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite) filtriert und sterilisiert z. B. in einem Autoklaven bei ca. 120°. Die sterile Kochsalzlösung wird auf 5° abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 750 mg des mikronisierten Diclofenac-Natriumsalzes (reinst) gegeben, suspendiert und desagglomeriert z. B. in einem Kolbenhomogenisator oder Ultraschalldesintegrator. Die Kristallsuspension wird bei 5° in 10 sterile Glasstechampullen mit 1,0 ml Füllvolumen gefüllt Die Stechampullen werden bei -45° eingefroren, in einer Gefriertrocknungsapparatur lyophilisiert und anschließend verschlossen. bl Weiterverarbeitung des Lvpophilisats zu einer Wirkstoffsuspension für die intramuskuläre Applikation ("Rekonstitution!

Der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium als Lyophilisat wird bei Raumtemperatur mit 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion versetzt und das Lyophilisat durch Aufschiitteln suspendiert Die Suspension wird mit einer sterilen Spritze aufgenommen und kann intramuskulär appliziert werden.

Beispiel 2 a) Analog Beispiel la) können Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl hergestellt werden. Diese Lyophilisate können auch wahlweise zusätzlich 0,001 -10 mg Synperonic enthalten. b) Analog Beispiel lb) kann man die erfindungsgemäß hergestellten Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9 % NaCl oder Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur suspendieren. Wahlweise lassen sich auch diese Lyophilisate mit Zusatz von 0,001 -10 mg Synperonic^ suspendieren. Die hergestellten isotonischen Suspensionen lassen sich mit einer sterilen Spritze aufnehmen und intramuskulär applizieren.

Beispiel 3 a! erfinduneseemäße Herstellung eines LvoDhilisats Zusammensetzung pro Ampulle: Diclofenac-Natrium 75,00 mg NaCl 18,00 mg Mannit 20,00 mg PLURONIC 0,07 mg Herstellune von 10 Ampullen: 54,0 mg Natriumchlorid (reinst), 200,0 mg Mannit und 0,7 mg PLURONIC werden in 7,0 ml destillierton

Wasser gelöst und die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite) filtriert und sterilisiert, z. B. in einem Autoklaven bei ca. 120°. Das sterile Suspensionsmittel wird auf 5° abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 750 mg analog der in Beispiel la) beschriebenen Methodik mikronisierte Diclofenac-Natrium Partikel mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglomeriert, z. B. in einem Kolbenhomogenisator oder Ultraschalldesintegrator. Die Kristallsuspension wird bei 5° in 10 sterile Glasstechampullen mit 1,0 ml Füllvolumen gefüllt. Die Stechampullen werden bei 45° eingefroren, in einer Gefriertrocknungsapparatur lyophilisiert und anschließend verschlossen. b) Weiterverarbeitung des Lyophilisats zu einer Wirkstoffsuspension für die intramuskuläre Applikation (Rekonstitution!

Der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium als Lyophilisat wird bei Raumtemperatur mit 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion versetzt und das Lyophilisat durch Aufschütteln suspendiert Die Suspension wird mit einer sterilen Spritze aufgenommen und kann intramuskulär appliziert werden. -4-

Claims (4)

1. AT 397 460 B PATENTANSPRÜCHE 5 1. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpräparats enthaltend ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 10 Diclofenac zur Überführung in eine wäßrige Suspension für die intramuskuläre Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man das pharmazeutisch annehmbare Salz von Diclofenac mikronisiert, die mikronisierten Kristalle in Wasser enthaltend wasserlösliche Hilfsstoffe zur Herstellung von isotonischen Bedingungen nach Rekonstitution und gegebenenfalls nichtionische Tenside suspendiert und das Wasser entfernt. 15
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Diclofenac-Natrium mikronisiert, die mikronisierten Kristalle in Wasser enthaltend Natriumchlorid und/oder Mannit suspendiert und das Wasser entfernt.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Diclofenac-Natrium zu Kristallen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 50 Mikrometer mikronisiert, die mikronisierten Kristalle in Wasser enthaltend wasserlösliche Hilfsstoffe zur Herstellung von isotonischen Bedingungen nach Rekonstitution und gegebenenfalls nichtionische Tenside suspendiert und das Wasser entfernt.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Diclofenac-Natrium zu Kristallen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 20 Mikrometer mikronisiert, die mikronisierten Kristalle in Wasser enthaltend wasserlösliche Hilfsstoffe zur Herstellung von isotonischen Bedingungen nach Rekonstitution und gegebenenfalls nichtionische Tenside suspendiert und das Wasser entfernt 30 -5-