DE60110185T2

DE60110185T2 - Zusammensetzung und Verfahren zur parenteralen Anwendung von Ibuprofen-D,L-, oder L-Lysinat

Info

Publication number: DE60110185T2
Application number: DE60110185T
Authority: DE
Inventors: Laszlo Westport Darko
Original assignee: Farmacon-IL Westport LLC; Farmacon Il LLC
Current assignee: Farmacon-IL Westport LLC; Farmacon Il LLC
Priority date: 2000-11-14
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: EP1205181B9; MXPA01011629A; US6342530B1; CA2361160A1; EP1205181B1; ATE293444T1; EP1205181A3; EP1205181A2; JP2002193799A; DE60110185D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen des d,l- oder l-Lysinsalzes von R,S- oder S-Ibuprofen mit schmerzlindernden (analgetischen), entzündungshemmenden und fiebersenkenden (antipyretischen) Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen oder einer Entzündung oder zur Senkung von Fieber durch parenterale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, und insbesondere an einen neugeborenen oder an einen an einer Erkrankung der Niere leidenden Patienten. Die Erfindung betrifft weiterhin R,S- oder S-Ibuprofen-d,l- oder l-Lysin, das speziell für Babys formuliert wurde, die nach einer Schwangerschaft von 28 bis 32 Wochen geboren wurden, um persistierenden Duktus arteriosus (PDA) zu behandeln und um intraventrikuläre Hämorrhagie (IVH) zu behandeln oder ihr vorzubeugen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen des d,l- oder l-Lysinsalzes des R,S- oder S-Ibuprofens.
STAND DER TECHNIK
Lysinsalze des Ibuprofens mit entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften sind im Stand der Technik bekannt. Siehe das U.S. Patent 4,994,604, erteilt an Tung et al.. Das Tung et al. Patent bezieht sich speziell auf die Herstellung und Spaltung von Ibuprofen (R,S)-Lysin in die Salze (S)-Ibuprofen-(S)-Lysin und (R)-Ibuprofen-(S)-Lysin. Es wird nicht erwähnt oder nahegelegt, Zusammensetzungen herzustellen, die eines der optischen Isomere enthalten und für eine parenterale Verabreichung geeignet sind.
Die U.S. Patente 5,510,385 und 5,622,990 beschreiben ebenfalls Lysinsalze des Ibuprofens. Aus beiden Patenten geht hervor, dass sich die Lysinsalze des Ibuprofens in fester Form zur oralen Verabreichung, wie z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver oder Granulate, eignen. Wiederum wird die Herstellung eines Lysinsalzes des Ibuprofens in einer für eine parenterale Verabreichung geeigneten Lösung nicht nahegelegt.
Das U.S. Patent 4,279,926 richtet sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die unter den Salzen von Phenylalkansäuren die D,L- und L-Lysinsalze des Ibuprofens enthalten. Es werden Zusammensetzungen hergestellt, die sich für die parenterale Verabreichung eignen und sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen einschließen. Die einzige in diesem Patent offenbarte und für die parenterale Verabreichung geeignete wässrige Zusammensetzung enthält 3 ml 95% wässriges Ethanol und 500 mg Ibuprofen. Ein solches System würde sich wegen seines Alkoholgehalts auf keinen Fall dazu eignen, einem Patienten verabreicht zu werden, der ein Neugeborenes ist oder an einer Erkrankung der Niere leidet.
Das U.S. Patent 5,895,789 betrifft eine Verbesserung der Erfindung, die im U.S. Patent 4,279,926 beschrieben ist. Nach diesem Patent zählt zu den Zusammensetzungen, die ein Alkyl-ammoniumsalz einer 2-Arylpropionsäure, mit Einschluss von Ibuprofen, enthalten und sich zur parenteralen Verabreichung eignen, eine wässrige Lösung mit einer Osmolarität zwischen 270 und 310 mOsm/kg und einem pH im Bereich von 7,0 bis 7,5. Die Lösung ist frei von Konservierungsstoffen und Hilfsstoffen und wird in einer Inertgasatmosphäre und unter Ausschluss von Licht hergestellt und aufbewahrt. Nach der Druckschrift führt die Verwendung eines inerten Gases während der Herstellung und der nachfolgenden Lagerung zu einer Lösung mit einem solchen Ausmaß an Stabilität, dass es nicht erforderlich ist, Konservierungsstoffe und Hilfslösungsmittel, wie z.B. Alkohole oder Glykole, zuzusetzen, um eine fortschreitende Gelbfärbung der Lösung zu vermeiden. Es trifft zwar zu, dass dieses Patent unter den 2-Arylpropionsäuren auch Ibuprofen erwähnt und d,l-Lysin- und l-Lysinsalze als spezifische Alkylammoniumsalze der 2-Arylpropionsäuren nennt. Jedoch gibt es keine ausdrückliche Erwähnung und schon gar kein Beispiel für ein Lysinsalz des Ibuprofens.
Weil das U.S. Patent 5,895,789 erfordert, dass der pH der wässrigen Lösung, die die Alkylammoniumsalze der 2-Arylpropionsäuren enthält, zwischen 7,0 und 7,5 gehalten wird und die Lösung eine Osmolarität zwischen 270 und 310 mOs/kg aufweist, werden die Lösungen mit einer Di- oder Tricarbonsäure mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen oder mit einem ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze gepuffert, ausgewählt aus Tartronsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und Zitronensäure. Der bevorzugte Puffer ist ein Puffer aus Zi-tronensäure und Natriumhydroxid und/oder Natriumzitrat. Es ist außerdem erforderlich, dass die Zusammensetzungen nach diesem Patent in dunklen Glasbehältern verpackt werden, die undurchlässig für Lichteinstrahlung sind.
Eines der Probleme, mit denen Frühgeburten (d.h. Babys, die nach einer Schwangerschaft von 28 bis 32 Wochen geboren wurden) behaftet sind, ist der persistierende Ductus arteriosus (PDA). Das gegenwärtig zur Behandlung dieser Indikation verwendete Arzneimittel ist Indomethacin. Eine wesentliche Nebenwirkung von Indomethacin bei Neugeborenen ist Nierenversagen. Indomethacin ist bei der Behandlung von PDA wirksam, weil es die Biosynthese von Prostaglandin inhibiert.
AUFGABEN DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, stabile pharmazeutische Zusammensetzungen des d,l- oder l-Lysinsalzes des R,S- oder S-Ibuprofens mit entzündungshemmender, schmerzlindernder und antipyretischer Wirkung herzustellen, die sich zur parenteralen Anwendung eignen, nicht unter einer Inertgasatmosphäre hergestellt und gelagert zu werden brauchen und nicht in dunklen Behältern verpackt werden müssen, die undurchlässig für Lichteinstrahlung sind.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, stabile pharmazeutische Zusammensetzungen des d,l- oder l-Lysinsalzes des R,S- oder S-Ibuprofens mit entzündungshemmender, schmerzlindernder und antipyretischer Wirkung zur Verfügung zu stellen, welche sicher bei der Behandlung von beliebigen Patienten sind, die einer solchen Behandlung bedürfen, mit Einschluss von Neugeborenen und von Patienten, die an einer Erkrankung der Nieren leiden.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, stabile pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die an Neugeborene verabreicht werden können, um persistierenden Duktus arteriosus (PDA) und intraventrikuläre Hämorrhagie (IVH) zu behandeln, um die Biosynthese von Prostaglandin zu inhibieren, und die nicht die Nebenwirkungen zeigen, die mit der Verabreichung von Indomethacin verbunden sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Wir haben gefunden, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, welche all diese Erfordernisse erfüllen, aus einer therapeutisch wirksamen Menge des d,l- oder l-Lysinsalzes des R,S- oder S-Ibuprofens als aktivem Wirkstoff bestehen, das in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre in sterilem Wasser zu einer Lösung gelöst wird, die nicht mehr als 1 Gewichtsprozent eines Arzneimittelträgerstoffs, organischen Lösungsmittels, einer Puffersubstanz, Säure, Base, oder eines anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salzes enthält und die in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre gelagert werden kann.
Wir haben auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen oder Entzündungen oder zur Senkung von Fieber bei einem Säugetier gefunden, bei dem man dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die in dem vorhergehenden Absatz beschrieben ist. Zu solchen Säugetieren können menschliche Patienten zählen, einschließlich von Neugeborenen, die zu früh geboren sein können, und von Patienten, die an einer Nierenkrankheit mit Einschluss von Nephritis, Nephrose, Nierenkrebs und Nierenversagen leiden.
Ein bevorzugtes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an vorzeitig geborene Neugeborene (insbesondere an Neugeborene, die nach 28 bis 32 Wochen Schwangerschaft geboren wurden). Die Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung können diesen sehr kleinen Patienten verabreicht werden, um die Biosynthese von Prostaglandin zu blockieren, wobei die Patienten gleichzeitig frei von den Nebenwirkungen bleiben, die mit der Verabfolgung von Indomethacin, dem aus dem Stand der Technik bekannten Inhibitor der Biosynthese von Prostaglandin zur Behandlung dieses Zustandes, verbunden sind, wie z.B. Nierenversagen.
Nach der vorliegenden Erfindung werden die d,l- oder l-Lysinsalze des R,S- oder S-Ibuprofens ohne Zusatz von Natriumchlorid hergestellt, so dass das Produkt sicherer für Kinder oder andere Patienten wird, deren Nierenfunktion, insbesondere deren Ausscheidung von Elektrolyten, bereits geschädigt ist. Die Dosierungsform dieser Lösung beträgt 10 mg des d,l- oder l-Lysin-salzes des R,S- oder S-Ibuprofens (berechnet auf Basis des Ibuprofens, nicht des Salzes) pro ml Wasser. Vorteilhaft werden einem Patienten 1 bis 2 ml dieser Lösung als tägliche Dosis durch Injektion verabreicht.
Die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung können alternativ wie folgt hergestellt werden:

(a) Lösen des d,l- oder l-Lysinsalzes des R,S- oder S-Ibuprofens in sterilem Wasser zu einer Lösung in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre, die nicht mehr als 1 Gewichtsprozent eines Arzneimittelträgerstoffs, organischen Lösungsmittels, einer Puffersubstanz, Säure, Base, oder eines anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salzes enthält und die in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre gelagert werden kann; oder
(b) Lösen von d,l- oder l-Lysin und R,S- oder S-Ibuprofen in sterilem Wasser, um in situ eine Lösung des d,l- oder l-Lysinsalzes des R,S- oder S-Ibuprofens in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre herzustellen, die nicht mehr als 1 Gewichtsprozent eines Arzneimittelträgerstoffs organischen Lösungsmittels, einer Puffersubstanz, Säure, Base, oder eines anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salzes enthält und die in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre gelagert werden kann.

Die Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung werden entweder ohne jeden Zusatz eines Arzneimittelträgerstoffs, organischen Lösungsmittels, einer Puffersubstanz, Säure, Base, oder eines anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salzes hergestellt oder aber werden mit Zusatz einer untergeordneten Menge (nicht mehr als 1 Gewichtsprozent) eines Arzneimittelträgerstoffs, organischen Lösungsmittels, einer Puffersubstanz, Säure, Base, oder eines anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salzes hergestellt, um entweder die Osmolarität oder den pH der Lösung zu regeln. Beispielsweise enthalten wässrige Lösungen, die nach der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, nicht mehr als 1 Prozent Natriumchlorid und vorteilhaft nicht mehr als 0,75 Prozent Natriumchlorid. Es findet also kein oder praktisch kein Zusatz von NaCl, HCl, Zitronensäure oder einer der anderen Puffersubstanzen oder eines der die Osmolarität regelnden Stoffe statt, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik enthalten waren. Solche Zusammensetzungen, die Natriumchlorid vermeiden, eignen sich besonders zur Verabfolgung an Neugeborene und an Nierenpatienten, die Natriumchlorid nicht ohne weiteres aus ihren Systemen ausscheiden können.
Die bevorzugte für die parenterale Verabreichung geeignete Konzentration des d,l- oder l-Lysinsalzes des Ibuprofens, ausgedrückt als Gewichtsprozent in Bezug auf das sterile Wasser, liegt zwischen 1 bis 20 Prozent nach Gewicht oder Stärke (1 to 20% by weight or strength). Die bevorzugte Methode der parenteralen Verabreichung ist die Injektion. Vorteilhaft erfolgt die Injektion intravenös, intramuskulär oder subkutan.
Die bevorzugte Konzentration des Lysinsalzes beträgt 1 bis 20 mg, vorzugsweise 10 mg pro ml sterile wässrige Lösung, berechnet auf der Basis des Gehalts an Ibuprofen und nicht auf der Basis des Lysinsalzes, unabhängig davon, ob die Lösung im wesentlichen frei oder absolut frei von einem Arzneimittelträgerstoff, organischen Lösungsmittel, einer Puffersubstanz, Säure, Base, oder einem anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salz ist. Wenn Zusammensetzungen hergestellt werden, die im wesentlichen frei von den genannten Stoffen sind, ist der Prozentgehalt an (pharmazeutisch akzeptablem) Salz identisch mit dem einer isotonischen Lösung oder geringer als der einer isotonischen Lösung. Natriumchlorid ist das bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salz und wird dem Lysinsalz des Ibuprofens vorteilhaft in einem Prozentsatz im Bereich von 0,75 bis 1,0 zugesetzt. Wenn Lösungen hergestellt werden, die absolut frei von den genannten Stoffen sind, ist das Produkt besonders sicher für Kinder oder andere Patienten, deren Nierenfunktion und insbesondere deren Ausscheidung von Elektrolyten, bereits geschädigt ist.
Eine bevorzugte Stärke (strength) des Produkts, ausgedrückt als Ibuprofengehalt der sterilen wässerigen Lösung, liegt im Bereich von 1 bis 20 %, vorzugsweise von 5,95 bis 10 %.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der neuen Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
352 g des d,l-Lysinsalzes des R,S-Ibuprofens werden in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre in sterilem, destilliertem Wasser ohne jeden Zusatzstoff zur Regelung der Osmolarität, ohne organisches Lösungsmittel, Puffersubstanz, Säure, Base oder einem anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenes Salz gelöst. Die gewünschte sterile Lösung wird durch Mischen erzeugt. Ein Quantum der sterilen Lösung wird in eine Ampulle abgefüllt und ist dann fertig zur Verwendung.
Beispiel 2
234 g R,S-Ibuprofen und 166 g l-Lysin werden jeweils in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre in sterilem, destilliertem Wasser ohne jeden Zusatzstoff zur Regelung der Osmolarität, ohne organisches Lösungsmittel, Puffersubstanz, Säure, Base oder einem anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenes Salz gelöst. Durch starkes Mischen wird eine sterile Lösung des d,l-Lysinsalzes von R,S-Ibuprofen erzeugt. Ein Quantum der sterilen Lösung wird in eine Ampulle abgefüllt und ist dann fertig zur Verwendung.
Beispiel 3
Dieselben Verfahren und Reaktionsbedingungen wie in Beispiel 2 werden angewandt, außer dass eine kleine Menge Natriumchlorid zugesetzt wird, so dass die resultierende wässrige Lösung 0,75 Gewichtsprozent Natriumchlorid enthält. Die resultierende wässrige Lösung enthält 10 mg d,l-Lysinsalz des R,S-Ibuprofens pro ml der Lösung.
Beispiele für die Herstellung und Verpackung des Produkts:
Beispiel 4
Formulierung, die im wesentlichen frei ist von einem Arzneimittelträgerstoff, organischen Lösungsmittel, einer Puffersubstanz, Säure, Base, oder einem anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenem Salz:
54,0 kg Wasser für Injektionszwecke (WFI) werden in einen Kessel eingebracht, dessen Gewicht zuvor bestimmt worden war. Die Temperatur wird gemessen und, falls erforderlich erhöht oder erniedrigt, bis sie im Bereich von 15 bis 30°C liegt. Dieser Temperaturbereich wird während des gesamten Formulierungsverfahrens eingehalten. Man beginnt mit dem Mischen mit 600 bis 800 U/min. 504,25 g Natriumchlorid UMP/E werden zugesetzt. Das gewogene Gefäß, welches das Natriumchlorid enthielt, wird mit drei Anteilen WFI gespült. Die Spülflüssigkeiten werden dem Kessel zugefügt, und dessen Inhalt wird weitere 10 Minuten gemischt.
Durch visuelle Prüfung wird ermittelt, ob das gesamte Natriumchlorid gelöst ist. Wenn dies der Fall ist, werden 650 g Lysinsalz des Ibuprofens („Ibuprofen Lysinat") dem Kessel zugefügt. Die gewogenen Behälter, die das Ibuprofen Lysinat enthielten, werden mit 3 Anteilen WFI gespült. Alle Spülflüssigkeiten werden dem Kessel zugeführt, und dessen Inhalt wird weitere 10 Minuten gemischt. Dann wird geprüft, ob das gesamte Lysinsalz des Ibuprofens gelöst worden ist. Sobald dies der Fall ist, wird eine 10 ml Probe abgezogen und deren pH gegen ein standardisiertes pH Messgerät gemessen. Der pH wird durch Zusatz von 0,1N Natriumhydroxidlösung oder 0,1N Salzsäure auf 7,2 bis 7,6 eingestellt. Man bestimmt die Menge an WFI, die erforderlich ist, um das endgültig nötige Gewicht zu erreichen. Das WFI wird zugesetzt, bis das Endgewicht von Kessel und Lösung erreicht ist. Die Lösung wird dann 10 Minuten lang gemischt. Danach werden wiederum 10 ml des Ansatzes abgezogen, und der pH wird bestimmt. Der pH wird wiederum auf einen Wert im Bereich von 7,2 bis 7,6 eingestellt, wobei 7,4 als Zielwert gilt. Dann werden dem Kessel 20 ml Lösung zur Qualitätskontrolle entnommen. Zusätzlich werden zwei 20 ml Keimbelastungsproben (bioburden samples) an die mikrobiologische Kontrolle (environmental control) gegeben. Danach wird das Mischen eingestellt, der Kessel wird geschlossen, und der Inhalt wird zur Filterstation überführt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zu einer aseptischen Abfüllstation gebracht. Die Konzentration der Lösung beträgt 10 mg/ml, bezogen nur auf das Gewicht des Ibuprofens, nicht auf das Gewicht des Ibuprofen Lysinats.
Die Lösung wird durch Filter in den Abfüllkessel überführt. Sterile Phiolen werden aus dem Abfüllkessel gefüllt, und jede Phiole wird mit einem sterilisierten, trockenen Stopfen versehen. Die Phiolen werden dann mit einem sterilen, getrockneten Stopfen verschlossen. Die Phiolen werden bei 123 °C mit einer Zykluszeit von 22 min sterilisiert und haben einen D-Wert (D/Value) von 1,14.
Beispiel 5
Formulierung, die absolut frei ist von einem Arzneimittelträgerstoff, organischen Lösungsmittel, einer Puffersubstanz, Säure, Base, oder einem anderen, von dem aktiven Wirkstoff verschiedenem Salz:
54,0 kg Wasser für Injektionszwecke (WFI) werden in einen Kessel eingebracht, dessen Gewicht zuvor bestimmt worden war. Die Temperatur wird gemessen und, falls erforderlich, erhöht oder erniedrigt, bis sie im Bereich von 15 bis 30 °C liegt. Dieser Temperaturbereich wird während des gesamten Formulierungsverfahrens eingehalten. Man beginnt mit dem Mischen bei 600 bis 800 U/min. 650 g Ibuprofens Lysinat werden dann dem Kessel zugefügt. Die gewogenen Behälter, die das Ibuprofen Lysinat enthielten, werden mit drei Anteilen WFI gespült. Alle Spülflüssigkeiten werden dem Kessel zugeführt, und dessen Inhalt wird weitere 10 Minuten gemischt. Dann wird geprüft, ob das gesamte Ibuprofen Lysinat gelöst worden ist. Sobald dies der Fall ist, wird eine 10 ml Probe abgezogen und deren pH gegen ein standardisiertes pH Messgerät gemessen. Der pH wird mit 6,9 ermittelt. Man bestimmt die Menge an WFI, die erforderlich ist, um das endgültig nötige Gewicht zu erreichen. Das WFI wird zugesetzt, bis das Endgewicht von Kessel und Lösung erreicht ist. Die Lösung wird dann 10 Minuten lang gemischt. Dann werden dem Kessel 20 ml Lösung zur Qualitätskontrolle entnommen. Zusätzlich werden zwei 20 ml Keimbelastungsproben (bioburden samples) an die mikrobiologische Kontrolle (environmental control) gegeben. Danach wird das Mischen eingestellt, der Kessel wird geschlossen, und der Inhalt wird zur Filterstation überführt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zu einer aseptischen Abfüllstation gebracht. Die Konzentration der Lösung beträgt 10 mg/ml, bezogen nur auf das Gewicht des Ibuprofens, nicht auf das Gewicht des Ibuprofen Lysinats.
Die Lösung wird durch Filter in den Abfüllkessel überführt. Sterile Phiolen (vials) werden aus dem Abfüllkessel gefüllt, und jede Phiole wird mit einem sterilisierten, trockenen Stopfen versehen. Die Phiolen werden dann mit einem sterilen, getrockneten Stopfen verschlossen. Danach werden die Phiolen bei 123 °C mit einer Zykluszeit von 22 min sterilisiert und haben einen D-Wert (D/Value) von 1,14.
Die folgenden Daten in der Tabelle sind mit der Zusammensetzung gemäß Beispiel 4 erhalten worden. Die Daten zeigen, dass die Zusammensetzung eine ausgezeichnete Lagerstabilität von mehr als zwei Jahren aufweisen. Die Lösung bleibt während dieses Zeitraumes farblos, der pH bleibt konstant, der Gehalt bleibt konstant, die Gehalte an Verunreinigungen bleiben niedrig, die Zusammensetzungen bleiben steril, und es gibt keine Anzeichen von Feststoffteilchen.
In der Tabelle haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Bedeutungen:

N/A: = kein Test für den betreffenden Zeitraum erforderlich
NMT: = nicht mehr als
MR: = Erfordernisse erfüllt

Phiolen vor dem Verbringen auf die Station bei RT gelagert

*: = Tests zu Beginn mit aufrecht stehenden Phiolen durchgeführt

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung mit entzündungshemmenden, antipyretischen und schmerzlindernden Eigenschaften zur parenteralen Anwendung, die aus einer therapeutisch wirksamen Menge des d,l- oder l-Lysinsalzes des R,S- oder S-Ibuprofens als aktivem Wirkstoff besteht, das in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre in sterilem Wasser zu einer Lösung gelöst wird, die nicht mehr als 1 Gewichtsprozent eines Arzneimittelträgerstoffs, organischen Lösungsmittels, einer Puffersubstanz, Säure oder Base oder eines von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salzes enthält, und die in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre gelagert werden kann.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Lysinsalz des R,S- oder S-Ibuprofens das lLy-sinsalz ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 3 für die darin spezifizierte Verwendung, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen oder Entzündungen oder zur Senkung von Fiebertemperaturen in einem Säugetier bestimmt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 für die darin spezifizierte Verwendung, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung dem Säugetier parenteral verabfolgt wird.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen oder Entzündungen oder zur Senkung von Fiebertemperaturen in einem Säugetier mittels eines Verfahrens, bei dem die pharmazeutische Zusammensetzung dem Säugetier in einer therapeutisch wirksamen Menge parenteral verabfolgt wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5 oder Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Säugetier ein menschlicher Patient ist.
Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 7, wobei der menschliche Patient ein Frühgeborenes ist.
Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei der menschliche Patient an einer Nierenerkrankung leidet.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3, 4, 5, 7, 8 oder 9 oder Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung durch Injektion verabfolgt wird.
Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Injektion eine intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3 für die darin spezifizierte Verwendung, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von persistierendem Ductus arteriosus (PDA) oder intraventrikulärer Hämorrhagie in einem Frühgeborenen bestimmt ist, nach einem Verfahren, bei dem die pharmazeutische Zusammensetzung dem Frühgeborenen parenteral verabfolgt wird.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von persistierendem Ductus arteriosus (PDA) oder intraventrikulärer Hämorrhagie in einem Frühgeborenen mittels eines Verfahrens, bei dem die pharmazeutische Zusammensetzung dem Frühgeborenen in einer therapeutisch wirksamen Menge parenteral verabfolgt wird.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, welches die Stufe umfasst, in der das d,l- oder l-Lysinsalz des R,S- oder S-Ibuprofens als aktiver Wirkstoff in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre in sterilem Wasser zu einer Lösung gelöst wird, die nicht mehr als 1 Gewichtsprozent eines Arzneimittelträgerstoffs, organischen Lösungsmittels, einer Puffersubstanz, Säure oder Base oder eines von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salzes enthält, und die in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre gelagert werden kann.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, welches die Stufe umfasst, in der das d,l- oder l-Lysinsalz des R,S- oder S-Ibuprofens in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre in sterilem Wasser in situ zu einer Lösung des d,l- oder l-Ly-sinsalzes von R,S- oder S-Ibuprofen gelöst wird, die nicht mehr als 1 Gewichtsprozent eines Arzneimittelträgerstoffs, organischen Lösungsmittels, einer Puffersubstanz, Säure oder Base oder eines von dem aktiven Wirkstoff verschiedenen Salzes enthält, und die in Abwesenheit einer inerten Atmosphäre gelagert werden kann.