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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung isotonischer intravenöser Alendronat-Formulierungen,
d. h. 4-Amino-1-hydroxy-butyliden-1,1-bisphosphonsäuremononatriumtrihydrat, zur
Behandlung metastatischer Knochenkrankheit, bösartiger Hyperkalzämie und/oder
metabolischer Knochenkrankheit einschließlich Osteoporose und Pagetscher
Krankheit bei menschlichen Patienten.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
metastatische Knochenkrankheit umfasst tumorverursachte Skelett-Metastasen, die im
Allgemeinen aus Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Nierenkrebs,
Schilddrüsenkrebs
und multiplen Myelomen resultieren. Die Verbreitung von Knochenmetastasen
in Patienten mit solchen Krebstypen kann bis zu 60–85% betragen.
Patienten mit diesen Krankheiten, die Metastasen haben, die sich
hauptsächlich
oder nur in Knochen befinden, überleben
häufig
lange, üblicherweise
verbunden mit klinischer Morbidität. Die häufigste klinische Erscheinungsform
von Knochenmetastasen sind Schmerzen, krankhafter Knochenbruch,
Unbeweglichkeit, Nervenwurzel- oder Rückenmarkkompression, Hyperkalzämie und
beeinträchtigte
Hämatopoise.
Der Umfang metastatischer Knochenkrankheit wird durch die Tatsache
unterstrichen, dass an einem beliebigen Tag ungefähr 4 Millionen
Menschen weltweit an Krebsschmerzen leiden und dass mindestens 40–50% aller Krebsschmerzen
von Skelett-Metastasen verursacht werden.
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Bösartige
Hyperkalzämie
wird auch von Tumoren verursacht. Sie ist durch hohe Serumkalziumwerte charakterisiert
und häufig
mit metastatischer Knochenkrankheit verknüpft, im Besonderen bei nicht
ambulanten Patienten. Schätzungsweise
entwickelt sich Hyperkalzämie
bei 5–10%
aller in Krankenhäusern
befindlichen Krebspatienten. Symptome der Hyperkalzämie beinhalten
Müdigkeit,
Unwohlsein, Anorexie, Polydipsie, Übelkeit, Verstopfung, Muskelschwäche, Apathie,
Obtundation und sogar Koma. Diese bösartigen metabolischen Komplikationen
deuten meistens auf eine disseminierte Krankheit hin. Dabei wird
in der Mehrzahl der Fälle
die Bösartigkeit
vor dem Auftreten von Hyperkalzämie
erkannt. In seltenen Situationen, wie z. B. neuroendokrinen Tumoren,
entwickelt sich die Hyperkalzämie
jedoch langsam und geht sogar der Entdeckung des Tumores voraus.
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Die
Klasse der metabolischen Knochenkrankheit umfasst Osteoporose und
Pagetsche Krankheit, wobei Osteoporose eine der wichtigsten Krankheiten
im Zusammenhang mit dem Älterwerden
ist. Mehr als 1,5 Millionen Amerikaner erleiden jedes Jahr Knochenbrüche in Zusammenhang
mit Osteoporose, begleitet von Schmerz, Deformierung und Verlust
an Unabhängigkeit.
Die jährlichen
Kosten für
das amerikanische Gesundheitssystem betragen mindestens 10 Milliarden
US-Dollar. Aufgrund des Älterwerdens
der Bevölkerung
und des Anstiegs der Knochenbrüche über die
Zeit werden sich über
die nächsten
30 Jahre diese bereits riesigen Kosten mehr als verdoppeln, es sei
denn, dass bald ein umfassendes Programm zur Vorbeugung und Behandlung
initiiert wird. Die wichtigste vermeidbare Ursache für Knochenbrüche ist
die niedrige Knochenmasse. Während
ihrer Lebzeiten verlieren Frauen ungefähr 50% ihrer Spongiosa und
30% ihrer Kortikalis, und Männer verlieren
entsprechend ungefähr
30% und 20%. Die Spongiosa ist im Rückenmarkskanal und am Ende
von langen Knochen konzentriert; diese Bereiche sind die Hauptgebiete
osteoporotischer Frakturen. Die Tendenz der älteren Leute hinzufallen, ist
jedoch ein wichtiger unabhängiger
Grund für
Knochenbrüche.
Obwohl gegenwärtig
wenig getan werden kann, um solche Stürze zu vermeiden, wurden bei
Methoden zur Verzögerung
des Knochenverlusts unter Verwendung von Bisphosphonaten wichtige
Fortschritte erzielt.
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Alendronat,
4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäuremononatriumtrihydrat ist
ein neues Bisphosphonatmittel zur Bekämpfung von Knochenresorption
bei metabolischen Knochenkrankheiten, einschließlich Osteoporose und Pagetscher
Krankheit, und wird als eine Zusammensetzung, ein Verfahren zur Verwendung
und Synthese gemeinsam mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzen
in den US-Patenten 4 922 007 und 5 019 651 (Inhaber in beiden Fällen Merck)
beschrieben.
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Alendronat
wird auch bei der Behandlung metastatischer Knochenkrankheit verwendet,
wie in Cancer 72, (Ergänzung)
3443–3452
(1993) von S. D. Averbuch beschrieben. Seine Verwendung bei der
Behandlung von bösartiger
Hyperkalzämie
wird im Journal of Clinical Oncology, Vol. 11, Nr. 8 (August) 1993,
Seiten 1618–1623
von S. R. Nussbaum et al. beschrieben.
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Alendronat
wird Patienten gegenwärtig
oral oder intravenös
verabreicht. Der Vorteil der intravenösen Therapie gegenüber der
oralen Therapie ist, dass höhere
therapeutische Mengen an Serumalendronat in einer relativ kurzen
Zeitperiode erzielt werden können.
Dies ist bei bösartiger
Hyperkalzämie
besonders wichtig, wo es wünschenswert
ist, die Serumkalzi umwerte so schnell wie möglich zu senken, um die Kalziumablagerung und
die daraus resultierenden Knochenbeschwerden zu minimieren.
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Ein
großes
Problem ist es jedoch, dass intravenöse Alendronatlösungen in
Glasbehältern
hergestellt und verpackt werden und dazu neigen, während der
Lagerung ein Fällungsprodukt
zu bilden. Es hat sich gezeigt, dass dies ein Ergebnis der Metallionenfällung von
Alendronat bei zunehmend höheren
pH-Werten ist, wobei
unlösliche
Metallkomplexe gebildet werden. Präzipitate sind in einer intravenösen Formulierung
sehr gefährlich,
da sie zu Embolien und zur Verstopfung von Kapillaren führen können, die
tödlich
sein können.
Daher müssen
intravenöse
Formulierungen für
klinische Studien und für
die Vermarktung eine Reihe von strengen Regierungstests (Vereinigte
Staaten oder International) und monographiebezogenen Tests bestehen,
einschließlich
dem USP-Test (United States Pharmacopeia in den Vereinigten Staaten)
für teilchenförmige Stoffe. In
Bezug auf die Verpackung ist die Verwendung von Glasbehältern äußerst wünschenswert,
da die Formulierungen schnell auf die Anwesenheit von Teilchen überprüft werden
können,
und weil Glas ein sehr effizientes und zweckmäßiges Verpackungsmittel ist.
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Wünschenswert
ist eine therapeutisch wirksame intravenöse Alendronatformulierung,
die lösungsstabil
ist, mit menschlichem Blut isotonisch ist, in Glas verpackt werden
kann, Regierungs- und monographiebezogene Standards für Teilchen
(USP in den USA) erfüllt
und als wirksame Therapie verwendet werden kann, um Patienten mit
metastatischer Knochenkrankheit, bösartiger Hyperkalzämie und/oder
metabolischer Knochenkrankheit optimal zu behandeln.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Wir
haben entdeckt, dass ein Natriumzitrat/Zitronensäure-Puffer den pH-Wert der intravenösen Alendronatformulierung
zwischen 4–8
halten kann und als Komplexierungsmittel wirkt, um Metallionen in
Lösungen zu
halten, die aus dem Glasbehälter
ausgewaschen werden. Diese beiden Effekte, nämlich den niedrigen pH-Wert
zu erhalten und die Metallionen durch den Zitratpuffer zu komplexieren,
verhindern, dass Metallionen Alendronat präzipitieren und können die
intravenöse
Formulierung in einem annehmbaren teilchenförmigen Profil zur Lagerung
und anschließenden
Verwendung halten.
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Durch
diese Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit
gestellt, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Alendronatmenge
in einem pharmazeutisch annehmbaren wässrigen Träger für die intravenöse Anwendung
und eine ausreichende Puffermenge, um den pH-Wert der Zusammensetzung
in einem Bereich von 4–8
zu halten, um das Ausfällen
von Alendronat durch Metallionen in wässriger Lösung zu verhindern, wobei die
genannte Zusammensetzung mit menschlichem Blut isotonisch ist.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG UND DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Flüssige intravenöse Alendronatlösungen bieten
die Vorteile einer einfachen Verabreichung, der erhöhten Kooperationsbereitschaft
ambulanter Patienten, die Schwierigkeiten damit haben, feste orale
Dosierungsformen zu schlucken, und Vorteile für stationäre Patienten, die auf Grund
der Therapie hohe Alendronatdosen innerhalb eines kurzen Zeitraumes
benötigen.
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Dieses
Verfahren ist bei der Behandlung metastatischer Knochenkrankheit
und Hyperkalzämie
besonders nützlich
und kann auch bei der Behandlung von Patienten angewandt werden,
um Knochenresorption bei anderen metabolischen Knochenkrankheiten,
z. B. Pagetscher Krankheit und Osteoporose, zu verhindern.
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Der
hierin verwendete Ausdruck "Inhibierung
der Knochenresorption" bezieht
sich auf die Behandlung und Vorbeugung von Knochenverlust, besonders
die Vermeidung des Abbaus von vorhandenen Knochen entweder aus der
mineralischen Phase und/oder der organischen Matrixphase durch direkte
oder indirekte Veränderung
der Osteoplastenbildung oder -aktivität. Daher bezieht sich der hierin
verwendete Audruck "Inhibitor der
Knochenresorption" auf
Mittel, die Knochenverlust durch die direkte oder indirekte Veränderung
der Osteoplastenbildung oder -aktivität verhindern, und die die Knochenmasse
bei behandelten Patienten erhöhen
können.
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Der
hierin verwendete Ausdruck "osteogen
wirksam" bedeutet
die Menge, die die Erneuerung von voll entwickelten Knochen beeinflusst.
Eine osteogen wirksame Dosis ist, wie hierin verwendet, auch "pharmazeutisch wirksam".
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Der
hierin verwendete Ausdruck "Behandlung" oder "behandelnd" soll bedeuten: (1)
einem Subjekt eine Alendronatmenge zuführen, die ausreicht, um prophylaktisch
zu wirken, um die Entwicklung eines geschwächten und/oder krankhaften
Zustandes zu vermeiden; und/oder (2) einem Subjekt eine genügende Alendronatmenge
zuführen,
um den Krankheitszustand und/oder die Symptome dieses Krankheitszustandes
und eines geschwächten
und/oder krankhaften Zustands zu lindern oder zu eliminieren.
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Pharmazeutische
intravenöse
Formulierungen der Erfindung beinhalten im Allgemeinen eine osteogen
wirksame Alendronatmenge zusätzlich
zu einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, um metastatische
Knochenkrankheit und/oder bösartige
Hyperkalzämie
zu behandeln und ferner um Knochenresorption zu inhibieren. Die
Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise zusammen mit flüssigen inerten
Trägern
hergestellt, wobei Wasser geeignet ist. Geeignete flüssige Hilfsstoffe/Träger sind
Injektionswasser (USP in den USA) und Kochsalzlösung.
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Andere
geeignete Hilfsstoffe und andere zusätzliche Additive sind wie folgt:
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Puffermittel
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Zitronensäure/Natriumzitrat
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Tonizitätsmodifizierer
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Natriumchlorid
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Alendronat
ist in einer Menge von ungefähr
0,5 bis 10 Milligramm pro Milliliter der Zusammensetzung anwesend.
Ein geeigneter Wert ist 2,5 mg/ml der Zusammensetzung.
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Zusätzlich ist
die Anwesenheit eines Puffers notwendig, um den wässrigen
pH-Wert im Bereich von 4–8
zu halten. Ein geeigneter Bereich ist 4–6.
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Das
Puffersystem ist allgemein eine Mischung einer schwachen Säure und
eines löslichen
Salzes davon, z. B. Natriumzitrat/Zitronensäure.
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Die
Menge an verwendetem Puffersystem ist abhängig von (1) dem gewünschtem
pH-Wert und (2) der Alendronatmenge. Im Allgemeinen liegt die verwendete
Puffermenge der Formulierung in einem Molverhältnis von 0,5 : 1 bis 50 :
1 Puffer : Alendronat (wobei die Puffer-Mole den vereinigten Molen
der Pufferbestandteile entsprechen, z. B. Natriumzitrat und Zitronensäure), um
einen pH-Wert im Bereich von 4–8
zu halten. Im Allgemeinen wird ein Molverhältnis an Puffer (vereinigt)
zu anwesendem Alendronat von 1 : 1 bis 10 : 1 verwendet.
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Ein
geeigneter Puffer gemäß der Erfindung
ist Natriumzitrat/Zitronensäure
im Bereich von 5 bis 50 mg Natriumzitrat/ml zu 1 bis 15 mg Zitronensäure/ml,
ausreichend, um einen wässrigen
pH-Wert der Zusammensetzung von 4–6 zu halten.
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Das
Puffermittel ist auch anwesend, um das Ausfällen von Alendronat durch die
Bildung löslicher
Metallkomplexe mit gelösten
Metallionen, z. B. Ca, Mg, Fe, Al, Ba, zu verhindern, die aus Glasbehältern oder Gummistöpseln herausgelöst werden
können
oder die in normalem Leitungswasser anwesend sein können. Das
Mittel wirkt als ein mit Alendronat kompetitives Komplexierungsmittel
und produziert einen löslichen
Metallkomplex, wohingegen Alendronat im Allgemeinen einen unlöslichen
Metallkomplex bildet, was zur Anwesenheit von unerwünschten
Teilchen führt.
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Zusätzlich ist
die Anwesenheit eines Mittels, z. B. Natriumchlorid in einer Menge
von ungefähr
1–8 mg/ml,
notwendig, um die Tonizität
auf den gleichen Wert wie den des menschlichen Blutes einzustellen,
um das Anschwellen oder Schrumpfen der Erythrozyten bei der Verabreichung
der intravenösen
Formulierung zu vermeiden, was zu ungewünschten Nebeneffekten führen würde, wie
z. B. Brechreiz und womöglich
zu damit verbundenen Blutkrankheiten. Im Allgemeinen entspricht
die Tonizität
der Formulierung der von menschlichem Blut, welche im Bereich von
282 bis 288 mOsm/kg liegt und im Allgemeinen 285 mOsm/kg beträgt, was
dem osmotischem Druck einer 0,9%igen Natriumchloridlösung entspricht.
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Die
genaue Dosis, die bei der intravenösen Therapie notwendig ist,
variiert mit dem Alter, der Größe, dem
Geschlecht und der Verfassung des Subjektes, sowie der Natur und
der Schwere der Krankheit, die behandelt werden soll, und ähnlichem;
daher kann eine genaue wirksame Menge nicht im Vorhinein spezifiziert werden
und wird vom Behandler bestimmt. Geeignete Mengen können jedoch
durch Routineversuche mit gut bekannten Tiermodellen ermittelt werden.
Allgemein liegt eine wirksame Alendronatdosis in einer intravenösen flüssigen Formulierung
bei ungefähr
1,5 bis 3000 mg/kg Körpergewicht.
Ein geeigneter Bereich ist ungefähr 10
mg/kg bis ungefähr
200 mg/kg Körpergewicht.
Ein geeignetes Regime zur intravenösen Dosierung liegt bei einer
Dosis von 2,5–10
mg pro Person pro Tag, die über
einen 2-10-stündigen
Zeitraum zugeführt
wird.
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Die
intravenöse
Alendronatformulierung kann durch direkte intravenöse Injektion,
intravenöser
Bolus, oder über
Infusionen durch Zugabe zu einer geeigneten Infusionslösung, wie
z. B. 0,9%iger Natriumchloridinjektions- oder anderer kompaktibler Infusionslösung, verabreicht
werden.
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Ein
Beispiel einer intravenösen
Alendronatdosis ist wie folgt: Allgemeine
Formulierung
| Alendronat | 0,5–10,0 mg |
| Natriumzitrat | 5–50 mg |
| Zitronensäure | 1–15 mg |
| Natriumchlorid | 1–8 mg |
| Injektionswasser
(USP) | q.
s. 1 ml |
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Weitere
Mittel, wie z. B. Cosolventien, Konservierungsmittel, Stabilisatoren
und Puffermittel können ausdrücklich auch
in die Formulierung eingebracht werden.
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Das
nachfolgende Beispiel ist repräsentativ
für die
Erfindung, wie sie von den Erfindern erdacht wurde, und sollte nicht
als Limitierung für
den Umfang oder den Geist der Erfindung, wie sie beansprucht ist,
betrachtet werden. BEISPIEL
Spezifische
Formulierung
| Alendronat
(äquivalent
mit 2,5 mg der Säure) | 3,33
mg |
| Natriumchlorid
USP-Reagenzkristalle | 4,91
mg |
| Natriumzitrat
USP | 10,3
mg |
| Zitronensäure USP | 2,88
mg |
| Injektionswasser
(USP) | q.
s. 1 ml |
| pH-Wert
= 5,0 | |
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Herstellungsverfahren
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Unter
Verwendung der oben angeführten
Mengen wird Alendronat bei Raumtem peratur in einer vorab hergestellten
Lösung
aus Natriumchlorid, Zitronensäure
und Natriumzitrat in Injektionswasser (USP, siehe Seite 1636 der
unten angegebenen Referenz) aufgelöst.
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Die
erhaltene Lösung
wird in steriler Umgebung durch einen 0,22 Micrometer-Filter filtriert
und auf Typ-1-Glasampullen mit jeweils einem Stöpsel und einem Aluminiumsiegel
aufgeteilt.
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Die
Ampullen (mit den Inhalten) werden dann eines nach dem anderen entsprechend
den anwendbaren Regierungs- und monographiebezogenen Standards für sterile
intravenöse
Lösungen
getestet. Zum Inverkehrbringen in den USA würden die Ampullen beispielsweise
gemäß den nachfolgenden
Protokollen getestet werden, die in der US Pharmacopeia gefunden
werden können.
Siehe United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995, veröffentlicht
durch die United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville,
Maryland, Copyright 1994, "General
Tests and Assays",
Seiten 1648 bis 1985:
Sterilität: USP Methode (Seite 1686
der vorhergehenden Literaturstelle)
Pyrogen: USP Methode (Seite
1718 der vorhergehenden Literaturstelle)
Teilchen: USP Methode
(Seite 1813 der vorhergehenden Literaturstelle)
Tonizität: USP Methode
(Seite 1813 der vorhergehenden Literaturstelle)
pH-Wert: USP
Methode (Seite 1819 der vorhergehenden Literaturstelle)
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VERGLEICHSBEISPIEL
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Eine
der oben gezeigten Lösung ähnliche
Lösung
mit denselben Verhältnissen,
aber auf 0,1 mg/ml Alendronat basierend und ohne Natriumzitrat und
Zitronensäure,
bildet, nachdem sie ein Jahr lang bei 30°C stehen gelassen wurde, ein
Präzipitat.