JPH06700B2 - 安定な水性液剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として有用な化合物である４−カルバモ
イル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−
５−オレイトまたはその塩（以下、単に本化合物と称す
ることがある）の安定な水性液剤である。

〔従来の技術〕

４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミ
ダゾリウム−５−オレイトはミゾリビンとも呼ばれ、糸
状菌オイペニシリウム・ブレフェルジアスム（Eupenici
llium brefeldianum）培養濾液中より発見されたイミダ
ゾール系核酸関連化合物であり、免疫抑制作用を有する
物質である。その作用は、核酸のプリン合成系のイノシ
ン酸からグアニル酸に至る経路を拮抗阻害し、リンパ球
の増殖を選択的に抑制すると考えられている。

その強力な免疫抑制作用を着目して錠剤がすでに市販さ
れている。

ところで、本化合物は上述の如く、免疫抑制作用を有し
ているので、たとえばこれを中性付近において高濃度で
安定な水性液剤に調製することができれば、眼への投与
が可能となり、角膜移植手術時の拒絶反応抑制剤等とし
て使用しえ、また注射剤等としても使用可能となり、そ
の用途、投与形態の多様化を図ることが可能となる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

このような観点から、本発明者らは本化合物の水性液剤
について種々研究を重ねてきたところ、本化合物は水溶
液状態では不安定であることを知った。

従って、本発明の目的は本化合物が安定に存在しうる水
性液剤を提供することであり、上述したことから明らか
なように、本発明はそもそもその目的自体が新規な発明
である。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる新規目的を解決するために本発明者らは、水性溶
液中における本化合物の安定化について広範な検討を試
みてきた。

その結果、本発明者らは、驚くべきことに本化合物を含
有する水性液剤中に、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩およびメ
タ重亜硫酸塩から選ばれる少なくとも一種を共存させる
ことにより、本化合物の水性溶液中での安定性が著しく
向上されるが、従来種々の水性液剤中で不安定な物質を
安定化するために用いられて来た所謂安定化剤と称され
る物質を添加しても、医薬として使用しうるに足るだけ
の安定化効果は得られないことを見出して本発明を完成
するに至った。即ち、従来各種化合物の安定化剤として
使用されているアスコルビン酸、イソアスコルビン酸、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、エデト酸二ナト
リウム、グリセリン、ポリビニルピロリドン、サイクロ
デキストリン（α−、β−およびγ）、Ｎ−アセチルシ
ステイン等は本化合物の水性溶液中での安定化には寄与
しないが、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸
塩から選ばれる少なくとも一種を含有させた場合には、
本化合物またはその塩の水性溶液中での安定性が著しく
向上することを見出した。

即ち、本発明は本化合物と、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩お
よびメタ重亜硫酸塩から選ばれる少なくとの一種を含有
せしめてなる水性液剤である。

本願発明における安定化の対象は、ミゾリビンまたはそ
の塩であり、塩として本化合物と塩を形成し得る非毒性
の無機酸あるいは有機酸または非毒性の有機塩基または
無機塩基が例示される。

本発明の水性液剤においては、本化合物を含有する水性
溶液中に亜硫酸塩、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸塩
から選ばれる少なくとも一種が含有せしめられる。亜硫
酸塩、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸塩における塩と
しては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等の有機塩基塩等が例示される。

本発明の水性液剤は、本化合物が水中に溶解された態様
であれば特に制限されるものではなく、たとえば点眼
剤、注射剤等の態様が例示される。水としては、たとえ
ば注射用蒸留水、滅菌精製水等が例示される。

本化合物１重量部に対する亜硫酸塩、亜硫酸水素塩およ
びメタ重亜硫酸塩の配合割合は、これらの総量として通
常0.005〜５０重量部、好ましくは0.05〜２重量部であ
る。

本発明の水性液剤は、本化合物、並びに亜硫酸塩、亜硫
酸水素塩およびメタ重亜硫酸塩から選ばれる少なくとも
一種を水に溶解させることによって製造することが出
来、本化合物の水性液剤中における濃度は水に対して、
0.1〜２０w/v％、好ましくは１〜１０w/v％程度であ
り、極めて高濃度にまで水溶化せしめ得るものである。

本発明水性液剤における亜硫酸塩、亜硫酸水素塩および
メタ重亜硫酸塩の添加量は、これらの総量として通常、
0.1〜５w/v％、好ましくは0.5〜２w/v％程度である。

さらに本発明者らは次の知見を得た。即ち、本化合物
は、実験例１において明らかにしたように、あらゆるpH
の水性溶液中において不安定であり、比較的安定なpH２
およびpH７付近においてもこれを医薬として実用化する
には未だ不十分であることを見出し、かつ本発明の水性
液剤は、後記実験例３において明らかにしたように、pH
６〜１０程度において格段に安定であることを見出し
た。従って、本発明の水性液剤は、一般にpH６〜１０、
好ましくはpH７〜９、さらに好ましくはpH８程度に調整
するのがよい。

本発明の水性液剤には、本発明の目的に反しない限り、
通常水性液剤に用いられる添加剤、たとえばpH調整用の
緩衝剤（リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝
液、酒石酸緩衝液、酢酸緩衝液等）、等張化剤（ソルビ
トール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、グルコース、塩化ナトリウム等）、防
腐殺菌剤（塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸
エステル類、ベンジルアルコール、パラクロルメタキシ
ノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、ソ
ルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノー
ル等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、縮合リン酸ナトリウム等）、粘稠剤（ポリビ
ニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム
等）等を通常使用される添加量で配合することができ
る。

本発明の水性液剤には、本発明の目的に反しない限り本
化合物以外の薬効成分を配合することができる。

本発明の水性液剤を調製するにあたっては、液剤の種類
に応じて、自体既知の手段を採用することができる。

〔実験例・実施例〕

実験例１ ミゾリビン１０ｇに水２０mlを加え、加温して溶かす。
６０mlのアセトンを加え、５℃で２４時間放置した後濾
過し、冷アセトンで洗浄し、減圧下で２４時間乾燥す
る。この操作を２回繰り返した後、１００mlのメタノー
ルを加えて懸濁液を調製し、約３時間還流して濾過し、
冷メタノールで洗浄する。これを減圧下３０℃で４８時
間乾燥したもの標準品とした（含量９９．５％：非水滴
定法）。当該標準品の各pHに対する分解速度定数（-log
k）をプロットした結果を第１図に示す。

第１図から明らかなように、pH２および７付近の水性溶
液中で本化合物は最も安定なことがわかる。

実験例２ ミゾリビンに亜硫塩酸、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫
酸塩から選ばれる少なくとも一種を配合した場合におけ
るミゾリビンの安定性向上効果を明らかにするために、
亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重
亜硫酸ナトリウム並びに対照として通常水性溶液中で不
安定な物質の安定化に用いられる安定化剤を用いて安定
化試験を行つた。対照として用いた安定化剤は、アスコ
ルビン酸、イソアスコルビン酸（以上酸化防止剤）、炭
酸ナトリウム（以上着色防止剤）ならびにクエン酸ナト
リウム、エデト酸二ナトリウム、グリセリン（以上分解
防止剤）及びホウ酸、ポリビニルピロリドン、サイクロ
デキストリン（α−、β−およびγ−）、Ｎ−アセチル
システインである。

ミゾリビンの濃度を３％、各種安定化剤の濃度は0.2、
0.5、1.0％とし、pH７、４０℃、７日間保存の後、その
色調の変化を観察した結果、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した群
では視覚的に認められる着色は全くみられなかったが、
対照群ではすべてに着色が明らかに認められた。

実験例３ 0.1Ｍリン酸緩衝液に、ミゾリビン３％および亜硫酸ナ
トリウムを0.2％の濃度で加えた溶液を調製した。

この溶液を第１表に記載の各種pHとし、これらを４０℃
で７日間保存した後、ミゾリビンの残存率(%)を高速液
体クロマトグラフ法により調べた。

なお、対照として0.1Ｍリン酸緩衝液にミゾリビンを３
％の濃度で加えた溶液を使用した。

その結果を後記第１表に示す。

実験例４ 亜硫酸ナトリウムの濃度を0.5％とする以外は実験例３
に準じて処理してミゾリビンの残存率を調べた。その結
果は後記第２表の通りである。

実験例５ 亜硫酸ナトリウムの濃度を1.0％とする以外は実験例３
に準じて処理してミゾリビンの残存率を調べた。その結
果は後記第３表の通りである。

実験例６ 実験例３〜５における亜硫酸ナトリウムの代わりに亜硫
酸水素ナトリウムを使用する以外は、実験例３〜５に準
じて処理し、後記第４〜６表記載の通りの結果を得た。

実験例７ 実験例３〜５における亜硫酸ナトリウムの代わりにメタ
重亜硫酸塩を使用する以外は、実験例３〜５に準じて処
理しても実験例３〜５と同様のミゾリビンの残存率が得
られる。

製剤例１（点眼剤） 本化合物 3.0ｇ 亜硫酸ナトリウム 1.0ｇ リン酸水素二ナトリウム 0.5ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.01ｇ 水酸化ナトリウム 適量（pH8.0） 滅菌精製水 全量 １００ml 滅菌精製水約８０mlに亜硫酸ナトリウム1.0ｇ、リン酸
水素二ナトリウム・１２水塩0.5ｇおよび本化合物3.0ｇ
を順次加えて溶かす。この液に塩化ベンザルコニウム0.
01ｇを加えて溶かし、さらに水酸化ナトリウムを加えて
pHを約８に調整し、滅菌精製水を加えて全量１００mlと
する。この液をろ過滅菌（０．４５μｍ）したのち点眼
用プラスチツク瓶に無菌的に充填して点眼剤を得た。

製剤例２（注射剤） 本化合物 1.0ｇ 亜硫酸カリウム 0.5ｇ リン酸水素二ナトリウム 0.5ｇ 塩化ナトリウム 0.3ｇ 水酸化ナトリウム 適量（pH7.4） 滅菌精製水 全量 １００ml 滅菌精製水約８０mlに亜硫酸カリウム0.5ｇ、リン酸水
素二ナトリウム・１２水塩0.5ｇおよび本化合物1.0ｇを
順次加えて溶かす。この液に水酸化ナトリウムを加えて
pHを7.4に調整し、滅菌精製水を加えて全量１００mlと
する。この液をろ過滅菌（0.22μｍ）したのちアンプル
に無菌的に充填して注射剤を得た。

製剤例３（点眼剤） 本化合物 3.0ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 1.0ｇ リン酸水素二ナトリウム 0.5ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.01ｇ 水酸化ナトリウム 適量（pH8.0） 滅菌精製水 全量 １００ml 以上の処方を使用し、製剤例１に準じて処理して点眼剤
を得た。

製剤例４（点眼剤） 本化合物 5.0ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 1.0ｇ ホウ酸 0.5ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.026ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014ｇ 水酸化ナトリウム 適量（pH8.0） 滅菌精製水 全量 １００ml 滅菌精製水約８０mlに、パラオキシ安息香酸メチル0.02
6ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル0.014ｇを加え加
温しながら溶かす。この液に冷却しながらメタ重亜硫酸
ナトリウム１．０ｇ、ホウ酸0.5および本化合物5.0ｇを
順次加えて溶かし、さらに水酸化ナトリウムを加えてpH
を約8.0に調整し、滅菌精製水を加えて全量１００mlと
する。この液をろ過滅菌（0.45μｍ）したのち点眼用プ
ラスチツク瓶に無菌的に充填して点眼剤を得た。

製剤例５（点眼剤） 本化合物 10.0ｇ チオ硫酸ナトリウム 1.0ｇ リン酸水素二ナトリウム 0.5ｇ チメロサール 0.005ｇ 水酸化ナトリウム 適量（pH8.0） 滅菌精製水 全量 １００ml 滅菌精製水約８０mlにチオ硫酸ナトリウム１．０ｇ、リ
ン酸水素二ナトリウム０．５ｇおよび本化合物10.0ｇを
順次加えて溶かす。かくして得られた液にチメロサール
0.005ｇを加えて溶かし、さらに水酸化ナトリウムを加
えてpHを約８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量１
００mlとする。この液をろ過滅菌（0.45μｍ）したのち
点眼用プラスチツク瓶に無菌的に充填して点眼剤を得
た。

〔作用・効果〕

本発明で使用される亜硫酸塩、亜硫酸水素塩およびメタ
重亜硫酸塩は、本化合物またはその塩の水溶液中での安
定性を改善する作用を有するものであり、かかる亜硫酸
塩、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸塩から選ばれる少
なくとも一種を配合した本発明の水性液剤においては長
期間本化合物およびその塩が安定に存在しうるという効
果を有するとともに、高濃度においても安定で、また中
性付近で使用する場合においても安定な水性液剤が得ら
れるものである。

表中、Ｎａはナトリウム塩であることを意味する（以
下、同様）。

【図面の簡単な説明】

第１図は、４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−イミダゾリウム−５−オレイトの水溶液中におけ
る安定性のpHプロフィ−ルを示すグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラ
   ノシル−イミダゾリウム−５−オレイトまたはその塩
   と、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸塩から
   選ばれる少なくとも一種を含有せしめてなる水性液剤。
2. 【請求項２】pHが６〜１０である特許請求の範囲第(1)
   項記載の水性液剤。