JP4177208B2 - 静脈内注入用アレンドロナート組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ヒト患者の転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症並びに／又は骨粗鬆症及びパジェット病を含む代謝性骨疾患を治療するための静脈内注入用等張アレンドロナート組成物、即ち、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物の使用に関する。

転移性骨疾患は、一般に、乳ガン、前立腺ガン、肺ガン、腎臓ガン、甲状腺ガン及び多発性骨髄腫に起因する腫瘍誘発性転移を含む。これらのガンを有する患者の骨転移罹患率は６０〜８５％もの高率になり得る。骨に顕著であるか又は骨のみに転移した該疾患罹患患者は、通常、臨床的罹患状態が長引くことが多い。骨転移の最も頻繁に発生する臨床的徴候は、疼痛、病的骨折、不動性状態、神経根又は脊髄圧迫、高カルシウム血症及び造血機能低下である。転移性骨疾患の及ぶ範囲は、毎日、世界中で約４百万もの人々がガン性疼痛に苦しみ、全てのガン性疼痛の４０〜５０％以上が骨転移に起因するという事実によって強調される。

悪性高カルシウム血症も腫瘍誘発性である。該疾患は、高レベルの血清カルシウムを特徴としており、転移性骨疾患患者、特に非通院患者に発生することが多い。高カルシウム血症は、入院中のガン患者の５〜１０％に発生すると思われる。高カルシウム血症の症候には、疲労感、倦怠感、食欲不振、煩渇多飲、悪心、便秘、筋肉衰弱、感情鈍麻及び昏睡さえ含まれる。これら悪性の代謝性合併症は大抵の場合播種性疾患を反映している。従って、殆どの場合、悪性腫瘍は高カルシウム血症の出現前に認識される。しかし、まれには、神経内分泌系腫瘍のように、高カルシウム血症がゆっくり進行し、腫瘍の発見より先に出現することさえあり得る。

転移性骨疾患の種類には骨粗鬆症やパジェット病が含まれ、なかでも骨粗鬆症は、老化に関わる最も重要な疾患の１つである。毎年１５０万人以上のアメリカ人が、疼痛、変形及び自立歩行不能を伴う骨粗鬆症関連の骨折を起こしている。米国の健康管理システムの年間コストは１００億ドル以上である。人口の老齢化が進み、経時的な骨折頻度が増大しているために、既に巨額に達しているこれらのコストは、すぐにも包括的な予防・治療計画を実施しない限り、今後３０年間で２倍以上にもなるであろう。予防し得る最も重要な骨折原因は骨量の低下である。一生の間に、女性は海綿質骨の約５０％及び皮質骨の３０％を失い、男性は、それぞれ、約３０％及び２０％を失う。海綿質骨は、脊柱及び長骨末端に集中しており、これらの領域は骨粗鬆症性骨折が主として発生する部位である。しかし、骨折の独自の重要な原因は高齢者の転倒傾向である。現時点ではそのような転倒を予防することは殆ど不可能であるが、ビスホスホン酸塩の使用を含めた骨損失を遅らせる方法に重要な進歩が見られた。

アレンドロナート、即ち、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物は、骨粗鬆症及びパジェット病を含む代謝性骨疾患において骨吸収と闘う新規なビスホスホン酸塩剤であり、その組成物、使用法及び合成法、並びに他の医薬上許容し得る塩が米国特許第４，９２２，００７号及び同第５，０１９，６５１号（共にＭｅｒｃｋに譲渡された）に記載されている。

例えば、Ｓ．Ｄ．ＡｖｅｒｂｕｃｈによりＣａｎｃｅｒ ７２，（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）３４４３−３４５２（１９９３）に記載されているように、代謝性骨疾患の治療にもアレンドロナートが用いられている。悪性高カルシウム血症の治療にアレンドロナートを用いる方法は、Ｓ．Ｒ．Ｎｕｓｓｂａｕｍらにより、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１１巻、第８号（８月）１９９３，１６１８−１６２３ページに記載されている。

現在、アレンドロナートは患者に経口的に又は静脈内に投与されている。治療上高血清レベルのアレンドロナートを比較的短期間に投与し得るという点で静脈内注入療法は経口療法より有利である。これは、カルシウムの血清レベルを出来る限り速く低下させてカルシウムの沈着及びその結果としての骨疾患を最小限にすることが望ましい悪性高カルシウム血症の場合に特に重要である。

しかし、重大な問題は、アレンドロナートの静脈内注入用溶液を製造し、該溶液をガラス容器に入れておくと、貯蔵期間中に沈降物を形成する傾向があることである。これは、ｐＨ値が高くなると、アレンドロナートの金属イオンが沈降して不溶性金属錯体を形成するためであることが示された。沈降物は、死を招き得る塞栓症及び毛細血管の遮断を起こし得るので静脈内注入用組成物においては極めて危険である。従って、臨床実験用及び市販用の静脈内注入用組成物は、粒状物質についてのＵＳＰ（米国における米国薬局方）試験を含む一連の厳密な（米国又は国際）国家機関による試験及び簡略的包括（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ）試験に合格しなければならない。容器に関しては、粒状物質の存在について製剤内容を素早く検査できるという理由からガラス容器の使用が非常に望ましく、ガラスは容器として極めて有効且つ便利な手段である。

所望されているのは、溶液安定性で、ヒト血液と等張であり、ガラス容器中に入れることができ、国家機関及び簡略的包括（米国においてはＵＳＰ）粒状物質基準を満たし且つ転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症及び／又は代謝性骨疾患に罹患している患者を最適に治療するのに有効な療法に用い得る治療上有効なアレンドロナート静脈内注入用組成物である。

（発明の要旨）
本出願人は、クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤が、アレンドロナート静脈内注入用組成物のｐＨを４〜８の範囲に維持し得、ガラス容器から滲出する溶液中に金属イオンを維持する錯化剤として作用することを見出した。クエン酸塩緩衝剤の低ｐＨ維持作用と金属イオン錯化作用とにより、金属イオンによるアレンドロナートの沈降を阻止し、静脈内注入用組成物を貯蔵及びその後の使用に許容され得る粒状物質プロフィールに維持することができる。

本発明は、医薬上許容し得る静脈内投与用水性担体及び組成物のｐＨを４〜８の範囲に維持して水溶液中の金属イオンによるアレンドロナートの沈降を阻止するのに十分な量の緩衝剤中の医薬上有効量のアレンドロナートを含む、ヒト血液と等張である医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症及び／又は代謝性骨疾患を治療及び／又は予防する方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する被験者に、安定なクエン酸塩緩衝性の静脈内注入用等張組成物として医薬上有効量のアレンドロナートを投与するステップを含む。

（発明の詳細な説明及び好ましい実施態様）
アレンドロナートの液体静脈内注入用溶液は、固体経口剤形の嚥下に困難を有する通院患者及び短期間に治療上多量のアレンドロナートを必要とする入院患者に対し、投与が容易であり且つより受け入れやすいという利点を提供する。

本発明の方法は、転移性骨疾患及び高カルシウム血症の治療に特に有用であり、他の代謝性骨疾患、例えば、パジェット病及び骨粗鬆症における骨吸収を阻害すべき患者の治療にも使用し得る。

本明細書に用いられている「骨吸収の阻害」という用語は、骨消失の治療及び予防、特に、破骨細胞の形成又は活性を直接間接に変性させることにより骨塩相及び／又は有機基質相から現存する骨が消失するのを阻害することを指す。従って、本明細書に用いられている「骨吸収阻害剤」という用語は、破骨細胞の形成又は活性を直接間接に変性させて骨消失を予防し、治療を受けている患者の骨量を増大させ得る薬剤を指す。

本明細書に用いられている「骨形成上有効」という用語は、成熟骨の交替をもたらす量を意味する。本明細書に用いられている骨形成上有効な量は、「医薬上有効」でもある。

本明細書に用いられている「治療」又は「治療する」という用語は、被験者に、予防的に作用して弱体化及び／又は不健康な症状の発症を予防するに十分な量のアレンドロナートを投与し、及び／又は、被験者に、病的状態及び／若しくは病的状態の徴候並びに弱体化及び／若しくは不健康な状態を軽減若しくは排除するに十分な量のアレンドロナートを投与することを意味する。

本発明の静脈内注入用医薬組成物は、一般に、転移性骨疾患及び／又は悪性高カルシウム血症を治療し且つ骨吸収を阻害する骨形成上有効量のアレンドロナートに加えて、医薬上許容し得る賦形剤を含む。該組成物は、液体不活性担体（水が有用である）と共に調剤するのが有利である。適当な液体賦形剤／担体は、注射用蒸留水（米国のＵＳＰ）及び塩水溶液である。

他の適当な賦形剤及び他の補助添加剤は以下の通りである：

（溶媒）
エタノール
グリセロール
プロピレングリコール
（安定剤）
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
クエン酸
（抗菌保存剤）
ベンジルアルコール
メチルパラベン
プロピルパラベン
（緩衝剤）
クエン酸／クエン酸ナトリウム
酒石酸水素カリウム
酒石酸水素ナトリウム
酢酸／酢酸ナトリウム
マレイン酸／マレイン酸ナトリウム
フタル酸水素ナトリウム
リン酸／リン酸二水素カリウム
リン酸／リン酸水素二ナトリウム
（張度調節剤）
塩化ナトリウム
マンニトール
デキストロース

アレンドロナートは、組成物の約０．５〜１０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、有用な価は、組成物の２．５ｍｇ／ｍｌである。

さらに、水溶液のｐＨを４〜８の範囲に維持するには緩衝剤の存在が必要であり、ｐＨの有用な範囲は４〜６である。

緩衝剤系は一般に、弱酸とその可溶性塩の混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸；又は二塩基酸のモノカチオン若しくはジカチオン、例えば、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム及びリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。

用いられる緩衝剤系の量は、所望のｐＨ及びアレンドロナートの量に依存する。一般に、組成物のｐＨを４〜８の範囲に維持するのに用いられる緩衝剤の量は、モル比０．５：１〜５０：１の緩衝剤：アレンドロナート（緩衝剤のモルは、緩衝成分、例えば、クエン酸ナトリウムとクエン酸とを合わせたモルとする）であり、一般に、存在するアレンドロナートに対して１：１から１０：１のモル比の緩衝剤（合わせたもの）を用いる。

本発明に有用な緩衝剤は、組成物の水溶液のｐＨを４〜６に維持するのに十分な、１ｍｌ当たり１〜１５ｍｇの範囲のクエン酸に対して１ｍｌ当たり５〜５０ｍｇの範囲のクエン酸ナトリウムのクエン酸ナトリウム／クエン酸である。

さらに緩衝剤が存在すると、ガラス容器若しくはゴム栓から滲出するか又は通常の水道水中に存在し得る溶解金属イオン、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａとの可溶性金属錯体を形成することによりアレンドロナートの沈降が阻止される。緩衝剤は、アレンドロナートとの競合的錯化剤として作用して可溶性金属錯体を生成するのに対し、アレンドロナートは通常、望ましくない粒状物質を生成する不溶性金属錯体を形成する。

さらに、静脈内注入用組成物を投与したときに悪心又は下痢のような望ましくない副作用及び可能な関連血液障害をもたらす赤血球の膨張又は収縮を回避するには、張度をヒト血液と同じ値に調整する、例えば約１〜８ｍｇ／ｍｌの量の塩化ナトリウムのような薬剤の存在が必要である。一般に、組成物の張度は、２８２〜２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のヒト血液の張度に適合させるが、一般的には、０．９％塩化ナトリウム溶液に相当する浸透圧に等しい２８５ｍＯｓｍ／ｋｇである。

静脈内注入療法に必要とされる厳密な用量は、被験者の年齢、体格、性別及び症状、治療すべき疾患の種類及び重篤度などに応じて異なる。従って、前もって厳密な有効量を特定することは不可能であり、該量は治療者により決定される。しかし、適切な量は、周知の動物モデルを用いた日常的な実験により決定し得る。一般的に、静脈内注入用液体組成物中のアレンドロナートの有効用量は、体重１ｋｇ当たり約１．５〜３０００ｍｇ／ｋｇであり、体重１ｋｇ当たり約１０〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲が有用である。１日につき一人当たり２．５〜１０ｍｇの用量を２〜１０時間間隔で投与するのが有用な静脈内投与計画である。

アレンドロナート静脈内注入用組成物は、直接静脈注射、静脈内注入用濃縮塊により投与するか、又は０．９％塩化ナトリウム注射液又は他の適合し得る注入液のような適切な注入液に添加して注入により投与することができる。

アレンドロナートの静脈内注入剤形の例は以下の通りである。

（一般配合）
アレンドロナート ０．５〜１０．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ
クエン酸 １〜１５ｍｇ
塩化ナトリウム １〜８ｍｇ
注射用蒸留水（ＵＳＰ） １ｍｌまでの量

補助溶媒、保存剤、安定剤及び緩衝剤のような追加の薬剤は以下の配合で特定的に添加し得る。

以下の実施例は、本出願人が意図する本発明を例示するものであり、請求されている本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈してはならない。

（特定配合）
アレンドロナート ３．３３ｍｇ
（該酸２．５ｍｇに相当）
塩化ナトリウムＵＳＰ試薬結晶 ４．９１ｍｇ
クエン酸ナトリウムＵＳＰ １０．３ｍｇ
クエン酸ＵＳＰ ２．８８ｍｇ
注射用蒸留水（ＵＳＰ） １ｍｌまでの量
ｐＨ＝５．０
（製造法）
上記量を用い、室温で、前もって調製しておいた、注射用蒸留水（ＵＳＰ、以下の参考文献の１６３６ページ参照）中の塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムからなる溶液にアレンドロナートを溶解する。

得られた溶液を滅菌環境中０．２２ミクロンフィルターを介して濾過し、それぞれ栓（ストッパー）とアルミニウム製の密閉蓋が付いた１型ガラスバイアルに分配する。

次いで、滅菌静脈内注入用溶液について適用し得る国家機関基準及び簡略的包括基準に従い、バイアル（内容物）を個別にテストする。米国内で販売するための実施例としては、該バイアルを米国薬局方に記載されている以下のプロトコルに従ってテストする。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄから刊行されたＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒａｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｆｏｒ １９９５（著作権 １９９４），“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｔｅｓｔｓ ａｎｄ Ａｓｓａｙｓ”，１６４８−１９８５ページを参照されたい：

無菌性：ＵＳＰ法（上記参考文献の１６８６ページ）
発熱物質：ＵＳＰ法（上記参考文献の１７１８ページ）
粒状物質：ＵＳＰ法（上記参考文献の１８１３ページ）
張度：ＵＳＰ法（上記参考文献の１８１３ページ）
ｐＨ：ＵＳＰ法（上記参考文献の１８１９ページ）。

（比較実施例）
上記と同じ比率の、但し０．１ｍｇ／ｍｌのアレンドロナートをベースとし、クエン酸ナトリウム及びクエン酸を含まない類似組成物は、３０℃で１年間放置すると沈降物を形成する。

Claims (4)

1. 静脈内投与用の医薬上許容し得る担体及び組成物のｐＨを４〜８の範囲に維持するに十分な量の緩衝剤中の医薬上有効量のアレンドロナートを含む、ヒト血液と等張である医薬組成物であり、前記緩衝剤が、クエン酸ナトリウム／クエン酸であり、且つ、０．５〜５０：１のモル比の緩衝剤：アレンドロナートの量で存在する、前記医薬組成物。
2. 前記アレンドロナートが組成物１ｍｌ当り０．５〜１０ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記医薬上許容し得る担体が水である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記ｐＨが４〜６の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。