AT395533B - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen dosiseinheit von na-piperacillin - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen dosiseinheit von na-piperacillin Download PDFInfo
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Description
AT 395 533 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels für parenterale Verabreichung in Dosiseinheitsform mit dem Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-23-dioxo-l- piperazincarboxamido)-2-phenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure (im folgenden als „Natrium-piperacillin“ bezeichnet) als einzig»* antibakterieller Wirkstoff. Diese Verbindung wurde in der US-PS 4112 090 S beschrieb»!. Es handelt sich dabei um ein»i vorzüglichen antibakteriellen Wirkstoff.
Das herkömmliche Verfahren zur Herstellung einer lyophilisierten, parenteralen Dosiseinheit eines Penicillin-derivats besteht darin, daß man eine wäßrige Lösung mit 200 mg des Penicillinderivats/1 ml der wäßrigen Lösung bereitet und 3 ml dieser Lösung in eine Ampulle abfüllt und sodann den Inhalt lyophilisiert. Der getrocknete Kuchen liegt sodann in einer Menge von lg des Derivats vor. Wenn nun der Arzt das Arzneimittel verabreichen will, so wird 10 der Ampulleninhalt mit 33 ml Wasser oder einem anderen zweckentsprechenden, parenteralen Verdünnungsmittel rekonstituiert. Das Penicillinderivat verdrängt 0,7 ml des Verdünnungsmittels/1 g des Derivats. Das Endprodukt nach der Rekonstituierung des Derivats hat somit ein Volumen von 4,0 ml und die Konzentration beträgt 250mg/ml. Nun zieht der Arzt eine zweckentsprechende Menge der Lösung mit Hilfe einer Injektionsspritze aus der Ampulle und verabreicht diese Dosis dem Patienten. 15 Die Schwierigkeit bei einem parenteralen Mittel des obigen Typs besteht nun darin, daß der Arzt 4 ml der Lö- sung/1 g-Dosis verabreichen muß. Piperacillin ist, wie viele andere Penicillinderivate, hyp»tonisch und verursacht daher bei der intramuskulären Injektion Schmerzen. Darüberhinaus beträgt die Dosisgrenze für die Injektion in den Arm annähernd 2 ml, da die Muskulatur einfach keine größeren interstitiellen Volumina verträgt. Die zu einem Volum»i von 4 ml führende Dosis gemäß dem Stand der Technik bedingt somit die weniger günstige Injektion in 20 das Gesäß. Selbst in diesem Falle bedeutet aber die große Dosis von 4 ml, daß die Verteilungszeitdauer erhöht ist.
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine parenterale Dosiseinheit für Piperacillin und ähnliche Penicillinderivate zu schaffen, welche in einem verringerten Injektionsvolumen im Vergleich zum herkömmlich»! Injektionsvolumen v»bunden ist, und zwar durch eine höhere Konzentration des Endprodukts.
Die Schwierigkeitbei der H»stellung eines höherkonzentrierten, rekonstituierten Präparats eines lyophilisierten 23 Penicillind»ivats liegt nun darin, daß mit steigender Konzentration des rekonstituierten Endprodukts auch die Rekonstituierungszeit steigt. Bei einer endgültigen Konzentration von 400 mg/ml beträgt die Rekonstituierungszeit mehrere Minut»i, selbst bei ständigem Schütteln. Die für die Rekonstituierung solcher Produkte erforderliche lange Zeitführt dazu, daß Ärzteweniger geneigt sind, Mittel mit einer derartigen Konzentration zu verabreichen. Dies führt dazu, daß in der Regel stärker verdünnte Präparate verabreicht werden, wobei die oben erwähnten Nachteile auftre-30 ten.
Es ist somit Aufgabe der Erfindung, eine lyophilisierte, parenterale Dosiseinheit für Piperacillin und ähnlichePe-nicillinderivate zu schaffen, welche auf einfache Weise zu einem hochkonzentrierten Endprodukt rekonstituierbar ist
GegenstanddervorliegendenErfmdungistsomitein Verfahren zur Herstellungeinerpharmazeutischen,parente-35 ralen Dosiseinheit unter Lyophilisierung von Natrium-Piperacillin und Rekonstituierung mit einem parenteralen Verdünnungsmittel, welches Verfahren durch die folgenden Stufen gekennzeichnet ist; (a) Herstellung einer Lösung von Na-Piperacillin in Wasser mit einer Konzentration von 125 mg/ml; (b) Einfüllen der Lösung in einen Behälter in der zweckentsprechenden Menge, 40 (c) Gefrieren und Lyophilisieren des Na-Piperacillins in dem Behälter; und (d) Rekonstituierung des lyophilisierten Produkts auf eine Konzentration von400mg/ml mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel.
Die Lyophilisierung von parenteralen Präparaten von Penicillin und Derivaten hievon ist aus der DE-OS 28 24 45 610, US-PS-4 226 769 und der DE-OS 2211420bekannt. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von diesem
Stand der Technik hinsichtlich der Konzentration der zu lyophilisierenden Lösung und des zu rekonstruierenden Kuchens, sowie hinsichtlich der eingesetzten Penicillinverbindung. Gemäß Stufe (c) der vorliegenden Erfindung wird ein aufgeblähter Kuchen erhalten, der leichter rekonstituiert und einem Patienten verabreicht werden kann.
Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehene Lyophilisierungsstufe führt zu einem losen, 50 aufgeblähtenundexpandiertenKuchendeslyophilisiertenNatriumsalzesder6-[2-(4-Äthyl-23-dioxo-l-piperazincar-boxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure (Natrium-piperacillin). Der Ausdruck „aufgeblähter Kuchen“ bedeutet, daß der lyophüisierte Kuchen ein größeres Volumen einnimmt als ein „Standardkuchen“ gemäß dem Stand der Technik.
Hiezu wird das Penicillinderivat in Wasser mit einer Konzentration von 125 mg/ml aufgelöst. 8 ml dieser Lösung 55 werden sodann in eine Ampulle eingefüllt, sodaß die Gesamtmenge des Penicillinderivats pro Ampulle 1 g beträgt.
Die Ampullen werden ausgewählt entsprechend ihrer Befähigung, dem Lyophilisierungsverfahren standzuhalten. Femermüssen solche Ampullen gewähltwerden, die mit einem Stöpsel versehen werden können, der dasEntnehmen
AT395 533 B des Inhalts mit Hilfe einer Injektionsspritze gestattet.
Das Penicillinderviat wird sodann in der Ampulle nach S tandardver fahren, welche dem Fachmann bekannt sind, gefroren und lyophilisiert Während der Lyophüisierungsstufe behält der gefriergetrocknete Kuchen das Volumen bei, welches von der flüssigen Einfülldosis eingenommen wurde. Man erhält eine kristalline, lose zusammenhängen-5 de Masseunter dem angewendeten verminderten Druck. Dadas Volumen derflüssigenFüllung 8 ml beträgt ist somit der lyophilisierte Kuchen wesentlich voluminöser und lockerer (expandierter Kuchen) als der übliche 5 ml Kuchen des Standes der Technik (DE-OS 28 24 610). Nach da Lyophilisierung werden die Ampullen mit zweckentsprechenden Verschlüssen für die Entnahme mitHilfeder Injektionsspritze verschlossen. Der lyophilisierte Kuchen wird zunächst mit 2,5 ml eines zweckentsprechenden Verdünnungsmittels rekonstituiert. Beispiele solcher Verdün-10 nungsmittel sind z. B. Wasser oder Lidocain-hydrochlorid, ein Lokalanästhetikum, welches zugesetzt werden kann, um dem Schmerz entgegenzuwirken, der mit der Injektion verbunden ist und auf da hypertonischen Wirkung des Na-Piperacillins beruht. Die Zeitdauer, welche zurRekonstituierung von 1 g des lyophilisierten Derivats erforderlich ist, beträgt etwa 35 sec unter Schütteln. Das endgültige Produkt hat ein Volumen von 2,5 ml. Die Konzentration des gewünschten Penicillinderviats beträgt400 mg/ml der Lösung. Die Injektionsdosis beträgt 2,5 ml/g im Vergleich zu IS 4 ml/g da hakömmlichen Dosis.
Das obige Verfahren kann modifiziert waden im Sinne der Einstellung größerer oder kleinerer Mengen des Endprodukts. Hierzu wird eine Erhöhung oder eine Verringerung der Menge der vor der Lyophilisierung in die Ampullen eingefüllten Flüssigkeit vorgenommen, und zwar im Vergleich zu der Menge von 125 mg/ml. Ferner wird naturgemäß die Menge des Verdünnungsmittels, welche für die Rekonstituierung zum Endprodukt erforderlich ist, 20 entsprechend erhöht oder gesenkt, sodaß man eine Endkonzentration von 400 mg/ml erhält.
Es könnte auch eine Modifikation des obigen Verfahrens erwogen werden, dahingehend, daß man eine Konzentration der Flüssigkeit wählt, die über 125 mg/ml liegt oder darunter, solche Konzentrationen sind aber weniger günstig. Bei einer höheren Konzentration der Flüssigfüllung steigt die Dichte des lyophilisierten Kuchens und die für die Rekonstituierung erforderliche Zeitdauer bis zur Solubilisierung des Penicillinderiviats bei einer Konzen-25 tration von 400 mg/ml an, jedoch in einem übeiproportionalen Maß. Wenn man z. B. die Konzentration der Flüssig füllung um 15% erhöht, so führt dies zu einer Verlängerung der Rekonstituierungszeit um mehr als 100%. Dies wird in Versuch 3 belegt. Wenn man eine geringere Konzentration der Flüssigfüllung wählte, müßte das Volumen der ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit umso größer sein, um zu einer vorbesümmten Menge des lyophilisierten Derivats zu kommen. Umso größer müßte aber auch die Lyophilisierungsampulle sein. Wenn eine verdünntem Flüssigkeit 30 mit einer geringeren Konzentration eingesetzt würde, so wären sehr große Ampullen oforderlich, damit diese das entsprechend höhere Einfüllvolumen aufnehmen könnten. Nach der Rekonstituierung auf400 mg/ml nähme nun aber das Endprodukt nur einen relativ geringen Anteil des Gesamt-Ampullenvolumens ein. Aus praktischen Gründen muß daher die Konzentration der ursprünglichen Füllung afindungsgemäß 125 mg/ml betragen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert, wobei die Versuche 1 bis 3 nur als Vor-35 versuche zur Ermittlung der erfindungsgemäß vorgesehenen Endkonzentration bzw. Einfüllkonzentration zu betrachten sind. VERSUCH 1:
Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts (2 g/Amnullel 40 Das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenyl, acetamido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyc-10[3.2.0]heptan-2-carbonsäure wird in Wasser mit einer Endkonzentration von 200 mg/ml aufgelöst. 10 ml dieser Lösung waden in jeweils fünf Ampullen eingefüllt und nach Standardverfahren lyophilisiert. Jeda der erhaltenen, lyophilisierten Kuchen wird nun mit verschiedenen Mengen Wasser rekonstituiert. Dabei erhält man eine Reihe von Endkonzentrationen des Natriumpiperacillins. Dabei wird berücksichtigt, daß je 1 g des 45 Natriumpiperacillins 0,7 ml Wasser verdrängt Die Produkte werden hinsichtlich pH, Dichte und Viskosität getestet, undzwarnach Standardverfahren. Die Solubilisioungszeitwirdgemessen, wobei die Ampullen mitdem lyophilisierten Kuchen und dem Rekonstituierungswasser von Hand geschüttelt werden. Es wird dabei die Zeitdauer gemessen, welche oforderlich ist, bis das Natriumpiperaciüin in Lösung gegangen ist Die Injizierbarkeit wird ebenfalls abgeschätzt, und zwar anhand der Messung da Zeitdauer, welche erforderlich ist, um 1 ml der Lösung aus einer 50 Ampulle mit dem Endprodukt zu ziehen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. 55
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Aufgrund der drastischen Steigerung der Solubilisierungszeit und der Dichte sowie der drastischen Senkung der Geschwindigkeit, mit der die Lösung in die Injektionsspritze eingezogen werden kann (im Bereich zwischen 400 und 500mg/ml), wird aus den Versuchen 1 und 2 der Schluß gezogen, daß 400 mg/ml die oberste praktische Konzentration für die Rekonstituierung sind. 5 VERSUCH 3:
Relation zwischen Einfüllkonzentration und Rekonstituierungszeit
Natriumpiperacillin wird in Wasser mit vier verschiedenen Konzentrationen aufgelöst, nämlich mit den Konzentrationen 200mg/ml, 166,7 mg/ml, 142,9 mg/ml und 125 mg/ml (erfindungsgemäß). Eine zweckentsprechende Men-10 ge einer jeden flüssigen Füllung mit der jeweiligen Konzentration zur Bildung eines Rückstandes von 1 g des Natri- umpiperacillins wird in die Ampullen eingefüllt. Dabei wird eine Anzahl von jeweils vier Ampullen verwendet. Sodann erfolgt die Lyophilisierung. Nach der Lyophilisierung wird jeweils der Kuchen in einer Masse von lg mit 1,8 ml Wasser rekonstituiert, wobei man ein Endvolumen von 2,5 ml mit einer Konzentration von 400 mg/ml erhält. Die Rekonstituierungszeit wird gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt. 15 20 25 30 35 40 45 50 -6- 55
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2g.&, S s I 60
Probe Nr. 4 wurde erfindungsgemäß erhalten. 7
Claims (1)
- AT 395 533 B BEISPIEL: Die folgende Tabelle zeigt die Menge der Flüssigfüllung bei einer Konzentration von 125 mg/ml Lösung, welche erforderlich ist, damit man ein lyophilisiertes Produkt erhält, welches bei derRekonstituierung eine Endkonzentration von 400 mg/ml liefert Dabei wird die USP-Überschußmenge in Rechnung gestellt Etikettenangabe der Masse (g)/ Ampulle ml einer Lösung von 125 mg/ml Tatsächl. Masse (mg)/ Ampulle Menge (ml) für d. Re-konst. auf 400 mg/ml+ Endkonz.++ (mg/ml) 1 8,64 1080 2,0 400 2 17,28 2160 4,0 400 3 25,92 3 240 6,0 400 4 34,24 4 280 7,8 404 6 50,56 6320 11,6 400 + 1 g Natriumpiperacillin verdrängt 0,7 g Wasser "Π" Die Endkonzentration trägt der USP-Überschußmenge Rechnung, welche zur Kompensation des in der Ampulle verbleibenden Produktes sowie des toten Raums der Injektionsspritze in Rechnung gestellt werden muß. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen Dosiseinheit unter Lyophilisierung von Na-Piperacillin und Rekonstituierung mit einem parenteralen Verünnungsmittel, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen: (a) Herstellung einer Lösung von Na-Piperacillin in Wasser mit einer Konzentration von 125 mg/ml; (b) Einfüllen der Lösung in einen Behält» in der zweckentsprechenden Menge; (c) Gefrieren und Lyophilisieren des Na-Piperacillins in dem Behälter, und (d) Rekonstituierung des lyophilisierten Produkts auf eine Konzentration von400mg/ml mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel. -8-
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