DE3145488A1

DE3145488A1 - Tier-arzneimittel

Info

Publication number: DE3145488A1
Application number: DE19813145488
Authority: DE
Inventors: Welf von Dr.rer.nat. 2960 Rungsted Kyst Daehne
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1980-11-17
Filing date: 1981-11-16
Publication date: 1982-06-24
Also published as: ZA817679B; IE812572L; IE51846B1; AU7739281A; AU553440B2; GB2087236A; FR2494115A1; NL8105212A; GB2087236B; NZ198878A; FR2494115B1

Description

UII'L-INl,. GIRHABI! I¹CtI (l'JJ--'97')

1A-55 400 D-SOOO MÜNCHEN

Anm.: LEO PHARMACEUTICAL schveigerstrassez

PRODUCTS LTD. A/S telefon: (089)6620$ι

TELEGRAMM: PROTECTPATENT TELEX: j 24 070

Beschreibung

Tier-Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel zur Verwendung in der Veterinärmedizin, vor allem auf ein Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Tieren. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Arzneimittel, das sich besonders gut für intramammäre Anwendung und ähnliche örtliche Behandlungen von Körperhöhlen eignet,sowie die Verwendung dieses Arzneimittels.

Arzneimittel für intramammäre Verwendung sind vor allem für die Behandlung von Mastitis gedacht. Es wurden in den vergangenen Jahren erhebliche Anstrengungen und Kosten in die Entwicklung von Produkten für die Behandlung von Mastitis investiert; Mastitis ist eine Entzündung des Euters, die durch eine bakterielle Infektion hervorgerufen wird; diese Krankheit beeinträchtigt die MilchproduktiOn.

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß eine 6ß-Halogenpenicillansaure, die in Form eines Salzes

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oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters verabfolgt wird, in das Eutergewebe eindringt und eine hohe Konzentration der 6ß-Halogenpenicillansäure in der Milch und/oder im Serum hervorruft, die ihrerseits einen Schutz eines ß-Lactan-Antibiotikums, welches zur Behandlung einer Infektion verwendet wird, bewirkt, und/oder die Wirkung des in Rede stehenden Antibiotikums verstärkt.

Die erfindungsgemäßen vorteilhaften Arzneimittel zur Behandlung der Mastitis enthalten daher mindestens ein oder mehrere ß-Lactam-Antibiotika als solche oder als Vorläuferverbindungen für Arzneimittel und eine 6ß-Halogenpenicillansäure, entweder als solche oder in Form eines Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder eines Salzes eines solchen Esters. Die Arzneimittel können auch ein Salz einer 6ß-Halogenpenicillansäure mit einem ß-Lactam-Antibiotikum oder einer Vorläuferverbindung davon mit einer basischen Gruppe enthalten. Zu den geeigneten ß-Lactam-Antibiotika für derartige Arzneimittel gehören: Penicillin G und V, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Azlocillin, Flucloxacillin, Ticarcillin, Nafcillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Methicillin, Carfecillin, Mecillinam, Cephalothin, Cephaloridin, Cephaloglycin, Cephazolin, Cephacetril, Cefoxitin, Cephalexin, Cephoxazol, Cephalonium, oder Vorläuferverbindungen davon sowie Gemische von einem oder mehreren derartiger ß-Lactam-Antibiotika oder Vorläuferverbindungen davon. Beispiele hierfür sind die Kombinationen: Ampicillin/ Cloxacillin, Amoxycillin/Cloxacillin, Ampicillin/ Flucloxacillin, Amoxycillin/Flucloxacillin, Ticarcillin/Flucloxacillin und Ampicillin/Mecillinam, oder

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ähnliche Kombinationen enthaltend Vorlauferverbindungen, ohne daß diese Aufzahlung eine Einschränkung darstellen soll.

Ein Arzneimittel von besonderer Bedeutung enthält als antibiotischen Teil Benzylpenicillin in der Form seines ß-Diäthylaminoäthylesters, mit der allgemeinen Bezeichnung Penethamat.

Penethamat als solches oder beispielsweise in Form seines Hydrojodids ist bekanntlich außerordentlich wirksam bei der Behandlung von Mastitis, da es schnell hohe Konzentrationen an Benzylpenicillin im Euter hervorruft.

Auch Aminopenicilline wie Ampicillin, Amoxycillin oder Vorläuferverbindungen davon sind bei der Behandlung von Mastitis hoch wirksam.

Es ist allgemein bekannt, daß bestimmte Penicilline wie Penicillin G und Penicillin V sowie Aminopenicilline gegenüber ß-Lactamasen sehr empfindlich sind_/und infolgedessen ist die Kombination dieser Antibiotika (oder ihrer Vorläuferverbindungen) mit einer 6ß-Halogenpenicillansäure in einem Anti-Mastitis-Arzneimittel zweckmäßig aufgrund des Schutzes für das Penicillin. In solche Arzneimittel wurden auch andere ß-Lactam-Antibiotika, beispielsweise die oben erwähnten, mit eingeschlossen, um ein breiteres antibakterielles Spektrum und/oder eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit und/oder einen synergistischen Effekt zu erzielen. In einer besonderen Ausführungsform kann ein Salz einer 6ß-Halogenpenicillansäure zusammen mit Penethamat, Pivampicillin oder Bacampicillin vorgesehen sein.

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Andere Antibiotika,die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Mastitis vorhanden sein können, sind beispielsweise: Tetracycline wie Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin und RoIitetracyclin; Sulfonamide wie Sulfadiazin, Sulfadoxin, SuIfatroxazol, Sulfadimidin, SuIfathiazol; Trimethoprim; Aminoglycosid—Aminocyclitoie wie Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Kanamycin, Gentamycin, Neomycin, Framycetin, Apramycin; Aminocyclitole, wie Spectinomycin; Chloramphenicol; Fusidinsäure, Lincomycin; Makrolide wie Erythromycin, Tylosin, Spiramycin, Oleandomycin; Novobiocin; Polymyxine wie Polymyxin B und E; und Pleuromutiline wie Tiamulin.

Das Anti-Mastitis-Arzneimittel kann darüberhinaus zusätzlich beispielsweise ein Corticosteroid oder schmerzlindernde Mittel oder ähnlich wirksame Bestandteile enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung der Mastitis umfassen Suspensionen oder Lösungen der Wirkstoffe in einem geeigneten Träger, der auf wässriger Basis oder auf Ölbasis vorgesehen sein kann.

Das Arzneimittel wird in der für die Behandlung von Mastitis üblichen Weise angewandt, z. B. mit Hilfe einer intramammären Injektionsvorrichtung oder in Form eines Aerosols. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Arzneimittel als Aerosolschaum verabreicht bzw. angewandt.

Um eine höchstmögliche Stabilität zu erzielen wird vorzugsweise als Träger ein nicht wässriges Medium wie ein pflanzliches öl oder ein Paraffinöl verwendet. Zweckmäßigerweise kann ein Dickungsmittel

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zugesetzt werden wie 12-Hydroxystearin oder Aluminiumstearat. Weiterhin sind Bienenwachs, hydriertes Erdnußöl oder Rizinusöl oder weiches oder hartes Paraffin als Dickungsmittel geeignet. Schließlich kann ein Dickungsmittel auch aus z. B. Lactose bestehen.

Weiterhin kann das erfindungsgemäße Arzneimittel für die Behandlung von Mastitis zweckmäßigerweise oberflächenaktive Stoffe enthalten wie Span ®, Twee oder Cremophor ^-;

Gebräuchlicherweise werden solche Zusätze in Mengen bis zu 10 % Gewicht/Volumen, bezogen auf das Mittel, angewandt, während die Menge an Detergens zweckmäßigerweise zwischen 0,1 und 8 % Gewicht/Volumen liegt.

Das pflanzliche Öl kann vorteilhafterweise aus den im Handel erhältlichen Ölen ausgewählt werden,- deren Fettsäuren 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Besonders geeignet sind die niedrig viskosen Handelsprodukte wie "Viscoleo", ein fraktioniertes Kokosnußöl.

Die Gesamtmenge der therapeutisch wirksamen Stoffe in dem Anti-Mastitis-Arzneimittel liegt zweckmäßiga?- weise im Bereich von 0,5 bis 40 % Gewicht/Volumen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung liegt in der Auswahl einer Dosiseinheit des erfindungsgemäßen Arzneimittels, die verabreicht werden kann, so daß die erwünschten Ergebnisse ohne gleichzeitig auftretende Sekundärwirkungen oder Nebenwirkungen erreicht werden.

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Die Dosierungseinheit oder Einheitsdosis enthält erfindungsgemäß üblicherweise 0,025 bis 2,5 g, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 g Wirkstoffe, d. h. das ß-Lactam-Antibiotikum oder die ß-Lactam-Antibiotika und den ß-Lactamase-Inhibitor.

Bei der Behandlung von Mastitis wird das Arzneimittel nach der Erfindung zweckmäßigerweise mit Hilfe einer (intramammären) Injektionsvorrichtung, enthaltend beispielsweise 5 ml, verabreicht.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Tieren das darin besteht, daß man dem Tier, das von einer Infektionskrankheit befallen ist, eine wirksame Menge des erfindungsgemäßen Arzneimittels verabreicht.

Während der Laktations-Periode ist eine kurzzeitige Behandlung wünschenswert. Das Arzneimittel wird zweckmäßigerweise in einer Dosis von 5 bis 10 ml je infiziertem Bereich (quarter) verabreicht in Form eines Arzneimittels auf der Basis von meist pflanzlichen Ölen, damit eine schnelle Ausscheidung der . Wirkstoffe erzielt wird.

In der Zeit außerhalb der Laktations-Periode kann das erfindungsgemäße Arzneimittel zweckmäßigerweise als Basis bzw. Träger Paraffin oder pflanzliche öle mit Aluminiumstearat enthalten und vorzugsweise andere antimikrobielle Mittel wie Streptomycin enthalten.

Das Verfahren kann darin bestehen, daß man die erfindungsgemäßen Arzneimittel verabreicht oder diese Arzneimittel zusammen mit anderen Arzneimitteln enthaltend andere Antibiotika verabreicht. Im letzteren

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Falle werden die beiden Arten von Arzneimitteln gleichzeitig oder in Intervallen verabreicht sowie mit unterschiedlichen Mengenverhältnissen oder Anteilen der Wirkstoffe in den verschieben Arzneimitteln.

Bei der Behandlung von Mastitis wird während der Laktations-Periode der infizierte Bereich (das Euterviertel) alle 12 oder 24 Stunden mit Inhalten der intramammären Injektionsvorrichtung behandelt _t bis die Infektion aufhört bzw. behoben ist; dies ist üblicherweise nach drei Behandlungen der Fall. In der Zeit in der das Vieh trocken steht (außerhalb der Laktations-Periode) wird das infizierte Euterviertel zweckmäßigerweise mit einer oder mehreren Langzeit-Einzeldosen behandelt, je nach-dem wie lange das betreffende Tier trocken steht.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1

Es wurde folgendes Arzneimittel hergestellt:

Penethamathydrojodid 100 g

Kalium-eß-brompenicillanat 100 g

12-Hydroxystearin, Handelsbezeichnung "Thixcin R" 20 g

modifiziertes Kokosnußöl, Handelsbezeichnungen "Miglyol 812 R" und

"Neobee R" 780 g

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Das 12-Hydroxystearin wurde in dem Kokosnußöl bei 70 ⁰C gelöst und auf Raumtemperatur gekühlt. Dann würfen

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Penethamathydrojodid und Kalium-6ß-brompenicillanat zugegeben, unter Rühren und mit anschließender
Homogenisierung. Die erhaltene Suspension wurde in Kunststoff-Spritzen eingefüllt, von denen jede
5 g der Suspension enthielt.

Beispiel 2

Es wurde analog Beispiel 1 ein Arzneimittel folgender Zusammensetzung hergestellt:

Penethamathydrojodid 100 g

Kalium-6ß-öodpenicillarafc 50 g

Polysorbat 80 10 g

12-Hydroxystearin 25 g

modifiziertes Kokosnußöl 815 g

1000 g

Die erhaltene Suspension wurde dann in Kunststoff-Spritzen gefüllt, von denen jede 5 g der Suspension enthielt.

Beispiel 3

Es wurde folgendes Arzneimittel hergestellt:

Penethamathydrojodid 20 g

Kalium-6ß-brompenicillarafc 40 g

Framycetinsulfat 20 g

Aluminium-monostearat 20 g

12-Hydroxystearin 10 g

flüssiges Paraffin 890 K

1000 g

Das Aluminium-moriostearat und das 12-Hydroxystearin

marden in dem flüssigen Paraffin bei 130 ⁰C gelöst

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und dann das Ganze auf 30 ⁰C gekühlt. Darauf wurden das Penethamathydrojodid und das Kalium-6ß-jodpenicillanat und Framycetinsulfat unter Rühren eingearbeitet und das Ganze anschließend homogenisiert. Die erhaltene Suspension wurde in Kunststoff-Spritzen eingefüllt, von denen jede 5 g der Suspension enthielt.

Beispiel 4

Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abwandlung, daß das Penethamathydrojodid ersetzt wurde duidi eine äquivalente Menge des Penethamatsalzes von 6ß-Brompenicillansäure. Es wurden 195 Injektionsspritzen mit der erhaltenen Suspension hergestellt.

Beispiel 5

Es wurde ein Arzneimittel folgender Zusammensetzung bereitet:

Ampicillin

Kaiium-6ß-brompenicillanat 12-Hydroxystearin 25 Polysorbat 80 modifiziertes Kokosnußöl

12-Hydroxystearin und Polysorbat 80 wurden in dem Kokosnußöl bei 80 ⁰C gelöst und das Ganze dann auf Raumtemperatur gekühlt. Darauf wurden Ampicillin und Kalium-6ß-brompenicillanat unter Rühren eingearbeitet und das Ganze anschließend homogenisiert. Die Suspension wurde in Kunststoff-Spritzen eingefüllt, von denen jede 5 g der Suspension enthielt.

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Beispiel 6

Es wurde folgendes Arzneimittel hergestellt:

Natriumampicillin 40 g

Natrium-eß-brompenicillanat 20 g

Siliciumdioxid 30 g

Stearylalkohol 20 g

Erdnußöl 890 g

1000 g

Stearylalkohol wurde in dem Erdnußöl bei 65 ⁰C gelöst und das Ganze auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurden Siliciumdioxid, Natriumampicillin und Natrium-6ß-brompenicillanat unter Rühren eingearbeitet und das Ganze anschließend homogenisiert. Die erhaltene Suspension wurde in Kunststoff-Spritzen eingefüllt, jeweils 5 g Suspension je Spritze.

Beispiel 7

Es wurde folgendes Arzneimittel hergestellt:

Pivampicillin 100 g

Natrium-6ß-brompenicillanat 50 g

12-Hydroxystearin 25 g

modifiziertes Kokosnußöl 825 K

1000 g

12-Hydroxystearin wurde in Kokosnußöl bei 80 ⁰C gelöst, das Ganze auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurden Pivampicillin und Natrium-6ß-brompenicillanat unter Rühren eingearbeitet und anschließend homogenisiert. Die. Suspension wurde in Kunststoff-Spritzen eingefüllt, von denen jede 5 g Suspension enthielt.

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Beispiel 8

Es wurde folgendes Arzneimittel hergestellt:

Bacampicillin 40 g

Kalium—6ß-brompenicillan=fc 10 g

Aluminium-monostearat 20 g

12-Hydroxystearin 20 g

flüssiges Paraffin 910,g

1000 g

Das Aluminium-monostearat und 12-Hydroxystearin wurden in dem flüssigen Paraffin bei 130 ⁰C gelöst und auf 30 ⁰C gekühlt« Dann wurden Pivampicillin und Kalium-eß-brompenicillanat unter Rühren eingearbeitet und das Ganze anschließend homogenisiert. Die Suspension wurde in Kunststoff-Spritzen eingefüllt, von denen jede 5 g Suspension enthielt.

Beispiele 9 bis 13

Es wurde das Verfahren des Beispiels 1 wiederholt und gleichartige Arzneimittel hergestellt mit der Abwandlung, daß das im Beispiel 1 verwendete Penethamathydro^odid ersetzt wurde durch äquivalente Mengen des Penethamatsalzes von 6ß-Jodpenicillansäure, des Bacampicillinsalzes von 6ß-Brompenicillansäure, des Bacampicillinsalzesvon 6ß-Jodpenicillansäure, des Pivampicillinsalzes von 6ß-Brompenicillansäure oder ' des PivampicillinsaLzEs von 6ß-Jodpenicillansäure.

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Claims

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Anm.: LEO PHARMACEUTICAL schwk.gekstkas.sk2

PRODUCTS LTD. A/S Telefon: (089) 66 2051

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Patentansprüche

1. Tier-Arzneimittel für intramammäre Verwendung und ähnliche örtliche Behandlung von Körperhöhlen enthaltend eine 6ß-Halogenpenicillansäure als solche oder in Form eines Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder eines Salzes eines solchen Esters zusammen mit einem oder mehreren ß-Lactam-Antibiotika als solche oder als Vorläuferverbindungen für Arzneimittel und gegebenenfalls zusammen mit weiteren wirksamen Komponenten, sowie zusammen mit pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Einheits- dosisform enthaltend 0,025 bis 2,5 g, vorzugsweise O₉I bis 1,0 g der Wirkstoff vorliegt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Alkalimetallsalz einer eß-Halogenpenicillansäure enthält.

4ο Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Penethamathydrojodid enthält.

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5. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ein Salz einer 6ß-Halogenpenicillansäure mit einem ß-Lactam-Antibiotikum oder einer VorläuferverMndung dafür mit einer basischen Gruppe enthält.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es das Penethamatsalz von 6ß-Brompenicillansäure oder 6ß-Jodpenicillansäure enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es das Bacampicillin- oder Pivampicillinsalz von 6ß-Brompenlcillansäure oder oß-Jodpenicillansäure enthält.

8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Ampicillin als solches oder in Form des Alkalisalzes oder einer Vorläuferverbindung enthält.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Pivampicillin oder Bacampicillin enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 bis 95 % Wirkstoffe enthält.

11. Arzneimittel nach Anspruchs bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form einer Lösung oder einer Suspension der Wirkstoffe in einem nicht wässrigen Medium in einer intramammären Injektionsvorrichtung enthalten ist.

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12, Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß der Gesamtgehalt an Wirkstoffen 0,5 bis 40 % Gewicht/Volumen ausmacht.

13. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung von Mastitis, insbesondere während der Laktations-Periode.