DE2618422A1

DE2618422A1 - Parenteral verabreichbare cefazolinsuspension

Info

Publication number: DE2618422A1
Application number: DE19762618422
Authority: DE
Inventors: Michael Bornstein
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1975-04-28
Filing date: 1976-04-27
Publication date: 1976-11-11
Also published as: BE841157A; FR2309211B1; AU505940B2; ZA761476B; JPS51130522A; US4029782A; GB1546479A; FR2309211A1; AU1186876A

Description

PFENNING - MAAS - SEILER MEINIG-LEMKE-SPOTT

8000 MÜNCHEN 40 SCHLEISSHEIMERSTR. 299

X-4407

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Parenteral verabreichbare Cefazolinsuspension

Die Erfindung bezieht sich auf eine parenteral verabreichbare pharmazeutische Suspension, die in einem Träger aus Wasser, einem pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittel, Lecithin und einem oder mehreren Mitteln zur Viskositätseinstellung suspendierte feinverteile Cefazolinkristalle enthält. Sie ist ferner auf Verfahren zur Herstellung einer solchen Suspension gerichtet.

Die Erfindung befaßt sich mit einer pharmazeutischen Dosierungsform. Sie betrifft insbesondere eine pharmazeutische Suspenion von Cefazolin, die sich parenteral verabreichen läßt.

Die Cephalosporine stellen eine wichtige Klasse semisynthetischer Antibiotica dar, die sich zur Behandlung von Bakterieninfektionen beim Menschen als äußerst wirksam erwiesen haben. Eine Verbindung aus dieser Klasse ist das Cefazolin. Einige Cephalosporine werden oral, einige parenteral und andere wiederum so-, wohl oral als auch parenteral verabreicht. Cefazolin wird gegenwärtig zur Behandlung einer Reihe von Infektionen des Atmungstrakts sowie des Genital- und Harntrakts und anderer

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Infektionen parenteral verabfolgt. Es wirkt besonders gut gegenüber Staphylococcus aureus.

Die Verabfolgung von Cefazolin erfolgt gegenwärtig in Form einer Lösung seines Natriumsalzes, da Cefazolinnatrium in Wasser sehr gut löslich ist. Das größte Problem bei der Verabreichung von Cefazolinnatrium-Lösung sind die Schmerzen und die Reizungen, die der Patient an der Stelle der Injektion hat. Ferner sind auch die Blutspiegel, die sich nach Injektion von Cefazolinnatrium ausbilden, nur von verhältnismäßig kurzer Dauer, so daß zur Aufrechterhaltung einer therapeutisch wirksamen Cefazolinblutspiegelkonzentration viele Injektionen erforderlich sind.

Cefazolin hat als Säure in unmodifizierter Form eine verhältnismäßig geringe Löslichkeit in Wasser, und zwar etwa in der Größenordnung von 3,O mg/ml. Eine Reihe Antibiotica, die ebenfalls in Wasser nur schlecht löslich sind, nämlich die Penicilline, wie die Procain- oder die Benzathinformen, wurde für eine parenterale (intramuskuläre) Verabfolgung in pharmazeutisch unbedenkliche Suspensionen überführt. Während der letzten drei Jahrzehnte wurde eine Reihe von Formulierungen verwendet. Es handelt sich dabei durchwegs um Zubereitungen, bei denen feinverteilte Teilchen in einem Träger aus Wasser und einem oder mehreren Netzmitteln, Suspendiermitteln, Emulgiermitteln, viskositätregulierenden Mitteln, Konserviermitteln oder Puffern, suspendiert sind. Im allgemeinen sind diese Zusätze in verschiedenen Kombinationen und stark unterschiedlichen Konzentrationen vorhanden.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer zur parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Suspension von Cefazolin unter Einsatz pharmazeutisch unbedenklicher Hilfsmittel, die bei intramuskulärer Injektion nur zu einem Minimum an Schmerz und Reizung führt. Ferner soll erfindungsgemäß eine

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Cefazolinsuspension geschaffen werden, die eine Verlängerung der terapheutisch wirksamen Blutspiegel nach intramuskulärer Injektion induziert.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Suspension zur parenteralen Verabreichung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen aus Cefazolin, Lecithin, einem pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittel, Wasser und Povidon und/oder Natriumcarboxymethylcellulose als viskositätregulierendem Mittel besteht.

Das Verfahren zur Herstellung einer lagerfähigen pharmazeutischen Suspension von Cefazolin zur parenteralen Verabreichung besteht darin, daß man

(a) das Cefazolin unter aseptischen Bedingungen so zerkleinert, daß zumindest 80 % über eine Korngröße von weniger als 10 ,um und das gesamte Material über eine Korngröße von weniger als 100 ,um verfügen,

(b) Wasser für eine Injektion auf 80 ⁰C erhitzt,

(c) das gemäß Verfahrensstufe (b) erhaltene Wasser unter Rühren mit einem pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittel vermischt,

(d) die gemäß Verfahrensstufe (c) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit Lecithin vermischt,

(e) die nach Verfahrensstufe (d) hergestellte Zubereitung unter Rühren mit Povidon und/oder Natriumcarboxymethylcellulose als viskos!tatseinstellendem Mittel vermischt,

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(f) die gemäß Verfahrensstufe (e) erhaltene Zubereitung durch 60 Minuten langes Behandeln im Autoklaven bei einer Temperatur von 115 bis 125 ⁰C und einem Druck von 1,4 kg/cm sterilisiert,

(g) die nach Verfahrensstufe (f) erhaltene Zubereitung auf Raumtemperatur abkühlt und

(h) das gemäß Verfahrensstufe (a) hergestellte Cefazolin unter Rühren mit der nach Verfahrensstufe (g) erhaltenen Zubereitung vermischt.

Es zeigte sich, daß sich die durch intramuskuläre Injektion von Cefazolxnnatrium bedingten Schmerzen und Reizungen stark verringern, wenn man die oben beschriebene pharmazeutische Suspension von Cefazolin intramuskulär verabreicht. Ferner werden bei einer solchen Zubereitung auch therapeutisch wirksame Blutspiegel über wesentliche Zeitspannen aufrechterhalten .

Cefazolin ist ein Vertreter aus der Klasse der Antibiotica, die allgemein als Cephalosporine bezeichnet werden. Seine Synthese geht von dem Cephalosporinderivat 7-ACA (7-Aminocephalosporansäure) aus. Es hat die Formel

HOHHH N=W I Il I I I

jN-C-C-N-O

I H
H

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Die richtige chemische Bezeichnung für Cefazolin ist S-Z/S-Methyl- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thio/-methy_l/-7-/2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamidoy-S-cephem-^carbonsäure. Cefazolin befindet sich auf der ganzen Welt als Natriumsalz im Handel. Es wird insbesondere zur Behandlung von Infektionen im Atmungstrakt, die durch D. pneumoniae, Klebsiella spp. und andere Mikroorganismen hervorgerufen werden, zur Behandlung von Infektionen im Genital- und Harntrakt, die durch E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp. und andere Mikroorganismen hervorgerufen werden, sowie von Infektionen durch Staph. aureus im allgemeinen verwendet. Bei dem erfindungsgemäß eingesetzten Cefazolin handelt es sich um ein Material, das aseptisch aus einem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel, wie Wasser-Isopropanol kristallisiert, dann getrocknet und schließlich auf eine solche Teilchengröße vermählen worden ist, daß 80 % der Teilchen über eine Korngröße von weniger als 10 ,um und alle Teilchen über eine Korngröße von weniger als 100 ,um verfügen.

Die erfindungsgemäß geeignete pharmazeutische Suspension kann 10 bis 65 % (Gewicht/Volumen) Cefazolin enthalten. Eine zufriedenstellende Suspension läßt sich auch bereits mit weniger als 10 % Wirkstoff herstellen, doch liesse sich eine so niedrig konzentrierte Suspension nicht als Pharmazeutikum verwenden. Eine Suspension mit einem Wirkstoffgehalt von 10 % wird in der Pharmazie auch nur äußerst selten gewünscht. Aus Gründen einer einfachen Verabreichung werden Suspensionen mit einem Wirkstoffgehalt von 25 % (250 mg/ml) oder 50 % (500 mg/ml) (Gewicht/Volumen) verwendet. Von diesen beiden Suspensionen wird insbesondere eine Suspension mit 50 % Cefazolin bevorzugt. Suspensionen mit mehr als 65 % (650 mg/ml) sind zwar pharmazeutisch möglich, jedoch nicht sehr empfehlenswert, da solche Zubereitungen normalerweise sehr viskos und für Injektionen weniger geeignet sind.

Die Teilchengröße der Cefazolinkristalle läßt sich variieren, es ist für den Fachmann jedoch selbstverständlich, daß zu kleine Kristalle gerne zu einer Erhöhung der Viskosität der

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Suspension führen, und zu große Kristalle die Möglichkeit des Verstopfens der Nadel beim Injizieren der Suspension erhöhen. Die Bedingung, wonach 80 % des Cefazolins eine Teilchengröße von unter 10 ,um und das gesamte Cefazolin eine Teilchengröße von unter 100 ,um haben müssen, stellt daher einen Kompromiß dar, um die Viskosität auf einen vernünftigen Wert zu halten ohne daß eine 0,5 mm-Nadel durch zu große Teilchen in der Suspension verstopft werden kann.

Lecithin wird in die erfindungsgemäße Suspension als Suspendiermittel eingearbeitet. Es stellt einen wesentlichen Bestandteil dar, damit die Kristalle bei längerer Lagerung der Suspension ohne Rühren nicht miteinander verbacken. Gleichzeitig wirkt es als Antioxidationsmittel, wodurch die Suspension chemisch stabiler wird.

Bei der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspension kann Lecithin in Mengen von 0,1 bis 1,0 % (Gewicht/Volumen) der Suspension vorhanden sein. Die tatsächliche Menge an verwendetem Lecithin ist der Konzentration an Cefazolin grob gesehen proportional. Enthält die Suspension die besonders bevorzugte Konzentration von 50 % (Gewicht/Volumen) an Cefazolin, dann liegt die bevorzugte Lecithinmenge bei 0,5 % (Gewicht/Volumen) .

Ein weiterer wesentlicher Bestandteil der erfindungsgemäßen Suspension ist ein pharmazeutisch unbedenkliches oberflächenaktives Mittel. Da diese Suspension Wasser als Träger enthält, wird vorliegend ein im wesentlichen wasserlösliches oberflächenaktives Mittel benötigt. Beispiele für pharmazeutisch unbedenkliche oberflächenaktive Mittel, die sich bei der erfindungsgemäßen neuen Suspension verwenden lassen, sind Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonolaurat (Polysorbat 20), PoIyoxyäthylen(20)sorbitanmonostearat (Polysorbat 60), Polyoxyäthylen (20) sorbitanmonooleat (Polysorbat 80), Polyoxyl(40)-

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stearat, Polyoxyäthylen-50-stearat und Natriumlaurylsulfat. Das bevorzugte pharmazeutisch unbedenkliche oberflächenaktive Mittel ist Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat. Das oberflächenaktive Mittel kann in Konzentrationen von 0,1 bis 1,0 % (Gewicht/Volumen) der Suspension eingesetzt werden. Es wird vorzugsweise in einer Konzentration von 0,3 % (Gewicht/Volumen) der Suspension angewandt. Die Verwendung des oberflächenaktiven Mittels in den angegebenen Mengen ist erforderlich, um eine völlige Benetzung der Cefazolinteilchen sicherzustellen. Ferner unterstützt das oberflächenaktive Mittel die Bildung von Zeta-Kräften um die Teilchen herum, wodurch eine Agglomeration der Teilchen unterbunden und ein Absetzen der Suspension verzögert wird: Zur Herstellung stabiler Suspensionen sind selbstverständlich optimale Mengen an oberflächenaktiven Mitteln notwendig. Darüberhinaus gehende Mengen bieten keinen weiteren Vorteil mehr, sind jedoch auch mit keinem negativen Ergebnis verbunden. Überschüssige Mengen an oberflächenaktiven Mitteln sind daher nicht sonderlich vorteilhaft und erhöhen lediglich die Kosten für die Herstellung der Suspension.

Außer dem Lecithin und dem pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittel, die man bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspension benötigt, braucht man ferner auch noch ein Viskositätseinstellendes Mittel, damit man eine Suspension erhält, in der sich die Teilchen nicht absetzen können und die gleichzeitig ausreichend fließfähig bleibt, damit sie gespritzt werden kann. Unter spritzbar wird verstanden, daß sich die Suspension leicht aus einer Ampulle in eine 5 ecm Spritze mit einer 0,5 mm-Nadel ziehen läßt und dann wiederum leicht mit einer solchen Spritze durch eine 0,5 mm-Nadel in Muskelgewebe injizieren läßt.

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Erfindungsgemäß geeignete vikskositätseinstellende Mittel sind Povidon und Natriumcarboxymethylcellulose. Diese beiden Mittel können unabhängig oder in jeder Kombination verwendet werden. Sie sind entweder allein oder zusammen in Mengen erforderlich, die in der Suspension eine Konzentration an viskositätseinstellendem Mittel von 0,1 bis 2,0 % (Gewicht/ Volumen) ergeben. Bei einer Cefazolinkonzentration von 50 % (Gewicht/Volumen) in der Suspension werden vorzugsweise 0,5 % (Gewicht/Volumen) an viskositätseinstellendem Mittel verwendet. Besonders bevorzugt wird bei der neuen erfindungsgemäßen Suspension eine Konzentration von 0,25 % (Gewicht/Volumen) aus jeweils Povidon und Natriumcarboxymethylcellulose.

Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Wasserträger handelt es sich um Wasser zur Injektion. Bis zu 90 % der Gesamtsuspension können Wasser sein, wobei die tatsächliche Menge von der Konzentration an Cefazolin in der Suspenion abhängt. Die Wassermenge wird in einer pharmazeutischen Suspension mit q.s. auf 100 Volumprozent angegeben. Dem"Fachmann ist diese Definition geläufig. Da die absolute Dichte der in Wasser suspendierten Teilchen größer sein kann als 1 (und dies normalerweise auch ist) und da Materialien, wie Lecithin, Povidon, Natriumcarboxymethylcullolose oder oberflächenaktive Mittel, nach Zusatz zu Wasser oft kein 1:1-Verhältnis aus Gewicht/Volumen ergeben, könnte jede andere Art der Angabe der Wasserkonzentration in der Summe der Teilchen dazu führen, daß sich mehr oder weniger 100 % (Gewicht/Volumen) ergeben. Die Festlegung der Konzentration der verschiedenen Bestandteile auf einer Gewicht/Volumen-Basis hat ferner nach gleichen Einheiten zu erfolgen, was heißt, es muß 1 g durch 1 ml ausgeglichen werden usw.

Die neue erfindungsgemäße Suspension kann 10 bis 65 % (Gewicht/Volumen) Cefazolin, 0,1 bis 1,0 % (Gewicht/Volumen) Lecithin, 0,1 bis 1,0 % (Gewicht/Volumen) pharmazeutisch unbedenkliches oberflächenaktives Mittel, 0,1 bis 2,0 %

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(Gewicht/Volumen) viskositätseinstellendes Mittel aus der Gruppe Povidon und Natriumcarboxymethylcellulose oder einer Kombination hieraus und Wasser g.s. auf 100 Volumprozent enthalten.

Die bevorzugte Zusammensetzung der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspension beträgt (a) 50 % (Gewicht/Volumen) Cefazolin, (b) 0,5 % (Gewicht/Volumen) Lecithin, (c) 0,3 % (Gewicht/Volumen) eines pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittels, (d) 0,5 % (Gewicht/Volumen) eines Viskositätseinstellenden Mittels aus der Gruppe Povidon und Natriumcarboxymethylcellulose oder einer Kombination hieraus und (e) Wasser g.s. auf 100 Volumprozent.

Selbstverständlich sind genauso wie das zur Injektion geeignete Wasser auch alle im Träger der oben beschriebenen pharmazeutischen Suspension enthaltenen Bestandteile steril, bevor man damit steriles Cefazolin zur Bildung der Suspension vermischt.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Suspension muß unter Anwendung steriler (aseptischer) Maßnahmen durchgeführt werden. Hierzu geeignete Maßnahmen sind dem Fachmann bekannt.

Neben den im einzelnen, oben angegebenen, in der erfindungsgemäßen neuen pharmazeutischen Suspension enthaltenen Bestandteilen kann diese Zusammensetzung auch Konserviermittel, wie eines oder mehrere der oben angegebenen Parabene (Butyl, Äthyl, Methyl oder Propyl) enthalten. Hierzu wird beispielsweise eine bevorzugte Konserviermittelzubereitung aus 0,056 % Methylparaben und 0,006 % Propylparaben mit der besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitung vereinigt. Der Zusatz solcher Konserviermittel zur erfindungsgemäßen Cefazolinsuspension entspricht zwar der üblichen pharmazeutischen Praxis, ist jedoch nicht unbedingt erforderlich und bildet auch nicht Teil der Erfindung.

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Gegenstand der Erfindung ist ferner die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der oben beschriebenen pharmazeutischen Suspension.

Die Verringerung der Teilchengröße des Cefazolins läßt sich erreichen, indem man die Kristalle in einer Hochleistungshammermühle, wie einer Fitzpatrick-Mühle, einer Abriebmühle, wie einer Schutz 0'Neil-Mühle, oder einer Hochdruckluftmühle vermahlt. Zur Vermeidung einer Verunreinigung durch Bakterien oder Pilze müssen beim Mahlprozeß sterile Bedingungen eingehalten werden. Beste Ergebnisse lassen sich durch zwei Durchgänge durch eine bei einem Druck von etwa

4,2 bis 6,3 kg/cm betriebene Luftmühle erreichen. Das Arbeiten mit einer solchen Vorrichtung und die Maßnahmen, die zur Durchführung einer solchen Verfahrensstufe unter aseptischen Bedingungen erforderlich sind, sind dem Fachmann bekannt.

Als Träger wird für das erfindungsgemäße Verfahren zur Injektion geeignetes Wasser benötigt. Dieses Wasser braucht zur Durchführung des Verfahrens nicht steril zu sein, da sich dieser Zustand nach Zusatz aller Bestandteile außer des Cefazolins durch eine Behandlung im Autoklaven erreichen läßt. Das Wasser darf jedoch keine Pyrogene enthalten.

Die Spezifikationen für Lecithin, Povidon und Natriumcarboxymethylcellulose sowie eine Diskussion der pharmazeutisch geeigneten oberflächenaktiven Mittel sind bereits vorher angegeben worden.

Beim Verfahren zur Herstellung der für eine parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Suspension von Cefazolin werden zunächst 35 bis 90 Volumteile zur Injektion geeignetes Wasser in einen geeigneten Behälter gegeben und

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darin auf 80 ⁰C erhitzt. Die Menge an verwendetem Wasser kann umgekehrt zur Konzentration des in der fertigen Suspension gewünschten Cefazolins variiert werden. Für die höchste Konzentration an Cefazolin, nämlich 65 % (Gewicht/Volumen), sind 35 Volumteile Wasser die maximal zu verwendende Menge. Nachdem jedoch die Cefazolinkonzentration der Suspension am Ende auf den gewünschten Wert erniedrigt wird, läßt sich die zu Beginn des Verfahrens benötigte Menge Wasser erhöhen, und eine solche Arbeitsweise emphielt sich normalerweise auch. Man muß jedoch nicht unbedingt so verfahren, da sich durch die Maßnahme der Ergänzung der Suspension auf 100 Volumprozent (q.s. auf 100 Volumprozent) nach erfolgter Zugabe des Cefazolins der erforderliche Wassergehalt der Suspension ergibt. Geht man von einer Suspension mit einem Gehalt von 50 % (Gewicht/Volumen) (500 mg pro ml) Cefazolin unter Verwendung von 35 Volumteilen Wasser aus, dann hat man ein pharmazeutisch zufriedenstellendes Verfahren. Je kleiner die Menge an gesamtem verwendetem Träger ist, um so leichter lassen sich ferner die Materialien beim Sterilisieren handhaben.

Das bevorzugte Verfahren besteht im Zusatz des pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittels zu Wasser, bevor man Lecithin und das Viskositätseinstellende Mittel zugibt. Da es ferner wesentlich ist, daß das Wasser, dem das Lecithin zugesetzt wird, zur Erleichterung der Verteilung dieses Lecithins darin eine Temperatur von 80 ⁰C hat, wird dieses Wasser vor Zugabe des oberflächenaktiven Mittels vorzugsweise auf 80 ⁰C erhitzt.

Während der Zugabe von pharmazeutisch unbedenklichem oberflächenaktivem Mittel, Lecithin und viskositätseinstellendem Mittel sollte auf jedem Fall solange gerührt werden, bis der Mischvorgang und/oder die Verteilung beendet ist.

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Nachdem die Gesamtmenge der oben angegebenen, den Träger modifizierendem Mittel zugesetzt, vermischt und in Wasser dispergiert ist, wird die Zubereitung sterilisiert. Hierzu reicht ein Sterilisieren in einem Autoklaven völlig aus, und ein solches Verfahren sollte über eine Zeitspanne von 60 Minuten bei einer Temperatur von 115 bis 125 C und einem Druck von

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1,4 kg/cm durchgeführt werden. Ein Erhitzen ohne Anwendung von Druck stellt kein zufriedenstellendes Sterilisationsverfahren dar, da hierbei Wasser verdampft. Sogar bei einem Autoklavendruck von 1,4 kg/cm kommt es zu einem geringen Wasserverlust, doch spielt dieser Wasserverlust während der 60 Minuten, während der sich die Zubereitung auf einer Temperatur von 115 bis 125 ⁰C befindet, keine Rolle.

Im Anschluß an die Sterilisation des modifizierten Trägers läßt man diesen Träger am besten auf Raumtemperatur abkühlen, bevor man das Cefazolin zugibt. Sobald der Träger Raumtemperatur erreicht hat, kann das Cefazolin zugesetzt werden, oder man kann den Träger auch eine entsprechende Zeit aufheben, bevor man den Wirkstoff zugibt. Tut man letzteres, dann ist darauf zu achten, daß der Träger steril bleibt, bevor er wieder verwendet wird.

Ein abgewandeltes Verfahren zur Herstellung eines Trägers besteht darin, daß man das pharmazeutisch unbedenkliche oberflächenaktive Mittel und das Viskositätsregulierende Mittel mit dem zur Injektion geeigneten Wasser in der angegebenen Reihenfolge bei Raumtemperatur und natürlich unter Rühren miteinander vermischt. Die hierbei erhaltene Zubereitung wird anschließend unter den oben angegebenen Bedingungen in einem Autoklaven sterilisiert. Nach der Behandlung im Autoklaven kühlt man den sterilisierten modifizierten Träger auf eine Temperatur von etwa 80 C ab und versetzt diesen Träger dann mit vorsterilxsiertem Lecithin, das unter Rühren verteilt wird. Nach erfolgter Lecithinzugabe läßt man die Zubereitung auf Raumtemperatur abkühlen, bevor man das Cefazolin zugibt.

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Soll die pharmazeutisch unbedenkliche Suspension mit Konserviermitteln, wie den bereits beschriebenen Parabenen, versetzt werden, dann tut man dies vor der Sterilisation, und zwar unabhängig davon, ob man nach dem bevorzugten oder nach dem oben angegebenen modifizierten Verfahren zur Herstellung eines Trägers arbeitet. Das Konserviermittel wird vorzugsweise auf jeden Fall jedoch vor Vermischen des oberflächenaktiven Mittels mit dem Wasser zugegeben.

Das feinverteile Cefazolin wird am besten eingemischt, indem man die unlöslichen Kristalle unter kräftigem Rühren langsam zum Träger gibt. Die Teilchen lassen sich nur langsam befeuchten, und darüberhinaus erhöht die Zugabe einer großen Feststoffmenge zum Träger in einer einzigen Menge auch die Agglomerationsneigung des Materials, und zur Verteilung eines solchen agglomerierten Materials ist dann ein ziemlicher Aufwand an Zeit und Mischenergie erforderlich.

Die Mengen der verschiedenen Bestandteile, aus denen sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Suspension zusammensetzt, sind im einzelnen bereits beschrieben worden. Das bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer solchen Suspension ist daher dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) 0,1 bis 1,0 Gewichtsteile eines pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittels mit 35 Volumteilen zur Injektion geeignetem Wasser, das man vorher auf 80 ⁰C erhitzt, unter Rühren vereinigt,

(b) die nach Verfahrensstufe (a) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit 0,1 bis 1,0 Gewichtsteilen Lecithin versetzt,

(c) zu der nach Verfahrensstufe (b) erhaltenen Zubereitung unter Rühren als Viskositätseinstellendes Mittel 0,1 bis 2,0 Gewichtsteile Povidon und/oder Natriumcarboxymethylcellulose gibt.

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(d) die nach Verfahrensstufe (c) erhaltene Zubereitung zum -

Sterilisieren 60 Minuten bei einer Temperatur von 115 bis 125 ⁰C

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und einem Druck von 1,4 kg/cm in einem Autoklaven sterilisiert,

(e) die nach Verfahrensstufe (d) erhaltene Zubereitung auf Raumtemperatur abkühlt,

(f) die nach Verfahrensstufe (e) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit 10 bis 65 Gewichtsteilen sterilem Cefazolin, das zu wenigstens 80 % über eine Korngröße von weniger als 10 ,um und insgesamt über eine Korngröße von weniger als 100 ,um verfügt, versetzt und

(g) die gemäß Verfahrensstufe (f) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit einer zur Ergänzung dieser Suspension auf 100 Volumteile (q.s. auf 100 Volumteile) ausreichenden Menge zur Injektion geeignetem sterilem Wasser versetzt.

Das besonders bevorzugte Verfahren zur Herstellung der für eine parenterale Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen neuen pharmazeutischen Suspension ist dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) 0,3 Gewichtsteile eines pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittels unter Rühren zu 35 Volumteilen zur Injektion geeignetem und vorher auf 80 C erhitztem Wasser gibt,

(b) die nach Verfahrensstufe (a) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit 0,5 Gewichtsteilen Lecithin versetzt,

(c) der gemäß Verfahrensstufe (b) erhaltenen Zubereitung unter Rühren als Viskositätseinstellendes Mittel 0,5 Gewichtsteile Povidon und/oder Natriumcarboxymethylcellulose zusetzt,

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(d) die gemäß Verfahrensstufe (c) erhaltene Zubereitung zum Sterilisieren 60 Minuten bei einer Temperatur von 115 bis 125 ⁰C und einem Druck von 1,4 kg/cm in einem Autoklaven behandelt ,

die nach Verfahrensstufe (d) erhaltene Zubereitung auf Raumtemperatur abkühlt,

(f) die nach Verfahrensstufe (e) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit 50 Gewichtsteilen sterilem Cefazolin, das zu wenigstens 80 % über eine Teilchengröße von unter 10 ,um und insgesamt über eine Teilchengröße von unter 100 ,um verfügt, versetzt und

(g) die nach Verfahrensstufe (f) erhaltene Zubereitung mit einer zur Ergänzung der Suspension auf 100 Volumteile (q.s. auf 100 Volumteile) ausreichenden Menge an zur Injektion geeignetem sterilem Wasser versetzt.

Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels weiter erläutert.

Herstellung einer Cefazölinsuspension mit einem Wirkstoffgehalt

von 0,5 g pro ml

5 1 zur Injektion geeignetes Wasser werden in ein mit einem kräftigen Rührer versehenes geeignetes Reaktionsgefäß gegeben, worauf man das Wasser auf eine Temperatur von 80 ⁰C erhitzt. Das warme Wasser wird anschließend unter Rühren mit 5,6 g Methylparaben und 0,6 g Propylparaben versetzt, wobei man solange weiterrührt, bis die Lösung klar ist. Die auf 80 ⁰C erhitzte Zubereitung aus Paraben und Wasser wird anschließend mit 24,8 g Polysorbat 80 versetzt, worauf man.

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24,8 g Natriumcarboxymethylcellulose und 24,8 g Povidon zugibt, Das Gemisch wird solange kräftig weiter gerührt, bis alles sauber verteilt ist, und im Anschluß daran werden zur Fertigstellung des Trägers für die Suspension unter Rühren 46,4 g Lecithin zugegeben. Das diesen fertigen Träger enthaltende Reaktionsgefäß wird dann in einen Autoklaven gebracht und darin 60 Minuten bei etwa 121 C und einem Druck von 1,4 kg/cm sterilisiert. Nach erfolgter Behandlung im Autoklaven wird der den sterilisierten Träger enthaltende Behälter entnommen und über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der abgekühlte und sterile Träger wird dann unter sehr starkem Rühren langsam mit 5,330 g sterilem Cefazolin versetzt, das zu mehr als 90 % eine Korngröße von weniger als 10 ,um und insgesamt eine Korngröße von weniger als 100 ,um hat. Die angegebene Menge Cefazolin ergibt einen 12-prozentigen Überschuß. Nach völliger Verteilung des Cefazolins im Träger wird das Volumen der Suspension durch Zugabe von etwa 1,066 1 zur Injektion geeignetem sterilem Wasser auf 10 1 ergänzt (g.s. auf 10 Liter) und etwa 1 Stunde weiter gerrührt. Zugabe von Cefazolin und zur Injektion geeignetem sterilem Wasser erfolgen unter üblichen aseptischen Verfahrensbedingungen.

Die in obiger Weise hergestellte Cefazolinsuspension hat eine Dichte von etwa 1,210 g pro ml und entspricht einem Wirkstoff gehalt von 554 mg pro ml.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Cefazolinsuspension reizt bei einer Injektion weniger stark als eine entsprechende Cefazolinnatriumlösung. Das heutige Handelsprodukt ist Cefazolinnatrium, welches in Wasser löslich ist und parenteral in Form einer Lösung verabreicht wird. Verabreicht man gleiche Mengen von 0,5 g antibiotischer Aktivität als Cefazolinnatriumlösung oder als Cefazolinsuspension, indem man insgesamt 1 ml

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hiervon jeweils in den Gluteusmuskel eines Kaninchens spritzt, dann liegt das mittlere Volumen des entzündeten Muskels für Cefazolinnatrium bei 4,29 ecm und für Cefazolin im Vergleich dazu bei 2,26 ecm. Jede Zubereitung wird dem gleichen Kaninchen gespritzt, und zwar eine in die rechte Hüfte und die andere in die linke Hüfte. 24 Stunden später wird das Kaninchen getötet, worauf man den entzündeten Muskel aus jeder Seite herausschneidet und das normale Gewebe entfernt. Die Masse an entzündetem Gewebe gibt man dann zu 50 ml Wasser, das sich in einem 100 ml Meßzylinder befindet, und das Volumen des hierdurch verdrängten Wassers wird als Volumen des entzündeten Gewebes angesehen. Dieser Vergleichsversuch zeigt eine etwa 50-prozentige Verringerung der Reizwirkung durch die Cefazolinsuspension im Vergleich zum Cefazolinnatrium.

Die Cefazolinsuspension erweist sich darüberhinaus auch als länger wirksame Form des Antibioticums als das Cefazolinnatrium. Vergleicht man die erfindungsgemäße Cefazolinsuspension bezüglich der Dauer der Blutspiegel bei Hunden mit Cefazolinnatrium, dann halten die Blutspiegelwerte bei Cefazolin einer Messung zufolge mehr als zweimal solange als bei Cefazolinnatrium. Zwei Gruppen aus je 6 weiblichen Beagle-Hunden werden mit 10 mg/kg Cefazolinaktivität gespritzt. Eine Tiergruppe erhält Cefazolinsuspension, und die andere Tiergruppe spritzt man mit Cefazolinnatriumlösung. Die Blutspiegelwerte in mg/ml zu den angegebenen Zeitspannen nach Injektion gehen aus der folgenden Tabelle hervor.

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Tabelle Blutspiegelwerte an Cefazolinaktivität in mg/ml beim Hund

Durch parenterale Injektion (i.m.) verab- Zeit nach Injektion (Stunden)

reichte Form 0,5 1 1,5 2 3 4

Cefazolin-Suspension 3,6 7,1 8,3 9,7 8,2 6,0 3,5 Cefazolin-Lösung 25,8 19,7 11,0 6,7 2,7 N.A.⁺

N.A. = unter 0,08 mg/ml

Die obigen Versuchswerte zeigen deutlich die Überlegenheit der neuen pharmazeutischen Cefazolinsuspension gegenüber dem bekannten Produkt, da entsprechend langer anhaltende Blutspiegelwerte eine längere Zeitspanne zwischen den einzelnen Injektionen ermöglichen, was die Anzahl an Injektionen erniedrigt, die pro Tag bei einem Patienten, dem Cefazolin verabreicht werden soll, zur Aufrechterhaltung eines therapeutisch wirksamen Blutspiegels erforderlich sind.

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Claims

Patentansprüche

Ί 1 Zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Suspension, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen aus Cefazolin, Lecithin, einem pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittel, Wasser und Povidon und/oder Natriumcarboxymethylcellulose als viskositätseinstellendem Mittel besteht.
2. Suspension nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie 10 bis 65 % (Gewicht/Volumen) Cefazolin, 0,1 bis 1,0 % (Gewicht/Volumen) Lecithin, 0,1 bis 1,0 % (Gewicht/Volumen) pharmazeutisch unbedenkliches oberflächenaktives Mittel, 0,1 bis 2,0 % (Gewicht/Volumen) viskositätöeinstellendes Mittel und zur Injektion geeignetes Wasser g.s. auf 100 Volumprozent enthält.
3. Suspension' nach Anspruch 1 oder 2, dadurch

gekennzeichnet , daß sie

(a) 50 % (Gewicht/Volumen) Cefazolin,

(b) 0,5 % (Gewicht/Volumen) Lecithin,

(c) 0,3 % (Gewicht/Volumen) pharmazeutisch unbedenkliches oberflächenaktives Mittel,

(d) 0,5 % (Gewicht/Volumen) Viskositätseinstellendes Mittel und

(e) zur Injektion geeignetes Wasser q.s. auf 100 Volumprozent enthält.

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4. Suspension nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß das pharmazeutisch unbedenkliche oberflächenaktive Mittel Polysorbat 80 ist.
5. Suspension nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Viskositätseinstellende Mittel Povidon ist.
6. Suspension nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Viskositätseinstellende Mittel Natriumcarboxymethylcellulose ist.
7. Suspension nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Viskositätseinstellende Mittel eine Kombination aus Povidon und Natriumcarboxymethylcellulose ist.
8. Verjähren zur Herstellung einer lagerstabilen, zur parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Suspension von Cefazolin, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) das Cefazolin unter aseptischen Bedingungen so zerkleinert, daß zumindest 80 % über eine Teilchengröße von weniger als 10 /um und das gesamte Material über eine Teilchengröße von weniger als 100 ,um verfügen,

(b) Wasser für eine Injektion auf 80 ⁰C erhitzt,

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(c) das gemäß Verfahrensstufe (b) erhaltene Wasser unter Rühren mit einem pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittel vermischt,

(d) die gemäß Verfahrensstufe (c) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit Lecithin vermischt,

(e) die nach Verfahrensstufe (d) hergestellte Zubereitung unter Rühren mit Povidon und/oder Natriumcarboxymethy!cellulose als viskositätseinstellendem Mittel vermischt,

(f) die gemäß Verfahrensstufe (e) erhaltene Zubereitung durch 60 Minuten langes Behandeln im Autoklaven bei einer Temperatur voi

sterilisiert,

Temperatur von 115 bis 125 ⁰C und einem Druck von 1,4 kg/cm

(g) die nach Verfahrensstufe (f) erhaltene Zubereitung auf Raumtemperatur abkühlt und

(h) das gemäß Verfahrensstufe (a) hergestellte Cefazolin unter Rühren mit der nach Verfahrensstufe (g) erhaltenen Zubereitung vermischt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man

(a) 0,1 bis 1,0 Gewichtsteile eines pharmazeutisch unbedenklichen oberflächenaktiven Mittels mit 35 Volumteilen zur Injektion geeignetem Wasser, das man vorher auf 80 ⁰C erhitzt, unter Rühren vereinigt,

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(b) die nach Verfahrensstufe (a) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit 0,1 bis 1_f0 Gewichtsteilen Lecithin versetzt,

(c) zu der nach Verfahrensstufe (b) erhaltenen Zubereitung unter Rühren als Viskositätseinstellendes Mittel 0,1 bis 2,0 Gewichtsteile Povidon und/oder Natriumcarboxymethylcellulose gibt,

(d) die nach Verfahrensstufe (c) erhaltene Zubereitung zum

Sterilisieren 60 Minuten bei einer Temperatur von 115 bis 125 ⁰C

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und einem Druck von 1,4 kg/cm in einem Autoklaven sterilisiert,

(e) die nach Verfahrensstufe (d) erhaltene Zubereitung auf Raumtemperatur abkühlt,

(f) die nach Verfahrensstufe (e) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit 10 bis 65 Gewichtsteilen sterilem Cefazolin, das zu wenigstens 80 % über eine Korngröße von weniger als 10 ,um und insgesamt über eine Korngröße von weniger als 100 ,um verfügt, versetzt und

(g) die gemäß Verfahrensstufe (f) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit einer zur Ergänzung dieser Suspension auf 100 Volumteile (q.s. auf 100 Volumteile) ausreichenden Menge zur Injektion geeignetem sterilem Wasser versetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet , daß man

(a) 0,3 Gewichtsteile eines pharmazeutisch unbedenklichen oberflächentkiven Mittels unter Rühren zu 35 Volumteilen zur Injektion geeignetem und vorher auf 80 ⁰C erhitztem Wasser gibt,

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(b) die nach Verfahrensstufe (a) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit 0,5 Gewichtsteilen Lecithin versetzt,

(c) der gemäß Verfahrensstufe (b) erhaltenen Zubereitung unter Rühren als Viskositätseinstellendes Mittel 0,5 Gewichtsteile Povidon und/oder Natriumcarboxymethylcellulose zusetzt,

(d) die gemäß Verfahrensstufe (c) erhaltene Zubereitung zum Sterilisieren 60 Minuten bei einer Temperatur von 115 bis 125 ⁰C u

handelt,

125 ⁰C und einem Druck von 1,4 kg/cm in einem Autoklaven be-

(e) die nach Verfahrensstufe (d) erhaltene Zubereitung auf Raumtemperatur abkühlt,

(f) die nach Verfahrensstufe (e) erhaltene Zubereitung unter Rühren mit 50 Gewichtsteilen sterilem Cefazolin, das zu wenigstens 80 % über eine Teilchengröße von unter 10 ,um und insgesamt über eine Teilchengröße von unter 100 ,um verfügt, versetzt, und

(g) die nach Verfahrensstufe (f) erhaltene Zubereitung mit einer zur Ergänzung der Suspension auf 100 Volumteile (g.s. auf 100 Volumteile) ausreichenden Menge an zur Injektion geeignetem sterilem Wasser versetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß man als pharmazeutisch unbedenkliches oberflächenaktives Mittel Polysorbat 80 verwendet .

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12. Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet. , daß man als viskositätsregulierendes Mittel Povidon verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man als viskositätsregulierendes Mittel Natriumcarboxymethylcellulose verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man als viskositätsregulierendes Mittel eine Kombination aus Povidon und Natriumcarboxymethylcellulose verwendet.

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