DE2130346C3 - Unterstützende Mittel bei malignen Geschwulsterkrankungen und viricide Mittel - Google Patents

Description

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Herstellung von Präparaten zur intravenösen DIbenzoylperoxid

Verabreichung

Die Verbindung wird direkt oder über das Lymph-

AIs Lösungsmittel wird. Polyäthylenglykol (200) system in das Blut gegeben. Die Verbindung ist im

und Polyoxyäthylen-sorbitol-monooleat im Verhältnis 5 Blut bei einem normalen pH-Wert stabil und durch-

von 1: 1,5 verwendet Zu dieser Mischung wird läuft in gelöstem Zustand den Organismus. Wenn sie

1 Gewichtsprozent des Natriumsalzes der Dioctyl- die erkrankten Zellen erreichi — im Metabolismus

sulfobernsteißsäure gegeben. Zu der erhaltenen visko- dieser Zellen ist gewöhnlich viel Milchsäure zu-

sen Flüssigkeit fügt man unter mechanischem Rühren gegeben — bzw. wenn sie Bereiche mit saurem pH-

beispielsweise 0,2 bis 2 Gewichtsprozent Dibenzoyl- to Wert erreicht, entwickelt sie naszierenden Sauerstoff,

peroxid und 0,2 bis 2 Gewichtsprozent Benzil. Dabei welcher »in situ* oxydierend wirkt. Gleichzeitig ent-

ist es für die Auflösung nicht von Bedeutung, in steht Benzoesäure, welche in den Zellen abgelagert

weicher Reihenfolge die beiden Substanzen zugegeben wird,
werden. Die Lösung sollte gelegentlich gerührt werden,

ein ununterbrochenes Rühren ist nicht notwendig. 15 Benzil
Nach 24 Stunden werden 3 Gewichtsprozent Benzylalkohol zugegeben. Damit ist die Flüssigkeit zur Die Verbindung wird ebenfalls direkt oder über aseptischen Abfüllung in Injektionsampullen fertig. das Lymphsystem in das Blut gegeben. In einigen Sowohl die nicht abgefüllte flüssigkeit als auch die abnormen Fällen, beispielsweise in krebsartigen Injektionsampullen müssen gekühlt aufbewahrt wer- 20 Tumoren und ihren Metastasen sowie in Vira focii, den. wird die Substanz durch molekularen Austausch in

Bei Präparaten zur intravenösen Applikation kön- Diphenylglykolsäure umgelagert, die in den abnormen nen auch Propylenglykol, pflanzliche öle und öl- Zellen dann weiter in Diphenylessigsäure und Wassersäureäthylester verwendet werden. Stoffperoxid umgewandelt wird. Diese Reaktionsfolge „ , „ „ _ «,j ^a5 ^w'^r{i durch die Tatsache gestützt, daß eine Oxydation Herstellung von Präparaten zur Verwendung _{und eine AblagerU}ng von Diphenylessigsäure nachals Suppository ^β« werden konnten.

Als Grundmasse können Kakaobutter oder syn- Es ist anzunehmen, daß die Wirkstoffe in die Reprothetische Massen wie Monolen, Witepsol od. dgl. duktionsprozesse der Viren eingreifen, indem sie verwendet werden. In allen Fällen wird die Masse 30 oxydativ bestimmte Komponenten zerstören, die zu auf 80°C erhitzt und unter mechanischem Rühren ihrem Aufbau notwendig sind und eine freie Aminowerden 1 bis 4 Gewichtsprozent Benzil und danach oder Guanidinogruppe aufweisen. Eine solche Kombeispielsweise 0,5 bis 2 Gewichtsprozent Dibenzoyl- ponente ist beispielsweise Lysin oder Arginin. Zur peroxid zugegeben, wobei die Temperatur auf 80^cC Unterstützung dieser Annahme soll darauf hingegehalten wird. Nach der Auflösung der Verbindungen, 35 wiesen werden, daß Histamin in situ bei leicht alkawelche bei Rühren etwa 15 Minuten beansprucht, lischem pH, selbst bei einem pH-Wert von 7 innerhalb läßt man die Masse abkühlen. Danach können die kurzer Zeit durch Oxydation zersetzt wird.
Suppositorien hergestellt werden. Bei Verwendung des Mittels der Erfindung in

Von den vorstehend erwähnten Produkten ist Testtumoren wird bei der Behandlung mit diesen VerKakaobutter ein Naturprodukt, das aus Estern von 40 bindungen der Prozeß einer Fokal-Nekrose hervor-

pflanzlichen, gesättigten oder ungesättigten Fett- gerufen. Die Nekrose ist auf Entstehungsherde be-

säuren mit Glycerin besteht. Witepsol ist ein synthe- grenzt und verhindert die Ausbreitung von Viren,

tisches Produkt und besteht aus einer gesättigten Die selektive fokale Nekrobiose- oder Abiose-

pflanzlichen Fettsäure mit einer geraden Anzahl von Wirkung ließ sich mit Hilfe von Fotografien beweisen. Kohlenstoffatomen, die mit Glycerin verestert ist. 45 Diese Fotografien zeigten die örtlich begrenzten

Übereinstimmend mit dem weiter oben Ausge- Wirkungen bei oraler Verabreichung auf maligne

führten kann die die Basis für die Suppositorien Zellen von Gebärmuttermund-Tumoren. Bei diesen

bildende Lösung bei niedrigeren Temperaturen her- Zellen wurden nach einigen Tagen Alterungser-

gestellt werden, jedoch muß dann längere Zeit ge- scheinungen, Kariolyse und schließlich das Absterben rührt werden. 50 der Zellen beobachtet.

Die Suppositorien müssen gekühlt aufbewahrt Weiterhin konnte die selektiv* Fokal-Nekrose in

werden. Fällen von Adenocarcinomen der Brust in C_sHhe-

Bei allen Arten von Virusprozessen besteht die Mäusen, ebenso in Zellen von Aszites-Carcinotnen

emplwlilciswerte Dosierung darin, daß viermal tag- nach Ehrlich nachgewiesen werden,
lieh je 3 Kapseln od. dgl. mit dem zur oralen Ver- 55 Präparate, welche die beschriebenen Verbindungen

wendung vorgesehenen Präparat zu den Mahlzeiten enthalten, wurden unter Berücksichtigung sowohl

verabreicht werden, nämlich zum Frühstück, zum ihrer möglichen Toxizität als auch ihrer therapeu-

Mittagessen, zur nachmittäglichen Mahlzeit und zum tischen Aktivität eingehend geprüft.

Abendessen. In den Toxizitäts-Tests erwies es sich, daß die Ver-

In schweren Fällen -.vird mit der Behandlung so 60 bindungen vollkommen nichttoxisch wirken. Sie verbegonnen, daß zusätzlich eine tägliche subkutane Ursachen weder Veränderungen des Gewebes noch Injektion von 4 ecm in Bereiche mit tiefem Fettgewebe embryopathische Veränderungen. Weiterhin verändern verabreicht wird, beispielsweise einen Monat lang. sie weder die Kreislauffunktion, noch das Elektrö-

Im Falle einer Grippeinfektion reicht die Ver- kardiogramm und das Elektroencephalogramm. abreichung einer Kapsel morgens und abends für eine 65 Weiterhin verändern sie weder das Blutbild noch die

Dauer von 1 bis 3 Tagen aus. normalen Analysenwerte. Nierenfunktionsstörungen

Es wird angenommen, daß der Wirkungsmechanis- treten ebenfalls nicht auf. Daher existieren keine

mus der oben erwähnten Wirkstoffe der folgende ist: Kontra-Indik- ionen oder Nebenerscheinungen, die

die Verwendung der Verbindungen in Kurz- oder Langzeit-Behandlungen verbieten.

In den klinischen Versuchen wurden auf dem Gebiet der Veterinärmedizin übirraschende Resultate erzielt, beispielsweise bei der Behandlung von Geflügel-Leukose, Maul- und Klauenseuche bei Kühen, Bulkn und Schweinen, bei virus-verursacLen Fehlgeburten bei Schafen sowie bei mycoplasma-verursachten Lungenentzündungen bei Schweinen und Kälbern. Ebenfalls überraschende Resultate zeigten sich in der Humanmedizin bei Behandlungen beispielsweise von Grippe, Hepatitis, Herpes Zoster, Masern, Mumps, Plattensklerose und allgemein bei allen Arten von Virus-Prozessen, selbst bei Warzen und verschiedenen Krebsformen, beispielsweise bei Blasen-, Lungen- oder Magenkrebs u. dgl.

In den folgenden Tabellen sind Lei der klinischen Erprobung des Mittels der Erfindung erhaltene Ergebnisse zusammengefaßt.

Das Mittel der Erfindung wurde oral verabreicht, die Verabreichungsform bestand aus einer Lösung von 3,80 g Benzil und 1,90 g Dibenzoylperoxid in 150 ml Kakaobutter. Die tägliche Dosis betrug 1,024 g Benzil und 0,512 g Dibenzoylperoxid.

Die Behandlung der Patienten wurde auch nach der as Entlassung aus der klinischen Behandlung fortgesetzt. Die postoperative Behandlung begann 3 bis 5 Tage nach der Operation.

Tabelle 1

Inoperable bronchogene Carcinoma, behandelt mit dem Mittel der Erfindung Innerhalb eines Zeitraumes zwischen einem und eineinhalb Jahren erhaltene Ergebnisse nach Beendigung der Behandlung.

Exitus ohne wahrnehmbare Verbesserung 6

Exitus nach zeitweiliger Besserung 4

Es leben 3

13

Tabelle 2

Pulraonare Resektion wegen bronchogener Carcinoma. Anschließende Behandlung mit dem Mittel der Erfindung oder Placebos.

	Mittel der Erfindung	Placebos
Geheilt Es leben mit Metastasen Verstorben	22 1 1	14 5 2
Total Schlechte Ergebnisse Schlechte Ergebnisse, % ..	24 2 8,3	21 7 33,3

Claims (1)

1 2

Die Mittel der Erfindung können direkt in den

Patentanspruch: Bluikreislauf eingeführt oder vom Blut über das

Lyraphsystem absorbiert werden, wodurch alle die-

Unterstützende Mittel bei malignen Geschwulst- jenigen Stellen im Organismus erreicht werden, die erkrankungen und viricide Mittel, dadurch 5 angegriffen sein könnten.

gekennzeichnet, daß sie Benzfl und Di- Die Mittel der Erfindung können weiterhin ge-

benzoylperoxid, gelöst in einem Träger, enthalten, bräuchliche Zusätze enthalten, z. B. antiseptische oder wobei der Gehalt an Benzil und Dibenzoylperoxid, viskositätsbeeinflussende Substanzen, Netzmittel, Lobezogen auf den Träger, 1 bis 4 Gewichtsprozent kalanästhetika (in Injektionspraparaten), Mittel zur bzw. 0,5 bis 2 Gewichtsprozent für die orale oder 10 Vergrößerung der Löslichkeit u. dgL
rektale Verabreichungsfonn, jeweils 0,5 bis 1,5 Ge- Die als Lösungsmittel verwendeten fetten Öle oder

Wichtsprozent für die intramuskuläre oder sub- ölsäureäthylester sollen einen Sauregehalt aufweisen, kutane Verabreichungsform und jeweils 0,2 bis der so klein wie möglich ist. Hierzu ist es erforderlich, 2 Gewichtsprozent für die intravenöse Verab- Öle oder Ölsäureäthylester guter Qualität zu verreichungsform beträgt. 15 wenden, wie sie von den verschiedenen Phannacopoen

vorgeschrieben werden. Das als Lösungsmittel verwendbare Polyäthylenglykoi kann ein Molekular-

gewicht zwischen 185 und 225 und eine spezifische

Dichte von etwa 1,12 aufweisen,
ao Die Herstellung der Mittel der Erfindung wird im

Die Erfindung betrifft unterstützende Mittel bei folgenden näher erläutert,
malignen Geschwulsterkrankungen und viricide Mittel,

die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Benzil und Herstellung von Präparaten zur oralen

Dibenzoylperoxid, gelöst in einem Träger, enthalten, Applikation

wobei der Gehalt an Benzil und Dibenzoylperoxid, 25

bezogen auf den Träger, 1 bis 4 Gewichtsprozent bzw. Fettes Öl oder ölsäureäthylester werden auf etwa

0,5 bis 2 Gewichtsprozent für die orale oder rektale 80°C erhitzt, und unter heftigem mechanischem Verabreichungsform, jeweils 0,5 bis 1,5 Gewichts- Rühren werden beispielsweise 1 bis 4°_o Benzil und Prozent für die intramuskuläre oder subkutane Ver- danach beispielsweise 0,5 bis 2% Dibenzoylperoxid abreichungsform und jeweils 0,2 bis 2 Gewichts- 30 (getrocknet) zugegeben.

Prozent für die intravenöse Verabreichungsform 15minütiges Rühren bei 80" C ist zur Lösung beider

beträgt. Substanzen ausreichend. Nach dem Abkühlen der

Gesunde Zellen unterscheiden sich von erkrankten Lösung ist sie als oral verabreichbares Präparat fertig, chemisch unter anderem bezüglich des pH-Wertes Sie kann gegebenenfalls in Kapseln abgefüllt werden, und des Redoxpotentials. Das Mittel der Erfindung 35 Es ist dabei zu beachten, daß, falls die Mischung auf enthält Wirkstoffe, die nicht toxisch sind und im beispielsweise 70°C an Stelle von 80^cC erhitzt wird, lebenden Organismus keine schädlichen Nebeneffekte eine Auflösung noch stattfindet, jedoch ist es in einem verursachen. Sie sind unter den im lebenden Organis- solchen Falle notwendig, wesentlich länger als 15 Mimus normalerweise vorherrschenden schwach alka- nuten zu rühren.

tischen Bedingungen stabil, wirken jedoch bei pH- 40 ,, „ _n . , -».»,„_m.,,i, 1-

Werten von wender als 7 als Oxidationsmittel, welche Herstellung von Präparaten zur intramuskulären
infolge der in din veränderten oder neu gebildeten ^oder *"b^{kutanen ln}J^ektlon

Zellen herrschenden pH-Werte oder Redoxpotentiale Eine Lösung wi* ^e vorstehend zur oralen Verabeinen selektiven, gegebenenfalls unter Wirkung von reichung besr^v.. ,ebene kann in gekühltem Zustand naszierendem Sauerstoff verlaufenden Oxidations- 45 und bei niedriger Dosierung einige Tage, insbesondere effekt ausüben, der unter gleichzeitiger Bildung einer 4 oder 5 Tage später für eine intramuskuläre oder in den befallenen Zellen abgelagerten, eine abiotische subkutane Injektion verwendet werden. Zur Her-Umgebung verursachenden sowie eine Zellalterung Stellung der Lösung können 0,5 bis 2% der beiden und nachfolgende Nekrose bewirkenden antiseptischen Verbindungen sowie 3 % Benzylalkohol unter mecha-Substanz verläuft. Die Mittel der Erfindung enthalten 50 nischem Rühren gelöst werden,
weiterhin die Wirkstoffe im Kreislaufsystem zu den Nachdem sich die Substanzen gelöst haben —

veränderten bzw. neu gebildeten Zellen transpor- 5 Minuten sind ausreichend —, wird die Lösung abtierende, ein lipophiles Lösungsmittel aufweisende gekühlt. Danach werden in der Kälte unter heftigem Trägersubstanz. Die aus den Wirkstoffen in den Rühren 3 Gewichtsprozent Benzylalkohol hinzuge-Zellen gebildeten Substanzen verhindern das Wachs- 55 geben.

turn von Viren, indem sie entweder direkt in deren Diese Lösung, filtriert und in verschlossene Phiolen

Reproduktionsprozeß eingreifen oder indem sie die oder Ampullen abgefüllt, kann 4 bis 5 Tage später erkrankten Zellen abtöten, so daß eine selektive als injizierbare Lösung für subkutane oder intraabiotische Umgebung entsteht. muskuläre Injektionen verwendet werden. Die Lösung

Als Trägersubstanzen können z. B. Polyäthylen- 60 soll bei Temperaturen zwischen 0 und 5°C aufbeglykol, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Poly- wahrt werden.

oxyäthylen-sorbitolmonooleat, Propylenglykol, Fett- Die vorstehend beschriebene Lösung kann auch

säureester, insbesondere fette öle und Ölsäureäthyl- bei Raumtemperatur unter Rühren, selbst mit einer ester, Kakaobutter, Monolen oder Witepsol verwendet größeren Konzentration an aktiven Verbindungen, werden. 65 hergestellt werden, jedoch muß das Rühren wesent-

Zweckmäßigerweise läßt man die erhaltenen Lö- lieh länger, nämlich 2 Stunden lang ausgeführt werden, sungen der Wirkstoffe in dem Trägermaterial vor der Danach wird die Lösung zur nachfolgenden asep-Verabreichung vier bis fünf Tage stehen. tischen Abfüllung in Flaschen gekühlt aufbewahrt.