DE2513797C2 - Pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung der bekannten Verbindung 2,6-Diisopropylphenol als Anästheticum.
Aus der US-PS 21 04 412 ist es bekannt, daß die verschiedensten Phenole, welche sekundäre und tertiäre Alkylsubstituenten aufweisen, bemerkenswerte therapeutische Eigenschaften besitzen und daß sie insbesondere als Antiseptica und Germicide verwendet werden können. Es wird berichtet, daß sie kräftig öllösliche Germicide darstellen, weshalb sie in medizinischen Cremes und ähnlichen Produkten verwendbar sind.
Aus der US-PS 34 76 838 ist es bekannt, daß 2,6-Diisopropylphenol ein kräftiges Antioxidans ist und biocide Eigenschaften aufweist. Es wird berichtet, daß es zum Schutz von Erdölwachs, Paraffinwachs und mikrokristallinem Wachs gegen Oxidation eingesetzt werden kann.
Gemäß "Food and Cosmetics Toxicology", Band 7 (1969), Seiten 603 bis 619, wurde 2,6-Diisopropylphenol bereits bei Versuchstieren zur Behandlung der Leber und des Leberenzymsystems verwendet.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, daß 2,6-Diisopropylphenol parenteral an Warmblütler verabreicht werden kann, um eine allgemeine Anästhesie zu erzeugen. Die Verbindung 2,6-Diisopropylphenol ist eine bekannte Verbindung, welche durch bekannte Verfahren hergestellt werden kann. Bei Labortemperatur ist sie flüssig (Fp 18°C).
2,6-Diisopropylphenol kann als sterile pharmazeutische Zusammensetzung verwendet werden, welche diese Verbindung gemeinsam mit einem sterilen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung sich dazu eignet, entweder direkt oder nach einer Verdünnung mit einem flüssigen Verdünnungsmittel an Warmblütler parenteral verabreicht zu werden.
Verwendet wird vorzugsweise eine wäßrige Zusammensetzung, welche die Verbindung 2,6-Diisopropylphenol in steriler Mischung mit Wasser und einem oberflächenaktiven Mittel oder einem anderen löslich machenden Mittel enthält. Sie kann gegebenenfalls auch ein oder mehrere zusätzliche Lösungsmittel enthalten.
Alternativ kann die Zusammensetzung eine wäßrige Zusammensetzung sein, welche die Verbindung 2,6-Diisopropylphenol in steriler Mischung mit Wasser und einem zusätzlichen wassermischbaren, nicht-wäßrigen Lösungsmittel enthält, wobei die Verhältnisse derselben so gewählt sind, daß eine homogene Zusammensetzung erhalten wird.
Alternativ kann die Zusammensetzung auch eine flüssige nicht-wäßrige Zusammensetzung sein, welche aus einer sterilen Lösung der Verbindung 2,6-Diisopropylphenol in einem geeigneten, wassermischbaren, nicht-wäßrigen Lösungsmittel besteht, wobei diese Lösung gegebenenfalls auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten kann. Eine solche Zusammensetzung kann direkt für eine parenterale Verabreichung, insbesondere an Tiere, verwendet werden. Sie kann aber auch eine konzentrierte Lösung sein, die mit sterilem Wasser, das gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel enthält, verdünnt werden kann, wobei die sterile verdünnte wäßrige Zusammensetzung dann solcherart ist, wie es in den beiden vorstehenden Absätzen beschrieben ist.
Alternativ kann die Zusammensetzung auch aus einem sterilen festen oder halb-festen Gemisch von 2,6-Diisopropylphenol mit einem festen Verdünnungsmittel, wie z. B. Lactose, Saccharin-natrium oder ein Cyclodextran, bestehen, wobei die Zusammensetzung mit einem sterilen wäßrigen Verdünnungsmittel verdünnt werden kann, um eine Zusammensetzung herzustellen, die in den beiden Absätzen beschrieben ist, die dem letzten obigen Absatz vorhergehen.
Alternativ kann die Zusammensetzung auch eine Öl-in-Wasser-Emulsion sein, bei welcher das 2,6-Diisopropylphenol entweder alleine oder als Lösung in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie z. B. einem pflanzlichen Öl, beispielsweise Erdnußöl, oder einem Ester einer Fettsäure, beispielsweise Äthyloleat, unter Zuhilfenahme eines oberflächenaktiven Mittels in Wasser emulgiert ist.
Ein geeignetes oberflächenaktives Mittel ist beispielsweise ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel, wie z. B. ein Kondensationsprodukt aus Äthylenoxid mit einer Fettsäure, wie z. B. Polyoxyäthylenlaurat, -stearat oder -oleat, wie z. B. ein oberflächenaktives Mittel, das unter dem Warenzeichen "Myrj" bekannt ist; oder ein Kondensationsprodukt aus Äthylenoxid mit einem pflanzlichen Öl, wie z. B. Castoröl, oder einem Derivat davon, wie z. B. ein oberflächenaktives Mittel, das unter den Warenzeichen "Cremophor", "Micelliphor", "Texofor" D, "Emulphor" (oder "Mulgofen") bekannt ist; oder ein Kondensationsprodukt aus Äthylenoxid mit einem langkettigen Alkohol, wie z. B. Polyoxyäthylen- cetyl-, -lauryl-, -stearyl- oder -oleyl-äther, wie z. B. das oberflächenaktive Mittel, das unter dem Warenzeichen "Brÿ" bekannt ist; oder ein Kondensationsprodukt aus Äthylenoxid mit einem Teilester, der sich von einer Fettsäure und einem Hexitanhydrid ableitet, wie z. B. ein Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, -monopalmitat, -monostearat oder -monooleat, wie z. B. ein oberflächenaktives Mittel, das unter dem Warenzeichen "Tween" bekannt ist; oder ein Polyoxyäthylen/ Polyoxypropylen-Blockmischpolymer, wie z. B. dasjenige oberflächenaktive Mittel, das unter dem Warenzeichen "Pluronic" bekannt ist.
Spezielle oberflächenaktive Mittel der obigen Type, die in den Zusammensetzungen verwendet werden können, sind diejenigen, die unter den folgenden Warenzeichen bekannt sind: "Tween" 20, 40, 60 oder 80; "Myrj" 52 oder 53; "Brÿ" 35; "Pluronic" F68; "Emulphor" (oder "Mulgofen") EL 620 oder EL 719; "Texophor" D40 oder D80; "Cremophor" EL, RH40 oder RH60 oder "Micelliphor". Von diesen werden "Cremophor" EL, "Cremophor" RH40, "Micelliphor" oder "Pluronic" F68 bevorzugt.
Andere oberflächenaktive Mittel, die in den Zusammensetzungen verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Zusammensetzung von der Emulsionstype ist, sind natürlich vorkommende Phosphatide, wie z. B. Lecithin, oder Ester aus einem Hexitanhydrid und einer Fettsäure, wie z. B. Sorbitanmonolaurat, -monopalmitat, -monostearat oder -monooleat, beispielsweise das oberflächenaktive Mittel, das unter dem Warenzeichen "Span" bekannt ist.
Ein geeignetes zusätzliches Lösungsmittel in einer wäßrigen Zusammensetzung oder ein geeignetes nicht-wäßriges Lösungsmittel, welches in einer flüssigen nicht-wäßrigen Zusammensetzung verwendet werden kann, ist beispielsweise ein Alkohol, wie z. B. Äthanol; ein Glycerin, wie z. B. Propylenglykol, Hexenylglykol oder ein Polyäthylenglykol, beispielsweise ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von annähernd 200, 400 oder 600; oder ein Glykolmonoäther, wie beispielsweise Äthylenglykolmonoäthyläther; oder ein mit Wasser mischbarer Ester oder ein mit Wasser mischbares Amid, beispielsweise γ-Butyrolacton, Äthyllactat, N-Methylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-β-Hydroxyäthyllactamid oder N,N,N′,N′-Tetramethylharnstoff. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthanol, Propylenglykol oder ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von annähernd 200, 400 oder 600.
Eine bevorzugte wäßrige Zusammensetzung enthält 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 2 Gew.-%, besonders 2 Gew.-%, 2,6-Diisopropylphenol; 2 bis 30 Gew.-%, insbesondere 10 bis 20 Gew.-%, eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, und gegebenenfalls 2 bis 30 Gew.-% eines Alkohols oder Glykols als zusätzliches Lösungsmittel, wobei der Rest der Zusammensetzung aus Wasser besteht.
Eine bevorzugte Zusammensetzung, die kein oberflächenaktives Mittel enthält, enthält 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 1 bis 2 Gew.-%, besonders 2 Gew.-%, 2,6-Diisopropylphenol und 10 bis 99,9 Gew.-%, insbesondere 40 bis 98 Gew.-%, eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wobei der Rest der Zusammensetzung, sofern nötig, aus Wasser besteht.
Wenn ein löslichmachendes Mittel verwendet wird, dann ist dies in der Zusammensetzung im Bereich von beispielsweise 20 bis 40 Gew.-% (für Polyvinylpyrrolidon), 2 bis 20 Gew.-% (für Saccharin-natrium) oder 0,2 bis 10 Gew.-% (für ein Cyclodextran) vorhanden.
Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten, wie z. B. Stabilisatoren, Schutzmittel und Antioxidationsmittel, beispielsweise Parabenderivate, wie Propyl-p-hydroxybenzoat, butylierte Hydroxytoluolderivate, Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit; Metallionensequestriermittel, beispielsweise Natriumedetat; und Antischaummittel, beispielsweise Siliconderivate, wie Dimethicon oder Simethicon.
Die Zusammensetzung ist vorzugsweise auf einen pH zwischen 4 und 10, insbesondere zwischen 5 und 7, eingestellt und kann auch Puffermittel enthalten, beispielsweise Zitronensäure und Natriumcitrat, um den pH-Wert aufrechtzuerhalten.
Die Zusammensetzung kann durch die Einverleibung der erforderlichen Menge eines geeigneten anorganischen Salzes, wie z. B. 0,1 bis 0,9 Gew.-% Natriumchlorid, oder eines Zuckers oder Zuckerderivats, wie z. B. Dextrose, gegenüber Blut isotonisch gemacht werden. Weiterhin kann eine geeignete sterile wäßrige Salzlösung oder Dextroselösung stets an Stelle von sterilem Wasser verwendet werden.
Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung besteht aus einer sterilen wäßrigen Zusammensetzung, die 1 bis 5 Gew.-%, insbesonders 1 bis 2 Gew.-%, besonders 2 Gew.-%, 2,6-Diisopropylphenol, 10 bis 20 Gew.-% eines polyoxyäthylierten Castorölderivats, insbesondere "Cremophor" EL, "Cremophor" RH40 oder "Micelliphor", oder eines Polyoxyäthylen/ Polyoxypropylen-Blockmischpolymers, insbesondere "Pluronic" F68; und gegebenenfalls 5 bis 20 Gew.-% Äthanol, Propylenglykol oder eines Polyäthylenglykols enthält, wobei der Rest der Zusammensetzung aus Wasser oder einer geeigneten Salz- oder Dextroselösung besteht.
Die Zusammensetzung ist vorzugsweise auf einen pH zwischen ungefähr 5 und 7 gepuffert.
Die Zusammensetzung kann durch herkömmliche Techniken sterilisiert werden, beispielsweise durch Erhitzen oder Bestrahlen oder durch Filtration durch ein Bakterienfilter, wie z. B. einer Zelluloseestermembran mit einer Porengröße von nicht mehr als 0,22 µ.
Die Verbindung 2,6-Diisopropylphenol erzeugt eine glatte und rasche Anästhesie, wenn sie intravenös in Form einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Mäuse, Ratten, Kaninchen, Katzen, Rhesus- und Schweineaffen, Schweine, Schafe, Pferde oder Rinder in einer einzigen Dosis zwischen 2,5 und 10 mg/kg Körpergewicht injiziert wird. Die Anästhesie erfolgt in weniger als 1 Minute und dauert, je nach der Spezies und der Dosis, 3 bis 25 Minuten. Die Erholung aller Tiere erfolgt normal und rasch, je nach der Spezies und der Dosis, wobei sie 7 bis 45 Minuten vom Beginn dauert. Bei anästhetischen Dosen sind keinerlei Nebeneffekte erkennbar. Die HD₅₀-Dosis der Verbindung bei Mäusen beträgt 13,5 mg/kg Körpergewicht, und die LD₅₀-Dosis bei Mäusen beträgt 56 mg/kg Körpergewicht. Die Verbindung kann auch intramuskulär verabreicht werden.
Wenn sie für die Einleitung einer Anästhesie bei ausgewachsenen Menschen verwendet wird, dann wird die Zusammensetzung in einer solchen Menge verabreicht, daß zwischen 5 und 10 ml einer Zusammensetzung, die zwischen 1 und 5 Gew.-%, vorzugsweise 2 Gew.-%, 2,6-Diisopropylphenol enthält, während 15 bis 30 Sekunden verabfolgt werden. Bei der Verwendung bei Kindern wird eine Zusammensetzung, die 1 Gew.-% 2,6-Diisopropylphenol enthält, bevorzugt.
Die Zusammensetzung wird für die Verwendung bei Warmblütlern normalerweise in Einheitsdosierungsformen verwendet, und zwar vorzugsweise als geschlossene Ampulle, die 5 bis 10 ml einer flüssigen Zusammensetzung enthält. Die Ampulle kann die Flüssigkeit unter einer Stickstoffatmosphäre enthalten. Der Inhalt der Ampulle kann durch Bakterienfiltration steril gemacht werden, worauf sie dann unter einer aseptischen Fülltechnik verwendet wird. Es ist auch möglich, die Ampulle nach dem Verschließen durch Wärmebehandlung zu sterilisieren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Destilliertes Wasser wird zu einer Lösung von 20 g 2,6-Diisopropylphenol in 100 g einer polyoxyäthylierten Rizinolsäure ("Cremophor" EL) zugegeben, bis ein Volumen von 1 l erhalten ist. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt, die dann verschlossen und durch Erhitzen in einem Dampfautoklaven sterilisiert werden. Auf diese Weise wird eine sterile Lösung erhalten, die sich für eine parentale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 2
90 ml destilliertes Wasser werden langsam zu einer gut gerührten Lösung von 2 g 2,6-Diisopropylphenol in 10 g "Cremophor" EL zugegeben. Die erhaltene Mikroemulsion wird durch ein Bakterienfilter hindurchgeführt. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parentale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß in das Gemisch folgendes einverleibt wird:
  • (1) 0,02 g Natriumacetat oder
  • (2) 0,1 g Zitronensäure oder
  • (3) 0,01 g Propyl-p-hydroxybenzoat ("Nipasol" M; "Nipasol" ist ein eingetragenes Warenzeichen) oder
  • (4) 0,01 g 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol ("Topanol" BHT; "Topanol" ist ein eingetragenes Warenzeichen).
In jedem Fall wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 3
80 ml einer Lösung von 0,9 g Natriumchlorid und 0,02 g Natriumedetat in 100 ml destilliertem Wasser werden langsam zu einer gut gerührten Lösung von 2,0 g 2,6-Diisopropylphenol in einer Mischung aus 10 g "Cremophor" EL und 10 ml Äthanol zugegeben. Die erhaltene Mikroemulsion wird durch ein Bakterienfilter hindurchgeführt. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 0,1 g Zitronensäure an Stelle des Natriumedetats verwendet wird. Hierdurch wird in ähnlicher Weise eine sterile Mikroemulsion erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 4
80 ml destilliertes Wasser werden langsam zu einer gut gerührten Lösung von 2 g 2,6-Diisopropylphenol in einer Mischung aus 10 g "Cremophor" EL und 10 g γ-Butyrolacton zugegeben. Die erhaltene Mikrolösung wird durch ein Bakterienfilter hindurchgeführt. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung für parenterale Verabreichung an Warmblütler erhalten.
Beispiel 5
900 ml destilliertes Wasser werden langsam zu einer gut gerührten Lösung von 10 g 2,6-Diisopropylphenol in 100 g Polyoxyäthylen- (20)-sorbitanmonooleat ("Tween" 80; "Tween" ist ein eingetragenes Warenzeichen) zugegeben. Die erhaltene Mikroemulsion wird durch ein Bakterienfilter hindurchgeführt. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 6
90 ml destilliertes Wasser werden zu einer Lösung von 2 g 2,6-Diisopropylphenol in 10 g Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonopalmitat ("Tween" 40) zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird wiederholt durch einen Homogenisator hindurchgeführt, bis die Teilchengröße der Emulsion auf durchschnittlich 5 µ herabgesetzt ist. Die erhaltene Mikroemulsion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das "Tween" 40 durch eine gleiche Menge Polyoxyäthylen-(20)- sorbitanmonostearat ("Tween" 60) ersetzt wird.
So wird in ähnlicher Weise eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die folgenden Bestandteile verwendet werden:
  • (a) 1 g 2,6-Diisopropylphenol,
    5 g Polyoxyäthylenmonostearat ("Myrj" 52),
    95 ml destilliertes Wasser oder
  • (b) 10 g 2,6-Diisopropylphenol,
    100 g Polyoxyäthylenmonostearat ("Myrj" 53),
    900 ml destilliertes Wasser.
Hierdurch wird in ähnlicher Weise eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 7
80 ml destilliertes Wasser werden zu einem gerührten Gemisch aus 2 g 2,6-Diisopropylphenol, 1 g "Cremophor" EL, 1 g "Tween" 80 und 20 ml Erdnußöl zugegeben. Die erhaltene Emulsion wird wiederholt durch einen Homogenisator hindurchgeführt, bis eine geeignete niedrige Teilchengröße erhalten ist. Dann wird sie durch Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 8
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 100 g "Cremophor" EL durch eines der folgenden oberflächenaktiven Mittel ersetzt werden:
Die erhaltene Lösung wird durch das in Beispiel 1 oder 2 beschriebene Verfahren sterilisiert. Auf diese Weise wird eine sterile Lösung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 9
Ein gerührtes Gemisch aus 2 g 2,6-Diisopropylphenol, 10 g Polyäthylenglykol-200 und 10 g "Cremophor" RH 40 wird mäßig erhitzt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird. Dann werden portionsweise 78 g für Injektionen geeignetes Wasser zugegeben, und die erhaltene klare Lösung wird dadurch sterilisiert, daß sie durch ein Bakterienfilter hindurchgeführt wird (Zelluloseestermembrane, Porengröße 0,22 µ). Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei die folgenden Bestandteile verwendet werden:
  • (a)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
     5 g Äthanol
    10 g "Cremophor" EL
    auf 100 g Wasser
  • (b)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
    10 g Propylenglykol
    10 g "Cremophor" EL
    auf 100 g Wasser
  • (c)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
    10 g Polyäthylenglykol-400
    10 g "Cremophor" EL
    auf 100 g Wasser
  • (d)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
    10 g Polyäthylenglykol-600
    10 g "Cremophor" EL
    auf 100 g Wasser
  • (e)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
     5 g Äthanol
    20 g "Cremophor" RH 40
    auf 100 g Wasser
  • (f)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
    10 g Propylenglykol
    20 g "Cremophor" RH 40
    auf 100 g Wasser
  • (g)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
    10 g Polyäthylenglykol-200
    20 g "Cremophor" RH 40
    auf 100 g Wasser
  • (h)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
    10 g Äthanol
    10 g "Tween" 60
    auf 100 g Wasser
  • (i)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
     8 g Äthanol
    15 g "Tween" 20 (Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonolaurat
    auf 100 g Wasser
Auf diese Weise werden ähnliche sterile Zusammensetzungen erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignen.
Beispiel 10
Eine Lösung von 2 g 2,6-Diisopropylphenol in 10 g Äthanol wird zu einer gerührten Lösung von 20 g Polyoxyäthylen-(23)- lauryläther ("Brÿ" 35) in 20 g für Injektionen geeignetes Wasser zugegeben. Dann werden weitere 48 g für Injektion geeignetes Wasser zugesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird dadurch sterilisiert, daß es 30 Minuten in einem Dampfautoklaven auf 115°C erhitzt wird. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die folgenden Bestandteile verwendet werden:
  • (a)   2 g 2,6-Diisopropylphenol
    10 g Propylenglykol
    10 g Polyoxyäthylen/Polyoxypropylen-Blockmischpolymer
    10 g "Pluronic" F 68
    auf 100 g Wasser
  • (b)  2 g 2,6-Diisopropylphenol
    20 g Äthanol
    30 g Polyvinylpyrrolidon ("Plasdone" C 15)
    auf 100 g für Injektion geeignetes Wasser
Auf diese Weise werden sterile Zusammensetzungen erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignen.
Beispiel 11
Für Injektionen geeignetes Wasser wird langsam zu einer gerührten Lösung von 2 g 2,6-Diisopropylphenol in 40 g Äthanol zugegeben, bis das Gesamtgewicht des Gemischs 100 g beträgt. Das Gemisch wird dann sterilisiert, indem es durch ein Bakterienfilter hindurchgeführt wird. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 40 g Äthanol durch 70 g entweder Propylenglykol oder Polyäthylenglykol-200 oder Polyäthylenglykol-400 oder Polyäthylenglykol-600 ersetzt werden. Auf diese Weise werden ähnliche sterile Zusammensetzungen erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignen.
Beispiel 12
2 g 2,6-Diisopropylphenol werden zu einer gerührten Lösung von 5 g Saccharin-natrium in 93 g für Injektionen geeignetes Wasser zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird dadurch sterilisiert, daß sie durch ein Bakterienfilter hindurchgeführt wird. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 4 g Cyclodextran (Schardinger-α-Dextrin) an Stelle der 5 g Saccharin-natrium verwendet werden. Auf diese Weise wird eine ähnliche sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 2 g 2,6-Diisopropylphenol, 10 g Propylenglykol und 10 g "Cremophor" EL wird erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten worden ist. Die Lösung wird dadurch sterilisiert, daß sie durch ein Bakterienfilter hindurchgeführt wird. Auf diese Weise wird eine konzentrierte sterile Lösung erhalten, die mit sterilem Wasser verdünnt werden kann, um eine sterile Zusammensetzung herzustellen, welche sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 0,001 g eines Silicon-Antischaummittels einverleibt werden. Auf diese Weise wird eine ähnliche konzentrierte sterile Lösung erhalten, die wie oben verdünnt werden kann.
Beispiel 14
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das destillierte Wasser durch ein gleiches Volumen 0,9%iger (G/V) wäßriger Natriumchloridlösung ("physiologische Kochsalzlösung") ersetzt wird. Auf diese Weise wird eine 2%ige sterile Lösung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Die oben beschriebene 2%ige sterile Lösung wird mit dem gleichen Volumen einer "physiologischen Kochsalzlösung" verdünnt. Auf diese Weise wird eine 1%ige sterile Lösung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 15
Einer jeden Maus von mehreren Gruppen aus 10 Mäusen wird intravenös eine 1%ige sterile Lösung von 2,6-Diisopropylphenol, wie sie in Beispiel 14 beschrieben ist, injiziert, wobei die gesamte Dosis innerhalb jeder Gruppe gleich, aber zwischen den Gruppen verschieden ist. Die Dosis (HD₅₀), die erforderlich ist, um eine Anästhesie hervorzurufen (Verlust eines Aufrichtungsreflexes während mindestens 30 Sekunden) bei 5 aus 10 Mäusen, und die Dosis (LD₅₀), die erforderlich ist, 5 aus 10 Mäusen zu töten, werden dabei zu 13,5 mg/kg Körpergewicht bzw. 56 mg/kg Körpergewicht gefunden. Das therapeutische Verhältnis (LD₅₀/HD₅₀) beträgt deshalb 4,14.
Einer jeden Maus aus einer Gruppe von 10 Mäusen werden intravenös 27 mg/kg Körpergewicht (zweimal HD₅₀) an 2,6-Diisopropylphenol in Form einer 1%igen wäßrigen sterilen Lösung, die in Beispiel 14 beschrieben ist, injiziert. Die mittlere Schlafzeit einer Maus beträgt 4,29 Minuten (Standardabweichung ± 0,59 Minuten).
Zum Vergleich sind die entsprechenden Zahlen für das bekannte anästhetische Mittel Thiopenton-natrium unter ähnlichen Bedingungen:
HD₅₀ 23,5 mg/kg Körpergewicht LD₅₀100 mg/kg Körpergewicht Therapeutisches Verhältnis  4,26 Mittlere Schlafzeit nach
der zweifachen HD₅₀-Menge  5,97 ± 1,63 Minuten
Beispiel 16
Eine 2%ige sterile Lösung von 2,6-Diisopropylphenol, die gemäß Beispiel 14 hergestellt worden war, wird intravenös an Schweineaffen, die ein Gewicht von 6,8 kg aufweisen, in einer Rate von 0,05 mg Phenol/kg Körpergewicht/Sekunde verabreicht, bis eine Dosis von 34 mg (5 mg/kg Körpergewicht) des Phenols injiziert worden ist. Die Einleitung der Anästhesie erfolgt glatt und rasch, die Muskel entspannen sich, Spinalreflexe werden unterdrückt und die Anästhesie dauert annähernd 6 Minuten. Die Erholung nach dieser Periode verläuft rasch und ist 16 Minuten nach der Einleitung nahezu zu Ende.
Beispiel 17
Eine 2%ige sterile Lösung von 2,6-Diisopropylphenol, die gemäß Beispiel 14 hergestellt worden ist, wird intravenös an eine jede Katze aus einer Gruppe von 5 Katzen verabreicht, und zwar mit einer Rate von 0,05 mg Phenol/kg Körpergewicht/Sekunde, bis jede Katze 10 mg Phenol/kg Körpergewicht erhalten hat. Die Einleitung der Anästhesie verläuft rasch und ohne jede Erregung. Die Muskel entspannen sich, und die Spinalreflexe werden unterdrückt. Ein Ansprechen an Schmerzen kehrt nach etwa 10 Minuten zurück, und die weitere Erholung verläuft glatt und rasch. Aufrichtungsreflexe erscheinen nach einer mittleren Zeit von 34 Minuten (Standardabweichung ± 7,35 Minuten) vom Beginn. Die Katze kann nach einer mittleren Zeit von 42,6 Minuten (± 10,29 Minuten) nach Beginn wieder stehen.
Beispiel 18
Eine Katze mit einem Gewicht von 2,5 kg wird genau wie in Beispiel 17 anästhesiert. Hierauf wird eine Laparotomieoperation begonnen, die 45 Minuten dauert, währenddessen die Anästhesie durch vier ergänzende intravenöse Injektionen von jeweils 2,0 mg Phenol/kg Körpergewicht (verabreicht als 2%ige sterile Lösung) aufrechterhalten wird. Die Erholung nach der Operation verläuft rasch, und die Katze kann 35 Minuten nach beendeter Operation wieder stehen.
Beispiel 19
Eine Katze wird genauso anästhesiert, wie es in Beispiel 17 beschrieben ist. Eine Anästhesie ausreichender Tiefe für die Durchführung einer Intubation der Trachea im Anschluß an das Aufbringen einer topischen Anästhesie auf die Larynx wird erhalten. Die Anästhesie wird dann durch eine Inhalationsanästhesie aufrechterhalten, die durch einen Ayre'schen T-Stück-Kreislauf verabfolgt wird.
Beispiel 20
Eine 2%ige sterile Lösung von 2,6-Diisopropylphenol, die gemäß Beispiel 14 hergestellt worden ist, wird intramuskulär in eine Katze in einer Dosis von 35 mg Phenol/kg Körpergewicht verabfolgt. Nach 15 Minuten gehen die Aufrichtungsreflexe verloren, und nach weiteren 25 Minuten ist die Anästhesie so tief, daß eine Intubation ausgeführt werden kann. Ein Muskeltonus kehrt nach weiteren 60 Minuten zurück. Die Erholung erfolgt dann ohne besondere Auffälligkeiten. Während der folgenden 7 Tage wird kein Schmerz und keine Wunde an der Injektionsstelle festgestellt.
Beispiel 21
Destilliertes Wasser wird zu einer Lösung von 20 g 2,6-Diisopropylphenol in 150 g eines polyoxyäthylierten Castoröls ("Texofor" D 40) zugegeben, bis ein Volumen von 1 l erhalten ist. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt, die jeweils 10 ml Lösung enthalten. Die Ampullen werden verschlossen und durch Erhitzen in einem Dampfautoklaven während 30 Minuten bei 115°C sterilisiert. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 22
Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß als Bestandteile
 20 g 2,6-Diisopropylphenol
140 g "Cremophor" RH 40
auf 1 l destilliertes Wasser
verwendet werden.
Ausreichend Natriumchlorid wird zugegeben, um die Lösung gegenüber Blut isotonisch zu machen. Der pH der Lösung wird mit Zitronensäure auf 6 eingestellt. Die Lösung wird in Ampullen gefüllt und sterilisiert, wie es in Beispiel 21 beschrieben ist. Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.
Beispiel 23
Das Verfahren von Beispiel 9 wird wiederholt, außer daß die folgenden Bestandteile verwendet werden:
2 g 2,6-Diisopropylphenol
10 g Äthanol
10 g "Cremophor" RH40
auf 100 g Wasser
Auf diese Weise wird eine sterile Zusammensetzung erhalten, die sich für eine parenterale Verabreichung an Warmblütler eignet.

Claims (3)

1. Verwendung von 2,6-Diisopropylphenol bei der Anästhesie.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei 2,6-Diisopropylphenol in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion eingesetzt wird, in welcher es entweder allein oder in Form einer Lösung in einem pflanzlichen Öl mit Hilfe eines natürlich vorkommenden Phosphatids in Wasser emulgiert ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Emulsion 1 bis 2 Gew.-% 2,6-Diisopropylphenol enthält.
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