DE3013632A1 - Mittel und seine verwendung zur regulierung des knochenmetabolismus - Google Patents

Mittel und seine verwendung zur regulierung des knochenmetabolismus

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DE3013632A1
DE3013632A1 DE19803013632 DE3013632A DE3013632A1 DE 3013632 A1 DE3013632 A1 DE 3013632A1 DE 19803013632 DE19803013632 DE 19803013632 DE 3013632 A DE3013632 A DE 3013632A DE 3013632 A1 DE3013632 A1 DE 3013632A1
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Yoshinobu Hashimoto
Mamoru Kiyoki
Tatsuyuki Naruchi
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Regulierung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Regulierung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere durch Verabreichung von 1a,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol an die warmblütigen Tiere. Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 1a,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol für die Regulierung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Konzentration an Calcium im Serum warmblütiger Tiere mit normaler Funktion des Calciummetabolismus wird bei einem konstanten Wert durch genaue Regulierung der Calciumabsorption im intestinalen Trakt, der Knochenresorption und der Knochenbildung in den Knochengeweben und der Nierencalciumexkretion gehalten. Wenn die Konzentration an Calcium im Serum vom normalen, stationären Wert abweicht, werden die Calciumabsorption von dem intestinalen Trakt und die Knochenresorption und die Knochenbildung im Knochengewebe sowie die Exkretion von Calcium aus den Nieren spontan reguliert, um den normalen, stationären Wert wieder einzustellen.
Es ist gut bekannt, daß icc^S-Dihydroxycholecalciferol, das Nebenschilddrüsenhormon (PTH) und Calcitonin (CT), das als Hormon von der Schilddrüse abgeschieden wird, und unter den in vivo-Substanzen sind, die bei der Regulierung dieser Funktionen eine Rolle spielen (Federation Proceedings 37, Nr.12, Oktober 1978, Seiten 2557-2560). Es ist ebenfalls bekannt, daß 1a,24-Dihydroxycholecalciferol, ein synthetisches Produkt, die Calciumabscrption vom intestinalen Trakt und die Knochenresorption aus dem Knochengewebe aktiviert (US-PS 4 022 891).
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Eine stationäre Calciumkonzentration im Serum besitzt die wichtige Rolle, den lebenden Organismus bei physiologisch normalen Bedingungen zu halten, da irgendeine Abweichung des Serumcalciumgehalts von dem stationären Wert für die Erhaltung des lebenden Körpers unerwünscht ist.
Kann die Calciumabsorption in dem intestinalen Trakt nicht eine ausreichende Menge an Calcium liefern, um die Konzentration an Calcium im Serum bei einem normalen Gehalt zu halten, löst der lebende Körper seine eigenen Knochen auf. Eine solche Funktion des lebenden Körpers bedeutet, daß, selbst wenn die Serumcalciumkonzentration bei dem normalen, stationären Wert gehalten wird, die Knochengewebe nicht immer normal sind. Daraus folgt, daß, obgleich die richtige Punktion der Knochengewebe für die Konzentration des Calciums im Serum nicht unwesentlich ist, sie nicht durch einfache Einstellung des Calciumgehaltes im Serum erhalten wird.
Die Knochengewebe im lebenden Körper verbleiben normal, wenn die Knochenresorption und die Knochenbildung immer gleichmäßig ablaufen und im Gleichgewicht mit dem normalen Metabolismus stehen. Wenn das Gleichgewicht zwischen der Knochenresorption und der Knochenbildung durch eine Abnormali tat im Calciummetabolismus in vivo verlorengeht, tritt eine Störung in den Knochengeweben, wie eine Erhöhung oder Abnahme in der Menge an Knochenmasse, auf.
Es ist bekannt, daß die Konzentration an Calcium im Serum, die Konzentration an Phosphorsäure im Serum, an biologisch aktiven Vitamin D^-Analogen, PTH, CT usw. in vivo-Faktoren sind, die den Knochenmetabolismus, d.h. die Knochenresorption und die Knochenbildung, beeinflussen. Man nimmt an, daß bei dem tatsächlichen Knochenmetabolismus in vivo diese
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Faktoren zusammen auf komplizierte Weise zusammenwirken. Der Einfluß dieser Faktoren wurde in gewissem Ausmaß bestimmt, aber eine genaue Kenntnis konnte bis heute noch nicht erhalten werden.
In den vergangenen Jahren hat die Bevölkerung an alten Menschen stark zugenommen, und viele alte Leute einschließlich solcher mit Nierenversagen leiden an einer Störung des Knochenmetabolismus. Es besteht daher ein sozialer Bedarf für eine Heilung von Störungen im Knochenmetabolismus.
Kanis et al.berichten, daß, wenn 24,25-Dihydroxycholecalciferol Patienten mit verschiedenen Störungen des Mineralienmetabolismus verabreicht wird, das Calciumgleichgewicht verbessert wird, und geben an, daß 24,25-DihydroxychQlecalciferol ein wichtiges Regulierungsmittel für den Skelettmetabolismus ist [British Medical Journal, 1, 1382-1386 (1978)].
Goodwin et al»berichten, daß, wenn 1 oc-Hydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol Küken mit rachitischer Krankheit verabreicht werden, die Zahl der Osteoklasts in der Metaphyse der Knochen abnimmt, verglichen mit dem Fall der Verabreichung von 24,25-Dihydroxycholecalciferol allein, und daß fast die gleiche Zahl von Osteoklasts auftritt, wie im Falle der Verabreichung von Vitamin D,. Das Muster der Knochengewebe (in einer Photographie) ist besser als im Falle der Verabreichung von nur 14,25-Dihydroxycholecalciferol; und daraus wird geschlossen, daß 24,25-Dihydroxycholecalciferol ein wesentlicher Bestandteil für die Knochenbildung ist [vergl. Nature, 276, 30. November (1978), Seiten 517-519].
Entsprechend diesen Literaturstellen scheint 24,25-Dihydroxycholecalciferol ein wesentlicher Bestandteil für die Kno-
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chenbildung zu sein. Aus diesen Literaturstellen folgt, daß die Knochenbildung im wesentlichen in beobachtbarem Ausmaß stattfindet, wenn es zusammen mit 1a,25-Dihydroxycholecalciferol oder 1 a-Hydroxycholecalciferol verabreicht wird.
Untersuchungen der Anmelderin haben gezeigt, daß sich die Konzentration an 24,25-Dihydroxycholecalciferol im Serum erniedrigt, wenn 1 a-Hydroxycholecalciferon und/oder 1a,25-Dihydroxychole.calciferol einem lebenden Organismus während langer Zeit verabreicht werden. Dementsprechend tragen 1a-Hydroxycholecalciferol oder 1a,25-Dihydroxycholecalciferol, wenn sie zusammen mit 24,25-Dihydroxycholecalciferol verabreicht werden, einen gewissen Teil zu der Umwandlung des verabreichten 24,25-Dihydroxycholecalciferols in einen anderen Metaboliten bei, von dem angenommen wird, daß es für die Knochenbildung wesentlich ist. Man nimmt daher an, daß 1a-Hydroxycholecalciferol oder la^S-Dihydroxycholecalciferol für eine ausreichende Wirkung der Knochenbildungswirkung von 24,25-Dihydroxycholecalciferol nicht vollständig zufriedenstellend sind, wenn sie zusammen mit diesem verabreicht werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Regulierung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere zu schaffen.
Erfindungsgemäß soll ein Verfahren geschaffen werden, mit dem die Störung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere geheilt oder verhindert werden kann.
Erfindungsgemäß soll ein neues Gemisch aus aktiven Vitamin D,-Analogen zur Verfügung gestellt werden, das sicher warmblütigen Tieren während langer Zeit zur Regulierung ihres Knochenmetabolismus verabreicht werden kann.
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— σ —
Erfindungsgemäß soll ein neues Gemisch aus aktiven Vitamin D,-Analogen für die Regulierung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere zur Verfügung gestellt werden, das eine hohe Ausnutzung der aktiven Vitamin D,-Analogen in vivo erlaubt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Regulierung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere, das dadurch gekennzeichnet ist, daß den warmblütigen Tieren pharmazeutisch wirksame Mengen von 1 α,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol verabreicht werden.
1 α, 24-Dihydroxycho lecalcif ero 1 (das als 1cc,24-DHCC abgekürzt wird) und 24,25-Dihydroxycholecalciferol (das als 24,25-DHCC abgekürzt wird) sind als aktives Vitamin D, bekannt. Soweit der Anmelderin bekannt ist, gibt es jedoch keine Literatursteilen, aus denen hervorgeht, daß die Verabreichung eines Gemisches aus diesen Vitamin D,-Analogen eine vorteilhafte Knochenbildung bewirkt.
Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete 1a,24-DHCC ist 1a,24(R)-DHCC der folgenden Formel (1), worin die Hydroxylgruppe in der 24-Stellung eine R-Konfiguration aufweist
OH
(D
HO OH
oder 1a,24(S)-DHCC der Formel (2), worin die Hydroxylgruppe in der 24-Stellung eine S-Konfiguration aufweist
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OH
(2)
KO OH
oder ein Gemisch in beliebigen Verhältnissen an 1α,24(R)-DHCC und 1α,24(S)-DHCC.
Ähnlich ist das bei der vorliegenden Erfindung verwendete 24,25-DHCC als 24(R),25-DHCC der folgenden Formel (3)
(3)
oder 24(S),25-DHCC wird durch die folgende Formel (4) dargestellt
OH
(k)
HO
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oder man kann ein Gemisch in beliebigen Verhältnissen von 24(R),25-DHCC und 24(S),25-DHCC verwenden.
Untersuchungen der Anmelder haben im wesentlichen gezeigt, "daß, wenn diese aktiven Vitamin D,-Analogen in einer in vitro-Knochengewebekultur verwendet werden, sie die folgende Sequenz an Aktivität aufweisen:
1a,24(R)-DHCC + 24(R),25-DHCC > 1a,24(R)-DHCC + 24(RS),25-DHCC > 1a,24(RS)-DHCC + 24(R), 25-DHCC > 1a,24(RS)-DHCC + 24(RS),25-DHCC > 1a,24(R)-DHCC + 24(S),25-DHCC =
1a,24(RS)-DHCC + 24(S),25-DHCC =
1a,24(S)-DHCC + 24(R,S oder RS)-DHCC.
In den obigen Formeln bedeutet das Symbol (RS) ein racemisches Gemisch der R-Form und der S-Form.
Die oben gemachten Ausführungen zeigen, daß die Aktivitäten von 1a,24-DHCC und 24,25-DHCC, die erfindungsgemäß verwendet werden, sich erhöhen, wenn sich die Konzentration der R-Form erhöht.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Vitamin D,-Analogen können z.B. nach den Verfahren hergestellt werden, sie in der US-PS 4 022 891 und in Tetrahedron Letters 2» Seiten 15-18 (1975), beschrieben werden. Auf diese Literatursteilen wird expressis verbis Bezug genommen.
Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Knochenmetabolismus" die Knochenresorption und die Knochenbildung. Dementsprechend bedeutet in der vorliegenden Anmeldung "die Regulierung des Knochenmetabolismus" beispielsweise daß, wenn die Knochenresorption beschleunigt ist, diese zu inhibieren, oder wenn die Knochenresorption inhibiert ist, diese zu beschleunigen, oder die Knochenresorption und die
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Knochenbildung zu beschleunigen, wenn beide inhibiert sind. In anderen Worten soll ein abnormaler Knochenmetabolismus in einen normalen überführt werden oder der normale Knochenmetabolismus soll aufrechterhalten werden.
Die vorliegende Erfindung ist besonders dann geeignet, wenn die Knochenbildung entweder allein oder zusammen mit der Knochenresorption gehemmt bzw. inhibiert ist. Die vorliegende Erfindung kann auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden, wenn ein Zustand, der die Knochenresorption oder Knochenbildung möglicherweise beeinflußt, eine zukünftige Störung im Knochenmetabolismus ergeben kann.
Eine Störung des Knochenmetabolismus, bei dem die vorliegende Erfindung verwendet werden kann, ist beispielsweise ein Zustand, bei dem eine Abnahme im Knochengewicht auftritt, oder ein Zustand, bei dem die normale Reaktivität der Knochen gegenüber homeostatischen Calciumhormonen gestört ist. Spezifische Beispiele dieser Zustände sind Vitamin D-abhängige rachitische Krankheiten, Nierenosteodystrophie, Hypoparathyreoidismus, Osteoporosa, Osteomalacia, Peget'sche Krankheit, Malabsorptionssyndrom, Hypocalcämie, die durch Leberzirrhose induziert wird, Hypocalcämie, die durch Steatorrhoe induziert wird, Hypocalcämie, die durch Vitamin D-resistente Rachitis verursacht wird, abnormaler Metabolismus von Calcium und Phosphor, der durch Leberversagen hervorgerufen wird, Nierenversagen, Versagen des gastrointestinalen Trakts oder Versagen der Nebenschilddrüse und verwandte Knochenkrankheiten.
Die Zustände, die zu abnormalem Knochenmetabolismus führen und bei denen die vorliegende Erfindung für prophylaktische Zwecke verwendet werden kann, sind beispielsweise Ovarektomie, Nephrektomie oder ein Zustand, bei dem die Steroidhormone, wie Hydrocortisone, verabrdcht werden.
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Die vorliegende Erfindung wird bevorzugt bei Menschen verwendet. Sie kann ebenfalls bei anderen warmblütigen Tieren verwendet werden, beispielsweise bei Kühen während oder unmittelbar vor der Niederkunft und bei Schweinen zur Verhinderung von Knochenkrankheiten, die durch Hypocalcämie induziert werden.
Erfindungsgemäß können 1cc,24-DHCC und 24,25-DHCC zusammen einem warmblütigen Tier verabreicht werden. Alternativ kann 1oc,24-DHCC zuerst verabreicht werden und nach eine geeigneten Zeit kann 24,25-DHCC verabreicht werden. Bevorzugt wer- den sie zusammen verabreicht.
Die aktiven Vitamin D,-Analoge werden in pharmazeutisch wirksamen Mengen, z.B. 1 bis 1000 ng/Tag/kg, bevorzugt 2 bis 100 ng/Tag/kg, für 1cc,24-DHCC und 10 bis 2000 ng/Tag/kg, bevorzugt 20 bis 1000 ng/Tag/kg, für 24,25-DHCC verabreicht.
Bei der vorliegenden Erfindung können diese aktiven Vitamin D,-Analoge einmal oder mehrere Male, z.B. zwei- oder dreimal, am Tag verabreicht werden. Die Zahl der Verabreichungen kann entsprechend in Abhängigkeit von dem Zustand des besonderen, zu behandelnden warmblütigen Tiers bestimmt werden. Im Falle von Menschen kann sie durch den Arzt bestimmt werden und bei anderen warmblütigen Tieren kann sie durch Tierärzte oder von den Erzeugern, Besitzern usw. unter der Anleitung und Überwachung von Tierärzten bestimmt werden.
Untersuchungen der Anmelder haben gezeigt, daß, wie bereits oben ausgeführt wurde und wie es in den folgenden Beispielen beschrieben wird, ein Zustand des abnormalen Knochenmetabolismus, wie Osteoporose, eine langzeitige Therapie erfordert und daß die Behandlung durch Verabreichung von 1oc,24-DHCC und 24,25-DHCC während langer Zeiten erfolgen kann, da eine wesentliche nachteilige Wirkung von 1cc,24-DHCC auf den Metabolismus von 24,25-DHCC nicht beobachtet
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i wird. Dies ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung gegen- j <· über dem Verfahren, bei dem 1 cc-Hydroxycholecalciferol oder 1a,25-Dihydroxycholecalciferol zusammen mit 24,25-DHCC verwendet wird. Dieser erfindungsgemäße Vorteil wird insbesondere bevorzugt dann erreicht, wenn man 1oc,24-DHCC und 24,25-DHCC zugibt, während die Konzentration von Calcium im Serum warmblütiger Tiere bei 8 bis 12 mg/dl Serum, bevorzugt 8,5 bis 11 mg/dl Serum, gehalten wird.
Durch Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mengen von 1a,24-DHCC und 24,25-DHCC an ein Tier zeigen diese eine ausgezeichnete Wirkung auf den Knochemetabolismus, insbesondere auf die Knochenbildung. Diese Vitamin D-z-Analoge können auf verschiedenen Routen verabreicht werden. Insbesondere können 1a,24^DHCC und 24,25-DHCC oral oder parenteral (z.B. intramuskulär, intravenös, subkutan oder intrarektal) verabreicht werden, bevorzugt werden sie oral verabreicht.
1a,24-DHCC und 24,25-DHCC werden entweder einzeln oder als Gemisch an warmblütige Tiere, vorzugsweise Menschen, verabreicht, bei denen ein normaler Knochenmetabolismus gefordert wird.
Bevorzugt werden diese aktiven Vitamin D^-Analoge als Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, 1oc,24-DHCC und 24,25-DHCC zusammen zu verabreichen. Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zubereitungen, die 1cc,24-DHCC und 24,25-DHCC sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung, die sowohl 1oc,24-DHCC als auch 24,25-DHCC enthält, die auf den Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere günstig wirken, war in der Vergangenheit noch nicht bekannt. Sie wird erfin-
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dungsgemäß zum ersten Mal aufgrund der Tatsache zur Verfugung gestellt, daß 1a,24-DHCC und 24,25-DHCC eine sehr gute gemeinsame Wirkung zeigen, wie es erstmalig durch die Anmelder festgestellt wurde.
Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Träger sind solche, die flüssige pharmazeutische Mittel ergeben, z.B. Äthylalkohol, Pflanzenöle (wie Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl, Kokosnußöl, Mandelöl und Erdnußöl), Fischleberöl und ölige Ester (wie Polysorbate 80). Man kann weiterhin solche Trägerstoffe verwenden, die pharmazeutische Zusammensetzungen ergeben, die bei der Körpertemperatur warmblütiger Tiere schmelzen, z.B. Kakaobutter oder andere Fettsäure-triglyceride. Man kann weiterhin Träger verwenden, die feste pharmazeutische Zubereitungen ergeben, die bei der Körpertemperatur warmblütiger Tiere nicht schmelzen, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose; oder solche, die wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen ergeben, z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol und organische Säureester, wie Äthyloleat.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten die aktiven Vitamin D-z-Analoge in geringen Anteilen. Damit eine leichte Zubereitung erfolgen kann, werden sie bevorzugt zusammen mit Trägern verwendet, die Lösungen oder Dispersionen ergeben.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol oder Hydrochinon, zur Stabilisierung dieser aktiven Formen von Vitamin D-* enthalten, die gegenüber der Oxidation oder gegen Licht instabil sind. Die aktiven Vitamin D,-Analoge können auch als Einschlußverbindungen der Cyclodextrine, wie ß-Cyclodextrin, vorliegen.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Arzneimittel in Dosiseinheitsform, das eine pharmazeutische Zubereitung, die 1cc,24-DHCC und 24,25-DHCC enthält, umfaßt. Ein solches Arzneimittel kann z.B. in Form von Tabletten, Pillen, mit Zucker beschichteten Tabletten, Dragees, harten oder weichen Gelatinekapseln, Lutschtabletten, Suppositorien und Injektionslösungen vorliegen. Harte oder weiche Gelatinekapseln sind bevorzugt.
Das Arzneimittel liegt normalerweise so vor, daß es 0,05 bis 2,5 g 1a,24-DHCC und 0,5 bis 25 g 24,25-DHCC enthält. Bevorzugt ist es ein Medikament in Form einer weichen oder harten Gelatinekapsel für die orale Verabreichung.
Bei der vorliegenden Erfindung können 1a,24-DHCC und 24,25-DHCC sowohl R- als auch S-Konfigurationen in der 24-Stellung aufweisen. Vorzugsweise enthält mindestens eine der Verbindungen 1oc,24-DHCC und 24,24-DHCC eine R-Konfiguration in der 24-Stellung. Besonders bevorzugt weist mindestens 1a,24-DHCC eine R-Konfiguration in der 24-Stellung auf. Ganz besonders ist ein Gemisch aus 1a,24(R)-DHCC und 24(R),25-DHCC bevorzugt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von 1a,24-DHCC und 24,25-DHCC für die Regulierung des Knochenmetabolismus von warmblütigen Tieren für die Heilung des abnormalen Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere, insbesondere für eine Abnahme in der Menge der Knochenmasse oder eine Störung der normalen Reaktivität der Knochen gegenüber homeostatischem Calciumhormon.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel
(1) Jedes der folgenden aktiven Vitamin D^-Analogen 1a-Hydroxycholecalciferol (abgekürzt Ia-HCC), la^-Dihydroxycholecalciferom (abgekürzt 1ct,25-DHCC), 1a,24(R)-DHCC und
1a,24(S)-DHCC,
wird oral einmal täglich als Lösung, gelöst in einer wäßrigen Lösung, die eine geringe Menge an Äthanol und 0,1% Triton X-100 enthält, 12 Wochen alten, normalen Wistar-Ratten (männlich) in Gruppen, die je aus drei Ratten bestehen, verabreicht. Die Dosis beträgt 0,1 /ug/kg/Tag. Einer Kontrollgruppe wird nur eine wäßrige Lösung verabreicht. Die Verabreichungszeit beträgt 1, 2 bzw. 4 Wochen. 24 h nach der letzten Verabreichung wird Blut aus der absteigenden Aorta entnommen und Serum wird aus dem Blut in an sich bekannter Weise gewonnen.
Der Gehalt an 24(R),25-DHCC in den Serumproben wird nach einem Konkurrenz-Proteinbindungsassay-Verfahren unter Verwendung von Nierencytosol von an Vitamin D verarmten Ratten bestimmt [vergl. Biochem. Biophys. Res.Comm., 70, Nr. 4 (1976), Seiten 1243-1249]. Der Gehalt an Calcium in diesen Serumproben wird nach dem OCPC-Verfahren besteimmt [vergl. Am.J.Clin.Pathol, Band 45, Seiten 290-296 (1966)].
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und in Fig. 1 angegeben. In Fig. 1 ist nur der Gehalt an 24(R),25-DHCC aufgeführt.
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Verabreicht. Verabreich, aktives Vit- zeit. (Woamin Dx chen)
Tabelle 1
Gehalt an 24(R),25-DHCC im Serum (ng/ml+S.E.)
Calciumgehalt im Serum (ng/ml+S.E.
Vergleich
1 2 4
3,14 + 0,19
2,77 + 0,15
2,64 + 0,12
2,84 + 0,07
10,3 + 0,2
10.2 + 0,2
10.3 + 0,2 10,2 + 0,1
1α-HCC 1 1,48 + 0,09 11,6 + 0,2
2 0,51 + 0,10 11,6 + 0,0
4 0,17 i °»°5 11,2 + 0,1
1a,25-DHCC 1 2,84 + 0,59 11,2 + 0,1
2 0,22 + 0,05 11,7 + 0,1
4 0,31 + 0,10 11,1 + 0,2
1a,24(R)-DHCC 1 3,89 + 0,29 11,3 + 0,2
2 3,28 + °»57 11»3 + 0,2
4 2,51 + 0,26 11,2 + 0,3
1a,24(S)-DHCC 1 4,93 ± °»12 11,3 + 0,1
2 4,18 + 0,42 11,1 + 0,5
4 3,19 i °»26 10,4 + 0,2
(n = 3)
Aus den obigen Ergebnissen werden die folgenden Schlüsse gezogen. Werden aktive Vitamin D,-Analoge verabreicht, so ist der Gehalt an Calcium im Serum etwas höher als der Gehalt bei den Vergleichsproben nach dem Verlauf von 1 Woche.
Der Gehalt an 24(R),25-DHCC im Serum zeigt ein unterschiedliches Verhalten entsprechend der Art des verabreichten aktiven Vitamins D,. Werden Ia-HCC und 1a,25-DHCC verabreicht, so nimmt der Gehalt an 24(R),25-DHCC allmählich auf einen nicht nachweisbaren Wert ab, wenn sich die Verabreichungsdauer erhöht. Werden andererseits 1a,24(R)-DHCC und 1a, 24(S)-DHCC verabreicht, so ist der Gehalt an 24(R),25-DHCC
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im Serum etwas höher als der Gehalt bei der Vergleichgruppe oder er zeigt eine äquivalente Tendenz.
Daraus schließt man, daß 1a,24(R)-DHCC oder 1a,24(S)-DHCC einen anderen Einfluß als Ia-HCC oder 1a,25-DHCC bei der Bildung des Metabolismus in vivo von 24(R),25-DHCC bei fast gleichem Calciumwert ausübt.
(2) Zur Klärung des in vivo-Zustands haben die Anmelder weiter den folgenden Versuch durchgeführt.
Jede der Verbindungen Ia-HCC, 1a,25-DHCC, 1a,24(R)-DHCC und 1a,24(S)-DHCC wird einmal täglich 11 Wochen alten, normalen Wistar-Ratten (männlich) in Gruppen von je drei Ratten auf gleiche Weise, wie bei (1) oben, oral verabreicht. Die Dosis beträgt 0,1 /ug/kg/Tag und die Verabreichung wird während 2 Wochen weitergeführt. 24 h nach der letzten Verabreichung wird eine Lösung von (26- und/oder 27- H)25-*Hydroxycholecalciferol (11,7 Ci/mMol) in 50% Äthanol-physiologischer Salzlösung intravenös den Ratten in einer Dosis von 17,6 ng/Kopf (0,5yuCi/Kopf) verabreicht. 24 h nach der Injektion wird Blut entnommen und Serum gewonnen.
Jede der Serumproben wird mit Chloroform-Methanol (1:1) extrahiert und der Lipidextrakt wird durch Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform/n-Hexan (65:35)-Gemisch] fraktioniert. Die Radioaktivität jeder Fraktion wird bestimmt und die Menge an (26- und/oder 27-3H)24(R),25-DHCC wird bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Ö30GA7/0S60
Tabelle 2
Verabreichtes Vitamin D,- Gehalt an (26- und/oder 27-3H) Analoges D 24(R),25-DHCC (f Mol/ml+ S.E.)
Vergleich 94,3 + 5,4
Ia-HCC 94,2 + 6,6
1a,25-DHCC 92,5 + 4,9
1a,24(R)-DHCC 118,3 + 6,5
1a,24(S)-DHCC 59,8 + 4,6
(n = 3)
Aus den Ergebnissen ist erkennbar, daß, wenn Ia-HCC, 1a,25-DHCC und 1a,24(R)-DHCC verabreicht werden, 24,25-DHCC, das aus dem verabreichten 25-HCC gebildet wird, in dem Serum in der fast gleichen Menge enthalten ist, wie bei der Vergleichsprobe. Wird andererseits 1a,24(S)-DHCC verabreicht, enthält das Serum (%)24,25-DHCC, das aus dem verabreichten (^H)25-HCC gebildet wurde, in einer niedrigeren Menge als bei der Vergleichsprobe.
Aufgrund der Ergebnisse der Tabellen 1 und 2 zusammen können die folgenden Erläuterungen gegeben werden.
(1) Ia-HCC und 1a,25-DHCC scheinen das Verfahren der Bildung von 24(R),25-DHCC aus 25-HCC in vivo kaum zu beeinflussen, sie scheinen aber den Metabolismus des entstehenden 24(R),25-DHCC zu aktivieren.
(2) 1a,24(R)-DHCC beeinflußt kaum die Bildung sowohl von 24(R),25-DHCC aus 25-HCC als auch den Metabolismus des entstehenden 24(R),25-DHCC in vivo.
(3) 1a,24(S)-DHCC zeigt vermutlich eine etwas größere Wirkung auf die Bildung von 24(R),25-DHCC aus 25-HCC in vivo als Ia-HCC, 1a,25-DHCC oder 1a,24(R)-DHCC, es scheint jedoch den Metabolismus des gebildeten 24(R), 25-DHCC nicht so stark zu beeinflussen wie Ia-HCC oder 1a,25-DHCC
Q30047/0660
Aus dem Obigen ist klar, daß 1a,24(R)-DHCC und 1a,24(S)-DHCC, insbesondere 1a,24(R)-DHCC, wenn sie zusammen mit 24,25-DHCC einem lebenden Körper verabreicht werden, eine wesentlich größere Aktivität für die wirksame Erhaltung des verabreichten 24,25-DHCC und 24,25-DHCC, das in vivo aus 25-HCC innerhalb des lebenden Körpers gebildet wird, ausüben als Ia-HCC oder 1a,25-DHCC.
In Tabelle 1 und in Fig. 1 aufgeführte Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß bei einer langzeitigen Verabreichung an Menschen ein Gemisch aus 1a,24-DHCC und 24,25-DHCC fast »ohne Änderung der Dosis verabreicht werden kann, daß ein Gemisch aus Ia-HCC (öder 1a,25-DHCC) und 24,25-DHCC jedoch so verabreicht werden muß, daß die Dosis von 24,25-DHCC allmählich erhöht wird, wenn die Verabreichungszeit zunimmt.
Beispiele 2 bis 4 und Vergleichsbeispiele 1 und 2
Ein Embryo wird aus 9 Tage alten Eiern von weißen Leghorn (Hühnerrasse) entnommen und der linke und rechte Oberschenkelknochen werden unter einem Seziermikroskop freigelegt. Die Oberschenkelknochen werden an ein Glaswalzen-Rohr (glass roller-tube) angebracht und 1,5 ml des folgenden Mediums werden zugegeben. Das Rohr wird in einen Rotationskultivator gegeben und 6 Tage bei 37°C inkubiert. Das Kulturmedium wird alle 48 h gewechselt.
Kontrollmedium: Ein Gemisch aus 1 Vol-Teil eines 11 Tage alten Kükenembryoextrakts (11 Tage CEE) und 9 VoI-Teile einer synthetischen Kulturbrühe [BGJb-H¥2; vergl. "Connective Tissues", Band 6, Seite 139 (1974)], die 1 E/ml PTH enthält.
Versuchsmedium: Erhalten durch Zugabe von aktivem Vitamin D^ in den in Tabelle 3 aufgeführten Mengen zu dem obigen Kontrollmedium.
030047/0660
Nach der Züchtung werden die Knochen entnommen und mehrere Male mit Phosphatpuffer-Salzlösung [frei von Calciumionen: PBS(-)] gewaschen. Dann werden 0,1 ml 2N HCl zur Auflösung des Calciums zugesetzt. Die Menge an Calcium wird nach dem OPCP-Verfahren unter Verwendung eines Calciumassaykits (ein Produkt der Iatron Laboratories, Inc.) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Damit man die Unterschiede zwischen den Embryos erkennt, sind in Tabelle 3 ebenfalls die Ergebnisse aufgeführt, die man erhält, wenn einer der aus dem gleichen Individuum gewonnenen Oberschenkelknochen als Vergleich verwendet wird.
Aus Tabelle 3 folgt, daß, wenn 1a,24-DHCC oder 24,25-DHCC allein verwendet wird (Vergleichsbeispiele 1 und 2), nur geringe Änderungen in der Menge an Calcium im Oberschenkelknochen beobachtet werden. Yferden jedoch andererseits 1a,24-DHCC und 24,25-DHCC als Gemisch verwendet (Beispiele 2 bis 4), so erhöht sich die Menge an Calcium in dem Oberschenkelknochen beachtlich, was eine Beschleunigung der Calciumabscheidung anzeigt.
030047/ΟδβΟ
Tabelle
Calciuragehalt von 9 Tage alten Oberschenkelknochen von Kükenembryos nach 6tägiger Kultivierung unter Verwendung von Grundmedium, zu dem man PTH zugegeben hat, zum Vergleich
CS ÖS β»
Behandlung Konz. Anzahl' 10 Calciumgehalt ( /ug/Pemur) Behandelte
Knochen)		 Knochenbildungs-
(ng/ml) 8 Kontroll
knochen		 9,53 + 0,78 gerhältnis
Beisp.
2		 1α,24(R)-DHCC
24(R),25-DHCC		 0,02
0,5		 10
8		 8 4,84 + 0,97 9,22 + 0,23 1,93 + 0,17++
Beisp.
3		 1 α,24(RS)-DHCC
24(R),25-DHCC		 0,02
0,5		 8
6		 6 0,63 + 0,25 6,90 + 0,22 1,51 + 0,22++
Beisp.
4		 1α,24(RS)-DHCC
24(RS),25-DHCC		 0,02
0,5		 6
6		 5 5,56 + 0,90 6,73 + 0,98 1,35 + 0,20
VgIB. 1 1α,24(R)-DHCC 0,02 6,67 + 1,20 9,52 + 0,76 1,03 + 0,16
VgIB. 2 24(R),25-DHCC 0,5 10,40 + 0,39 0,91 + 0,10
Der Wert bedeutet einen mittleren + Standardfehler
Ein Kontroll-Oberschenkelknochen wird in dem Kontrollmedium gezüchtet.
+ Das Verhältnis von behandeltem Oberschenkelknochen zu den entsprechenden Vergleichsknochen des Paars hinsichtlich des Calciumgehaltes statistische Signifikanz P<0,01
In den Fig. 2, 3 und 4 sind Photographien von kultivierten Knochengeweben dargestellt, die man bei Beispiel 2 bzw. Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhält. Diese Photographien werden wie folgt erhalten. Die Knochen werden aus dem Kultivationsrohr entnommen, mit PBS(-) gewaschen und mit einer 1Obigen Formalinlösung fixiert und in Paraffin eingebettet. Dünne Teststücke mit einer Dicke von etwa 10 Mikron werden hergestellt, mit von Kossas-Farbe angefärbt und photographiert.
Die Entnahme von Calcium in den Knochen kann aus den Gewebemustern erkannt werden.
Ein Vergleich der Fig. 2 mit den Fig. 3 und 4 zeigt eindeutig, daß, wenn 1a,24-DHCC und 24,25-DHCC zusammen erfindungsgemäß verwendet werden (Fig. 2), Calcium in das organische Substrat der Knochen aufgenommen wird und eine Netzwerkstruktur bildet (die verworrenen, bandartigen Teile, die in Schwarz am unteren Teil der Photographic von Fig. 2 erkennbar sind) und das Periosteum (der gesamte photographierte Teil in Fig. 2) zeigt fast das gleiche Gewebemuster wie bei der physiologischen Knochenbildung im Vergleich mit dem Fall, wenn diese Vitamin D^-Analoge einzeln verwendet werden (Fig. 3 und 4).
Ende der Beschreibung.
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Leerseite

Claims (13)

NACHGE PATENTANWÄLTE UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-INS. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON Ο89/7Θ7Ο77-79 7O78 · TELEX O5-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 2538 AW/br Teijin Limited und Teijin Pharmaceutical Co., Ltd. Mittel und seine Verwendung zur Regulierung des Knochenmetabolismus Neue Patentansprüche
1. Verwendung von 1cc,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol zur Regulierung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere.
2. Verwendung von 1a,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol zur Bekämpfung des abnormalen Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der abnormale Knochenmetabolismus eine Abnahme in der Menge der Knochenmasse beinhaltet.
030047/0660
4. Verwendung nach Anspruch 2, bei der der abnormale Knochenmetabolismus die Störung der normalen Reaktivität der Knochen mit calcium-homeostatischem Hormon umfaßt.
5. Verwendung von 1a,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol zur Verhinderung des abnormalen Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5f bei der das warmblütige Tier ein Mensch ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das warmblütige Tier kein Mensch ist.
8. Verwendung von 1a,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol zur Regulierung des Knochenmetabolismus warmblütiger Tiere, bei der der Calciumgehalt im Serum des warmblütigen Tiers bei 8 bis 12 mg/dl Serum gehalten wird.
9. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1a,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
10. Arzneimittel.in Dosiseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dosiseinheit von 1a,24-Dihydroxycholeciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
11. Arzneimittel für die orale Verabreichung in Dosiseinheitsform dadurch gekennzeichnet, daß es 0,05 bis 10 /Ug 1 α,24-Dihydroxycholecalciferol und 0,5 bis 25 /Ug 24,25-Dihydroxycholecalciferol sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
030047/0660
— 3 —
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das 1a,24-Dihydroxycholecalciferol 1cc,24-Dihydroxycholecalciferol, 1a,24(S)-Dihydroxycholecalciferol oder 1a,24(R,S)-Dihydroxycholecalciferol ist.
13. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das 24,25-Dihydroxycholecalciferol 24(R), 25-Dihydroxycholecalciferol, 24(S),25-Dihydroxycholecalciferol oder 24(R,S),25-Dihydroxycholecalciferol ist.
0300*7/0660
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