DE3390126T1 - Verfahren zur Verhinderung von Milchfieber bei Milchvieh - Google Patents
Verfahren zur Verhinderung von Milchfieber bei MilchviehInfo
- Publication number
- DE3390126T1 DE3390126T1 DE19833390126 DE3390126T DE3390126T1 DE 3390126 T1 DE3390126 T1 DE 3390126T1 DE 19833390126 DE19833390126 DE 19833390126 DE 3390126 T DE3390126 T DE 3390126T DE 3390126 T1 DE3390126 T1 DE 3390126T1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- vitamin
- composition
- derivative
- difluoro
- hydroxyvitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
Wisconsin Alumni Research Foundation 614 North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53705, USA
Madison, Wisconsin 53705, USA
Verfahren zur Verhinderung von
Milchfieber bei Milchvieh
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verhinderung von Milchfieber (Geburts-Parese) bei Milchvieh.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung
von Milchfieber-Erkrankung bei Milchvieh, wobei dem Vieh Vitamin D-Derivate verabfolgt werden, die durch
das Vorhandensein einer Hydroxylgruppe in mindestens einer der Stellungen C-1 und C-25 in dem Vitamin D-Molekül gekennzeichnet
sind und wo die C-24-Position eine metabolisch stabile Blockierungsgruppe trägt.
-β-
Geburts-Parese oder Milchfieber-Erkrankung taucht in
großer Häufigkeit bei hochproduzierendem Milchvieh allgemein beginnend mit der dritten und späteren Lactationen
auf. Die Krankheit bringt eine Hypocalcämie und eine Hypophosphatämie
zur Zeit der Geburt oder kurz danach mit sich, die dazu führen, daß das Tier immobilisiert und
schlaff wird. Diese Erscheinung ist zu dem niedrigen Blut-Calciumgehalt
in klare Beziehung gesetzt worden, der sich aus der Milchbildung zur Zeit der Geburt ergibt. Jedoch
erleiden viele Tiere nicht diese Krankheit und sind in der Lage, hinreichend Calcium in ihrem Blut aus intestinalen
und Knochen-Quellen zur Verfügung zu stellen, um den sofortigen Bedarf der neuen Milchbildung zu decken. Der Grund
des Unterschiedes zwischen einzelnen Tieren bleibt unbekannt. Jedoch sind verschiedene Verfahren zur Verhinderung
der Erkrankung vorgeschlagen und versucht worden. Diese sind:
(1) Calciuminfusionen; das ist das allgemeine Verfahren
zur Behandlung der Krankheit; (2) Verabfolgung großer Mengen an Vitamin D, welche
die hypocalcemische Reaktion verhindern, oder (3) Konditionieren der Tiere mit entweder einer
Niedercalcium-Diät oder einer acidischen Diät.
Unglücklicherweise waren große Mengen des normalen Vitamins D nicht erfolgreich, überwiegend deswegen, weil es
nur einmal verabfolgt werden kann, und häufig Vitamin D-Vergiftung oder Calcifikation von Organen (weiche Gewebe)
ein Hauptbesorgnis wird. Calciuminfusionen sind ausge-
UW zeichnete Behandlungen, jedoch ist es praktisch nicht möglich,
die Erkrankung allein durch Calciuminfusion zu verhindern, da es nicht möglich ist, vorherzusagen, wann das
Milchfieber sich aus dem Kalben ergibt. Niedercalcium-Konditionierung des Tieres ist nicht wünschenswert, da es
während der Nicht-Lactations- oder Trocken-Perioden auftritt, daß Kühe in der Lage sind, das Knochencalcium zu
ersetzen, welches während der vorhergehenden Lactation abgebaut wurde. Die Verwendung acidischer Diäten tendiert
zur Erzeugung einer überacidität, die zu anderen Problemen
führt. So hat keine dieser Behandlungen eine vollständige Lösung hinsichtlich der Verhinderung von Geburts-Parese
zur Verfügung gestellt.
Die Entdeckung von aktiven Vitamin D-Metaboliten und deren
Analogverbindungen hat zur Entwicklung effektiverer Verfahren zur Behandlung von Geburts-Parese geführt. So ist
gezeigt worden, daß 25-Hydroxyvitamin D0, ein Metabolit
von Vitamin D in relativ großen Mengen verabfolgt einen wesentlichen Schutz gegen die Erkrankung schafft (US-PS
3 646 203). In ähnlicher Weise konnte auch gezeigt werden, daß viel geringere Dosen von 1c*-Hydroxyvitamin D3 oder 1 ,25-Dihydroxyvitamin
D3 bei der Verhinderung der Erkrankung wirksam sind (US-PSen 3 879 548 und 4 110 446), und die
Verwendung eines Gemisches von 1o(-Hydroxy vitamin D3 und
2 5-Hydroxyvitamin D-. wurde neulich als ein Verfahren zur
Schaffung eines deutlichen Schutzes gegen Milchfieber-Erkrankung vorgeschlagen (US-PS 4 338 312).
Im Verlaufe der Untersuchungen der Milchfieber-Erkrankung wurde gefunden, daß die Kühe, die an dieser Krankheit erkrankten,
höhere als normale durchschnittliche Blutniveaus an 24,25-Dihydroxyvitamin D3, einem Metaboliten von Vitamin
D, aufweisen. Diese Beobachtung legte eine mögliche kausale Beziehung zwischen umlaufendem 24,25-Dihydroxyvitamin
D3 und der Erkrankung nahe und führte zu weiteren
Studien, in denen dieser Metabolit Kühen vor dem Gebären verabfolgt wurde.
Eine Herde Milchvieh bei der dritten Lactation oder mehr wurde willkürlich in zwei Gruppen von jeweils 28 Kühen
geteilt. Die nicht behandelte Gruppe (Kontrollgruppe) erhielt eine intramuskuläre Injektion von Maisöl ohne darin
gelöste Vitamin D-Verbindung, während die behandelte Gruppe die gleiche Öldosis, die 24 ,25-Dihydroxyvitamin D.,
(4 mg/Tier) enthielt, empfing. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 1 angegeben.
Wirkung von 24,25-Dihydroxyvitamin D3 auf
die Häufigkeit von Geburts-Parese
Gruppe Normal Geburts-Parese Häufigkeit (%) Anzahl Anzahl
Kontrolle 24 4 14
Behandelte
Tiere 14 14 50
Tiere 14 14 50
Aus den in Tabelle 1 dargestellten Zahlenangaben ist klar, daß das Milchvieh, welches 24,25-Dihydroxyvitamin D^ erhalten
hatte, eine dramatisch höhere Häufigkeit an Milchfieber (etwa 50%) als die Kontrollgruppe (14 % Milchfieber-Häufigkeit)
aufwies. Es ist deswegen klar, daß die Gegenwart von 24-hydroxyliertem Vitamin D die·Häufigkeit von
Milchfieber steigerte und es scheint das Tier gegenüber der Krankheit anfällig zu machen. Die erneute Untersuchung
der Plasmaniveaus von 24,25-Dihydroxyvitamin D-, in Tieren, die letztlich an Milchfieber erkrankten, zeigt (vgl. Tabelle
2), daß diese Tiere höhere als normale Niveaus an 24,25-Dihydroxyvitamin D^ vor dem Ausbruch des Milchfie-
bers zeigten.
TABELLE 2
24,25-Dihydroxyvitamin D3~Niveaus im
Plasma von Kühen vor, während und im Anschluß an die Geburt
Probenzeit
Werte in mg/ml
Werte in mg/ml
Gruppe -32 -1 0 +1
Nicht-pare™
tisch 3,2 3,3 3,0 2,8 3,0
Paretisch 3,7 4,0 3,7 4,5 4,0 15
Die angegebenen Zeiten stellen die Zeit des Kalbens als 0 dar und die anderen Zeiten sind Tage vor und
nach dem Kalben.
2
Tage
Tage
Die voranstehenden Ergebnisse stellen in klarer Weise eine Korrelation zwischen 24,25-Dihydroxyvitamin D3 und der
Milchfieber-Erkrankung her, und zeigen an, daß die Ansammlung dieses Vitamin D-Metaboliten in dem Tier in dem
Sinne unerwünscht ist, daß sie zu einer größeren Häufigkeit der Erkrankung beiträgt und anscheinend das Tier gegenüber
dieser Krankheit empfänglich macht.
Es muß festgestellt werden, daß alle Behandlungen, die bislang als sehr wirksame Maßnahmen zur Verhinderung von
Milchfieber-Erkrankung vorgeschlagen wurden, d.h. die Verwendung von Vitamin D-Derivaten, wie 25-Hydroxyvitamin D3,
1(X, 25-Dihydroxyvitamin D3 oder 1o( -Hydroxyvitamin D3 , die
Verabfolgung von Verbindungen umfassen, die am C-24-Atom
nicht hydroxyliert sind. Die in Tabelle 1 und Tabelle 2 angegebenen Daten führen zu der Schlußfolgerung, daß die
Abwesenheit der 24-Hydroxylierung ein wichtiges Merkmal
eines wirksamen Anti-Milchfieber-Mittels ist. Jedoch können alle diese Vitamin D-Derivate entweder direkt oder
indirekt als Substrate zur enzymatischen 24-Hydroxylierung in vivo in den Tieren dienen und können Anlaß geben zu
der unerwünschten 24,25-Dihydroxy-Seitenkettenstruktur (z.B. durch die Reaktionen:
25-Hydroxyvitamin D3 ——>
24,25-Dihydroxyvitamin D3;
lot, 25-Dihydroxyvitamin D3 ^ 1c*, 24 ,25-Trihydroxyvita-
min D3; "!«-Hydroxyvitamin D3 } 1 o<,25-Dihydroxyvitamin
D3 } 1ot,24,25-Trihydroxyvitamin D3). Das Auftreten
in vivo der 24-Hydroxylierung nach den dargestellten
Reaktionen ist gut gesichert und demzufolge ergeben die derzeit zur Behandlung von Milchfieber-Erkrankung verwendeten
Vitamin D-Verbindungen unvermeidbar die 24,25-Dihydroxy-Metaboliten.
Dies ist ebenfalls zutreffend für Verbindungen der Vitamin D_-Serie, von denen bekannt ist,
daß sie einer analogen Folge von Hydroxylierungsreaktionen unterliegen. Ein weiteres komplizierendes Merkmal besteht
darin, daß für jedes vorgegebene Tier die Geschwindigkeiten dieser 24-Hydroxylierungen in vivo unbekannt und nicht
vorhersagbar sind, wobei sie von einer Anzahl physiologischer Parameter abhängig sind (z.B. Ca- und Phosphat-Status,
andere Hormone, etc.) und somit die Wirksamkeit dieser Verbindungen zur Bekämpfung von Milchfieber in unvorhersagbarer
Weise in dem Ausmaße beeinflußt werden kann,indem sie durch den Metabolismus in vivo zu dem unerwünsch-
ten 24,25-Dihydroxy-Metabolitpool beitragen.
Auf der Basis der hierin zuvor beschriebenen Beobachtungen
und Ergebnisse ist es klar, daß eine erfolgreiche Prophylaxe gegenüber Milchfieber-Erkrankung erzielt werden
kann, indem an Milchvieh ein Vitamin D-Derivat verabfolgt wird, welches die strukturellen Merkmale beibehält, die
15
als wichtig bekannt sind für die Aktivität, nämlich die Hydroxylierung
an mindestens einer der Positionen C-1 und C-25, welches jedoch nicht leicht in vivo an der C-24-Stellung
hydroxyliert werden kann.
Geeignete Verbindungen für diesen Zweck sind demnach Analogverbindungen
der Vitamin D3- oder Vitamin D.~-Serie,
die durch die Struktur
20
gekennzeichnet sind, worin A und B Wasserstoffatome sind
oder zusammen eine Doppelbindung bilden, worin X für Fluor, Wasserstoff oder Methyl steht, und wo R1 und R2
unter Wasserstoff und Hydroxy ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R. und R2 die
Hydroxygruppe sein muß. Die Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom
3 und/oder die Hydroxygruppen an den Kohlenstoffatomen 1 und/oder 25 können auch acyliert sein, z.B. können
vorhanden sein als die Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder andere herkömmliche Acyl-Derivate, die dem Fachmann bekannt
sind, wobei die acylierten Derivate ebenfalls als Anti-Milchfieber-Mittel geeignet und wirksam sind.
Die obigen Verbindungen sind durch die Gegenwart von Hydroxygruppe(n) am C-1 und/oder C-25 gekennzeichnet,
die eine hohe Anti-Milchfieber-Wirksamkeit verleihen,
und durch eine Blockierungsgruppe am Kohlenstoffatom 24
in Form eines 24-Fluor- oder 24,24-Difluorsubstituenten,
dessen Funktion es ist, die Einführung einer 24-Hydroxygruppe während des in vivo-Metabolismus zu verhindern.
Spezielle Beispiele dieser Verbindungen sind: 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3
24 ,24-Dif luor-1c*,25-dihydroxyvitamin D3
24,24 -Difluor- 1ok-hydroxy vitamin D3
24-Fluor-25-hydroxyvitamin D3
24-Fluor-1o<, 25-dihydroxyvitamin D3
24 -Fluor- 1^ -hydroxy vitamin D2
24-Fluor-25-hydroxyvitamin D2
24-Fluor-25-hydroxyvitamin D2
Es ist bekannt, daß die Fluorsubstituenten in der C-24-Position die Hydroxylierung in vivo blockieren und demzufolge
können derartige Verbindungen nicht einfach Anlaß geben zu den 24,25-dihydroxylierten Formen von Vitamin D,
die in dem normalen metabolischen Verlauf in vivo sich aus dem Metabolismus irgendeiner in 25-Stellung hydroxylierten
Vitamin D-Verbindung ergeben, jedoch sind die oben bezeichneten C-24-Fluor-Analogverbindungen mindestens genauso
wirksam, wie die entsprechenden Verbindungen ohne die
Fluor-Blockierungsgruppe in der C-24-Position. 25
Derartige in 24-Stellung blockierte Vitamin D-Analogverbindungen
sind durch synthetische Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, leicht zugänglich, z.B. nach der Beschreibung
in den üS-PSen 4 305 880, 4 196 133 und 4 229 357. Zusätzlich sind die in 1-Stellung hydroxylierten
Analogverbindungen ebenfalls zugänglich durch Kombination einer chemischen und enzymologischen Synthese, wie
beispielsweise in den US-PSen 4 201 881 und 4 226 788 beschrieben ist. Da die oben beschriebenen, in C-24-Position
blockierten Verbindungen in der Lage sind, die nachteilige Akkumulierung der 24,25-dihydroxylierten Vitamin D-Metabo-
liten in vivo zu verhindern, während die wünschenswerten
Vitamin D-ähnlichen und das Milchfieber bekämpfenden Merkmale beibehalten bleiben, sind sie außerordentlich geeignet
für die Zwecke der vorliegenden Erfindung und sind die bevorzugten Verbindungen für diesen Zweck.
Die vorliegende Erfindung wird durchgeführt, indem eine beliebige der oben dargestellten, in 24-Position blockierten
Vitamin D-Verbindungen an Kühe vor dem Gebären verab-
IQ folgt wird. Vorteilhafterweise werden die Verbindungen
etwa 3 bis 8 Tage vor dem erwarteten Kalbungsdatum verabfolgt und können als eine Einzeldosis gegeben werden oder,
falls dies bevorzugt ist, als eine Mehrfachdosis über eine Folge von Tagen. Die Dosierungsmengen hängen von der verabfolgten
Verbindung ab, wobei die in 24-Position blockierten 25-Hydroxyvitamin D-Derivate allgemein in Dosen von
1 bis 10 mg pro Tier gegeben werden, während im Falle der entsprechenden, in 24-Stellung blockierten IX-hydroxylierten
Verbindungen Dosierungen von 0,1 bis 1 mg pro Tier wirksam sind.
Die Verabfolgung einer Kombination der aktiven, in 24-Stellung blockierten Vitamin D-Verbindungen ist ebenfalls möglich
und wirksam. Derartige Kombinationen enthalten höchstbevorzugt die gemeinsame Verabfolgung einer 25-Hydroxyvitamin
D-Verbindung und einer 1-Hydroxyvitamin D-Analogverbindung.
Beispielsweise ist die Verabfolgung einer in 24-Stellung blockierten 25-Hydroxyvitamin D-Verbindung
zusammen mit der entsprechenden, in 24-Stellung blockierten 1o(-Hydroxyvitamin D-Verbindung in einem Verhältnis, das
vorzugsweise so eingerichtet ist, daß die 25-Hydroxyverbindung in etwa 5 bis 10-fachem Überschuß gegenüber
dem 1<^-hydroxyl ierten Material vorliegt, ein sehr wirksames
Behandlungsverfahren.
Jegliche herkömmliche Art der Verabfolgung kann angewendet werden. Beispielsweise können die Verbindungen, gelöst
-44—
in einem unschädlichen öl, welches herkömmlicherweise
in der Veterinärpraxis verwendet wird, wie Maisöl, Sesamöl, Propylenglykol, etc., durch intramuskuläre oder subkutane
Injektion verabfolgt werden, oder können als eine Lösung in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid für
die transkutane Absorption angewendet werden. Alternativ dazu können die Verbindungen nach dem Vermischen mit anderen
Materialien als ein Bolus oder in verkapselter Form oder erneut mit geeigneten Zusatzstoffen oder in einem
IQ geeigneten Lösungsmittel als ein Oberflächendressing für
Körner oder andere Diät-Bestandteile an Tiere verfüttert werden.
Erläuternde Beispiele spezieller Verbindungen, die bei
der Verhinderung der Milchfieber-Erkrankung wirksam sind,
und Aufzeichnungen zu ihrer Verabfolgung, sind anschliessend
angegeben.
1. In 24-Stellung blockiertes 25-Hydroxyvitamin D
In Maisöl gelöstes 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin
D3 wird durch intramuskuläre Injektion an hochproduzierende
Kühe verabfolgt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine Neigung zur Milchfieber-Erkrankung
besitzen, in einer Menge, die hinreichend ist, jedes Tier mit etwa 4 mg der Verbindung
zu versorgen. Die Injektion wird 5 Tage vor dem erwarteten Kalbungsdatum verabfolgt und ist bei der
Verhinderung der Milchfieber-Erkrankung wirksam.
2. In 24-Stellung blockiertes 1»x-Hydroxyvitamin D
In Maisöl gelöstes 24,24-Difluor-1rt,25-dihydroxyvitamin
D, ist bei Verabfolgung gegenüber Kühen, die eine Neigung zur Milchfieber-Erkrankung aufweisen,
durch intramuskuläre Injektion in einer Menge, Um jedes Tier mit etwa 0,4 mg fünf Tage vor dem
Kalben zu versorgen, zur Verhinderung von Milchfieber wirksam.
3. In 24-Stellung blockiertes 25-Hydroxyvitamin D in
Kombination mit in 24~Stellung blockiertem 1e<-Hydroxy"
vitamin D
Im Verhältnis von 10:1 in Maisöl gelöstes 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin
D3 und 24 , 24-Difluor-1o(,25-dihydroxyvitamin
D3 werden durch intramuskuläre Injektion an Kühe verabfolgt, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie eine hohe Häufigkeit zur Milchfieber-Erkrankung besitzen, fünf Tage vor dem KaI-ben.
Eine hinreichende Menge der Lösung wird verabfolgt, um jedes Tier mit etwa 4 mg bzw. 0,4 mg der
in 24-Stellung blockierten 25-Hydroxyvitamin D3-
und der in 24-Stellung blockierten 1 ,25-D!hydroxyvitamin
D3-Verbindungen zu versorgen. Das Gemisch der Verbindungen ist zur Verhinderung von Milchfieber
wirksam.
Wenn die Verbindungen durch das Medium eines Oberflächendressings für das Futter verabfolgt werden sollen, so wird
die zu verabfolgende Verbindung oder das Verbindungsgemisch in dieser Weise zuerst in einem eßbaren oder unschädlichen
flüssigen Träger, wie Erdnußöl, Olivenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl und ähnlichen dispergiert und in dieser Form auf
etwa 0,9 bis 1,4 kg (2 bis 3 pounds) des Futters aufgesprüht, welches dem Tier dargeboten wird.
Die Dispersion in dem Träger wird leicht vervollständigt, indem zuerst die Verbindung oder das Gemisch in Ether gelöst
wird, anschließend diese Lösung innig in der Trägerflüssigkeit dispergiert wird, woran sich das Abdampfen
des Ethers anschließt. Die Konzentration der Verbindung in der Trägerflüssigkeit ist nicht kritisch und es wurde
gefunden, daß eine derartige Menge, wie 16 mg in 24-Stellung blockiertes 25-Hydroxyvitamin D leicht in 5 ml öl
dispergiert werden kann. In jedem Falle sollte die Konzentration groß genug sein, daß das Futter, auf welches sie
-ΜΙ aufgebracht wird, nicht überaus ölig wird. Es sollte
auch eine hinreichende Menge der in öl dispergierten Verbindung auf die 0,9 bis 1,4 kg Futter aufgebracht werden,
so daß ein Tier etwa 0,1 mg bis 1 mg der in 24-Stellung
blockierten 1<x-Hydroxyvitamin D-Verbindung oder etwa 1 mg
bis 10 mg der in 24-Stellung blockierten 25-Hydroxyvitamin
D-Verbindung erhält, unabhängig davon ob diese Verbindungen allein oder im Gemisch verabfolgt werden.
Alternativ dazu kann die flüssige Dispersion der Verbindung auf einer Stärke- oder Zuckerbasis absorbiert werden,
z.B. auf Maisstärke, Sucrose, Lactose, Fructose, und anschließend kann ein derartiges Konzentrat mit 0,45 bis
1,4 kg Futter vermischt oder darauf aufgesprengt werden, wobei die Menge des Konzentrats in allen Fällen hinreichend
ist, um das oben angegebene Dosierungsniveau zu enthalten.
Wenn die Verbindungen als ein Bolus verabfolgt werden sollen,
so werden die speziellen Verbindungen zuerst in einem unschädlichen öl oder einer anderen Flüssigkeit (Propylenglykol)
wie zuvor beschrieben dispergiert und die Dispersion wird auf einem eßbaren oder inerten, jedoch als
Nahrung aufnehmbaren Substrat, z.B. Stärken oder Zucker, absorbiert und werden entweder in Gelatinekapseln zur Verabfolgung
gepackt oder mit anderen inerten Materialien kombiniert, welche die Verdichtung in eine Tablettenform
erlauben und beschleunigen, wie dem Fachmann bekannt ist. Im allgemeinen soll jeder Bolus, ob er sich in Kapselov
oder Tablettenform befindet, ein Dosierungsniveau einer der in 24-Stellung blockierten Verbindungen oder eines
Gemisches davon in den oben angegebenen Bereichen enthalten.
Auch kann, wie zuvor beschrieben wurde, die Dispersion einer oder mehrerer der angegebenen Verbindungen direkt
als eine intramuskuläre Injektion verabfolgt werden.
Es soll verstanden werden/ daß sowohl die eis- als auch
die trans-Formen der in 24-Stellung blockierten Vitamin D-Verbindungen
wirksam für die hier angegebenen Zwecke verwendet werden können. Darüber hinaus können Vitamin D-Verbindungen
verwendet werden, die in 24-Stellung mit anderen Substituenten, als denjenigen, die hier speziell angegeben
sind, blockiert sind. Beispielsweise kann die Blockierungsgruppe eine andere aus der Halogenserie, als Fluor sein
und es können auch 24-dialkylierte Verbindungen, wie die
Dimethylverbindungen, sein. In allen Fällen sollten die blockierten Verbindungen durch metabolische Stabilität und
durch Vitamin D-Aktivität gekennzeichnet sein. 15
In allen Fällen der Verabfolgung der in 24-Stellung
blockierten Vitamin D-Verbindungen gemäß der Erfindung kann eine erneute Injektion der Verbindung gegeben werden,
wenn das Kalben nicht innerhalb der erwarteten Zeit nach 2^ der ersten Verabfolgung der Verbindung, im allgemeinen
fünf Tage, auftritt. Es kann auch eine dritte Dosis der Verbindung gegeben werden, wenn nach zusätzlichen fünf Tagen
die Kuh nicht gekalbt hat.
Es ist zu würdigen, daß die oben angegebenen Dosierungen nicht notwendigerweise kritisch sind. Dosierungen können
selbstverständlich mit der Größe der Kuh variieren, welcher sie verabfolgt werden. Jedenfalls muß eine hinreichende
Menge des Materials in allen Fällen verabfolgt werden,
um das gewünschte Ziel der Verhinderung der Milchfieber-Erkrankung
zu erreichen. Die Verabfolgung von Mengen im Überschuß zu derartigen Mengen sollte als ökonomisch unnötig
vermieden werden.
Claims (30)
1. Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe bei Milchfieber-Erkrankung
von Milchvieh, wobei dem Milchvieh vor dem Gebären ein Vitamin D-Derivat, welches gekennzeichnet
ist durch die Gegenwart einer Hydroxyl-3^
gruppe in mindestens einer der Stellungen C-1 und C-25 und einer metabolisch stabilen Blockierungsgruppe in
der C-24-Stellung in dem Molekül,in einer hinreichenden
Menge, um die Behandlung und Prophylaxe herbeizuführen, verabfolgt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Blockierungsgruppe an der C-24-Stellung unter 24-Monofluor oder
24-Difluor ausgewählt ist.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin das
Vitamin D-Derivat in 25-Stellung hydroxyliert ist.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin das Vitamin D-Derivat in 1o(-Stellung hydroxyliert ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin das Vitamin D-Derivat 1a,25-dihydroxyliert ist.
6· Verfahren nach Anspruch 3, worin das Vitamin D~Deri-
! vat unter 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 und
24-Fluor-25-hydroxyvitamin D3 und 24-Fluor-1-hydroxyvitamin
D2 ausgewählt ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Vitamin D-Derivat 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 ist.
8. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Vitamin D-Derivat unter 24 , 24-Dif luor-1 ex ,25-dihydroxyvitamin D3 und
; 24-Fluor-1(X ,25-dihydroxyvitamin D3 ausgewählt ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Vitamin D-Derivat das 24,24-Difluor-1Λ,25-dihydroxyvitamin D-. ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Vitamin D-Derivat in einem Gemisch von 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin
D3 und 24,24-Difluor-1d,25-dihydroxyvitamin D3
verabfolgt wird.
3^ 11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin
D3 und das 24 ,24-Dif luor-1cx,25-dihydroxyvitamin
D3 jeweils in einem Gemisch in einem Verhältnis von etwa 5:1 bis etwa 10:1 vorhanden sind.
12. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Vitamin D-Derivate in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 mg pro
Tier von etwa 4 bis 8 Tagen vor dem Kalben verabfolgt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Vitamin D-Derivate
durch Injektion verabfolgt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Injektion intramuskulär
erfolgt.
15. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Injektion subkutan erfolgt.
16· Verfahren nach Anspruch 12, worin die Vitamin D-Derivate
oral verabfolgt werden.
17. Zusammensetzung zur Behandlung von Milchfieber-Erkrankung
bei Milchvieh, die mindestens ein Vitamin D-Derivat, welches durch die Gegenwart einer Hydroxylgruppe
in mindestens einer der Stellungen C-1 und C-25 in dem Molekül und einer metabolisch stabilen Blockierungsgruppe in der C-24-Stellung gekennzeichnet ist, und
einen Veterinär verträglichen Exzipienten enthält.
in mindestens einer der Stellungen C-1 und C-25 in dem Molekül und einer metabolisch stabilen Blockierungsgruppe in der C-24-Stellung gekennzeichnet ist, und
einen Veterinär verträglichen Exzipienten enthält.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin das Vitamin D-Derivat eine Blockierungsgruppe an der C-24-Position
enthält, die unter 24-Monofluor und 24-Difluor ausgewählt ist.
enthält, die unter 24-Monofluor und 24-Difluor ausgewählt ist.
19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin das Vitamin D-Derivat
unter 24,24-Difluor-2 5-hydroxyvitamin D3,
24-Fluor-25-hydroxyvitamin D3 und 24-Fluor-1-hydroxy-
24-Fluor-25-hydroxyvitamin D3 und 24-Fluor-1-hydroxy-
vitamin D2 ausgewählt ist.
30
30
20. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin das Vitamin D-Derivat in 25-Stellung hydroxyliert ist.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin das Vitamin D-Derivat
in !^-Stellung hydroxyliert ist.
-Λ '
22. Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin das Vitamin D-Derivat 13,2 5-dihydroxyliert ist.
23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin das Vitamin D-Derivat unter 24,24-Difluor-1tf,25-dihydroxyvitamin D3
und 24-FIuOr-Ij*, 25-dihydroxyvitamin D3 ausgewählt ist.
24. Zusammensetzung nach Anspruch 17, enthaltend ein Gemisch von 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 und
24,24-Difluor-1«,25-dihydroxyvitamin D3.
25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin das 24,24-Di-
f luor-25-hydroxyvitamin D3 und das 24 , 24-Dif luor-1o(, 25-dihydroxyvitamin
D3 jeweils in dem Gemisch in einem Verhältnis von etwa 5:1 bis etwa 10:1 vorhanden sind.
26. Zusammensetzung nach Anspruch 2 2 in Form eines Bolus.
27. Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin der Bolus mindestens 0,1 mg des 1«,25-dihydroxylierten Vitamin D-Derivats
enthält.
28. Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin der Exzipient eine Flüssigkeit ist und die Zusammensetzung für die
intramuskuläre Injektion geeignet ist.
29. Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin der Exzipient eine einnehmbare Flüssigkeit ist und die Zusammensetzung
zur Zugabe zu Viehfutter als ein Oberflächendressing geeignet ist.
30. Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin die flüssige Zusammensetzung auf einem festen einnehmbaren Substrat
absorbiert oder adsorbiert ist, wobei die dann feste
3^ Form der Zusammensetzung für die Zugabe zu Viehfutter
als ein Oberflächendressing geeignet ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/401,996 US4428946A (en) | 1982-07-26 | 1982-07-26 | Method of preventing milk fever in dairy cattle |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3390126T1 true DE3390126T1 (de) | 1985-01-10 |
Family
ID=23590110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19833390126 Withdrawn DE3390126T1 (de) | 1982-07-26 | 1983-07-19 | Verfahren zur Verhinderung von Milchfieber bei Milchvieh |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4428946A (de) |
| AU (1) | AU571846B2 (de) |
| BE (2) | BE897377A (de) |
| CA (1) | CA1225593A (de) |
| DE (1) | DE3390126T1 (de) |
| FR (1) | FR2530470B1 (de) |
| GB (1) | GB2124080B (de) |
| IE (1) | IE55435B1 (de) |
| IL (1) | IL69060A0 (de) |
| NL (1) | NL8320229A (de) |
| WO (1) | WO1984000549A1 (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4652405A (en) * | 1981-08-28 | 1987-03-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxy-24R-fluorocholecalciferol and 1α,25-dihydroxy-24S-fluorocholecalciferol |
| CA1272953A (en) | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
| US5952317A (en) * | 1995-09-21 | 1999-09-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
| US5976784A (en) * | 1996-09-20 | 1999-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
| NZ575355A (en) * | 2006-09-14 | 2012-03-30 | Dsm Ip Assets Bv | Food supplementation composition containing one or more vitamin d3 compounds and one or more magnesium salts |
| MX339746B (es) | 2009-01-27 | 2016-06-08 | Berg Llc | Vitamina d3 y análogos de la misma para aliviar efectos secundarios asociados con la quimioterapia. |
| JP5978130B2 (ja) | 2009-08-14 | 2016-08-24 | バーグ エルエルシー | 脱毛症を治療するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| WO2014194133A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069321A (en) * | 1975-10-14 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives |
| JPS5822479B2 (ja) | 1977-09-07 | 1983-05-09 | 帝人株式会社 | １α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ↓３およびその製造法 |
| US4188345A (en) * | 1978-07-26 | 1980-02-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation |
| US4284577A (en) | 1979-02-16 | 1981-08-18 | Sachiko Yamada | Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same |
| US4196133A (en) * | 1979-03-05 | 1980-04-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol |
| US4201881A (en) * | 1979-03-28 | 1980-05-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4305880A (en) * | 1980-09-22 | 1981-12-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 24-fluoro-25-hydroxycholecalciferol |
| US4338312A (en) | 1981-05-11 | 1982-07-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for preventing parturient paresis in dairy cattle |
| EP0073465B1 (de) * | 1981-08-28 | 1986-02-05 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cholecalciferolderivate |
| NZ204223A (en) * | 1982-05-17 | 1986-11-12 | Hoffmann La Roche | Veterinary compositions containing 24,24-difluoro-1 alpha,25-dihydroxycholecalciferol |
-
1982
- 1982-07-26 US US06/401,996 patent/US4428946A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-06-23 IL IL69060A patent/IL69060A0/xx unknown
- 1983-07-19 AU AU18263/83A patent/AU571846B2/en not_active Ceased
- 1983-07-19 WO PCT/US1983/000964 patent/WO1984000549A1/en active Application Filing
- 1983-07-19 DE DE19833390126 patent/DE3390126T1/de not_active Withdrawn
- 1983-07-19 NL NL8320229A patent/NL8320229A/nl unknown
- 1983-07-25 CA CA000433117A patent/CA1225593A/en not_active Expired
- 1983-07-25 FR FR8312296A patent/FR2530470B1/fr not_active Expired
- 1983-07-25 IE IE1746/83A patent/IE55435B1/en unknown
- 1983-07-25 GB GB08319931A patent/GB2124080B/en not_active Expired
- 1983-07-26 BE BE0/211238A patent/BE897377A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 BE BE0/211239A patent/BE897378A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE897378A (fr) | 1983-11-14 |
| GB2124080A (en) | 1984-02-15 |
| GB2124080B (en) | 1986-04-23 |
| IE55435B1 (en) | 1990-09-12 |
| BE897377A (fr) | 1983-11-14 |
| IE831746L (en) | 1984-01-26 |
| NL8320229A (nl) | 1984-06-01 |
| US4428946A (en) | 1984-01-31 |
| AU1826383A (en) | 1984-02-23 |
| AU571846B2 (en) | 1988-04-28 |
| WO1984000549A1 (en) | 1984-02-16 |
| IL69060A0 (en) | 1983-10-31 |
| FR2530470A1 (fr) | 1984-01-27 |
| FR2530470B1 (fr) | 1986-12-12 |
| GB8319931D0 (en) | 1983-08-24 |
| CA1225593A (en) | 1987-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3211587A1 (de) | Verwendung einer therapeutischen mischung zur regulierung des koerpergewichtes von menschen und saeugetieren | |
| DE3013632A1 (de) | Mittel und seine verwendung zur regulierung des knochenmetabolismus | |
| EP1465641B1 (de) | Arzneimittel enthaltend deuterium zur behandlung der zuckerkrankheit | |
| DE3490215C2 (de) | ||
| AU549959B2 (en) | Mixture of hydroxylated vitamin d derivatives suitable for preventing parturient paresis in dairy cattle | |
| DE3390126T1 (de) | Verfahren zur Verhinderung von Milchfieber bei Milchvieh | |
| EP0150792A2 (de) | Arzneimittel und die Verwendung schwerlöslicher Calcium- und/oder Magnesiumverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels | |
| DE69331833T2 (de) | Verwendung von vitamin d-glykosiden zur behandlung oder prävention von osteoporose | |
| DE69634483T2 (de) | Verwendung von 19-nor-vitamin-d-verbindungen zur vorbeugung von hyperphosphatemie bei nierenkrankheiten | |
| DE2640322A1 (de) | Medizinische zubereitung mit einem gehalt an nebennierenrindenhormon und einem ein schilddruesenstimulierendes hormon freisetzenden hormon | |
| DE19537494C2 (de) | Kreatin zum Schutz von neuralem Gewebe | |
| EP0084516B1 (de) | Anthelmintika | |
| DE68905076T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Hautwunden. | |
| DE2715384B2 (de) | Arzneimittel gegen Diarrhöen | |
| EP0086476B1 (de) | Verwendung von Cholecalciferolderivaten | |
| DE69703548T2 (de) | Glutaminhaltiges orales rehydrationsprodukt | |
| LU84951A1 (de) | Arzneimittel mit cytostatischer wirkung | |
| WO2006122541A2 (de) | Pharmazeutisch wirksame zusammensetzung zur behandlung von diabetes | |
| DE3244806C2 (de) | ||
| EP0094644B1 (de) | Verwendung eines Cholecalciferolderivates | |
| DE68910220T2 (de) | Veterinäre Zusammensetzungen zur Verwendung gegen Endoparasiten und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| EP0673913B1 (de) | Calcium-Alkalicitratverbindungen und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| CH677878A5 (de) | ||
| DE2953014A1 (en) | Osteoplastic promotor | |
| DE2033629C3 (de) | Oral verabreichbares Mittel zur Erniedrigung des Serum-Lipidspiegels bei Menschen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |