DE19537494C2 - Kreatin zum Schutz von neuralem Gewebe - Google Patents
Kreatin zum Schutz von neuralem GewebeInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Kreatin
und/oder dessen biologischen Vorläufersubstanzen oder Metaboli
ten zur therapeutischen oder prophylaktischen Neuroprotektion
vor und/oder bei und/oder nach hypoxisch-ischämischen Zuständen.
Kreatin wird von Säugetieren sowie vom Menschen in der Leber,
Niere und Bauchspeicheldrüse aus den biologischen Vorläufersub
stanzen Glycin, Arginin und S-Adenosylmethionin synthetisiert
oder mit fleischhaltiger Nahrung aufgenommen.
Das synthetisierte oder aufgenommene Kreatin wird zu Phospho
kreatin metabolisiert. Aus Phosphokreatin und Adenosin-Di
phosphat (ADP) entsteht unter Einwirkung der Kreatinkinase Ade
nosin-Triphosphat (ATP) und Kreatin.
ATP ist der universelle Energieträger jeder Zelle. Zur Synthese
von Molekülen, zur Kontraktion der Muskulatur und für den akti
ven Transport von Molekülen sind alle Zellen auf ATP angewiesen.
In Säugetieren entsteht ATP aus ADP und Phosphat in erster Linie
durch oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien. Notwendi
ge Voraussetzung dafür ist ein sauerstoff-haltiges Milieu.
Bei hohem Energieverbrauch, wie z. B. bei einem Sprint, sinkt die
Konzentration des Phosphokreatins in der Muskulatur stark ab,
während die Konzentration des ADP gleichzeitig ansteigt. Die ATP
Konzentration bleibt bis zum vollständigen Verbrauch des
Phosphokreatins weitgehend konstant und fällt anschließend eben
falls rapide ab.
Die Funktion des Kreatins bzw. Phosphokreatins als Energiereser
ve liegt in der Vorratshaltung von energiereichem Phosphat für
Phasen, in denen ein hoher Energiebedarf im Körper nicht oder
nicht ausreichend schnell durch eine Steigerung der oxidativen
Phosphorylierung gedeckt werden kann. Deshalb kommt Phosphokrea
tin besonders in den Geweben vor, die einen hohen Energieumsatz
haben. Beim Menschen sind dies vorwiegend die Muskulatur und das
Gehirn, wo hohe Konzentrationen an Kreatin-Kinase vorliegen. Das
Kreatin/Phosphokreatin/Kreatinkinase-System stellt während der
Synthese und des Verbrauchs von ATP ein energiereiches Phosphat-Puffersystem
dar. Kreatin wird daher auch zur Leistungssteige
rung bei Sportlern eingesetzt.
Aus Untersuchungen von Holtzmann et al. (Brain Research 483
(1989) 68-77) ist bekannt, daß ein Sauerstoffmangel des Gehirns,
wie zum Beispiel bei pathophysiologischen Veränderungen oder
Apoplexie gegeben, das rapide Verschwinden von Kreatin/Phospho
kreatin, ATP und anderen energiereichen Phosphaten zur Folge
hat. In der obengenannten Publikation werden zwei Reservoirs für
Phosphokreatin im Gehirn postuliert, eines zur Reserve bei meta
bolischem Streß und das zweite zur Verwendung unter ischämischen
Bedingungen.
Im Stand der Technik wurden extrem niedrige Kreatin-Konzentra
tionen unter anderem in Gehirntumoren (Gliom, Astrocytom und Me
ningiom; vgl. Frahm et al., J. Comput. Assist. Tomogr. 15 (1991)
915-922) und bei drei Kindern mit einer zu schweren
strukturellen und metabolischen Veränderungen der weißen Hirn
substanz führenden Enzephalopathie (vgl. Hanefeld et al., Neuro
pediatrics 24 (1993) 244-248) beobachtet.
Mit Hilfe der Kernspintomographie (Kernspinspektroskopie, MRS)
ist es möglich, Kreatin bzw. Phosphokreatin im Gehirn nachzu
weisen. Es ist bekannt, daß bei Durchblutungsstörungen bzw.
Sauerstoffmangel im Hirngewebe innerhalb von Minuten bzw. Stun
den nach Wiederherstellung der Blutzirkulation und Sauerstoff
versorgung das Kreatin/Phosphokreatinsignal wieder erkennbar ist
(vgl. Hope et al., J. Neurochem. 49 (1987) 75-82). Das unter
Hypoxie hohe MRS-Signal für anorganisches Phosphat verschwindet
ebenfalls wieder. Ist der ursprüngliche Insult jedoch zu schwer,
so bricht die Homöostase im Gehirn nach 16 bis 24 Stunden erneut
zusammen, was als "second energy failure" bezeichnet wird. Die
ser Zustand ist mit einem irreversiblen Gewebsuntergang mit
allen seinen klinischen Folgen verbunden.
Es ist bekannt, daß 15% aller Todesfälle eine Apoplexie, d. h.
eine zu Sauerstoffmangel im Gehirn führende Kreislaufstörung,
zugrundeliegt (vgl. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 255.
Auflage, Verlag W. de Gruyter, Berlin/New York 1986, S. 105).
Bei hypoxisch geschädigten Säuglingen wird im Stand der Technik
versucht, neben der Restauration der Blutzirkulation und Sauer
stoffversorgung des Zentralnervensystems (ZNS) eine Organprotek
tion auf medikamentösem Wege zu erreichen, z. B. durch Gabe von
Magnesiumpräparaten, Vitamin E oder von Antioxidantien. Diese
Therapien sind über Einzelbeobachtungen, Überlegungen und erste
experimentelle Ansätze hinaus nicht weiter erprobt worden. Wis
senschaftlich belegte Erfolge sind bisher nicht publiziert.
Im Stand der Technik gibt es keine Hinweise dafür, wie bei hypo
xisch-ischämischen Insulten des Gehirns eine effektive Organo
protektion erfolgen kann. Insbesondere gibt es bislang keine
Möglichkeit, bei besonders schweren Insulten das Auftreten eines
"second energy failure" wirksam zu verhindern.
Bei hypoxisch-ischämischen Zuständen, beispielsweise prae-,
peri-, und postnataler Hypoxie bei Säuglingen und Sauerstoff
mangelzuständen des Gehirns im späteren Leben, z. B. Apoplexie,
sowie infolge neurotoxischer Unfälle, im Zusammenhang mit Ent
zündungen oder bei epileptischen Anfällen stehen bislang prak
tisch keine wirksamen Mittel bzw. keine therapeutischen Ansätze
zur Neuroprotektion, d. h. zum Schutz des Gehirns bzw. der Ner
venzellen vor irreversiblen Schäden oder Gewebsuntergang, zu
Verfügung.
Wittingham und Lipton fanden, daß Anoxie die neuronale Aktivität
im Säugergehirn hemmt (Wittingham et al., J. Neurochem. 37(6)
(1981) 1618-1621; Lipton et al., J. Physiol. 325 (1982) 51-65).
In in vitro Untersuchungen an Gewebsschnitten des Hippocampus
des Meerschweinchens konnte gezeigt werden, daß sich unter hypo
xischen Verhältnissen die Fähigkeit zur synaptischen Transmis
sion verlängern lassen kann, wenn dem Gewebsbad Kreatin zugefügt
wird. In Zusammenhang mit diesen Ergebnissen wird ferner auf Un
tersuchungen von Woznicki et al. verwiesen (J. Neurochem. 34
(1980) 1247-1253), die sich mit der Erholung von ischämish-hypo
xischen Zuständen bei Mäusen befaßten. Den Versuchstieren wurde
zunächst über einen Zeitraum von 40 bis 60 Tagen Cyclokreatin,
ein Kreatin-Analogon, oral verabreicht, das sich im Gehirn akku
mulierte. Die Ischämie wurde im folgenden durch Dekapitation er
zeugt, wobei nachgewiesen werden konnte, daß Phosphokreatin nach
etwa einer Minute verbraucht war, während Cyclokreatinphosphat
noch bis zu vier Minuten nach Ischämie nachgewiesen werden konn
te. Die Autoren kamen zu dem Schluß, daß aus den vorliegenden
Untersuchungen keine Rückschlüsse darauf möglich sind, ob Ner
venzellen, die Cyclokreatinphosphat enthalten, ischämisch-hypo
xische Episoden besser überstehen können oder sich davon erholen
als unbehandelte Nervenzellen.
Ein hypoxisch-ischämischer Zustand ist biochemisch im Blut durch
das Absinken der Sauerstoffsättigung bei gleichzeitigem Anstieg
des CO₂ Gehaltes und Azidose (Absinken des pH unter 7,25) defi
niert. Als Folge hiervon kommt es z. B. zu einem vermehrten
Einstrom von Kalzium in die Zelle, was eine Störung der Zell
funktionen und eine Instabilität der Zellorganellen bewirkt.
Bei hypoxisch-ischämischen Zuständen entstehen somit Gewebeschä
digungen als Folge eines allgemeinen Sauerstoffmangels oder
einer generalisierten oder lokalen Verminderung der Durchblu
tung. Die Gewebeschädigung wird im Gehirn als hypoxisch-ischämi
sche Enzephalopathie bezeichnet.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel zur Verfügung zu
stellen, das geeignet ist, Sauerstoffmangelschäden vorzubeugen
(Prophylaxe) und die Schädigung von neuralem Gewebe während bzw.
nach hypoxisch-ischämischen Zuständen zu verhindern, bzw. die
Regeneration von geschädigtem Gewebe zu beschleunigen und da
durch die Bildung größerer Läsionen und/oder eines "second ener
gy failure" zu verhindern.
Es hat sich überraschend gezeigt, daß diese Aufgabe durch die
Verwendung von Kreatin und/oder dessen biologischen Vorläufer
substanzen oder Metaboliten zur therapeutischen oder prophyl
aktischen Neuroprotektion vor und/oder bei und/oder nach hypo
xisch-ischämischen Zuständen gelöst werden kann.
Unter den Begriff Vorläufersubstanzen fallen in diesem Zusammen
hang die bei der in der Leber bzw. Bauchspeicheldrüse stattfin
denden Kreatin-Biosynthese beteiligten Substrate, d. h. Glycin,
Arginin, Guanidinacetat und Adenosylmethionin. Ein Metabolit des
Kreatins ist beispielsweise das Phosphokreatin.
Die therapeutische Neuroprotektion hat das Ziel den Energiesta
tus von neuralem Gewebe zu verbessern, um es vor den Folgen
eines hypoxisch-ischämischen Zustandes zu schützen. Dadurch wird
auch die Toleranz gegenüber Sauerstoffmangelzuständen vergrö
ßert. Ein verbesserter Energiestatus zeigt sich daran, daß der
Phosphokreatin-Spiegel einer Person im neuralen Gewebe konstant
auf einem für diese Person typischen Basiswert ruht.
Der Basiswert des Kreatin-Spiegels im Hirn von gesunden, erwach
senen Personen wurde mittels Protonen-MRS bestimmt und schwankt
zwischen 3,5 und 10,0 mM je nach Person und gemessener Hirnre
gion.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Behandlung durch
orale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung eines Krea
tin-haltigen Arzneimittels erfolgen, und die Applikation kann
zeitlich vor und/oder gleichzeitig mit und/oder nach dem initialen
hypoxisch-ischämischen Zustand erfolgen. In einer bevorzug
ten Ausführungsform wird das Kreatin als Kreatinmonohydrat in
Pulverform verkapselt prophylaktisch eingenommen, um hypoxisch
ischämischen Zuständen vorzubeugen, bzw. die Entstehung einer
entsprechenden Situation zu vermeiden.
Die ein zunehmende Kreatinmenge bestimmt sich nach dem Gewicht
des Patienten und nach dem Ausmaß des hypoxisch-ischämischen
Insultes. In einer bevorzugten Ausführungsform wird zur Behand
lung von Erwachsenen eine Dosis von 1 bis 20 g pro Tag, beson
ders bevorzugt 2 bis 10 g pro Tag, gegeben. Darreichungsform und
Menge können vom Fachmann variiert werden, ohne dabei vom Gegen
stand der Erfindung abzuweichen.
Eine nicht vollständige Liste der Ursachen des hypoxisch-ischä
mischen Zustandes umfaßt Apoplexie, neurochirurgische Eingriffe,
neurotoxische Unfälle, Entzündungen, Sekundärfolgen eines Schä
delhirntraumas, epileptische Anfälle, Ertrinkungs- und Erstickungsanfälle
oder Komplikationen beim Fetus bzw. Neugeborenen.
Hinzu kommen metabolische Krisen und neurometabolische sowie
neurodegenerative Erkrankungen. Hierher gehören auch die Prophy
laxe und Therapie chronischer entzündlicher Vorgänge ein
schließlich des Morbus Parkinson und der Alzheimer Erkrankung.
Die Verwendung von Kreatin als pharmakologischer Wirkstoff, d. h.
der therapeutische Einsatz in vivo, wurde bislang erst in einem
Fall beschrieben (Stöckler et al., Pediatric Research, 36(3)
(1994) 409-413). Dabei handelte es sich um ein Kind mit angebo
renem Kreatinmangel im Gehirn, welches durch Supplementierung
von Kreatin therapiert werden konnte.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte überraschenderweise
erstmals gezeigt werden, daß die Verwendung von Kreatin und/oder
dessen biologischen Vorläufersubstanzen oder Metaboliten zur
therapeutischen oder prophylaktischen Neuroprotektion vor und/oder
während und/oder nach hypoxisch-ischämischen Zuständen
geeignet ist. In vorteilhafter Weise schützt es das Gehirn vor
Gewebsuntergang, da Energiemangel während eines hypoxisch-ischä
mischen Zustandes verhindert, bzw. second energy failure-Zustän
de wirksam unterdrückt werden können. Bei erfindungsgemäßer Ver
wendung von Kreatin hergestellten Arzneimittel handelt es sich
somit auch um ein Arzneimittel zur prophylaktischen Behandlung
von Hirngewebsschäden infolge hypoxisch-ischämischer Insulte.
Die Herstellung von Kreatin enthaltenden Arzneimitteln wird
nachfolgend anhand von Beispielen beschrieben:
A Pulver:
Kreatin-Monohydrat wird mit 0,5% Magnesiumstearat und 0,5% Aerosil 200 vermischt und in Dosen, Gläser oder Sachets gefüllt.
Kreatin-Monohydrat wird mit 0,5% Magnesiumstearat und 0,5% Aerosil 200 vermischt und in Dosen, Gläser oder Sachets gefüllt.
B Trinkgranulat:
Eine Mischung aus Kreatin-Monohydrat mit 3% Polyvidonum wird in einem Hochleistungsmischer unter Ethanolzugabe granuliert.
Nach Trocknung und Siebung wird das Granulat mit 0,5% Aerosil 200 und 0,5% Magnesiumstearat vermischt und in Dosen, Gläser oder Sachets gefüllt.
Eine Mischung aus Kreatin-Monohydrat mit 3% Polyvidonum wird in einem Hochleistungsmischer unter Ethanolzugabe granuliert.
Nach Trocknung und Siebung wird das Granulat mit 0,5% Aerosil 200 und 0,5% Magnesiumstearat vermischt und in Dosen, Gläser oder Sachets gefüllt.
C Brausetabletten:
1 Teil Kreatin-Monohydrat wird mit 0,5 Teilen Natrium hydrogencarbonat und 0,5 Teilen Citronensäureanhydrat vermischt und anschließend mit Hilfe eines Kompaktors trocken granuliert.
Es werden 1 Teil Sorbit und 0,15 Teile Polyethylengly kol 6000 dazu gegeben und erneut gemischt. Die preß fertige Mischung wird bei 25 °C und 30% relativer Feuchtigkeit zu Brausetabletten verarbeitet.
1 Teil Kreatin-Monohydrat wird mit 0,5 Teilen Natrium hydrogencarbonat und 0,5 Teilen Citronensäureanhydrat vermischt und anschließend mit Hilfe eines Kompaktors trocken granuliert.
Es werden 1 Teil Sorbit und 0,15 Teile Polyethylengly kol 6000 dazu gegeben und erneut gemischt. Die preß fertige Mischung wird bei 25 °C und 30% relativer Feuchtigkeit zu Brausetabletten verarbeitet.
D Parenterale Form:
1,3 Teile Kreatin-Monohydrat und 0,8 Teile Natriumchlo rid werden unter aseptischen Bedingungen in 100 Teilen Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und unter Reinraumbedingungen in Infu sionsflaschen gefüllt.
1,3 Teile Kreatin-Monohydrat und 0,8 Teile Natriumchlo rid werden unter aseptischen Bedingungen in 100 Teilen Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und unter Reinraumbedingungen in Infu sionsflaschen gefüllt.
Claims (1)
- Verwendung von Kreatin und/oder dessen biologischen Vorläu fersubstanzen zur therapeutischen oder prophylaktischen Neuroprotektion vor, bei und/oder nach hypoxisch-ischämi schen Zuständen.
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