AT504040B1 - Diclofenac-hältige zubereitung zur behandlung von verbrennungen - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft die topische (= externe) Behandlung von Verbrennungen einschliesslich Sonnenbrand mit Diclofenac oder einem topisch verträglichen Salz davon.

Die topische Anwendung von Diclofenac, oder topisch verträglichen Salzen davon, für die Behandlung von z.B. Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Verstauchungen, Prellungen, Hexenschuss, Epicondylitis, Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis ist bekannt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass durch topische Anwendung von Diclofenac oder eines topisch verträglichen Salzes davon Verbrennungen der Haut einschliesslich Sonnenbrand sehr wirkungsvoll behandelt werden können, was unter anderem bedeutet, dass der Heilungsprozess dramatisch beschleunigt und der Schmerz eines Patienten, der an einer Verbrennung leidet, schnell gelindert wird.

Die Erfindung betrifft deshalb die Verwendung von Diclofenac oder eines topisch verträglichen Salzes davon (zur Herstellung eines topischen Arzneimittels) zur topischen Behandlung von Verbrennungen einschliesslich Sonnenbrand.

Verbrennungen können z.B. durch Strahlung, z.B. Sonnenbrand, oder z.B. durch Kontakt mit heissen festen Gegenständen, wie einer Heizplatte, heissen Flüssigkeiten, wie heissem Wasser, oder heissen Gasen verursacht werden.

Diclofenac ist 2-(2,6-Dichloroanilino)-phenylessigsäure (= Diclofenac freie Säure). Topisch anwendbare Salze von Diclofenac sind z.B. Diclofenac Natrium, Diclofenac Kalium, Diclofenac Diethylammonium und Diclofenac Epolamin, wobei Diclofenac Diethylammonium, Diclofenac Epolamin und Diclofenac Natrium bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Diclofenac Diethylammonium und Diclofenac Natrium - in einer besonderen Ausführungsform Diclofenac Diethylammonium, und in einer anderen besonderen Ausführungsform Diclofenac Natrium.

Diclofenac kann - typischerweise in der Form einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung - auf irgend einen Teil der Haut angewendet werden.

Die vorteilhaften Eigenschaften von Diclofenac bei der topischen Anwendung in der Behandlung von Verbrennungen einschliesslich Sonnenbrand können beispielsweise in den folgenden Versuchen gezeigt werden. (1) In 60 Meerschweinchen werden Sonnenbrandrötungen durch UV-Strahlung hervorgerufen [mit verschiedenen Bestrahlungsdosierungen von 1, 5 und 10 MED (1 MED = „minimal erythe-mal dose“, d.h. die Strahlungsdosis, die gerade ausreicht um Rötung hervorzurufen)]. Eine topische Formulierung enthaltend 1,16% Diclofenac Diethylammonium [entsprechend 1% Diclofenac Natrium] (Voltaren® Emulgel®) wird auf die bestrahlte Haut aufgetragen (entweder 2 mg/cm2, 10 mg/cm2 oder 50 mg/cm2). Die Rötung wird in einer Dosis-abhängigen Art und Weise und signifikant besser als mit Placebo verringert. (2) In einer der Beschreibung in (1) entsprechenden Art und Weise wird eine topische Test-Formulierung enthaltend 1 % Diclofenac Natrium auf die bestrahlte Haut aufgetragen (entweder 2 mg/cm2, 10 mg/cm2 oder 50 mg/cm2). Die Rötung wird in einer Dosisabhängigen Art und Weise und signifikant besser als mit Placebo verringert. (3) In einer der Beschreibung in (1) entsprechenden Art und Weise wird eine topische Test-Formulierung enthaltend 0,29% Diclofenac Diethylammonium [entsprechend 0,25% Diclofenac Natrium] auf die bestrahlte Haut aufgetragen (entweder 2 mg/cm2, 10 mg/cm2 oder 50 mg/cm2). Die Rötung wird in einer Dosis-abhängigen Art und Weise und signifikant besser als mit Placebo verringert. (4) In einer der Beschreibung in (1) entsprechenden Art und Weise wird eine topische Test- 3 AT 504 040 B1

Formulierung enthaltend 0,58% Diclofenac Diethylammonium [entsprechend 0,5% Diclofenac Natrium] auf die bestrahlte Haut aufgetragen (entweder 2 mg/cm2,10 mg/cm2 oder 50 mg/cm2). Die Rötung wird in einer Dosis-abhängigen Art und Weise und bedeutend besser als mit Placebo verringert. (5) Mehrere Gruppen von 25 haarlosen Ratten werden jeweils mit UV-Strahlung bestrahlt, und bei allen Ratten Sonnenbrand-Rötungen hervorgerufen. Alle Ratten werden dann mit einer topischen Formulierung enthaltend 1,16% Diclofenac Diethylammonium (Voltaren® Emulgel®) behandelt, aber mit verschiedenem Behandlungsbeginn in jeder Gruppe. Es kann gezeigt werden, dass, je früher die Behandlung nach der UV-Bestrahlung begonnen wird, desto schneller das Verschwinden der Rötung ist. (6) Haarlose Ratten mit durch UV-Strahlung hervorgerufener Hautrötung werden wie unter (5) beschrieben mit Voltaren® Emulgel® behandelt. Eine Kontrollgruppe haarloser Ratten ohne Hautrötung wird in gleicher Weise mit Voltaren® Emulgel® behandelt. In beiden Gruppen wird die gesamte Plasma-Konzentration von Diclofenac bestimmt. Es kann gezeigt werden, dass die Konzentration von Diclofenac im wesentlichen in beiden Gruppen die gleiche ist. Es wird also keine Zunahme der systemischen Absorption von Diclofenac beobachtet, wenn Diclofenac auf bestrahlte Haut (im Vergleich zu unbestrahlter Haut) angewendet wird.

Die Sicherheit der erfindungsgemässen Zusammensetzungen ist unter anderem durch die über lange Zeit bewiesene Verwendung von topischen Diclofenac-Zusammensetzungen für andere Indikationen, wie Rücken- und Muskelschmerzen, gewährleistet, z.B. über das vermarktete Produkt Voltaren® Emulgel® und viele andere auf dem Markt vorhandene topische Formulierungen enthaltend entweder Diclofenac Natrium, Diethylammonium oder Epolamin.

Besonders betrifft die Erfindung die Verwendung von Diclofenac oder eines topisch verträglichen Salzes davon, worin die Diclofenac-Komponente in einer Menge von 0,01 bis zu 15% -vorzugsweise von 0,1 bis zu 5%, besonders von 0,3 bis zu 3%, ganz besonders von 0,4 bis zu 2,5% und zuallererst von 0,5 bis zu 2% - der gesamten topischen Zusammensetzung vorhanden ist. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung ist durch die Verwendung der Diclofenac-Komponente, - insbesondere Diclofenac Diethylammonium und Diclofenac Natrium, speziell Diclofenac Natrium - in einer Menge von 0,01 bis zu 2%, oder von 0,05 bis zu 1,3%, oder von 0,1 bis zu 2%, vorzugsweise von 0,1 bis zu 1%, stärker bevorzugt von 0,1 bis zu 0,7% und am meisten bevorzugt von 0,1 bis zu 0,5% der gesamten Zusammensetzung gekennzeichnet. Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozente (w/w), falls nicht anders angegeben.

Die genannten topischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise die Diclofenac-Komponente in therapeutisch wirksamen Mengen.

Die Dosismenge des Wirkstoffes kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie Geschlecht, Alter und individuellem Zustand des Patienten, als auch von der Art der betroffenen Verbrennung. Typischerweise wird die topische pharmazeutische Zusammensetzung - z.B. in der Form einer Gel-Emulsion, eines Gels, einer Creme oder einer Salbe - einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich angewendet. Wichtig ist, dass die Behandlung so früh wie möglich beginnt, nachdem die Verbrennung eingetreten ist. Typischerweise kann man nach der ersten topischen Anwendung von Diclofenac z.B. 3-4 Stunden vor einer Wiederholung der Anwendung warten. Als topische Zusammensetzungen kommen auch transdermale Pflaster und Verbände enthaltend eine Diclofenac-Komponente in Betracht. Diese können beispielsweise einmal in 16 Stunden, einmal täglich oder einmal in zwei oder drei Tagen angewendet werden, vorzugsweise einmal in 16 Stunden oder einmal täglich.

Ferner betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung von Verbrennungen einschliesslich Sonnenbrand, dadurch gekennzeichnet, dass eine therapeutisch wirksame Menge von Diclofenac oder ein topisch anwendbares Salz davon einem Säugetier, welches eine solche Behänd- 4 AT 504 040 61 lung braucht, verabreicht wird. Für topische Anwendung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind z.B. Cremen, wässrige Lösungen, Salben, Mikroemulsionen, Fettsalben, Gele, Gel-Emulsionen, Pasten, Schäume, Tinkturen, Lösungen; transdermale therapeutische Systeme (TTS), besonders transdermale Kleber, Pflaster und Verbände. Bevorzugt sind Gel-Emulsionen, Gele, Cremen, wässrige und andere Lösungen, transdermale Kleber, Pflaster und Verbände. Besonders bevorzugt sind Gel-Emulsionen, Gele und transdermale Pflaster, insbesondere Gel-Emulsionen und transdermale Pflaster, zuallererst Gel-Emulsionen. Diese Zusammensetzungen sind alle bekannt; für weitere Einzelheiten wird auf z.B. US Patent 4,551,475, Spalten 7-9 und US Patent 4,917,886, Spalten 10-12 Bezug genommen.

Beispielsweise stellen Gel-Emulsionen topische Zusammensetzungen dar, welche die Eigenschaften eines Gels mit jenen einer ÖI-in-Wasser-Emulsion vereinen. Im Gegensatz zu Gelen enthalten sie eine fettlösliche Phase, welche durch ihre fettenden Eigenschaften ein Einmassieren der Formulierung ermöglichen, während gleichzeitig die direkte Absorption in die Haut als angenehme Eigenschaft empfunden wird. Im Gegensatz zu Gelen, die typischerweise klar und durchsichtig sind, sind Gel-Emulsionen durch eine trübe, undurchsichtige Erscheinung gekennzeichnet.

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) enthalten beispielsweise die Diclofenac-Komponente zusammen mit einem Träger. Nützliche Träger können absorbierbare, pharmakologisch geeignete Lösungsmittel enthalten, um den Durchtritt des Wirkstoffes durch die Haut zu unterstützen. Die TTS sind beispielsweise in der Form eines transdermalen Pflasters enthaltend (a) eine Grundlage (= Unterschicht oder Film), (b) eine Matrix enthaltend die Diclofenac-Komponente, gegebenenfalls Träger und gegebenenfalls einen Spezialklebstoff, um das System an die Haut zu befestigen, und normalerweise (c) eine Schutzfolie (Abziehschicht). Die Matrix (b) ist z.B. als einfache Schicht vorhanden, kann aber auch aus verschiedenen Schichten bestehen.

Die Herstellung topischer pharmazeutischer Zubereitungen im allgemeinen ist bekannt. Gleichermassen sind Beispiele topischer pharmazeutischer Zusammensetzungen enthaltend Diclofenac-Komponenten bekannt, siehe z.B. US Patent 4,917,886, Beispiel 1 (und auch Beispiele 2-7), oder US Patent 4,551,475, Beispiele 8-16, oder EP 372 527 A1 (z.B. Beispiele 1-6), oder EP 621 263 A2 (z.B. Beispiele 1-3).

Beispiel 1: 60 Meerschweinchen werden mit UV-Licht (UV-B) mit einer Strahlendosis von 10 MED (1 MED entspricht hier einer Belichtung von ungefähr 78 mJ/cm2 während 1 Min.) bestrahlt, um Hautrötung zu verursachen. Die bestrahlte Fläche hat einen Durchmesser von ca. 9 mm. Nach der Bestrahlung wird die bestrahlte Haut entweder mit Voltaren® Emuigel® (drei verschiedene Konzentrationen: 2 mg, 10 mg oder 50 mg Diclofenac Diethylammonium pro cm2) oder Placebo behandelt. Eine Stunde nach der Behandlung werden die bestrahlten Hautteile der Tiere beurteilt. Das Ergebnis ist, dass alle drei Dosierungen von Voltaren® Emulgel® statistisch signifikant wirksamer die durch 10 MED Bestrahlung verursachte Hautrötung verringern als Placebo (p<0.05).

Beispiel 2: Mit 24 Patienten wird eine klinische Doppelblind-Studie durchgeführt. Nach der Bestimmung der individuellen Empfindlichkeit (MED) wird jeder Patient mit UV-Licht (UV-B) jeweils an zwei verschiedenen Stellen bestrahlt, um Sonnenbrand hervorzurufen. Die bestrahlte Haut wird entweder mit Voltaren® Emulgel® oder Placebo behandelt. In mit Voltaren® Emulgel® behandelten Patienten wird eine und zwei Stunden nach Behandlung ein statistisch signifikantes Nachlassen von durch UV verursachtem Schmerz (spontaner und hervorgerufener Schmerz) und Hautrötung (visuelle Bewertung und Farbmessung) beobachtet.

Beispiel 3: Mit 30 Patienten wird eine klinische Doppelblind-Studie durchgeführt. Nach der

Claims (2)

1. 5 AT 504 040 B1 Bestimmung der individuellen Empfindlichkeit (MED) wird jeder Patient mit UV-Ucht (UV-B) jeweils an vier verschiedenen Stellen bestrahlt, um Sonnenbrand hervorzurufen. Die bestrahlte Haut wird entweder mit einer topischen Test-Formulierung enthaltend 1% Diclofenac Natrium oder Placebo behandelt. Gemessen wird die benötigte Zeit für die Erholung der bestrahlten Haut. Diese Zeit ist in der mit Diclofenac behandelten Gruppe statistisch signifikant kürzer als in der Placebo-Gruppe. Im Gegensatz zu der mit Diclofenac Natrium behandelten Gruppe wird in der Placebo-Gruppe zuerst eine Verschlimmerung der Hautschädigung einschliesslich Bildung von sichtbaren Ödemen und eine Ausdehnung der Hautrötung beobachtet. Patentansprüche: 1. Verwendung von Diclofenac-Natrium zur Herstellung eines topischen Arzneimittels für die topische Behandlung von Verbrennungen einschließlich Sonnenbrand, wobei in dem topischen Arzneimittel Diclofenac-Natrium die einzige pharmazeutische Wirksubstanz ist und Diclofenac-Natrium in einer Menge von 0,1 bis zu 0,3 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung vorhanden ist.
2. 2. Verwendung von Diclofenac-Natrium zur Herstellung eines topischen Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das topische Arzneimittel in Form einer Gel-Emulsion oder eines Gels vorliegt. Keine Zeichnung