DE19844116A1 - Wirkstoffkombination insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von ischämischen Organschäden und Reperfusionssyndromen - Google Patents
Wirkstoffkombination insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von ischämischen Organschäden und ReperfusionssyndromenInfo
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Abstract
Beschrieben sind Wirkstoffgemische insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von ischämischen Organschäden und Reperfusionssyndromen, die mindestens einen Hemmstoff der Kontraktilität venolärer Endothelzellen, z. B. eine Benzopyron-Verbindung, ausgenommen blutgerinnungs-hemmende Benzopyron-Verbindungen wie Dicumarol, und mindestens ein nichtsteroidales Antiphlogistikum enthalten.
Description
Die Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination (verabreichbar beispielsweise als Infusions-
bzw. Injektionslösung, als Tablette, Inhalat oder in beliebiger anderer Darreichungsform) als
Pharmazeutikum insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von während partieller oder
globaler Ischämie entstehenden und nach Reperfusion sich manifestierenden Organschäden
und anderen Syndromen.
Eine in allen Bereichen eines Organs physiologisch regulierte Durchblutung ist die wichtigste
Voraussetzung für die Lebensfähigkeit der betreffenden Gewebezellen: Sauerstoff und Nähr
substrate werden antransportiert und sichern die Deckung des ständig vorhandenen Energie
bedarfs - Kohlendioxid, Metabolite und Wärme, die den energieliefernden und strukturerhal
tenden Stoffwechsel der Zellen zu hemmen drohen, werden abtransportiert.
Vor diesem Hintergrund ist verständlich, daß Durchblutungsstörungen aller Art aufgrund des
sich rasch einstellenden Energiedefizits die Funktionsfähigkeit der Organe bis hin zum Ab
sterben bedrohen. Manche Organe, wie z. B. Skelettmuskeln, können selbst globale Ischämien
bei 37°C mehrere Stunden, andere, wie z. B. das Gehirn, nur wenige Minuten überleben. Eine
herausragende Rolle nimmt das ebenfalls wenig ischämietolerante Herz ein, da von dessen
Leistungsfähigkeit (und damit von der ausreichenden Durchblutung der Koronararterien) die
Blutversorgung aller anderen Körperorgane abhängt. Die entsprechende Grundlagenforschung
konzentrierte sich aus diesem Grund besonders auf das Herz.
Kommt die Organdurchblutung nach einer Phase der Ischämie wieder in Gang, dann besteht
paradoxerweise gerade im Augenblick der Redurchblutung und kurz danach ein erhebliches
Gefährdungspotential für die Gewebestrukturen. Dieses den Pathologen schon lange bekannte
Phänomen wird als "Reperfusionssyndrom" bezeichnet (Lit. 1). Schon in diesem Begriff
kommt zum Ausdruck, daß unter Umständen sehr viele verschiedene pathogene Einflüsse
ursächlich verantwortlich gemacht werden können. Im Brennpunkt heutiger Forschung zur
Entstehung primärer myokardialer Reperfusionsschäden stehen die verschiedenen Gewebe des
Koronarsystems, und an erster Stelle das vaskuläre Endothelgewebe als Auskleidung der
Blutgefäße und als eigentlicher Blutbehälter des Körpers. Dieses bisher im Hinblick auf seine
Funktionalität in den verschiedenen Blutgefäßarten noch wenig differenziert charakterisierte
Gewebe erscheint besonders durch verschiedene Oxidantien aus aktivierten Leukozyten,
Makrophagen und/oder Histiozyten stark gefährdet. Entzündungsmediatoren aus derartigen
aktivierten Blut- und/oder Gewebezellen sollen außerdem die Permeabilität des Endothels
erhöhen. Dies könnte zur Entstehung von ausgedehnten interstitiellen Ödemen führen, die
wiederum die Mikrozirkulation bedrohen würden.
Heute vor allem am Herzen angewendete therapeutische Maßnahmen gegen das Energiedefizit
betreffen die Ausschaltung elektrischer und mechanischer Arbeitsleistungen des Organs sowie
eine globale Abkühlung. Erstere wird durch kontinuierliche oder diskontinuierliche
Anwendung diverser hyperkaliämischer ("kardioplegischer") kristalloider oder bluthaltiger
Perfusionslösungen erreicht, letztere, indem man diese meist auf 4°C vorkühlt und das
perfundierte Organ damit auf eine Temperatur unter 17°C (4-17°C) einstellt (Lit. 2). Beide
Maßnahmen laufen auf eine Reduktion des Energiestoffwechsels hinaus. Spezielle Zusätze wie
Adenosin, Pyruvat und Ribose (siehe EP-B-0108820) oder Glucose und Insulin (Lit. 3) zum
hyperkaliämischen Perfusionsmedium sollen die Verfügbarkeit myokardialer ATP-Reserven
verbessern. Eine hohe Pufferkapazität, vorzugsweise mit Hilfe von Histidin, soll die ischämisch
bedingte Ansäuerung des Myokards einschränken. Praktiziert wurden auch Maßnahmen zur
Anhebung der myokardialen Glykogenkonzentration bzw. Purinverbindungen wie z. B
Adenosin 12 h vor Beginn einer kardioplegisch geführten Herzoperation. Stark proklamiert
wird neuerdings von einigen Kliniken auch die Anwendung der besonders teuren
Blutkardioplegie (Lit. 4), also die Perfusion intraoperativ stillzustellender Organe mit
hyperkaliämisch gemachtem Blut aus dem übrigen Patientenkreislauf. Diese neue Technik
wurde nicht zuletzt vor allem auch zur Verhinderung von Reperfusionsschäden eingesetzt.
Dabei steht vor Augen, daß Blut viele antioxidativ wirksame Verbindungen enthält, sich durch
eine hohe Pufferkapazität auszeichnet, eine hohe Sauerstoffkapazität aufweist, und nicht
zuletzt aufgrund des durch die Plasmaproteine ausgeübten onkotischen Drucks einen hohen,
der Bildung myokardialer Ödeme entgegenstehenden osmotischen Druck entfaltet.
Notwendigerweise muß das Blut im peripheren Kreislauf aber ständig über Membranen
oxygeniert werden, eine Methode, die schon für sich zu einer Aktivierung von Leukozyten und
Thrombozyten führen kann, die dann bei einer späteren Reperfusion gefährlich werden
können. Inwieweit solche Maßnahmen auch allein schon zur Verstopfung von Mikrogefäßen
und damit bei Reperfusion z. B. der koronaren Mikrozirkulation auch der koronaren
Kapillaren führen ("capillary plugging"), ist noch wenig erforscht. Die Anwesenheit eventuell
vorstimulierter Leukozyten und Thrombozyten im Koronarsystem erscheint im Lichte der
oben beschriebenen Erkenntnisse über die endothelial bedingte Pathogenese von
Reperfusionsschäden jedenfalls sehr bedenklich. Diese Interpretation befindet sich in
Übereinstimmung mit Literaturbefunden, nach denen Maßnahmen zur spezifischen Elimination
von Leukozyten aus Vollblut die beobachtbaren Reperfusionsschäden erheblich verringert
haben (Lit. 5). Aus praktischen Gründen kann dieser Aufwand im klinischen Routinebetrieb
jedoch nicht durchgeführt werden. Ganz ähnliche Beobachtungen und Limitationen gelten
auch im Hinblick auf die Blockierung endothelialer oder leukozytärer Adhäsionsmoleküle mit
spezifischen Antikörpern. Diskutiert wird außerdem Allopurinol als Kardioprotektivum, das
als Inhibitor der ischämisch aus Xanthindehydrogenase gebildeten Xanthinoxidase die im
Augenblick der Reperfusion über dieses Enzym laufende Superoxidradikalproduktion
verhindern soll. Allerdings wird durch diesen Inhibitor auch die endogen ablaufende
Harnsäureproduktion stark vermindert, was im Hinblick auf die antioxidativen Eigenschaften
dieses Purinkörpers bedenklich ist (Allopurinol selbst hat keine antioxidative Eigenwirkung).
Zu nennen sind schließlich auch noch verschiedene, durchweg aber nur auf eine bessere
Kontrolle konservativer Therapieansätze hinauslaufende Prinzipien der Abwicklung des
Reperfusionsverfahrens selbst, die erstmalig von Buckberg (Lit. 6) formuliert wurden.
Überblickt man alle klinisch verfügbaren Maßnahmen gegen ischämisch bedingte Organ
schäden, so läßt sich festhalten, daß Hypothermie und hyperkaliämische Perfusionstechnik
durch Senkung des Energiebedarfs betroffener Organe zwar große Fortschritte auf operati
vem, vor allem kardiochirurgischem Sektor ermöglicht haben, die damit erzielbaren Überle
benszeiten von 2-6 h aber immer noch zu niedrig liegen, um viele operative Probleme voll in
den Griff zu bekommen. Gegen die in der Praxis sehr häufig auftretenden, strukturellen und
funktionellen Reperfusionsschäden gab es bis heute überhaupt noch keine kausale Therapie
möglichkeit.
Der Erfindung liegt zunächst die Aufgabe zugrunde, diese bisher noch unbekannten
pathogenetischen Mechanismen zumindest soweit aufzuklären, daß die Auswahl bzw.
Bereitstellung spezifisch und umfassend wirkender Pharmakakombinationen zur Prophylaxe
und Therapie struktureller und funktioneller Reperfusionsschäden in zuvor ischämischen
Organgeweben ermöglicht wird.
Dieser initialen Zielsetzung folgend gelang es uns erstmalig, Endothelzellen aus den kleinsten
Venen (= venoläre Endothelzellen) des Koronarsystems von Tier und Mensch zu isolieren und
ihrer funktionellen Spezialisierung nach zu charakterisieren. Die im folgenden geschilderten
Versuchsgruppen 1-3 geben auch in hierfür speziell entwickelte methodische Ansätze Einblick.
Weiterhin gelang es, Spezies-autologe Blutzellarten (Lymphozyten, Monozyten, Granulozyten
und Thrombozyten) in besonders reinen Fraktionen zu gewinnen und für die Versuche
einzusetzen.
Aufgrund systematischer Studien (vgl. Versuchsgruppen 1-3) wurde entdeckt, daß
Endothelzellen venolären Ursprungs über eine überraschende Kontraktilität verfügen.
Endothelzellen aus anderen Blutgefäßtypen (Kapillaren, Arteriolen, große Blutgefäße) besitzen
diese Kontraktilität nicht. Zeitraffervideomikroskopische Serienbilder (Abb. 3 und 4) zeigen
besonders direkt, daß der jeweilige Kontraktionszustand der venolären Endothelschicht
entscheidend ist für die Dichtigkeit der Venolen. Pathogenetisch von höchstem Interesse ist
nun, daß gleichzeitig aktivierte Leukozyten und Thrombozyten in metabolischer Interaktion
Arachidonsäuremetabolite freisetzen können; die schon in geringster Konzentration eine
rasche Kontraktion venolärer Endothelzellen bewirken und so in vivo interstitielle Ödeme
induzieren. Einen wichtigen Aspekt dieser metabolischen Interaktion bildet die Freisetzung
von Vorläufersubstanzen aus aktivierten Thrombozyten, die in Anwesenheit von Leukozyten
zu endothel-konstriktiv wirksamen Verbindungen weiterverstoffwechselt werden.
Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, eine Wirkstoffkombination
(verabreichbar beispielsweise als Infusions- bzw. Injektionslösung, als Tablette, Inhalat oder in
beliebiger anderer Darreichungsform) zur Prophylaxe und Therapie von ischämischen
Organschäden und Reperfusionssyndromen bereitzustellen, die damit auch zur Prophylaxe und
Therapie von Mikrozirkulationsstörungen aller Art (z. B. im Rahmen von arteriosklerotischen
Prozessen, Thrombosen, Bindegewebserkrankungen wie Parodontose, Verbrennungen und
Vaskulitiden aller Art), allen Formen des Kreislaufschocks, der Eklampsie und zur
Unterstützung einer therapeutischen Immunsuppression geeignet ist.
Aufgrund der geschilderten grundlagenwissenschaftlichen Entdeckungen ergeben sich folgende
Anforderungen an das komplexe Wirkprofil geeigneter Pharmaka, die umfassend nur durch
geeignete Wirkstoffkombinationen erzielt werden können:
- a) Relaxation des venolären Endothels bzw. Inhibition der Kontraktilität der venolären Endothelzellen und
- b) Inhibition der Produktion und Freisetzung ödemverursachender Eikosanoide aus gleichzeitig aktivierten, metabolisch kooperierenden Thrombozyten und Leukozyten.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch eine Wirkstoffkombination gelöst, die
mindestens einen Hemmstoff der - durch aktivierte Leukozyten und Thrombozyten
induzierbaren - Kontraktilität venolärer Endothelzellen und mindestens ein nichtsteroidales
Antiphlogistikum enthält.
Besonders bevorzugte Wirkstoffkombinationen enthalten in pharmakologisch verträglicher
Dosierung mindestens eine Benzopyron-Verbindung, die als Hemmstoff der Kontraktilität
venolärer Endothelzellen dient. Ausgenommen sind jedoch blutgerinnungshemmende
Benzopyron-Verbindungen wie Dicumarol.
Solche in erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen enthaltenen Benzopyrone leiten sich
bevorzugt ab von α-Pyron- und γ-Pyron-Verbindungen der Grundformeln
die am α-Pyron bzw. γ-Pyron-Grundgerüst einen oder mehrere Substituenten haben können,
bei denen es sich bevorzugt um Hydroxylgruppen handelt. Diese Hydroxylgruppen können frei
oder alkyliert bzw. hydroxyalkyliert sein, oder aber auch in Form von Glykosidderivaten
vorliegen. Die Alkylreste sind vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen. Die Glykosidbindung
erfolgt bevorzugt in Position 3; üblicherweise mit Zuckern wie Rhamnose, Glucose,
Glucorhamnose, Galaktose, Mannose, Lignan oder Arabinose. Dabei kommen alle optischen
Enantiomeren in Frage.
Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete γ-Pyronderivate sind in der Position 2 oder 3 ben
zyliert. Dadurch leiten sich die jeweils 3 Ringe enthaltenden Klassen der Flavone bzw. Iso
flavone ab (Ringe A, B, C).
Durch Reduktion der 2-3 Bindung leiten sich die entsprechenden Flavane bzw. Isoflavane ab.
Flavonole bzw. Isoflavonole unterscheiden sich von den Flavonen bzw. Isoflavonen durch
Einführung einer zusätzlichen, häufig glykosylierten Hydroxylgruppe in Position 3. Erfin
dungsgemäße Anwendung können auch die Anthocyanidine beanspruchen, bei denen Ring C
geöffnet ist.
Bevorzugt verwendete Flavonoidverbindungen haben eine oder mehrere Hydroxylfunktionen
in den Ringpositionen 3, 5, 7, 2', 3', 4' und/oder 5', die auch in Form ihrer alkylierten bzw.
hydroxyalkylierten Derivate vorliegen können. Die folgende Tabelle 1 benennt einige wichtige,
natürlich vorkommende Vertreter dieser Verbindungen. In den Beispielen sind bevorzugte
Benzopyron-Verbindungen aufgeführt.
Viele dieser Verbindungen kommen als Bestandteile von Nahrungsmitteln vor. Sie gelten
hinsichtlich ihrer Toxizität und Nebenwirkungen als unbedenklich (Lit. 7c).
Erfindungsgemäß verwendbare nichtsteroidale Antiphlogistika umfassen alle selektiven
Hemmstoffe der Cyclooxigenase 1. Spezielle Beispiele finden sich z. B. in der EP-B-0 311
677.
Bevorzugte, erfindungsgemäß verwendbare nichtsteroidale Antiphlogistika umfassen Verbin
dungen aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Arylpropionsäurederivate (z. B. Ibuprofen, Flur
biprofen und Naproxen), Arylessigsäurederivate (z. B. Diclofenac), Indolessigsäurederivate (z. B. Indometacin), Anthranilsäurederivate (z. B. Mefenaminsäure, Flufenaminsäure), Oxicame
(z. B. Piroxicam und Tenoxicam) und Pyrazolidindione (z. B. Phenylbutazon).
Das erfindungsgemäß besonders bevorzugte nichtsteroidale Antiphlogstikum für die Wirk
stoffkombination ist die Acetylsalicylsäure aufgrund ihrer geringen Plasmahalbwertszeit (ca.
25 Minuten) und ihrer hohen Selektivität und guten Verträglichkeit bei niedriger Dosierung.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination interveniert mit den oben geschilderten Patho
mechanismen während Reperfusion ischämischer Organe und verhindern die entsprechenden
Schäden kausal durch a) Protektion gegenüber oxidativen Gewebeschäden, b) Verhinderung
interstitieller Ödeme durch Abdichtung des Gefäßendothels und c) gleichzeitige Prophylaxe
einer Plättchen-, Leukozyten- und Endothelzellaktivierung. Optimierte hyperkaliämische
Grundlösungen zur Aufnahme dieser Wirkstoffe verringern gleichzeitig das Energiedefizit der
Organgewebe während der vorangehenden Ischämie.
Aus diversen Publikationen war zwar bekannt, daß Flavonoide in tierischen Membranen
einlagern können und nach oraler Applikation im vaskulären Endothel akkumulieren (vgl. Lit.
8). Aus solchen Gründen wurde ihnen schon frühzeitig eine Ödem-präventive Wirkung im
Rahmen der Therapie chronisch venöser Insuffizienzen im Beinbereich zugesprochen, die aber
abzielte auf die Behandlung hydrostatisch (also nicht entzündlich) bedingter Beinödeme.
Dieselben Wirkstoffe können im Tiermodell schmerzlindernd und fiebersenkend wirken, Ein
flüsse, die durch eine Cyclooxygenase- und Lipidoxygenase-hemmende Wirkung begründet
sein sollen. Auch diverse hydrolytische (lysosomale) Enzyme werden bekanntlich durch Fla
vonoide stark gehemmt. Allergien oder Hypersensibilitätsreaktionen vom verzögerten Typ
werden auch heute noch vielfach mit Dinatriumcromoglykat therapiert, einer Verbindung, die
- wie die Flavonoide - ein Benzopyron-Ringsystem aufweist (Lit. 9). Die Wirkung der Fla
vonoide auf die im Rahmen allergischer Krankheitsmechanismen involvierten Mastzellen
wurde auf die Inhibition einer ATPase in der Membran der Mastzellgranula zurückgeführt (Lit.
7c). Flavonoide bilden außerdem starke Komplexe mit zweiwertigen Schwermetallionen
(Fe2+, Cu2+, Zn2+) und können leicht oxidiert werden (Lit. 7c). Diese Eigenschaften machen
diese Verbindungen zu hochwirksamen Radikalfängern und Antoxidantien gerade in
hochaktiven tierischen Geweben wie dem Gefäßendothel. Die in Rotwein in hoher
Konzentration enthaltenen, und damit von der südfranzösischen Bevölkerung stark konsu
mierten Flavonoide sollen durch aggressive Radikale bedingte, ischämische Herzkrankheiten
stark verringern können.
Einer Flut von Publikationen war auch bereits zu entnehmen, daß nichtsteroidale Antiphlo
gistika wie Acetylsalicylsäure, Indometacin, Ibuprofen, Naproxen, Meclofenamat, Sulindac,
Flufenamat ihre antiphlogistische Wirkung (Schmerzlinderung, Fiebersenkung) durch irre
versible (Acetylsalicylsäure) bzw. kompetitive (alle anderen) Hemmung der Cyclooxyge
nase 1 entfalten. Dadurch stellen diese Wirkstoffe auch starke Hemmstoffe der Plättchen dar.
Oral nach einer initialen, einmaligen Tagesdosis von 100 mg an den folgenden Tagen nur noch
in Konzentrationen von 20-40 mg/d gegebene Acetylsalicylsäure konnte in einer breit
angelegten klinischen Studie (an 17187 Patienten) ischämische Herzschäden signifikant - es
wurde postuliert, durch Thrombozytenaggregationshemmung - verringern.
Die kombinierte Applikation einer Benzopyron-Verbindung (z. B. eines Flavonoids) mit einem
nichtsteroidalen Antiphlogistikum (z. B. Acetylsalicylsäure) ist bisher weder am Ganztier noch
am menschlichen Patienten gebräuchlich bzw. für sinnvoll erachtet worden. Ein Hinweis auf
Wirkstoffgemische, Infusionslösungen oder Inhalate zur Prophylaxe und Therapie von u. a.
ischämischen Organschäden und Reperfusionssyndromen gemäß der vorliegenden Erfindung
läßt sich aus den bisherigen therapeutischen Anwendungen der Wirkstoffklassen nicht
entnehmen, letzteres auch umso mehr, als die hier abgeleiteten und kausal mit dieser
Wirkstoffkombination therapierbaren Pathomechanismen ischämisch bedingter
Perfusionsschäden zum Zeitpunkt der Anmeldung noch unbekannt waren. Der vorliegenden
Erfindung liegt die unerwartete Entdeckung zugrunde, daß die Endothelzellen der kleinsten
Venen (venoläre Endothelzellen) sich unter dem Einfluß aktivierter Blutzellen, insbesondere
von Leukozyten und Thrombozyten, kontrahieren können, daß Benzopyron-Verbindungen,
wie z. B. Flavonoide, spezifische Hemmwirkungen auf die Kontraktilität der venolären
Endothelzellen entfalten und durch ihre antioxidativen Eigenschaften die aus aktivierten
Leukozyten freigesetzten Oxidantien neutralisieren können, und daß nichtsteroidale
Antiphlogistika wie z. B. Acetylsalicylsäure die Thrombozyten hemmen und dadurch die
Anlieferung von Eikosanoiden unterbinden, die in Leukozyten zu Wirkstoffen verwandelt
werden können, die wiederum die Kontraktilität venolärer Endothelzellen induzieren. Diese
Entdeckung ermöglicht die Bereitstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur
gezielten Protektion des venolären Endothels und damit zur Prophylaxe und Therapie von
ischämischen Organschäden und Reperfusionssyndromen. Der Nachweis der Wirkung von
Verbindungen als Hemmstoffe der Kontraktilität von venolären Endothelzellen kann dabei z. B.
nach der in Beispiel 12 beschriebenen Versuchsmethodik erfolgen.
Die folgenden experimentellen Untersuchungen demonstrieren die Wirkung am Beispiel der
Acetylsalicylsäure in Kombination mit bestimmten Flavonoiden an Hand dreier
Versuchsgruppen. Dabei wird jeweils mit verschiedenen experimentellen Systemen der Einfluß
von Granulozyten (PMN) und/oder Plättchen (Thrombozyten) auf venoläres Endothel
untersucht.
Pathogene Wirkung von gleichzeitig aktivierten PMN und Thrombozyten im ischämischen
Herzen.
Als Studienobjekt dienten arbeitende, also Volumen gegen bestimmte Drücke auswerfende
Meerschweinchenherzen. Gemessen wurde dabei jeweils die Druckanstiegsgeschwindigkeit
(ΔP/Δt) als Ausdruck der Myokardkontraktilität, der interstitielle Wassergehalt (µl/g) als
Ausdruck der Bildung interstitieller Ödeme und der Koronarfluß als Ausdruck der koronaren
Durchblutungsregulationsfähigkeit.
Tabelle 2 zeigt ein typisches experimentelles Protokoll zur Messung des Einflusses
verschiedener Blutzellpräparate (Granulozyten = PMN, Thrombozyten = T) auf diese
Zustandsparameter der Herzen.
Als Blutzellpräparate wurden eingesetzt:
- a) hochreine PMN (1-2.105/ml),
- b) Thrombozyten (1-2.106/ml), nach einstündiger Vorinkubation mit 100 µM Acetylsalicylsäure gewaschen (TASS) bzw. nicht mit Acetylsalicylsäure vorinkubiert (T),
- c) Gemische von PMN und TASS (bzw. T) in jeweils analogen Konzentrationen.
Thrombin, FMLP (ein Entzündungspeptid; chemische
Bezeichnung N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin) und Wasserstoffperoxid induzieren
eine Interaktion der Blutzellen mit dem koronaren Endothel bei diesen Versuchen.
Tabelle 3 gibt die unter diesen Versuchsbedingungen bei Einsatz eines Gemisches von PMN
und Thrombozyten (TASS = nach einstündiger Vorinkubation mit 100 µM Acetylsalicylsäure
gewaschene Thrombozyten, T = nicht mit Acetylsalicylsäure vorinkubierte Thrombozyten)
erhaltenen Meßwerte wieder.
Alle postischämischen Funktionsdaten (ΔP/Δt; interstitielles Volumen; Koronarfluß) weisen
gegenüber den entsprechenden initialen (vor Ischämie gemessenen) Werten eine deutliche
Verschlechterung auf, die durch die akute Applikation von bestimmten Flavonoiden
(Quercetin, Dihydroxyethylrutosid, Apigenin, Naringenin, chemische Formeln siehe Tabelle 1)
abgeschwächt werden kann. Dieser protektive Effekt wird ganz erheblich verbessert, wenn die
Thrombozyten durch Vorinkubation mit Acetylsalicylsäure inaktiviert werden.
Überraschenderweise hat die kombinierte Applikation von Acetylsalicylsäure mit den oben
genannten Flavonoiden also einen hochgradig protektiven Effekt auf das ischämische Herz.
Daneben geht aus den Versuchsergebnissen hervor, daß die Benzopyron-Derivate Catechin,
Flavon und 4-Chromanon offenbar keine protektive Wirkung entfalten.
Als Studienobjekt dienten bis zur Konfluenz etablierte Schichten venolärer Endothelzellen auf
porösen Filtern, die in einer speziell entwickelten Apparatur zur Trennung zweier Flüssig
keitskompartimente eingesetzt wurden. So konnte z. B. der druckabhängige Wassertransport
(hydraulische Konduktivität = LP mit der Dimension 10-5 cm/s/cm H2O) über die
gezüchteten Endothelschichten unter dem Einfluß von Blutzellen unter entzündlichen
Bedingungen studiert werden.
Details der Versuchsanordnung gehen aus den Abb. 1 und 2 hervor.
Abb. 1 zeigt ein wiederverwendbares, autoklavierbares Filterspannsystem bestehend
aus (1) dem Formteil aus Polycarbonat, (2) dem Polycarbonatfilter, (3) dem
stählernen Spannring und (4) dem Haltering aus Polycarbonat. Die Darstellung
rechts neben dem Stapel der Einzelteile zeigt einen Querschnitt und eine
Aufsicht des zusammengefügten Systems.
Abb. 2 zeigt eine Versuchsapparatur zur Messung hydraulischer Konduktivitäten von
konfluenten Zellschichten. (1) Basisteil mit Magnetrührer (1a), (2) basales
Flüssigkeitskompartiment mit Stopfen (2a) bzw. Zugang für Eppendorf
pipetten (2b), (3) Steigrohr, (4) oberes Flüssigkeitskompartiment, zwischen den
Flüssigkeitskompartimenten (2) und (4) liegt der ausgespannte Filter, (5), (6),
(7) peristaltische Pumpen, (8) Vorratsgefäß für die Konstanthaltung des
hydrostatischen Niveaus im oberen Flüssigkeitskompartiment, (9) Sammel
gefäß für filtriertes Volumen.
Die folgende Tabelle 4 zeigt einige exemplarische Versuchsdaten.
Thrombin und/oder Thrombozyten haben keinen Einfluß auf LP (Nr. 1, 2 und 3).
Selektiv applizierte, mit FMLP aktivierte PMN erhöhen die LP um ca. 300% (Nr. 4),
wahrscheinlich durch oxidative Schädigung des Endothels, Apigenin schützt (Nr. 5) aufgrund
seiner anitoxidativen Wirkung (Interzellularspalten bleiben geschlossen, keine Erhöhung von
LP), Acetylsalicylsäure hat keinen Effekt (Nr. 6).
Gleichzeitig aktivierte Thrombozyten und PMN sezernieren Endothel-konstriktive Substanzen,
die zu einer ca. 1600%igen Erhöhung von LP führen (Nr. 7). Rasterelektronen
mikroskopische Studien zeigten, daß nun die Interzellularspalten weit geöffnet werden (vgl.
Experimente der Versuchsgruppe 3). Apigenin allein hemmt diesen Effekt nur schwach (Nr.
8). Apigenin und Acetylsalicylsäure in Kombination unterbinden diesen Plättchen- und
Granulozyten-induzierten Mechanismus überraschenderweise vollständig (Nr. 9).
In vitro kultivierte Schichten aus venolären Endothelzellen (VEC) werden unter Einsatz von
Zeitraffervideomikrokinematographie (siehe Abb. 5) mit speziell entwickelter Methodik direkt
beobachtet. Die durch aktivierte Thrombozyten (Anwendung von 1 U/ml Thrombin) und
aktivierte PMN (Anwendung von 1 µM FMLP) induzierte Öffnung von Endothelbarrieren (=
Öffnung der Interzellularspalten der Endothelzellen) kann so im Zeitablauf dokumentiert
werden. Als Beispiel dient eine Serie von Aufnahmen, die den direkten Angriff der Blutzellen
dokumentiert (Abb. 3) bzw. eine analoge Serie, die mit dem Überstand der aktivierten
Blutzellen durchgeführt wurde (Abb. 4).
- a) Ausgangskultur (dichter Zellrasen), b) 8 min nach Zugabe aktivierter Granulozyten (= PMN) und Thrombozyten, c) wie b, aber nach 11 min. d) 17 min später, unmittelbar vor Zugabe der Wirkstoffe Trihydroxyethylrutosid und Acetylsalicylsäure (je 50 µM), e) 15 min nach Wirkstoffzusatz, f) nach weiteren 18 min. g) nach weiteren 22 min. h) nach weiteren 42 min.
Die durch die Blutzellen zunächst geweiteten Interzellularspalten werden durch die Wirkstoffe
wieder abgedichtet.
Flavonoide (wie z. B. Trihydroxyethylrutosid) und Acetylsalicylsäure in Kombination schützen
also auch in Anwesenheit aktivierter Blutzellen gegen entzündliche Ödeme.
Die alleinige Applikation von Flavonoiden wie Trihydroxyethylrutosid (50 µM) oder von
Acetylsalicylsäure (50 µM) führt in Anwesenheit der aktivierten Blutzellen jedoch nicht zur
Abdichtung der Interzellularspalten.
- a) Ausgangskultur (dichter Zellrasen), b) 15 min nach Zugabe einer sehr geringen Menge Überstand aktivierter PMN und Thrombozyten (die vorher abzentrifugiert wurden), dann Zugabe einer größeren Menge Überstand, c) 3 min später deutliche Öffnung der Spalten), d) weitere 3 min später (extreme Spaltenöffnung), anschließend Zugabe von Trihydroxyethylrutosid (ohne Acetylsalicylsäure), e) 9 min später bereits deutlich werdende Abdichtung der Spalten, f) weitere 6 min später, g) weitere 10 min später, h) weitere 48 min später. Zu diesem Zeitpunkt läßt sich unter dem Einfluß der Flavonoidverbindung bereits eine fast vollständige Reparatur der Endothelschicht konstatieren.
In Abwesenheit von Blutzellen haben Flavonoide wie Trihydroxyethylrutosid schon bei
alleiniger Applikation einen Endothel-reparativen Effekt.
Abb. 5 zeigt den experimentellen Aufbau für die videomikroskopische Beobachtung
zellulärer Interaktionen an Endotheloberflächen: A-Gewebekulturmikroskop,
B-Spezialinkubator mit Steuereinheit C, D-Gaszylinder mit 5% CO2, E-
Waschflasche, F-Videokamera, G-Kamera-Kontroll-Einheit, H-Videorecorder,
I-Monitor, J-Fotoapparat.
Zur Optimierung auf die jeweilige organ- bzw. indikationsspezifische Anwendung können dem
erfindungsgemäßen Wirkstoffgemisch z. B. die folgenden Verbindungen zugesetzt werden:
- a) Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure, Harnsäure oder Vitamin E
Diese Verbindungen wirken als Schutz gegen die im Metabolismus vor allem während und nach Ischämie gebildeten aggressiven Sauerstoffverbindungen (z. B. Was serstoffperoxid, Sauerstoffradikale, hypochlorige Säure). - b) Inosin
Inosin dient als Vorläufersubstanz der zellulären Adeninnukleotid- und Harnsäuresyn these. - c) Asparagin- und Glutaminsäure
Diese Aminosäuren fördern den Energiestoffwechsel besonders nach Ischämie. - d) Arginin
Die essentielle Aminosäure Arginin dient als Quelle für endotheliales Stickoxid.
In allen Fällen, in denen die genannten Wirkstoffe in Form von Lösungen appliziert werden,
können weiterhin enthalten sein:
- a) Plasmaexpander, hydrophile Kolloide, Dextrane, Hydroxyethylstärke, Albumin
Diese Inhaltsstoffe dienen dem Aufbau eines ausreichenden onkotischen Druckes im Intravasalraum. - b) Hämoglobinersatzstoffe wie z. B. Fluorkohlenwasserstoffe
Diese dienen der Erhöhung der Sauerstoffkonzentration im Intravasalraum.
Weitere Inhaltsstoffe umfassen Nährsubstrate wie Glucose, Insulin, Pyruvat, Ribose; zusätzli
che Aminosäuren; Vitamine; Fette wie z. B. Phosphatide, insbesondere Lecithin; sowie Sta
bilisatoren wie z. B. Tokopherole.
Die bei allen diesen Zusatzstoffen angestrebten Konzentrationen richten sich nach der jewei
ligen Indikation (vgl. Beispiele 1 bis 11).
Wenn die Wirkstoftkombination als Lösung verabreicht wird, kommen als Lösungsmittel alle
isotonischen, normo- bzw. hyperkallämischen, klinisch verwendeten Salzlösungen in Frage.
Vorzugsweise wird dabei endotoxinfreies Wasser ("high quality wate") verwendet. Die Puf
ferung erfolgt vorzugsweise im pH-Bereich 7,2-7,6 unter Verwendung einer pharmakologisch
verträglichen Puffersubstanz. Eine bevorzugte Puffersubstanz ist Histidin.
Vorzugsweise wird das in gepufferter Lösung zubereitete Wirkstoffgemisch als Lyophilisat
konserviert und kurz vor Gebrauch in einer entsprechenden Menge von endotoxinfreiem
Wasser rekonstituiert.
Für die Herstellung aller im folgenden beschriebenen Lyophilisate wird folgendermaßen
verfahren:
Das Gemenge der Komponenten wird in der gewünschten Menge an endotoxinfreiem Wasser gelöst und vor dem Lyophilisieren auf pH 7,4 eingestellt. Das Lyophilisat ist lichtgeschützt aufzubewahren.
Das Gemenge der Komponenten wird in der gewünschten Menge an endotoxinfreiem Wasser gelöst und vor dem Lyophilisieren auf pH 7,4 eingestellt. Das Lyophilisat ist lichtgeschützt aufzubewahren.
Die Sterilisation aller genannten Lösungen erfolgt in bekannter Weise durch Sterilfiltration
(Porengröße 0,22 µm).
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sie sind nicht beschränkend aufzufassen.
In allen folgenden Beispielen für pharmakologische Aufbereitungen des Wirkstoffgemisches
mit Ausnahme von Beispiel 10 wird das klinisch gut bekannte und definiert isolierbare
Trihydroxyethylrutosid verwendet. Alternativ dazu kann beispielsweise jedoch auch jedes der
in Tabelle 1 aufgeführten 23 Flavonoide in der für Trihydroxyethylrutosid angegebenen
Konzentration eingesetzt werden.
Herstellung von 1000 ml einer kristalloiden Lösung zur Verwendung als kardioplegische
Infusionslösung zur Erzielung des Herzstillstandes im Rahmen herzchirurgischer Operationen
und als Organpräservationslösung im Rahmen von Organtransplantationen zur Verlängerung
der Überlebenszeit entnommener Organe und zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen:
Trihydroxyethylrutosid | 78,0 mg |
Acetylsalicylsäure | 18,0 mg |
Ascorbinsäure | 18,0 mg |
Harnsäure | 17,0 mg |
Inosin | 27,0 mg |
Asparaginsäure | 13,3 mg |
Glutaminsäure | 14,6 mg |
Arginin | 17,4 mg |
NaCl | 15 |
KCl | 9 |
MgCl2 | 4 |
Glucose | 5 |
Kaliumhydrogen-2-oxoglutarat | 1 |
Histidin-HCl (H2O) | 180 |
Mannit | 30 |
Trihydroxyethylrutosid | 390,0 mg |
Acetylsalicylsäure | 90,0 mg |
Ascorbinsäure | 90,0 mg |
Harnsäure | 17,0 mg |
Inosin | 135,0 mg |
Asparaginsäure | 66,5 mg |
Glutaminsaure | 73,0 mg |
Arginin | 87,0 mg |
Dieses Lyophilisat wird 1000 ml der herkömmlich verwendeten Blutkardioplegie-Stamm
lösung zugesetzt. Die Mischung wird danach mit Eigenblut des Patienten im Verhältnis 1 Teil
Stammlösung zu 4 Teilen Patientenblut vermischt.
Herstellung von 1000 ml einer Lösung zur präoperativen und intraoperativen Verabreichung
als Volumenersatz und/oder Prophylaktikum bei chirurgischen Operationen (z. B. Thoraxope
rationen, Herzoperationen, Bauchoperationen, sonstige größere Operationen) und interventio
nell-kardiologischen (z. B. bei PTCA, Stentimplantationen, PTA, während und nach der
Auflösung von Blutgefäßverschlüssen durch frische oder ältere Gerinnsel bei Venenthrombo
sen und arteriellen Thrombosen, Lungenembolien und Wiedereröffnung von künstlichen
arteriovenösen Fisteln) oder diagnostischen Eingriffen, die mit einer partiellen Ischämie ein
hergehen können, bei akuten Gefäßverschlüssen (z. B. beim akuten Myokardinfarkt, beim
Schlaganfall, Thromboembolie) und zur Prophylaxe und Therapie von Abstoßungsreaktionen
nach Organtransplantation:
Trihydroxyethylrutosid | 78,0 mg |
Acetylsalicylsäure | 18,0 mg |
Ascorbinsäure | 18,0 mg |
Arginin | 17,4 mg |
Als Grundlösung können alle klinisch gebräuchlichen und pH 7,4 gepufferten
isotonischen Infusionslösungen zum Volumenersatz (1000 ml) verwendet
werden.
Trihydroxyethylrutosid | 78,0 mg |
Acetylsalicylsäure | 18,0 mg |
Ascorbinsäure | 18,0 mg |
Asparaginsäure | 13,3 mg |
Glutaminsäure | 14,6 mg |
Arginin 17,4 mg | 17,4 mg |
Als Grundlösung können alle klinisch gebräuchlichen und pH 7,4 gepufferten
isotonischen Infusionslösungen zum Volumenersatz (1000 ml) verwendet
werden. Diesen Lösungen können zusätzlich die klinisch gebräuchlichen
hochmolekularen Verbindungen bzw. Plasmaexpander wie Hydroxyethylstärke,
Dextrane, hydrophile Kolloide oder Albumin zugesetzt werden.
Trihydroxyethylrutosid | 78,0 mg |
Acetylsalicylsäure | 18,0 mg |
Ascorbinsäure | 18,0 mg |
Harnsäure | 17,0 mg |
Inosin | 27,0 mg |
Asparaginsäure | 13,3 mg |
Glutaminsäure | 14,6 mg |
Arginin | 17,4 mg |
Als Grundlösung können alle klinisch gebräuchlichen und pH 7,4 gepufferten
isotonischen Infusionslösungen zum Volumenersatz (1000 ml) verwendet
werden.
Trihydroxyethylrutosid | 250 mg |
Acetylsalicylsäure | 60 mg |
Isotonische Kochsalzlösung (20 ml)
Trihydroxyethylrutosid | 300 mg |
Acetylsalicylsäure | 80 mg |
Ascorbinsäure | 72 mg |
Inosin | 50 mg |
Asparaginsäure | 30 mg |
Glutaminsäure | 30 mg |
Arginin | 30 mg |
Als Grundlösung werden 250 ml einer klinisch gebräuchlichen, bei pH 7,4
gepufferten isotonischen Infusionslösung, z. B. isotonische Kochsalzlösung,
verwendet.
Trihydroxyethylrutosid | 100 mg |
Naringenin | 100 mg |
Quercetin | 100 mg |
Apigenin | 100 mg |
Acetylsalicylsäure | 50 mg |
Als Träger kann ein Gemisch üblicher Trägerstoffe wie z. B. Maisstärke,
Hochdispergiertes Siliciumdioxid, Calciumcarboxymethylcellulose, Talkum und
Magnesiumstearat verwendet werden.
Trihydroxyethylrutosid | 400 mg |
Diclofenac | 50 mg |
Als Träger kann ein Gemisch üblicher Trägerstoffe wie z. B. Maisstärke,
Hochdispergiertes Siliciumdioxid, Calciumcarboxymethylcellulose, Talkum und
Magnesiumstearat verwendet werden.
Tetrahydroxyethylrutosid | 2000 mg |
Diclofenac | 1000 mg |
Als Grundstoffe dienen die gebräuchlichen Grundzubereitungen für Salben,
Cremes und Pasten.
Trihydroxyethylrutosid | 1000 mg |
Acetylsalicylsäure | 10 mg |
Ascorbinsäure | 1000 mg |
Vitamin E | 50 mg |
Ethanol 50 Vol%, endotoxinfreies Wasser 50 Vol-%
Der Nachweis der Wirkung von Verbindungen als Hemmstoffe der Kontraktilität von
venolären Endothelzellen erfolgt analog zur in Versuchsgruppe 2 charakterisierten
Vorgehensweise unter Verwendung der dort beschriebenen Versuchsanordnung (vgl. Abb. 1
und 2) und wird hier am Beispiel des Apigenins (chemische Formel siehe Tabelle 1)
dargestellt.
Venoläre Endothelzellen werden unter Verwendung einer speziellen, nachstehend
beschriebenen Technik isoliert und auf porösen Polycarbonatfiltern (Porendurchmesser 0,4
µm, Fa. Nucleopore, Pleasanton, USA) unter Verwendung ebenfalls nachstehend
beschriebener Zellkulturtechniken bis zur Konfluenz kultiviert. Diese endothelbeschichteten
Filter werden in einer speziellen Apparatur (siehe Abb. 1 und 2) zur Trennung zweier
Flüssigkeitskompartimente eingesetzt. Als Meßgröße für die Kontraktilität der venolären
Endothelzellen dient der druckabhängige Wassertransport (hydraulische Konduktivität = LP
mit der Dimension 10-5 cm/s/cm H2O) über die gezüchteten Endothelschichten, der bei
Kontraktion der Endothelzellen durch Übergang von der pflastersteinartigen zur sphärischen
Form (vgl. Versuchsgruppe 3 mit Abb. 3 und 4) und die damit einhergehende Öffnung von
Interzellularspalten zunimmt.
Eine Lösung von Plasmasalzen (= physiologische Salzlösung, Zusammensetzung siehe unten)
mit Zusatz von 0,1% Albumin und von aus peripherem Blut wie nachfolgend beschrieben
isolierten Granulozyten ( = PMN, Konzentration 105/ml) und Thrombozyten (106/ml) wird mit
1 µM FMLP und 1 U/ml Thrombin versetzt. Durch Zentrifugieren (10 min bei 1000 g) wird
der Überstand gewonnen und in das obere Flüssigkeitskompartiment der Versuchsapparatur
eingebracht. Dadurch erhöht sich - als Ausdruck der Kontraktion der venolären Endothelzellen
- die hydraulische Konduktivität gegenüber dem Ausgangswert (Nr. 1 in Tabelle 4) um ca.
1600% (Nr. 10 in Tabelle 4). Bei Zusatz von 50 µM Apigenin (Nr. 11 in Tabelle 4) wird
unter sonst gleichen Bedingungen die hydraulische Konduktivität nahezu auf den
Ausgangswert zurückgeführt, d. h. die Kontraktion der venolären Endothelzellen wird fast
vollständig gehemmt.
Zur Dissoziation des Myokardgewebes werden zunächst mit Krebs-Henseleitlösung (KHL)
nach Langendorff bei 120 mmHg 10 min perfundierte Meerschweinchenherzen 35 min lang
mit einem in KHL angesetzten Proteasegemisch perfundiert (42 mg Kollagenase D + 60 mg
Dispase II + 5 mg Trypsin + 58 mg Serumalbumin aus Rinderblut, gelöst in 42 ml Ca2+-freier
KHL; 1 ml/min; Kollagenase und Dispase: Boehringer, Mannheim, Trypsin: 1 : 250, Serva,
Heidelberg). Nach Dissektion des Ventrikelgewebes und dessen mechanischer Zerkleinerung
in ca. 2.2.2 mm Stücke wird eine vollständige Dissoziation des Myokards in Muskelzellen
und Gefäße unter leichtem Schütteln über 60 min bei 37°C in 19 ml einer analog frisch
angesetzten Proteaselösung erreicht. Die erhaltene Zell- bzw. Gefäßsuspension wird 3 mal
vorsichtig durch eine 20 G Kanüle gesaugt, dann über ein Nylonnetz der Maschenweite 200
µm filtriert, und mit 11 ml einer isotonischen Percollösung ("Percoll" von Pharmacia, Uppsala,
Schweden) versetzt. Eine anschließende 10 minütige Zentrifugation bei 325 g führt zur
weitgehend selektiven Sedimentation der vollständig dissoziierten venolären Endothelzellen.
Das erhaltene Sediment wird noch zweimal mit frischer Percollösung derselben Dichte
gewaschen.
Eine weitere Anreicherung der venolären Endothelzellen erfolgt durch Zentrifugation über
einen linearen Percolldichtegradienten (1.04-1.06 g/cm3) im 80 ml-Separationsgefäß der
Zentrifuge Z 323 (Hermle, Wehingen).
Die mikroskopisch homogen erscheinende Fraktion der Endothelzellen (Dichtebereich um
1.055 g/cm3) wird dreimal mit Kulturmedium gewaschen (Dulbecco Minimal Essential
Medium unter Zusatz von 10% FCS, 1 mM Glutamin, Penicillin 200 IE/ml und 20 µg/ml
Streptomycin) und schließlich im gleichen Medium ausgesät. Nach Formierung geschlossener,
durch ihre typische Architektur klar abgrenzbarer Endothelkolonien (nach ca. 3-wöchiger
Kultur unter Standardbedingungen) werden diese unter mikroskopischer Kontrolle mit Hilfe
steriler Glasspatel nochmals nachgereinigt.
Nach dem Zuschneiden der Polycarbonatfolien (Porendurchmeser 0,4 µm, Fa. Nucleopore,
Pleasanton, USA) werden diese mit 100% Ethanol getränkt; auf das Formteil der
Filterspannvorrichtung aufgelegt, mit dem Stahlring umrandet und durch Aufdrücken des
Halteringes im Verein mit dem Stahlring trommelfellartig ausgespannt (vgl. Abb. 1). Nach
oben herausragende, überschüssige Polycarbonatfolie wird mit einem Skalpell entfernt.
Die fertig montierten Filtersysteme werden in 0,5%iger Essigsäure 30 min bei 50°C gereinigt,
anschließend 5 mal mit bidestilliertem Wasser gespült und dann im Autoklaven in einem mit
bidestilliertem Wasser gefüllten Becherglas sterilisiert. Anschließend erfolgt die Inkubation mit
einer 0,4%igen Gelatinelösung für 60 min bei 100°C, danach weitere 60 min in 2,5% wässriger
Glutaraldehydlösung bei Zimmertemperatur. Danach wird 3 mal mit bidestilliertem Wasser
gewaschen und weitere 60 min in der auf 25°C abgekühlten 0,4%igen Gelatinelösung
inkubiert. Nach einer erneuten 60 minütigen Fixation in der 2,5%igen Glutaraldehydlösung
werden die Filter 5 mal mit PBS gewaschen und schließlich in eine 20 mM L-Glutaminlösung
zur Enttoxifikation überführt (48 h bei 4°C). Anschließend werden die Filter 5 mal mit PBS
gewaschen, in sterile 35 mm Kulturschalen mit PBS überführt und 3 h mit UV-Licht
nachsterilisiert. Danach werden die Filtermenge für 24 h in steriles Kulturmedium eingelegt. Alle
weiteren Handhabungen der Filtersysteme werden unter strikt sterilen Bedingungen
vorgenommen.
Nach dem Absaugen des Mediums werden die Filtersysteme 3 h mit Fibronektinlösung
(25 µg/ml in PBS) inkubiert. Anschließend werden sie in neue Kulturschalen mit Kulturmedium
überführt. Nach dem Absaugen des Mediums bis zum Niveau der Polycarbonatmembran wird
das vorgesehene, in 800 µl Kulturmedium suspendierte Zellinokulum gleichmäßig auf der
Membran verteilt; dabei werden jeweils 2,5.105 Endothelzellen eingesetzt. Nach 3 h wird jede
Filtereinheit wieder in eine frische Kulturschale mit Medium überführt, um diejenigen Zellen,
die sich nach 3 h noch nicht angeheftet haben, zu entfernen. Die sich anschließende
Etablierung konfluenter Zellagen erfolgt über 6 Tage im Gewebekulturschrank, wobei alle
48 h die Hälfte des Kulturmediums erneuert wird.
142 mM NaCl; 5,4 mM KCl; 1 mM NaH2PO4; 0,8 mM MgSO4; 5,5 mM Glucose;
Lösungsmittel: bidest. H2O; Albuminzusatz: 0,1% (w/v); der pH-Wert der endgültigen
Lösung wird mit NaOH auf 7,4 eingestellt.
Anwendung von "Polymorphoprep" nach den Vorschriften der Herstellerfirma Nycomed
Pharma (Oslo, Norwegen); Nachreinigung der bereits starkangereicherten PMN-Bande durch
dreimaliges Waschen mit 60%iger, isotonischer Percollverdünnung ("Percoll" von Pharmacia,
Uppsala, Schweden).
1 Reimer KA, Murry CE, Richard VJ (1989). J. Mol. Cell Cardiol. 21: 1225-1239
2 Reichart B, Jamieson SW (1990). In: Heart and heart-lung transplantation - orthotopic and heterotopic techniques. Verlag R. S. Schulz, Percha, pp. 43-60
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6a) Buckberg GD (1990). J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 100: 461-462
b) Buckberg GD (1991). J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 102: 895-903
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b) Buckberg GD (1991). J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 102: 895-903
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c) Harsteen B (1983). Biochem. Pharmacol. 32: 1141-1148
8 Neumann HAM, Carlsson K, Brom GHM (1992). Eur. J. Clin. Pharmacol. 43: 423-426
9 Frostad AB (1977). Clin. Allergy 7: 347.
Claims (17)
1. Wirkstoffgemisch als Pharmazeutikum, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von
ischämischen Organschäden und Reperfusionssyndromen, umfassend mindestens einen
Hemmstoff der Kontraktilität von venolären Endothelzellen und mindestens ein
nichtsteroidales Antiphlogistikum.
2. Wirkstoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmstoff der
Kontraktilität venolärer Endothelzellen eine Benzopyron-Verbindung, ausgenommen
eine blutgerinnungshemmende Benzopyron-Verbindung, ist.
3. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 oder 2, umfassend zusätzlich
mindestens eine pharmakologisch verträgliche, leicht oxidierbare Verbindung.
4. Wirkstoffgemisch nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die leicht oxidierbare
Verbindung Ascorbinsäure ist.
5. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend zusätzlich Harnsäure.
6. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend zusätzlich Inosin.
7. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend zusätzlich
Asparaginsäure und Glutaminsäure.
8. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend zusätzlich Arginin.
9. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend zusätzlich eine
pharmakologisch verträgliche Puffersubstanz zur Einstellung auf einen pH-Wert von
etwa 7,0 bis 7,5.
10. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend zusätzlich eine
normokaliämische Histidin-gepufferte physiologische Kochsalzlösung.
11. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend zusätzlich eine
hyperkaliämische wässerige Lösung.
12. Wirkstoffgemisch nach Anspruch 2, umfassend als Benzopyron-Verbindung
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Flavonol, Isoflavonol, Flavon,
Flavonon, Isoflavonon, Isoflavon, Benzo-γ-pyron, Cumann, Authocyanidin, Chalchon
und Catechin und deren physiologisch verträglichen Derivaten.
13. Wirkstoffgemisch nach Anspruch 12, umfassend als Benzopyron-Verbindung
Trihydroxyethylrutosid.
14. Wirkstoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 oder 2, umfassend als nichtsteroidales
Antiphlogistikum eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem
Salicylat, einem Propionsäure-Derivat, einem Essigsäure-Derivat, einem Fenaminsäure-
Derivat, einem Diphenylcarbonsäure-Derivat und einem Oxicam.
15. Wirkstoffgemisch nach Anspruch 14, umfassend als nichtsteroidales Antiphiogistikum
eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure,
Ibuprofen, Indometacin und Diclophenac.
16. Wirkstoffgemisch nach Anspruch 13 und 15, umfassend Trihydroxyethylrutosid und
Acetylsalicylsäure.
17. Verwendung eines Wirkstoffgemisches nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur
Prophylaxe oder Therapie von ischämischen Organschäden und Reperfusions
syndromen.
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DE19844116A DE19844116A1 (de) | 1998-08-06 | 1998-09-25 | Wirkstoffkombination insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von ischämischen Organschäden und Reperfusionssyndromen |
EP99952335A EP1100539B1 (de) | 1998-08-06 | 1999-08-06 | Wirkstoffkombination insbesondere zur prophylaxe und therapie von ischämischen organschäden und reperfusionssyndromen |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
WO2010130396A3 (en) * | 2009-05-11 | 2011-10-27 | King Saud University | Preparation of acetyl salicylic acid/glutamic acid complex for oral administration |
DE10196483B4 (de) | 2000-09-01 | 2023-08-24 | GSK Consumer Healthcare S.A. | Behandlung von Sonnenbrand |
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1998
- 1998-09-25 DE DE19844116A patent/DE19844116A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-08-06 DE DE59903477T patent/DE59903477D1/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
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Arzneimittel-Forschung 1977, 27(10), 1-17, 1989-1992 * |
J. Thorac. Carchiovasc. Surg. 1997, 1-17, 113(5), 910-916 * |
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DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
WO2010130396A3 (en) * | 2009-05-11 | 2011-10-27 | King Saud University | Preparation of acetyl salicylic acid/glutamic acid complex for oral administration |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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DE59903477D1 (de) | 2003-01-02 |
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