EP2268277A1 - Verwendung von flavonoidverbindungen für die propyhylaxe und therapie ischämischer oder entzündlicher herz- und kreislauferkrankungen - Google Patents

Verwendung von flavonoidverbindungen für die propyhylaxe und therapie ischämischer oder entzündlicher herz- und kreislauferkrankungen

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EP2268277A1
EP2268277A1 EP09718237A EP09718237A EP2268277A1 EP 2268277 A1 EP2268277 A1 EP 2268277A1 EP 09718237 A EP09718237 A EP 09718237A EP 09718237 A EP09718237 A EP 09718237A EP 2268277 A1 EP2268277 A1 EP 2268277A1
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EP
European Patent Office
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glucuronide
quercetin
compounds
heart
extract
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09718237A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Anke Esperester
Stephan Nees
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP2268277A1 publication Critical patent/EP2268277A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to the use of flavonoid compounds, in particular of flavonol glucosides and flavonol glucuronides, especially of quercetin-3-O- ⁇ -D-glucoside, kaempferol-3-O- ⁇ -D-glucoside and the corresponding glucuronides, quercetin-3-O - ⁇ -D-glucuronide and kaempferol-3-O- ⁇ -D-glucuronide, for the prevention of diseases of the heart and circulatory system.
  • certain vegetable extracts e.g. made from endive, celery or extract of red vine leaves.
  • polyphenols have been proposed as an important factor.
  • the class of polyphenols includes a wide range of subgroups, such as catechins, flavonoids, procyanidins or isoflavones. All of these subgroups have been found to be diverse, cell or organ protective due to in vitro studies Attributed effects.
  • appropriate plant material rich in polyphenols and extracted from the plant is placed in direct contact with cell or organ systems.
  • the target organs do not come into contact with the substances in the same way.
  • Quercetin is one of the most widely studied flavonols, both in vitro and after parenteral administration to animals (Formica et al., Fd Chem. Toxic 1995; 12: 1061-1080). However, quercetin is only slightly absorbed (Manach et al., J Clin Nutr 2005; 81 (1 Suppl): 230S-242S). Quercetin occurs naturally in the form of glycosides and glucuronides (McAnlis et al., Eur J Clin Nutr 1999; 53 (2): 92-96; Graefe et al., Journal of Clinical Pharmacology 2001; 41 (5): 492 -499).
  • flavonoids especially flavonol glucuronides, in particular quercetin-3-0-.beta.-D-glucuronide and Kamp fero 1-3 -0-.beta.-D-glucuronide
  • flavonol glucuronides are poorly absorbed in the gastrointestinal tract. Therefore, in previous medical applications (eg in the therapy of CVI) their corresponding glucosides are used as prodrugs. Extract of red vine leaves is especially rich in quercetin glucoside and camphor glucoside.
  • the present invention therefore also encompasses an intra-arterial administration and use of quercetin-3-O-.beta.-D-glucuronide prepared purely neat and / or MUSTero 1-3-O-ß- D-glucuronide for reducing the risk of functional organ failure, with the latter being able to adapt under analogous conditions to all organs and not to the heart alone.
  • quercetin-3-O-.beta.-D-glucuronide prepared purely neat and / or
  • MUSTero 1-3-O-ß- D-glucuronide for reducing the risk of functional organ failure, with the latter being able to adapt under analogous conditions to all organs and not to the heart alone.
  • the use of Quercetinglucosid and / or Kamp fero lglucoside alone or as an extract of red vine leaves which has a high concentration of both compounds claimed as a prodrug for peroral administration.
  • flavonol compounds are substances having a 3-hydroxyflavone structure, in particular those having free hydroxyl groups.
  • Preferred flavonols are derivatives of quercetin and camphor oil.
  • preferred flavonol compounds in the context of the present invention are quercetin glucuronide and Kampfero lglucuronide, in particular quercetin 3-O- ⁇ -D-glucuronide and kaempferol-3-O- ⁇ -D-glucuronide.
  • flavonoid compounds preferably quercetin-3-O-.beta.-D-glucuronide and
  • Mattero 1-3 -O-.beta.-D-glucuronide intravascularly, can also be administered intraarterially. This would also circumvent the problem of low absorption by the digestive tract.
  • such an intravascular application is only conditionally suitable for routine preventive measures.
  • the flavonol compounds can also be administered perorally.
  • the flavonol compounds in addition to the corresponding pure glucosides, which are then metabolized as "prodrugs" as described above to the corresponding glucuronides, it is above all plant extracts which are rich in flavonoids that are particularly advantageous
  • This extract is particularly rich in quercetin-3-O-.beta.-D Glucoside and kaempferol-3-O-.beta.-D-glucoside and can be administered either as a drop or as a capsule or tablet
  • the extract mentioned in EP 1 225 810 contains 2 to 20% flavonoids, the aqueous extract being obtainable from red grape leaves is by a process comprising the following steps:
  • This extract is suitable for oral administration, in particular in a solid dosage form, ie a capsule or tablet consisting of 20 to 60% of an aqueous extract of red grape leaves with a high content of flavonoids of 2-15%.
  • a solid dosage form ie a capsule or tablet consisting of 20 to 60% of an aqueous extract of red grape leaves with a high content of flavonoids of 2-15%.
  • Another preferred dosage form consists of drops containing 3 to 90% of the extract.
  • Other suitable forms of administration may include coated tablets, syrups or the like.
  • the extract is characterized by a high content of 2 to 20% and preferably 2 to 10% of biologically active flavonoids.
  • Carriers or excipients may be added during drying to facilitate further processing of the extract. Such excipients or excipients may be silica, maltodextrin, glucose syrup, cellulose and the like.
  • Preferred dosage forms are tablets, including coated tablets or capsules.
  • liquid preparations preferably drops, can also be selected.
  • a preferred embodiment for an orally administrable preparation according to the present invention is a film-coated tablet, in particular as proposed in EP 1 581 195.
  • the film-coated tablet disclosed therein contains 50 to 70% of a dry vine leaf extract with a flavonoid content of 2-15%, which was prepared by the aqueous extraction method described above.
  • the film-coated tablet contains auxiliaries in the core of the tablet.
  • the weight ratio of extract to the excipients is from 1: 1 to 2: 1, preferably from 1.1: 1 to 1.8: 1, preferably from 1.25: 1 to 1.75: 1.
  • An exemplary film-coated tablet contains
  • the excipients (b) consist of
  • Binder means an adjuvant that binds ingredients together.
  • Preferred binders are: cellulose powder, microcrystalline cellulose, sorbitol, starch, povidone, copolymers of vinylpyrrolidone with other derivatives (copovidones), cellulose derivatives, especially methylhydroxypropylcellulose, eg Methocel A 15 LV, and mixtures thereof.
  • the preferred binders are cellulose powder, microcrystalline cellulose and / or povidone.
  • the abovementioned binders are used in a range of 15-45% by weight, preferably 25-40% by weight, preferably 33% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet according to the invention also contains disintegrants in addition to the aforementioned ingredients. These are preferably selected from sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium salt (sodium salt of cellulose C arboxymethyl ether, crosslinked), sodium carboxymethyl cellulose, dried corn starch, colloidal anhydrous silica and mixtures thereof.
  • disintegrants are used in a range from 0.5 to 10% by weight, preferably from 1.5 to 7.5% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet according to the invention also comprises a filler which is described as an inert, inorganic metal oxide or phosphate or hydrogen phosphate.
  • a filler which is described as an inert, inorganic metal oxide or phosphate or hydrogen phosphate.
  • Calcium hydrogen phosphate is the preferred filler.
  • the abovementioned fillers are used in a range from 1 to 10% by weight, preferably from 2 to 8% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet according to the invention also contains flow agents and / or lubricants in addition to the aforementioned ingredients. These include silica, talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate and glycerol tribehenates.
  • the aforementioned flow and lubricants are used in a range of 0.1 to 10 wt .-%, preferably from 0.6 and 1.5 wt .-%, measured on the total weight of the tablet.
  • flavonols are vegetable extracts, e.g. from endive, celery and the like
  • mice Female guinea pigs (250-33Og) were used as heart donors. After decapitating the animals, their hearts were explanted and placed in a Langendorff apparatus (self-construction). The perfusion under normal conditions was retrograde via the aorta under a constant pressure of 60 mm Hg for 3 min (mode 1). For perfusion, 37 ° C-warm Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (KHM) was used without the addition of quercetiglucuronide (QG), which was fumigated with carbogen before use. After cannulation of the left atrium was switched to the working mode (mode 2) with a preload of lOmmHg and an afterload of 60mmHg.
  • KHM 37 ° C-warm Krebs-Henseleit bicarbonate buffer
  • QG quercetiglucuronide
  • the baseline functions were registered, in particular: aortic flow, coronary flow, ejection output, heart rate, systolic pressure maximum, mean arterial pressure, and the product of heart rate and systolic pressure maximum.
  • Histological sections are made from the frozen tissue and arterioles or venules in the myocardial tissue are identified on the basis of their typical marker enzymes (alkaline phosphatase or dipeptidylamino peptidase).
  • PMN are immunohistochemically identified with monoclonal anti-PMN antibody (MBL, Japan), T with monoclonal anti-CD61, and counted under the microscope.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Flavonoidverbindungen, insbesondere von Quecetin-3-O-ß-D-Glucuronid und Kämpferol-3-O-ß-D-Glucurond und deren Glucosiden, zur Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens. Als besonders vorteilhafte Quelle für die betreffenden Flavonoidverbindungen hat sich Extrakt von rotem Weinlaub erwiesen.

Description

Verwendung von Flavonoidverbindungen für die Prophylaxe und Therapie ischämischer oder entzündlicher Herz- und Kreislauferkrankungen
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Flavonoidverbindungen, insbesondere von Flavonolglucosiden und Flavonolglucuroniden, speziell von Quercetin-3-O- ß-D-Glucosid, Kämpferol-3-O-ß-D-Glucosid sowie der entsprechenden Glucuronide, Quercetin-3-O-ß-D-Glucuronid und Kämpferol-3-O-ß-D-Glucuronid, zur Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Blutkreislaufsystems. Als besonders vorteilhafte Quelle für die betreffenden Flavonolverbindungen haben sich bestimmte Gemüseextrakte, z.B. aus Endivie, Sellerie oder Extrakt von rotem Weinlaub erwiesen.
Erfindungshintergrund
Ischämisch bedingte Organfunktionsstörungen stellen nach wie vor die Haupttodesursache in allen industrialisierten Ländern dar, an erster Stelle Herzinfarkte und immer häufiger auch septisch bedingte Perfusionsstörungen. In den letzten 10-15 Jahren wurde wiederholt der vorteilhafte Effekt eines umfangreichen Verzehrs von Obst und Gemüse auf die Herzgesundheit und speziell das Herzinfarktrisiko im Rahmen von epidemiologischen Studien belegt (Yusuf et al, Lancet 2004;364(9438):937-952; Knekt et al, BMJ 1996;312:478-481; Feng et al., Lancet 2006;367:320-326). Ein aktueller Cochrane Review umfassend 23 Studien kam zu dem Schluß, daß die Einnahme von Gemüse die Herzgesundheit positiv beeinflußt. Alleiniger Verzehr von Obst schien andererseits keinen signifikanten Effekt auf die Herzgesundheit zu haben (Brunnet et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art.No.:CD002128).
Üblicherweise wird in betreffenden Studien die Art des verabreichten Obstes oder Gemüses nicht erwähnt. Daher erscheint es schwierig, Kriterien festzulegen, die einen positiven Effekt der Ernährung auf die Herzgesundheit gewährleisten. So wurden Polyphenole als wichtiger Faktor vorgeschlagen. Jedoch umfaßt die Klasse der Polyphenole eine umfangreiche Palette an Untergruppen, wie z.B. Catechine, Flavonoide, Procyanidine oder Isoflavone. Allen diesen Untergruppen wurden aufgrund von in vitro Studien mannigfaltige, zell- bzw. organprotektive Wirkungen zugeschrieben. Dabei wird entsprechendes Pflanzenmaterial, das reich an Polyphenolen ist und aus der Pflanze extrahiert wurde, in direkten Kontakt mit Zell- oder Organsystemen gebracht . Jedoch kommen in vivo die Zielorgane nicht auf die gleiche Weise mit den Substanzen in Kontakt. Zum einen werden eine Vielzahl von Polyphenolen praktisch nicht im Verdauungstrakt absorbiert. Weiterhin durchlaufen die absorbierten Substanzen eine Verstoffwechslung (Manach et al. Am J Clin Nutr 2005;81(l Suppl):230S-242S). Daher ist aus in vitro Studien weder klar, ob wirklich eine ausreichend hohe Konzentration eines Stoffes den Blutkreislauf erreicht, noch, ob der im Blutkreislauf dann befindliche Stoff noch physiologisch relevant ist (Manach et al. Am J Clin Nutr 2005;81(l Suppl):230S-242S; Kroon et al. Am J Clin Nutr 2004;80: 15-21).
Quercetin ist eines der am meisten untersuchten Flavonole, sowohl in vitro als auch nach parenteraler Verabreichung an Tiere (Formica et al., Fd Chem.Toxic 1995;12: 1061-1080). Jedoch wird Quercetin nur in geringem Umfang absorbiert (Manach et al. Am J Clin Nutr 2005;81(l Suppl):230S-242S). Quercetin kommt in der Natur in Form von Glycosiden und Glucuroniden vor (McAnlis et al., Eur J Clin Nutr 1999;53(2):92-96; Graefe et al., Journal of Clinical Pharmacology 2001;41(5):492-499). Es wurde gefunden, daß die entsprechenden Flavonolglucoside in gewissem Umfang absorbiert werden und im Plasma in Form der jeweiligen Glucuronide vorkommen. Über die in vivo Effekte dieser Verbindungen ist nur wenig bekannt. Insbesondere liegen bisher keine Studien vor über eine Schutzwirkung von Flavonolglucuroniden auf das menschliche Herz.. Es wurde bezweifelt, daß Quercetinglucuronid einen Effekt auf die LDL Oxidation haben könnten, die ein wichtiger Mechanismus im Rahmen des Herzversagens ist (McAnlis et al., Eur J Clin Nutr 1999;53(2):92-96).
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß Flavonoide, speziell Flavonolglucuronide, inbesondere Quercetin-3-0-ß-D-glucuronid und Kamp fero 1-3 -0-ß-D-glucuronid, eine das Herz schützende Wirkung haben. Speziell die Wahrscheinlichkeit von Herzinfarkten und Herzversagen kann durch Gaben dieser Substanzen verringert werden. Flavonolglucuronide werden im gastrointestinalen Trakt nur schlecht absorbiert. Daher kommen bei bisherigen medizinischen Anwendungen (z.B. bei der Therapie der CVI) ihre entsprechenden Glucoside als Prodrugs zur Anwendung. Extrakt aus rotem Weinlaub ist besonders reich an Quercetinglucosid und Kampferöl Glucosid. Es sind menschliche Kinetikdaten verfügbar, die belegen, daß beide Verbindungen nach oraler Aufnahme und Resorption durch den Darm im Plasma praktisch vollständig in Form ihrer jeweiligen Glucuronide vorliegen. Über orale Zufuhr werden Plasmakonzentrationen erreicht, die für einen prophylaktischen Schutz vor Herz-und Kreislauferkrankungen als ausreichend erachtet werden. Im Falle akuter ischämischer oder entzündlich bedingter und lebensbedrohlicher Organfunktionsstörungen, sollten die rein dargestellten Wirkstoffe besser nicht oral, sondern intravasal, am besten intraarteriell appliziert werden.
Zur Verbesserung bzw. Vermeidung ischämischer oder entzündlicher Prozesse bzw. Zustände umfaßt die vorliegende Erfindung daher auch eine intraarterielle Applikation und Verwendung von rein hergestelltem Quercetin-3-O-ß-D-Glucuronid und / oder Kamp fero 1-3- O-ß-D-Glucuronid zur zur Verminderung des Risikos funktioneller Organausfälle, wobei sich letztere unter analogen Bedingungen an allen Organen und nicht alleine am Herzen einstellen können. Weiterhin wird auch die Verwendung von Quercetinglucosid und / oder Kamp fero lglucosid allein oder als Extrakt aus rotem Weinlaub, der eine hohe Konzentration beider Verbindungen aufweist, als Prodrug für die perorale Verabreichung beansprucht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
„Flavonolverbindungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen mit einer 3- Hydroxyflavonstruktur, insbesondere solche mit freien Hydroxylgruppen. Bevorzugte Flavonole sind Abkömmlinge des Quercetins und des Kampferöls. Besonders bevorzugte Flavonolverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Quercetinglucuronid und Kamp fero lglucuronid, insbesondere Quercetin-3-O-ß-D-Glucuronid und Kämpferol-3-O-ß-D- Glucuronid.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind verschiedene Applikationswege möglich. Zum einen können Flavonoidverbindungen, bevorzugt Quercetin-3-O-ß-D-Glucuronid und Kamp fero 1-3 -O-ß-D-Glucuronid, intravaskulär, auch intraarteriell verabreicht werden. Damit wäre auch die Problematik der geringen Absorption durch den Verdauungstrakt umgangen. Allerdings eignet sich eine solche intravasale Applikation nur bedingt für routinemäßige Vorbeugemaßnahmen.
Alternativ können die Flavonolverbindungen auch peroral verabreicht werden. Zu diesem Zweck bieten sich neben die entsprechenden reinen Glucosiden, die dann als „Prodrugs" wie eingangs beschrieben zu den entsprechenden Glucuroniden verstoffwechselt werden, vor allem Pflanzenextrakte an, die reich an Flavonoiden sind. Besonders vorteilhaft sind in diesem Zusammenhang Extrakte aus rotem Weinlaub, die einen hohen Gehalt an Flavonoiden aufweisen. Besonders bevorzugt ist hierbei der in EP 1 225 810 beschriebene Extrakt aus rotem Weinlaub, der sowohl als wäßriger Extrakt als auch als Trockenextrakt vorliegen kann. Dieser Extrakt ist besonders reich an Quecetin-3-O-ß-D-Glucosid und Kämpferol-3-O-ß-D- Glucosid und kann sowohl als Tropfen oder als Kapsel oder Tablette verabreicht werden. Der in EP 1 225 810 genannte Extrakt enthält 2 bis 20% Flavonoide, wobei der wäßrige Extrakt von roten Weinblättern erhältlich ist durch ein Verfahren, welches die folgenden Schritte umfasst:
(a) Sammeln von roten Weinblättern zu einem Zeitpunkt, an dem der Flavonoidgehalt ein Optimum erreicht;
(b) Trocknen und Zerkleinern der Blätter;
(c) Schneiden der Blätter in Stücke;
(d) Extrahieren der Blätter mit Wasser bei Temperaturen von 60 bis 800C für 6 bis 10 Stunden durch vollständige Perkolation;
(e) gegebenenfalls Konzentrieren des erhaltenen Extrakts.
Ein so erhaltener Extrakt wird unter der Bezeichnung AS 195 von Boehringer Ingelheim vermarktet.
Dieser Extrakt eignet sich für orale Verabreichung insbesondere in einer festen Dosierungsform, d.h. einer Kapsel oder Tablette, die zu 20 bis 60 % aus einem wäßrigen Extrakt aus roten Weinblättern mit einem hohen Gehalt an Flavonoiden von 2-15 % besteht. Eine weitere bevorzugte Dosierungsform besteht aus Tropfen mit einem Gehalt an 3 bis 90 % des Extrakts. Zu weiteren geeigneten Verabreichungsformen können beschichtete Tabletten, Sirups oder dgl. gehören. Der Extrakt ist durch einen hohen Gehalt an 2 bis 20 % und vorzugsweise 2 bis 10 % an biologisch aktiven Flavonoiden gekennzeichnet. Trägerstoffe oder Excipienten können während der Trocknung zugesetzt werden, um die weitere Verarbeitung des Extrakts zu erleichtern. Bei derartigen Trägerstoffen oder Excipienten kann es sich um Siliciumdioxid, Maltodextrin, Glucosesirup, Cellulose und dgl. handeln.
Bevorzugte Verabreichungsformen sind Tabletten, einschließlich beschichtete Tabletten oder Kapseln. Es können aber auch flüssige Präparate, vorzugsweise Tropfen, gewählt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsvariante für eine oral verabreichbares Präparat im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine filmbeschichtete Tablette, insbesondere wie in EP 1 581 195 vorgeschlagen.
Die dort offenbarte Filmtablette enthält 50 bis 70% eines Trockextraktes aus rotem Weinlaub mit einem Flavonoidgehalt von 2-15%, der nach dem oben beschriebenen wäßrigen Extraktionsverfahren hergestellt wurde.
Weiterhin enthält die Filmtablette Hilfsstoffe im Kern der Tablette. Das Gewichtsverhältnis von Extrakt zu den Hilfsstoffen beträgt von 1 : 1 zu 2 : 1, vorzugsweise von 1.1 : 1 zu 1.8 : 1, vorzugsweise von 1.25 : 1 zu 1.75 : 1.
Eine beispielhafte Filmtablette enthält
(a) 50 bis 70 Gew.-% Trockextrakt aus rotem Weinlaub;
(b) 25 bis 49 Gew.-% Hilfsstoffe, und
(c) 1 bis 5 Gew.-% Filmschicht, basierend auf der Gesamtmasse der Filmtablette.
In einer beispielhaften Ausführungsform bestehen die Hilfsstoffe (b) aus
- 70 to 85 Gew.-% eines Bindemittels,
- 0,5 to 12,5 Gew.-% eines Sprengmittels,
- 5 to 15 Gew.-% eines Füllstoffes, und
1 to 5 Gew.-% eines Fließ- und Schmiermittels basierend auf der Gesamtmasse der Hilfsstoffe. "Bindemittel" bedeutet einen Hilfsstoff, der Bestandteile untereinander verbindet. Bevorzugte Bindemittel sind: Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, Sorbitol, Stärke, Povidon, Copolymere von Vinylpyrrolidon mit anderen Derivaten (Copovidone), Cellulose Derivate, insbesondere Methylhydroxypropylcellulose, z.B. Methocel A 15 LV, und Gemische davon. Die bevorzugten Bindemittel sind Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose und / oder Povidon. Die vorgenannten Bindemittel werden in einem Bereich von 15 - 45 Gew.-%, vorzugsweise 25 - 40 Gew.-%, vorzugsweise 33 Gew.-%, gemessen am Gesamtgewicht der Tablette, eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Tablette enthält zusätzlich zu den vorgenannten Inhaltsstoffen auch Sprengmittel. Diese sind vorzugsweise ausgewählt aus Natrium Stärke Glycolat, Crospovidon, Croscarmellose Natriumsalz (Natriumsalz von Cellulose C arboxymethy lether, vernetzt), Natrium-Carboxymethylcellulose, getrocknete Maisstärke, colloidales wasserfreies Silica und Gemische davon. Die vorgenannten Sprengmittel werden in einem Bereich von 0.5 - 10 Gew.-%, vorzugsweise von 1.5 - 7.5 Gew.-%, gemessen am Gesamtgewicht der Tablette, eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Tablette umfaßt auch einen Füllstoff, welcher als inertes, anorganisches Metalloxid oder -phosphat oder -hydrogenphosphat beschrieben wird. Calciumhydrogenphosphat ist der bevorzugte Füllstoff. Die vorgenannten Füllstoffe werden in einem Bereich von 1 - 10 Gew.-%, vorzugsweise von 2 - 8 Gew.-%, gemessen am Gesamtgewicht der Tablette, eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Tablette enthält zusätzlich zu den vorgenannten Inhaltsstoffen auch Fließmittel und/oder Schmiermittel. Diese umfassen Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium Stearylfumarat, Magensium Stearat und Glyceroltribehenate. Die vorgenannten Fließ und Schmiermittel werden in einem Bereich von 0.1 - 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0.6 and 1.5 Gew.-%, gemessen am Gesamtgewicht der Tablette, eingesetzt.
Weitere geeignete Quellen für Flavonole sind Gemüseextrakte, z.B. aus Endivie, Sellerie u.a.
Nachstehend werden experimentelle Untersuchungen beschrieben, in denen die Wirkung von Flavonolen in ischämischen Zuständen betrachtet wurde. Präservierungsprotokoll für Meerschweinchen-Herzen
Weibliche Meerschweinchen (250-33Og) wurden als Herzspender eingesetzt. Nach Dekapitierung der Tiere wurden ihre Herzen explantiert und in eine Langendorff Apparatur eingebracht (Eigenkonstruktion). Die Perfusion unter Normalbedingungen erfolgte retrograd über die Aorta unter einem konstanten Druck von 60mm Hg für 3 min (Modus 1). Zur Perfusion wurde 37°C-warmer Krebs-Henseleit — Bicabonatpuffer (KHM) ohne Zusatz von Quercetiglucuronid (QG) verwendet, der vor Verwendung mit Carbogen begast wurde. Nach Kanülierung des linken Vorhofs wurde auf den Arbeitsmodus umgeschaltet (Modus 2) mit einer Preload von lOmmHg und einem afterload von 60mmHg. Nach 2-minütiger perfusion wurden die Basisfunktionen registriert, im Einzelnen: Aortenfluß, Koronarfluß, Auswurfsleistung, Herzfrequenz, systolisches Druckmaximum, arterieller Mitteldruck, sowie das Produkt aus Herzfrequenz und systolischem Druckmaximum. Danach erfolgte Umschaltung in den Modus 1 , und die Herzen wurden - eingeteilt in 2 Gruppen- ohne bzw. mit Zusatz von lOOμM QG mit nun eingesetzter, 4°C-kalter HTK-Lösung (= kardioprotektive Lösung nach Bretschneider) bis zum jeweils eingetretenen Herzstillstand weiter perfundiert, und dann im selben Perfusionsmedium (jeweils 30ml) bei 4°C für einen Zeitraum von 8h im Dunkeln aufbewahrt. Danach wurden die Herzen erneut in die Langendorff-Apparatur eingebracht und unter Normalbedingungen im Modus 1 perfundiert. Schließlich wurde wieder in den Arbeitsmodus umgeschaltet und die oben definierten Leistungsdaten auch unter diesen Bedingungen gemessen. Ergebnis: Alle erfassten Werte lagen in den während ihrer 8- stündigen Ischämie mit QG-Zusatz präservierten Herzen um 25-35% über dem der Vergleichsherzen (kein Zusatz von QG zur HTK-Lösung).
Präservierungsprotokoll für humane Herzspitzen
Im Verlauf von Herztransplantationen explantierte menschliche Herzen von Patienten mit bekannter Blutgruppe dienen als Ausgangsmaterial zur Präparation von perfusionsfähigen Herzspitzen. Über in die quergeschnittenn epikardialen Koronararterien eingebundene Kanülen erfolgt für 30min bei 37°C eine Zirkumfusion mit 100ml der Plasmasubstitutionslösung „Biseko" (Fa. Biotest, Dreieich), in der das Gesamtcalcium zuvor auf 2,5 mM eigestellt worden ist. Dieses Protokoll wird mit einem weiteren 100ml- Aliquot eingestellter und angewärmter Bisekolösung wiederholt. Nun wird ein Gemisch von 96ml mit Ca-substituiertem Biseko und 4ml eines hochtourig sedimentierten Überstands einer Suspension hochkonzentrierter, durch Zusatz von 100 μM ADP and 1 μM FMLP zuvor aktivierter neutrophiler Granulozyten (PMN) und Thrombozyten (T) (ca. 106 bzw. 107/ml) für 10min bei 37°C durch das Koronarsystem der Herzspitzen zirkumperfundiert, bzw. - in einer anderen Versuchsgruppe - dem Zirkumperfusat auch noch 100 μM QG zugesetzt. Danach werden dem Zirkumperfusat 50ml gruppengleiches Vollblut beigemengt, in dem die PMN und T unmittelbar davor durch Zusatz von FMLP und ADP aktiviert werden (analoger Konzentrationen wie oben), bzw. in dem - in der 2. Versuchsgruppe- auch noch lOOμM QG enthalten sind. Es schließt sich jeweils eine 45minütige Zirkumperfusion unter 37°C an. Dann wird Evans Blue bis zur deutlichen Blaufärbung zugesetzt, - nach weiteren 3min Zirkumfusion- die blau demarkierten Bereiche der jeweiligen Herzspitzen präpariert, in Form kleiner Würfel (5mm Kantenlänge) zerschnitten, und in flüssigem Stickstoff eingefroren. Aus dem gefrorenen Gewebe werden histologische Schnitte (Schnittdicke 30μm) angefertigt und Arteriolen bzw. Venulen im Myokardgewebe aufgrund ihrer typischen Markerenzyme (Alkalische Phosphatase bzw. Dipeptidyamino-Peptidase) identifiziert. Die PMN werden mit monoklonalem anti-PMN- Antikörper (MBL, Japan), die T mit monoklonalem anti-CD61 immunhistologisch identifiziert und unter dem Mikroskop ausgzählt. Ergebnis: Während es in Abwesenheit von QG zu massiven Plättchenthromben speziell im Bereich der koronaren Arteriolen und zur Adhäsion und Diapedese der PMN selektiv in den Venulen kommt, sind derartige pathophysiologische Interaktionen der beiden Blutzellarten mit dem koronaren Gefäßsystem in Gegenwart des Flavonoids nicht zu entdecken.

Claims

Ansprüche:
1. Verwendung von Quercetin-3-O-ß-D-Glucuronid und / oder Kämpferol-3-O-ß-D- Glucuronid zur Vorbeugung von ischämisch oder entzündlich bedingten Erkrankungen des Herzens.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Quercetin-3-O-ß-D-Glucuronid und / oder Kamp fero 1-3 -O-ß-D-Glucuronid intravaskulär verabreicht werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Quercetin-3-O-ß-D-Glucuronid und / oder Kämpferol-3-O-ß-D-Glucuronid peroral in Form ihrer entsprechenden Glucoside verabreicht werden.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei Quercetin-3-O-ß-D-Glucosid und / oder Kamp fero 1-3 -O-ß-D-Glucosid isoliert verwendet werden.
5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei Quercetin-3 -O-ß-D-Glucosid und / oder Kämpfero 1-3 -O-ß-D-Glucosid Teil einer Zusammensetzung sind.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung ein Extrakt aus rotem Weinlaub ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei als Extrakt der als AS 195 vermarktete verwendet wird.
8. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Erkrankungen des Herzens ausgewählt sind aus Herzinfarkten und Herzversagen.
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