DE60004797T2

DE60004797T2 - Arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe enthaltend isoquercetin und ascorbinsäure

Info

Publication number: DE60004797T2
Application number: DE60004797T
Authority: DE
Inventors: Herwig Buchholz; D. Jerzy MEDUSKI
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: EUROPEAN BRAND PARTICIPATIONS SA, LU
Priority date: 1999-03-16
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2020-03-09
Also published as: WO2000054754A3; AU3287200A; EP1161228A2; ES2204531T3; CA2367387C; US6491948B1; WO2000054754A2; DK1161228T3; EP1161228B1; ATE247953T1; JP2003526619A; DE60004797D1; CA2367387A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen enthaltend Ascorbinsäure in einer Form mit verzögerter Freigabe und Isoquercetin, beide mit erhöhter Bioverfügbarkeit. Diese Zusammensetzungen eignen sich als Nahrungsergänzungsmittel mit vorbeugenden Eigenschaften gegen Schädigung des menschlichen Hirngewebes durch oxidative Belastung. Insbesondere führen diese Schädigungen zu Gedächtnisverlust, Rückgang der kognitiven Fähigkeiten, vorzeitiger Alterung.
Hintergrund der Erfindung
Untersuchung der biochemischen Vorgänge, welche die Gedächtnisbildung and -regulierung begleiten, führte uns zu einer Erfindung, die auf dem neuen Konzept der Verhinderung einer oxidativen Destabilisierung von an neuronalen Gedächtnisprozessen beteiligten DNAs, RNAs und Proteinen aufbaut [siehe Cohen, N.J., Eichenbaum, H.B. (1993) Memory, amnesia and the hippocampal system, Cambridge, MA: MIT Press; Olton, D.S. (1983) Memory functions and the hippocampus, in Seifert, W. (Hrsg.) Neurobiology of the hippocampus, New York: Academic Press].
In vivo liegt Ascorbinsäure (Vitamin C) in drei Formen vor:

a) als Ascorbat in Form eines Ascorbat-Monoanions,
b) als freies Radikal, das als Semidehydroascorbinsäure bezeichnet wird und reversibel zu Dehydroascorbinsäure oxidiert oder reversibel zum Ascorbat-Monoanion reduziert werden könnte, und
c) als Dehydroascorbinsäure (oxidierte Form der Semidehydroascorbinsäure).

Nur Ascorbat besitzt spezifische Vitamin-C-Aktivität als Cofaktor für Enzyme. Bei beobachteten physiologischen Aktivitäten der in vivo aus Ascorbat gebildeten Semidehydroascorbinsäure und Dehydroascorbin säure geht man davon aus, dass diesen ihre reversible Reduktion zu Ascorbaten zugrunde liegt. Siehe Buettner, G.R. (1993), The pecking order of free radicals and antioxidants: lipid peroxidation, alpha-tocopherol, and ascorbate, Arch. Biochem. Biophys. 300, 535–543; Dharival, K.R. et al. (1991), Semihydroascorbic acid as an intermediate in norepinephrine biosynthesis in chromaffin granules, J. Biol. Chem. 266, 1290812914; und Welch, R.W. et al. (1995), Accumulation of vitamin C (ascorbate) and its oxidized metabolite dehydroascorbic acid occurs by separate mechanisms, J. Biol. Chem. 270, 12584–12592.
Die zweite Form der Ascorbinsäure, Semidehydroascorbinsäure (freies Ascorbuat-Radikal) nimmt an univalenten Redoxsystemen, also an Aktivität des antioxidativen Abwehrsystems teil. Siehe Bors, W. et al. (1995), Interaction of Flavonoids with Ascorbate and Determination of their Univalent Redox Potientials: a Pulse Radiolysis Stady, Free Radical Biology and Medicine, Bd. 19, Nr. 1, 45–52. Dies bedeutet, dass Semidehydroascorbinsäure höchstwahrscheinlich am Einfangen freier Radikale beteiligt ist. Laut dem Artikel Gordon, M.H. (1996), Dietary Antioxidants in Disease Prevention, Natural Product Reports, S. 265–273, "Ascorbat scheint das wichtigste Nicht-Protein-Antioxidans im Plasma zu sein" S. 270. Ascorbinsäure ist nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Im Gegensatz dazu dringt Dehydroascorbinsäure ohne Schwierigkeiten ins Gehirn ein. Siehe Agus, D.B. et al. (1997), Vitamin C crosses the blood-brain barrier in the oxidized form through the glucose transporters, J. Clin. Invest., 100 (11) 2842–2848. Nach dem Eindringen ins Gehirn wird Dehydroascorbinsäure reduziert und als Ascorbinsäure festgehalten.
Strukturen von Körpergewebe sind empfindlich gegen Schädigungen, die durch oxidative Belastung verursacht werden, z.B. durch die Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies durch Altern, chronische Umweltbelastung, Entzündungen oder allgemeine Dysfunktionen des Stoffwechsels. Die Rolle von freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies in der Ätiologie zahlreicher menschlicher Erkrankungen, darunter Dysfunktionen des Gehirns, ist wohl bekannt. Siehe: Gordon, (1996) supra. Die unkontrollierte Erzeugung freier Radikale, insbesondere die chronische Bloßstellung an reaktive Sauerstoffspezies, führt zu chronischer intrazellulärer Schädigung, oxidativer Belastung und vorzeitigem Altern. Oxidative Belastung und die herabgesetzte Fähigkeit des Körpers, die Regulierung des intermediären Redoxsystems aufrecht zu erhalten, spielen eine wesentliche Rolle beim altersabhängigen Rückgang der Gehirnfunktion, Gedächtnisverlust und einer Anzahl neurodegenerativer Erkrankungen. Die Bildung und Akkumulation freier Radikale führt zu übermäßiger Lipidperoxidation, Amyloidablagerung, Abbau von peripheren und Hirnneuronen und Zelltod. Siehe Floyd, R.A., Carney, J.M. (1996), Free radical daumage to protein and DNA: mechanisms involved and relevant observations on brain underoing oxidative stress, Ann. Neurol., 32, 522–527.
Die Zellen des menschlichen Körpers einschließlich der Gehirnzellen besitzen ein metabolisches antioxidatives Abwehrsystem, das durch Antioxidantien aus der Nahrung unterstützt wird. Die frühen Betrachtungen der Stoffwechselvorgänge des antioxidativen Abwehrsystems betrafen Vitamin C und Flavonoide. Siehe Bezssonoff, N. (1926), L'effet antiscorbutique est-il du a deux substances differantes?, C.r. Acad. Sci., Paris 183, 1309–1310; Bull. Soc. Chim. Biol. (1927) 9, 568–579; Bentsath, A., Szent-Gyorgyi, A. et al. (1936), Vitamin natur of flavones, Nature (London) 138, 798; Bentsath, A., Szent-Gyorgyi, A. et al. (1937), Vitamin P, Nature (London) 139, 326–327; und Blanc, B. und Von der Muehl, M. (1967), Interaction dune flavonoide et vitamine C; son influence sur le poids du cobaye et le contenu en vitamine C des ses organs, Int. Z. Vitamin Forsch., 37, 156–169.
Oxidation des Ascorbats im menschlichen Körper durch Xenobiotika führt häufig zur Akkumulation von Semidehydroascorbinsäure oder Dehydroascorbinsäure in Organen, in denen diese Formen den regulären Stoffwechsel stören. Man nimmt an, dass Vitamin C eine ausschlaggebende Rolle im zentralen Nervensystem spielt. Siehe England, S. und Seifter, S. (1986), The biochemical functions of ascorbic acid, Ann. Rev, Nutr. 6, 365–406; Padh, H. (1990), Cellular function of ascorbic acid, Biochem. Cell. Biol., 68, 1166–1173. Es ist an der Biosynthese von Catecholamin (als Cofaktor der Dopamin-beta-hydroxylase) beteiligt. Es fungiert auch als Radikalfänger, der die Peroxidation von Membranphospholipiden hemmt. Die Abnahme der Ascorbatkonzuentration im Hirngewebe kann zur schwerwiegenden Dysfunktionen des Stoffwechsels führen.
Die Vitamin-C-Konzentration ist im Gehirn höher als in anderen Organen. Siehe Kaufman, S. (1966), Coenzymes and hydroxylases: ascorbate and dopamine-beta-hydroxylase: tetrahydropteridines and phenylalanine and tyrosine hydroxylases, Pharmacol. Rev. 18, 61–69. Insbesondere ist sie 10 mal höher als im Blutserum. Siehe Honig, D. (1975), Distribution of ascorbic acid, metabolites and analogues in man and animals, Ann. N.Y. Aca. Sci., 258, 103–118. Es besteht ein aktiver Transportmechanismus, um Ascorbinsäure vom Blut ins Gehirn zu befördern. Es wurde gefunden, dass Dehydroascorbinsäure durch erleichternde Glucosetransporter transportiert wird. Siehe Vera, J.C. et al. (1993), Mammalian facilitative hexose transporters mediate the transport of dehydroascorbic acid, Nature, 364, 79–82. Die Vitamin-C-Konzentration im Gehirn lässt sich durch Erhöhen der Blutkonzentration an Dehydroascorbinsäure erhöhen.
Die Möglichkeiten zum Schutz der Ascorbinsäure in vivo basierten auf den oben genannten sehr frühen Beobachtungen der Szent-Gyorgyi-Gruppe, dass die Ascorbinsäureaktivität bei Menschen und Meerschweinchen durch die große Gruppe der „pflanzlichen Farbstoffe, der Flavone oder Flavonole" verstärkt wird. Es ist bekannt, dass Flavonoide zur Aufrechterhaltung der Konzentration der verabreichten Ascorbate in Nebennieren, Nieren, Milz und Leber der untersuchten Organismen beitragen und den Anti-Skorbuteffekt der verwendeten Ascorbatdosen verbessern. Siehe Cotereau, N. et al. (1948), Influence of vitamin P (C2) Upon the amount of ascorbic acid in the organs of the guinea pdig, Nature, 161, 557–558; Crampton, E.W. et al. (1950), A qualitative estimation of the effect of rutin on the biological potency of vitamin C, J. Nutr. 41, 487–498; Blanc, B. und Von der Muehl, M., supra; und Zloch, Z. (1973), Einfluss von Bioflavonoiden auf den Vitamin C-Wert kristalliner Dehydroascorbinsäure, Int. J. Vit. Nutr. Res. 43, 378–386.
Der Mechanismus dieses Effektes, der als "Vitamin-C-Sparfunktion" einiger Flavonoide ("facteur d'economie de l'acide ascorbique" von Bezssonoff, 1926 und 1927, supra) bezeichnet wird, wurde in vielen Laboren erkannt. Es wurde beispielsweise gefunden, dass unter den getesteten Flavonoiden die Flavonole die stärkste Fähigkeit zur Hemmung der Ascorbinsäureoxidation in nahezu neutralen Lösungen (pH 5–7) haben. Siehe Harper, K.A. et al., (1969) Phenolic compounds of black currant juice and their protective effect on ascorbic acid. III Mechanism of ascorbic acid oxidation and its inhibition by flavonoids, J. Food Tech., 4. 255–267. Harper et al. (loc. cit.) wiesen auch darauf hin, dass die Anwesenheit von freien Hydroxylgruppen an den Kohlenstoffatomen 3, 7, 3' und 4' in einem Flavonolmolekül den antioxidativen Effekt des Flavonolmoleküls verbessert, was bedeutet, dass es die Ascorbatoxidation effektiver hemmt.
Es gab jedoch weder ein effektives Verfahren noch eine brauchbare oral anwendbare Formulierung, das bzw. die zu einem erhöhten Spiegel an aktivem Ascorbat im menschlichen Hirngewebe über einen längeren Zeitraum führte.
JP 06 199 690 beschreibt ein Mittel zur Beschleunigung des Hirnstoffwechsels und zur Verbesserung der Gehirnfunktion, das eine Substanz (I) mit Superoxiddismutase- und/oder antioxidativen Aktivität (einschließlich Fängeraktivität), eine Phenolverbindung (II) und eine Zuckerverbindung (III) wie Glycoprotein und glycosyliertes Flavonoid enthält. Substanz (I) kann Ascorbinsäure und die Zuckerverbindung (III) Isoquercetin sein. JP 06 199 690 beschreibt jedoch keine Ascorbinsäure, die in einer Form mit verzögerter Freigabe vorliegt.
Die Problemstellung der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung oral anwendbarer Zusammensetzungen enthaltend Ascorbinsäure, Ascorbat oder deren Derivate, die sich z.B. als Nahrungsergänzungsmittel eignen und im Vergleich mit den Zusammensetzungen des Standes der Technik verbesserte Eigenschaften besitzen. Solche Eigenschaften sind z.B. der Schutz gegen oxidative Schädigung des Hirngewebes oder die Verhinderung von Dysfunktionen des Gedächtnisses.
Es bestand daher ein Bedarf an einer Zusammensetzung, die sich zum Schutz der oral verabreichten Ascorbinsäure und zur Verbesserung dieser Vitaminaktivität im Gehirn eignet.
Es wurde nun gefunden, dass Isoquercetin die Ascorbatoxidation wirkungsvoll hemmt. Die Aufrechterhaltung der reduzierten Form der Ascorbinsäure durch Isoquercetin erhält den Ascorbinsäurespiegel in Körpergeweben und -flüssigkeiten aufrecht. Die erhöhte Effektivität des Ascorbatschutzes wird möglicherweise durch die Tatsache verursacht, dass Isoquercetin ein Glucosemolekül enthält. Dieses Glucosemolekül scheint der Grund zu sein, warum Isoquercetin in der Lage ist, den natriumabhängigen Glucosetransportweg der Bürstensaummembran des Darmes in seinem Absorptionsprozess zu nutzen. Siehe Gee, J.M. et al. (1998), Quercetin glucosides interact with the intestinal glucose tranusport pathway, Free Radical Biology and Medicine, 25, (1), 19–25. Isoquercetin ist auch in der Lage, ähnliche Glucosetransporter zu nutzen, welche die oxidierte Ascorbinsäure (das heißt die Dehydroascorbinsäure) zum Überwinden der Blut-Hirn-Schranke verwendet. Siehe Agus, supra.
Es wurde gefunden, dass bei Isoquercetingabe eine Stunde vor dem Ascorbat Isoquercetin ins Gehirn eindringt und Dehydroascorbat reduziert, welches Ascorbinsäure aus der Nahrung darstellt, die während des Passierens der Blut-Hirn-Schranke oxidiert wurde.
Dies bedeutet, dass eine Wechselwirkung der beiden Redoxsysteme vorliegt, die zum synergistischen Effekt zwischen Isoquercetin und Ascorbat im menschlichen Hirngewebe führt, was zu höherer Effektivität bei beiden, Ascorbat und Isoquercetin, führt.
Für Isoquercetin sind die biologische Aktivitäten wie folgt:
Es hemmt die Biosynthese und Freigabe prostaglandinartiger Substanzen (Chanh, P.H. et al. (1986) Comparative effects of total flavonoids extracted from Ribes nigrum leaves, rutin and isoquercitrin on biosynthesis and release of prostaglandins in the ex vivo rabbit heart, Prostaglandins 1, Med., 22, 295–300);
es liefert dosisabhängigen Schutz gegen oxidative DNA-Schädigung (Noroozi, M. et al. (1998) Effects of flavonoids and vitamin C on oxidative DNA damage to human lymphocytes, American Journal for Clinical Nutrition, 67, 1210–1218);
es besitzt vorbeugende Eigenschaften gegen Schädigungen des Gefäßgewebes im Gehirn und in anderen Organen.
Es wurde nun gefunden, dass eine oral verabreichte Kombination aus Ascorbinsäure in einer Form mit verzögerter Freigabe und Isoquercetin Vitamin C im menschlichen Körper in vivo höheren Schutz, längere Aufrechterhaltung der biologischen Aktivität, höhere Konzentration im Hirngewebe und höhere biologische Effektivität verleiht. Diese Kombination gibt auch Isoquercetin die Eigenschaften höheren Schutzes, längerer Aufrechterhaltung der biologischen Aktivität, höherer Konzentration im Hirngewebe und höherer biologischer Effektivität im menschlichen Körper.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher eine oral anwendbare Zusammensetzung enthaltend Ascorbinsäure, Ascorbat oder ein Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat in einer Form mit verzögerter Freigabe und Quercetin-3-O-glucosid (Isoquercetin).
Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten die Ascorbinsäure oder deren Derivat und Isoquercetin in einem Molverhältnis von Ascorbat zu Flavonoid im Bereich von 2:1 bis 1:2, vorzugsweise im Molverhältnis von 1:1.
Brauchbare Zusammensetzungen können in einer Tagesdosis 100–1000 mg einer aktiven Menge an Ascorbinsäure oder einer Mischung aus Ascorbinsäure und Dehydroascorbinsäure oder physiologisch aktivem Ascorbat in Form seiner Salze mit mineralischen oder organischen Kationen enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln oder Sirupen hergestellt werden. Diese Anwendungsformen können auch weitere Wirkstoffe in brauchbaren Mengen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich vorzugsweise als Nahrungsergänzungsmittel, können aber auch in einer pharmazeutischen Behandlung verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt

a) ein Verfahren zur Aufrechterhaltung langer biologischer Aktivität und hoher Konzentrationen der reduzierten Ascorbatform und der oxidierten Isoquercetinform im menschlichen Hirngewebe,
b) ein Verfahren zum Schutz des menschlichen Hirngewebes gegen oxidative Schädigungen, die das Gedächtnis beeinträchtigen,
c) ein Verfahren zur Verhinderung von Schädigungen des Gefäßgewebes, im zentralen Nervensystem und in anderen Körperorganen, die zu vorzeitigem Altern beitragen,
d) ein Verfahren zur Unterstützung von pharmakologischen Behand lungen von Krankheiten und Dysfunktionen, die durch oxidative Schädigungen im Hirngewebe verursacht werden,

durch orale Verabreichung einer oben beschriebenen Zusammensetzung und/oder verwandter oder nahe gelegter Modifikationen dieser Zusammensetzung zur Verfügung. Im Allgemeinen enthalten verwendbare Zusammensetzungen mindestens eine Substanz in einer Form mit verzögerter Freigabe, ausgewählt aus Ascorbinsäure oder Ascorbat oder irgendeiner anderen Form dieses Vitamins, die in vivo Ascorbat liefern würde, oder Semidehydroascorbinsäure oder Dehydroascorbinsäure und zusätzlich Isoquercetin. Die Entscheidung, welche weiteren Inhaltsstoffe Bestandteile einer Zusammensetzung sein sollten, die sich für eines der oben genannten Verfahren eignet, hängt von der spezifischen Indikation ab. Wenn die Zusammensetzung im Zuge des Schutzes oder der Verhinderung verabreicht wird, können brauchbare weitere Inhaltsstoffe, üblicherweise weitere Vitamine, Salze von Mg, Ca, K, Fe und Spurenelemente in bekannten Mengen, wie sie in Nahrungsergänzungsmitteln verwendet werden, sein. Zusammensetzungen, die sich für das Verfahren der Unterstützung pharmakologischer Behandlungen eignen, können hiervon abweichen.

Die Überlegenheit von Isoquercetin und Ascorbat (in einer Form mit zeitabhängiger Freigabe) bei der kombinierten Verwendung zum Schutz menschlicher Gehirnzellen gegen oxidative Belastung basiert auf mehreren Eigenschaften von Isoquercetin und von Ascorbat. Erstens auf der schnellen Absorption von oral verabreichtem Isoquercetin im Darm. Zweitens auf dem schnellen und einfachen Passieren der Blut-Hirn-Schranke durch Isoquercetin und Dehydroascorbinsäure. Drittens auf der spezifischen Wechselwirkung von Isoquercetin mit Ascorbat. Insbesondere erhält Ascorbat Isoquercetin in seinem aktiven oxidierten Zustand aufrecht und Isoquercetin erhält Ascorbat in seinem enzymatisch aktiven reduzierten Zustand aufrecht. Nach Passieren der Blut-Hirn-Schranke wird die Dehydroascorbinsäure mit Hilfe von Isoquercetin wieder reduziert und kann an enzymatischen Reaktionen im Gehirn teilnehmen.
Auf der Grundlage unserer Forschungen über die Bioverfügbarkeit und über Redoxeigenschaften von Isoquercetin und Ascorbat wurde gefunden, dass oral verabreichte Mischungen von Isoquercetin und Ascorbat in einer Form mit verzögerter Freigabe beim Schutz des Hirngewebes gegen chronische intrazelluläre Schädigungen am effektivsten sind; wodurch funktionale Schädigungen der Gehirnneuronen verhindert, verbessert oder wiederhergestellt werden.
Die Aufnahme von Isoquercetin in das menschliche Gehirn wird durch das natriumabhängige Glucosetransportsystem verursacht. Diese Transportart, die bei den meisten Tierarten zu finden ist (Coady, M.J. et al. (1990), Sequeunce Homologies between Intestinal and renal N(+)/glucose co-transporters, Am. J. Physiol. 259, 605–610), ist während der Aufnahme von Pyranosiden aktiv, wie beispielsweise von Hediger für Methyl-alpha-D-glucopyranosid beschrieben (Hediger, M.A. et al. (1987), Expression and Cloning and CDNA Sequencing of the Na(+)/glucose cotransporter, Nature, 330, 379–381). Das natriumabhängige Glucosetransportsystem beim Säugetier wurde in vielen Labors untersucht. Die Empfindlichkeit von Isoquercetin für Transport durch den Na(+)/D-Glucosecotransport wird durch die Art und Weise bestimmt, in der ein Nicht-Glucoseteil mit der Glucose verknüpft ist. Mehr Informationen hierzu finden sich in einer Übersicht von Olson, A.L. und Pessin, J.E. (1996), Structure, function and regulation of the mammalian facultative glucose transporter gene family, Annual Rev. of Nutrition, Bd. 16, 235–256. Die Ascorbataufnahme durch menschliches Hirngewebe wird durch ein natriumabhängiges Glucosetransportsystem verursacht. Wechselwirkungen zwischen Glucose- und Ascorbattransportaktivität wurden an vielen Geweben und Zellen gezeigt. Siehe Rumsey, S.C. und Levine, M. (1998), Absorption, Transport and disposition of ascorbic acid in humans, Nutritional Biochem. 9, 116–130.
Pharmakokinetische Untersuchungen mit Isoquercetin unterstützen die vorliegende Erfindung, da sie eine hervorragende Absorptionsrate und Bioverfügbarkeit für Isoquercetin zeigen. Es wird besser absorbiert als Rutin und Quercetin (Hollman, P. (1997), Determinants of the absorption of the dietary flavonoid quercetin in man, Proefschrift, Universiteit Nijmegen). Absorbiertes Isoquercetin tritt in Wechselwirkung mit Ascorbat, welches es in reduziertem Zustand hält, und wird gleichzeitig durch Ascorbat dadurch geschützt, dass es in oxidiertem Zustand gehalten wird (Yamasaki, N. et al. (1997), Flavonoid-peroxidase reaction as a detoxification mechanism of plant cells against H₂O₂).
Eine sehr wirksame Antioxidanszusammensetzung als Nahrungsmittel wird daher unter Verwendung reduzierter Ascorbinsäure in einer Form mit verzögerter Freigabe und oxidiertem Isoquercetin hergestellt. Die vorteilhaften Eigenschaften dieser Zusammensetzung werden durch den synergistischen Effekt von oxidiertem Isoquercetin ausgelöst, das die Aktivität der oral verabreichten reduzierten Ascorbinsäure dadurch schützt, dass es die enzymatisch aktive reduzierte Form der Ascorbinsäure aufrecht erhält. Gleichzeitig erhält Ascorbinsäure Isoquercetin in seinem aktiven oxidierten Zustand aufrecht.
Aufgabe dieser Erfindung ist es, dass beim Menschen die orale Verabreichung einer Kombination von Isoquercetin und Ascorbinsäure in einer Form mit zeitabhängiger Freigabe aufgrund der langen Aufrechterhaltung der biologischen Aktivität und der Konzentration von sowohl Ascorbat als auch Isoquercetin im Hirngewebe effektiven Schutz des Gehirns gegen oxidative Schädigungen verleiht.
Erfindungsgemäß verwendet man Ascorbinsäure oder eines ihrer Derivate in einer Form mit verzögerter oder zeitabhängiger Freigabe. Bei den Formen mit verzögerter Freigabe kann eine breite Palette von physikalischen Modifikationen der Ascorbinsäure beteiligt sein. Solche Modifikationen sind dem Fachmann im Allgemeinen gut bekannt und bilden als solche keinen Teil der vorliegenden Erfindung.
So kann die feste Ascorbinsäure beispielsweise einen Überzug haben, der nicht leicht wasserlöslich ist, sondern durch Wasser langsam angegriffen und entfernt wird, oder durch den Wasser langsam hindurchdringen kann.
So wird zum Beispiel L-Ascorbinsäurepulver, das ein Sieb mit Maschenzahl 200 passiert, mit einer Bindemittellösung im ständigen Wirbelbett sprühbeschichtet. Siehe Kitamori et al., US-Patent Nr. 4 036 948 . Als Bindemittel sind wasserlösliche Bindemittel wie vorverkleisterte Stärke (z.B. vorverkleisterte Maisstärke, vorverkleisterte weiße Kartoffelstärke), vorverkleisterte modifizierte Stärke (siehe Code of Federal Regulation (USA) Abs. 121, 1031, a, b, c, d, e, f, g und h), wasserlösliche Cellulosen (z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Dextrin, Gummi arabicum und Gelatine, in organischen Lösungsmitteln lösliche Bindemittel wie Cellulosederivate (z.B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose) zu nennen.
Alternativ kann die Säure in einer Trägermatrix verteilt werden, die nicht leicht wasserlöslich ist, sondern wie der oben genannte Überzug durch Wasser langsam angegriffen und entfernt wird oder durch Wasser langsam durchdrungen werden kann.
Es wurde gefunden, dass sprühgetrocknete Ascorbinsäure ebenfalls verzögerte Freigabeeigenschaften hat, und die vorliegende Erfindung umfasst diese Form der Säure. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form von Einheitsdosen bereitgestellt und jede Einheitsdosis kann 100 mg bis 1000 mg Ascorbinsäure mit verzögerter Freigabe enthalten.
Eine spezielle Form der Ascorbinsäure mit verzögerter Freigabe enthält Ascorbinsäureteilchen, die mit hydrophoben Überzugsmaterialien wie Bienenwachs, Glycerylmonostearat, Stearinsäure oder Cetostearylalkohol in verschiedener Dicke überzogen sind. Man kann auch einen Siliziumüberzug verwenden. Eine Mischung solcher Teilchen mit Überzügen verschiedener Dicke liefert beim Einnehmen eine zeitabhängige Freigabe der Ascorbinsäure. Eine solche Teilchenmischung ist zweckmäßig in einer üblichen Gelatinekapsel zur oralen Verabreichung enthalten. In einem Beispiel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wäre Isoquercetin zusammen mit den gemischten überzogenen Ascorbinsäureteilchen in einer Gelatinekapsel enthalten.
Eine weitere Teilchenform der Ascorbinsäure mit verzögerter Freigabe kann man herstellen, indem man die pulverförmige Ascorbinsäure zusammen mit verschiedenen hydrophoben Trägerstoffen granuliert, so dass eine hydrophobe Matrix gebildet wird, in der die Ascorbinsäure verteilt ist. Die Matrix kann 50 bis 99 Gew.-%, bevorzugt 75 bis 99 Gew.-% Ascorbinsäure enthalten. Bei Einnehmen durchdringt Magensaft die Matrix und das Ascorbat wird über einen längeren Zeitraum ausgelaugt. Die zeitliche Steuerung der Freigabe erfolgt durch Variieren der Porengröße der Matrix. Geeignete hydrophobe Matrices werden durch Fette und Wachse oder synthetische oder natürliche Harze wie Polyvinylchlorid, Polyethylen, Vinylacetat/Vinylchlorid-Copolymer, Sandarac-Harz oder Kopalharz bereitgestellt. Die winzigen Granulatmatrices, die mit diesen Verfahren hergestellt werden, können zusammen mit üblichen Tablettierhilfsstoffen zu Tabletten verpresst oder in üblichen Gelatinekapseln enthalten sein.
Noch eine weitere Form der Ascorbinsäure mit verzögerter Freigabe wird durch Mikroverkapselung von Ascorbinsäureteilchen in Membranen, die als Mikrodialysezellen fungieren, hergestellt, d.h. Magensaft durchdringt die Mikrokapselwände, lässt die Mikrokapsel quellen, und das Ascorbat dialysiert heraus. Siehe beispielsweise Tsuei, A.C. et al., US-Patent Nr. 5 589 194 . Eine im Handel erhältliche Ascorbinsäure dieser Art mit verzögerter Freigabe besteht aus Mikrokapseln mit Membranen aus Akaziengummi/Gelatine/Ethylalkohol. Dieses Handelsprodukt ist von Eurand Limited (Frankreich) und dem Handelsnamen "Diffucaps" erhältlich. Wiederum könnten, als Beispiel einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die diese Art der Ascorbinsäure mit verzögerter Freigabe darstellt, die Mikrokapseln zusammen mit dem Isoquercetin in einer üblichen Gelatinekapsel enthalten sein. Alternativ könnten die Mikrokapseln auch tablettiert sein.
Eine weitere Form der Ascorbinsäure mit verzögerter Freigabe ist Ascorbinsäure mit magensaftresistentem Überzug. Da solche Formulierungen Ascorbinsäure nur unter den alkalischen Bedingungen des Darm freigeben, wird die Freigabe durch längere Entleerung des Magens oder, bei Anwendung in Überdosis, durch den Effekt von säurefreisetzenden Puffern, die den pH des Darminhaltes auf weniger basische pH-Werte erniedrigen und so weitere Freigabe verlangsamen, verzögert. Magensaftresistente Überzüge sind in Stand der Technik gut bekannt. Zu geeigneten Überzügen zählen Celluloseacetatphthalat-Überzüge (z.B. Eudragit).
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es daher, dass Ascorbinsäure als feste Ascorbinsäure mit einem wasserbeständigen oder wasserdurchlässigen Überzug, oder als sprühgetrocknete Ascorbinsäure oder als eine hydrophobe Matrix mit darin verteilten Ascorbinsäureteilchen oder als Ascorbinsäure mit magensaftresistentem Überzug oder mikroverkapselte Ascorbinsäure vorliegt.
Mit Bezug auf diese Erfindung für eine Einzeldosisform, in der sowohl schnell als auch langsam freigegebene Inhaltsstoffe zusammen verabreicht werden, wäre das 2Mikroverkapselungsverfahren" ein bevorzugter Ansatz. Bezüglich der verschiedenen Mikroverkapselungsverfahren siehe zum Beispiel US 4 292 298 (1981) oder US 5 589 194 (1996).
Der Vorteil beim Verabreichen einer Ascorbatform mit zeitabhängiger Freigabe beruht auf Folgendem: Isoquercetin dringt zuerst ins Gehirn ein und reduziert einen Teil des später eintreffenden Dehydroascorbats – das ebenfalls in einer bestimmten Konzentration vorliegt – welches Ascorbinsäure aus der Nahrung, die beim Passieren der Blut-Hirn-Schranke zu Dehydroascorbinsäure oxidiert wurde, bietet. Dann wird im Gehirn weiterhin langsamer verabreichte Ascorbinsäure reduziert, und zwar durch Isoquercetin, das schon darauf 2wartet", sie zu reduzieren, um das aktive Ascorbat zu erhalten. Die Vitamin-C-Konzentration im Gehirn wird über eine lange Zeitspanne erhöht und die Form mit verzögerter Freigabe verlängert daher den gesamten Ablauf und verlängert somit den Schutzeffekt gegen etwaige Schädigungen des Hirngewebes.
Isoquercetin und die Ascorbinsäure mit verzögerter Freigabe können zusammen oder nacheinander verabreicht werden. Nacheinander bedeutet, dass erst Isoquercetin und nach einer Zeitspanne, vorzugsweise etwa nach einer Stunde, Ascorbinsäure verabreicht wird. In diesem Fall ist es auch möglich – und sogar bevorzugt – die normale Ascorbinsäure oder ihr Derivat und nicht die Form mit zeitabhängiger Freigabe zu verwenden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, dass die beiden Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufeinander folgend verabreicht werden, was bedeutet, dass erst Isoquercetin und nach einer Zeitspanne Ascorbinsäure, Ascorbat oder ihr Derivat verabreicht wird, wobei die Ascorbinsäure vorzugsweise nicht in einer Form mit verzögerter Freigabe vorliegt.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Behandlungspackung enthaltend eine orale Dosierungseinheit enthaltend Isoquercetin und eine orale Dosierungseinheit enthaltend Ascorbinsäure oder eine Form mit verzögerter Freigabe davon bereitgestellt, wobei die beiden oralen Dosierungseinheiten in der Packung in Verbindung miteinander festgehalten werden, z.B. durch Blisterverpackung der beiden Dosierungseinheiten im selben Blisterfach.
Die Erfindung dieser Anmeldung umfasst Zusammensetzungen, welche die oben genannten Inhaltsstoffe enthalten, die sich zur Verhinderung und Behandlung von etwaigen Schädigungen des menschlichen Hirngewebes durch oxidative Belastung eignen. Diese Schädigungen führen insbesondere zu Gedächtnisverlust, Rückgang der kognitiven Fähigkeiten, vorzeitiger Alterung.

Claims

Oral anwendbare Zusammensetzung enthaltend Ascorbinsäure, Ascorbat oder ein Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat in einer Form mit verzögerter Freigabe und Quercetin-3-O-glucosid (Isoquercetin).
Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend Isoquercetin in Kombination mit einer Form mit verzögerter Freigabe der folgenden: Ascorbinsäure oder eine Mischung aus Ascorbinsäure und Dehydroascorbinsäure oder ein physiologisch aktives Ascorbat in Form seiner organischen oder Mineralsalze.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend eine Kombination aus Isoquercetin und einer Form mit verzögerter Freigabe der folgenden: Ascorbinsäure, Dehydroascorbinsäure oder ein organisches oder Mineralsalz hiervon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Ascorbinsäure mit verzögerter Freigabe als feste Ascorbinsäure mit einem wasserbeständigen oder wasserdurchlässigen Überzug oder sprühgetrocknete Ascorbinsäure oder eine hydrophobe Matrix mit darin verteilten Ascorbinsäureteilchen oder Ascorbinsäure mit magensaftresistentem Überzug oder mikroverkapselte Ascorbinsäure vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich weitere Vitamine enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich geeignete Mg-, Ca-, K- und Fe-Salze enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich Spurenelemente. enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend Ascorbinsäure oder Ascorbat in einer Form mit verzögerter Freigabe und Isoquercetin in einem Molverhältnis im Bereich von 2:1 bis 1:2.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend Ascorbinsäure oder Ascorbat in einer Form mit verzögerter Freigabe und Isoquercetin in einem Molverhältnis von etwa 1:1.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form einer Dosierungseinheit, die 100–1000 mg Ascorbinsäure oder Ascorbat enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Zusammensetzung um eine Nahrungsergänzungsmittel-Zusammensetzung handelt.
Verwendung von Ascorbinsäure, Ascorbat oder einem Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat in einer Form mit verzögerter Freigabe und Quercetin-3-O-glucosid (Isoquercetin) zur Herstellung einer oral anwendbaren Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Aufrechterhaltung langer biologischer Aktivität und hoher Konzentrationen der reduzierten Ascorbatform und der oxidierten Isoquercetinform im menschlichen Hirngewebe.
Verwendung von Ascorbinsäure, Ascorbat oder einem Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat in einer Form mit verzögerter Freigabe und Quercetin-3-O-glucosid (Isoquercetin) zur Herstellung einer oral anwendbaren Zusammensetzung nach Anspruch 1 zum Schutz des Hirngewebes gegen oxidative Schädigung.
Verwendung von Ascorbinsäure, Ascorbat oder einem Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat in einer Form mit verzögerter Freigabe und Quercetin-3-O-glucosid (Isoquercetin) zur Herstellung einer oral anwendbaren Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verhinderung von Dysfunktionen des Gedächtnisses.
Verwendung von Ascorbinsäure, Ascorbat oder einem Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat in einer Form mit verzögerter Freigabe und Quercetin-3-O-glucosid (Isoquercetin) zur Herstellung einer oral anwendbaren Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Unterstützung einer pharmakologischen Behandlung einer krankhaften Dysfunktion, die durch oxidative Schädigung verursacht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoff, einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine Zusammensetzung nach Anspruch 1.
Verwendung von Ascorbinsäure, Ascorbat oder einem Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat und Quercetin-3-O-glucosid (Isoquercetin) zur Herstellung einer Behandlungspackung zur aufeinander folgenden Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass Isoquercetin zuerst und Ascorbinsäure, Ascorbat oder das Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat nach einer Zeitspanne verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Ascorbinsäure, Ascorbat oder das Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat nicht in einer Form mit verzögerter Freigabe vorliegt.
Behandlungspackung enthaltend eine orale Dosierungseinheit enthaltend Isoquercetin und eine orale Dosierungseinheit enthaltend Ascorbinsäure, Ascorbat oder ein Ascorbinsäure- oder Ascorbatderivat, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden oralen Dosierungseinheiten in der Behandlungspackung in Verbindung miteinander festgehalten werden.
Behandlungspackung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden oralen Dosierungseinheiten in der Behandlungs packung durch Blisterverpackung im selben Blisterfach in Verbindung miteinander festgehalten werden.