ES2204531T3 - Composicion que comprende isoquercetina y acido ascorbico en una forma de liberacion sostenida. - Google Patents
Composicion que comprende isoquercetina y acido ascorbico en una forma de liberacion sostenida.Info
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Abstract
Composición aplicable por vía oral que comprende ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina).
Description
Composición que comprende isoquercetina y ácido
ascórbico en una forma de liberación sostenida.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones que comprenden ácido ascórbico en una forma de
liberación sostenida e isoquercetina, teniendo ambos principios
activos una mayor biodisponibilidad. Estas composiciones son útiles
como suplementos alimentarios que poseen propiedades preventivas
contra lesiones en el tejido cerebral humano debidas a un estrés por
oxidación. Específicamente, estas lesiones conducen a una pérdida
de memoria, a una reducción de las capacidades cognitivas y a un
envejecimiento prematuro.
El estudio de acontecimientos bioquímicos que
acompañan a la formación de la memoria y a la regulación de la
memoria nos condujo a una invención basada en el nuevo concepto de
la prevención de un desestabilizado por oxidación de ADN, ARN y
proteínas implicados en los procesos de memoria neuronal [Véase la
publicación de Cohen, N. J., Eichenbaum, H.B. (1993) Memory, amnesia
and the hippocampal system, Cambridge, MA: MIT Press; Olton, D.S.
(1983) Memory functions and the hippocampus, en Seifer, W. (ed.)
Neurobiology of the hippocampus, New York: Academic Press].
- El
- ácido ascórbico (vitamina C) in vivo existe en tres formas:
- a)
- como un ascorbato en forma de un monoanión ascorbato,
- b)
- como un radical libre, denominado ácido semideshidroascórbico que podría oxidarse reversiblemente a ácido deshidroascórbico o reducirse reversiblemente a monoanión ascorbato, y
- c)
- como ácido deshidroascórbico (forma oxidada del ácido semideshidroascórbico).
Sólo el ascorbato posee actividad específica de
vitamina C como cofactor de enzimas. Las actividades fisiológicas
observadas del ácido semideshidroascórbico y del ácido
deshidroascórbico formados in vivo a partir de ascorbato se
consideran basadas en sus reducciones reversibles a ascorbatos.
Véase la publicación de Buettner, G.R. (1993), The pecking order of
free radicals and antioxidants: lipid peroxidation,
alpha-tocopherol, and ascorbate, Arch. Biochem.
Biophys. 300, 535-543; Dharival, K.R. et al.
(1991), Semihidroascorbic acid as an intermediate in norepinephrine
biosynthesis in chromaffin granules, J. Biol. Chem. 266,
12908-12914; y Welch, R.W. et al. (1995),
Accumulation of vitamin C (ascorbate) and its oxidized metabolite
dehydroascorbic acid occurs by separate mechanisms, J. Biol. Chem.
270, 12584-12592.
La segunda forma de ácido ascórbico, el ácido
semideshidroascórbico (radical libre de ascorbato) participa en
sistemas redox univalentes, es decir, en la actividad de defensa
antioxidante. Véase la publicación de Bors, W. et al. (1995),
Interaction of Flavonoids with Ascorbate and Determination of their
Univalent Redox Potentials: a Pulse Radiolysis Study, Free Radical
Biology and Medicine, vol. 19, Nº1, 45-52. Esto
significa que lo más probable es que el ácido semideshidroascórbico
participe en actividades de eliminación de radicales libres. De
acuerdo con el artículo de Gordon, M.H. (1996), Dietary Antioxidants
in Disease Prevention, Natural Product Reports, pág.
265-273, "ascorbate appears to be the most
important non-protein antioxidant in plasma" p.
270, el ácido ascórbico no puede atravesar la barrera
hematoencefálica. Por el contrario, el ácido deshidroascórbico entra
fácilmente en el cerebro. Véase la publicación de Agus, D.B. et al.
(1997), Vitamin C crosses the blood-brain barrier in
the oxidized form through the glucose transporters, J. Clin.
Invest., 100 (11) 2842-2848. Después de entrar en el
cerebro, el ácido deshidroascórbico se reduce y queda retenido como
ácido ascórbico.
Ciertas estructuras de los tejidos corporales son
susceptibles de lesiones producidas por el estrés por oxidación,
por ejemplo, por la acumulación de especies de oxígeno reactivas
durante el envejecimiento, el estrés ambiental crónico,
inflamaciones o disfunciones metabólicas generales. El papel de los
radicales libres y de las especies de oxígeno reactivas en la
etiología de una diversidad de enfermedades humanas, incluyendo
disfunciones cerebrales, está bien establecido. Véase la publicación
de: Gordon, (1996) supra. La generación incontrolada de
radicales libres, especialmente la exposición crónica a especies de
oxígeno reactivas, conduce a una lesión intracelular crónica, al
estrés por oxidación y al envejecimiento prematuro. El estrés por
oxidación y la menor capacidad del cuerpo para mantener la
regulación de sistemas redox intermedios juega un papel crucial en
la reducción de la función cerebral relacionada con la edad, la
pérdida de memoria y varios trastornos neurodegenerativos. La
formación y acumulación de radicales libres conduce a una
peroxidación de lípidos excesiva, deposición de amiloides,
degeneración de neuronas cerebrales y periféricas y muerte celular.
Véase la publicación de Floyd, R.A., Carney, J.M. (1996), Free
radical damage to protein and DNA: mechanisms involved and relevant
observations on brain undergoing oxidative stress, Ann. Neurol.,
32, 522-527.
Las células del cuerpo humano, incluyendo las
células cerebrales, poseen defensas antioxidantes metabólicas que
se soportan por antioxidantes de la dieta. Las observaciones
previas de los procesos metabólicos de defensa antioxidante
implicaban a la vitamina C y a los flavonoides. Véase la
publicación de Bezssonoff, N. (1926), L'effet antiscorbutique
est-il du a deux substances differentes?, C.r.
Acad. Sci., Paris 183, 1309-1310; Bull. Soc. Chim.
Biol. (1927) 9, 568-579; Bentsath, A.,
Szent-Gyorgyi, A. et al. (1936), Vitamin natur of
flavones, Nature (London) 138, 798; Bentsath, A.,
Szent-Gyorgyi, A. et al. (1937), Vitamin P, Nature
(London) 139, 326-327; y Blanc, B. y Von der Muehl,
M. (1967), Interaction d'une flavonoide et vitamine C; son
influence sur le poids du cobaye et le contenu en vitamine C de ses
organs, Int. Z. Vitamin Forsch., 37, 156-169.
La oxidación del ascorbato en el cuerpo humano
por xenobióticos a menudo conduce a la acumulación de ácido
semideshidroascórbico o ácido deshidroascórbico en órganos en los
que estas formas interfieren con el metabolismo regular. Se cree que
la vitamina C juega un papel crítico en el sistema nervioso
central. Véase la publicación de Englard, S. y Seifter, S. (1986),
The biochemical functions of ascorbic acid, Ann. Rev. Nutr. 6,
365-406; Padh, H. (1990), Cellular function of
ascorbic acid, Biochem. Cell. Biol., 68, 1166-1173.
Está implicada en la biosíntesis de catecolamina (como un cofactor
de la dopamina-beta-hidroxilasa).
También actúa como eliminador de radicales libres inhibiendo la
peroxidación de fosfolípidos de la membrana. La reducción de la
concentración de ascorbato en el tejido cerebral puede conducir a
disfunciones metabólicas graves.
En el cerebro, la concentración de vitamina C es
mayor que en otros órganos. Véase la publicación de Kaufman, S.
(1966), Coenzymes and hydroxylases: ascorbate and
dopamina-beta-hydroxylase:
tetrahydropteridines and phenylalanine and tyrosine hydroxylases,
Pharmacol, Rev., 18, 61-69. Particularmente, es 10
veces mayor que en el suero sanguíneo. Véase la publicación de
Honig, D. (1975), Distribution of ascorbic acid, metabolites and
analogues in man and animals, Ann. N.Y. Aca. Sci., 258,
103-118. Existe un mecanismo de transporte activo
para llevar el ácido ascórbico desde la sangre al cerebro. Se ha
descubierto que el ácido deshidroascórbico se transporta por medio
de transportadores de glucosa. Véase la publicación de Vera, J.C.
et al. (1993), Mammalian facilitative hexose transporters mediate
the transport of dehydroascorbic acid, Nature, 364,
79-82. La concentración de vitamina C en el cerebro
puede aumentarse aumentando la concentración sanguínea de ácido
deshidroascórbico.
Las posibilidades de proteger el ácido ascórbico
in vivo se basaron en observaciones muy precoces del grupo
Szent-Gyorgyi mencionado anteriormente de que la
actividad del ácido ascórbico en seres humanos y en cobayas se
intensifica por el gran grupo de "colorantes vegetales, las
flavonas o flavonoles". Se sabe que los flavonoides contribuyen
al mantenimiento de la concentración del ascorbato administrado en
las glándulas suprarrenales, los riñones, el bazo y el hígado de los
organismos investigados y mejoran el efecto antiescorbútico de las
dosificaciones de ascorbato usadas. Véase la publicación de
Cotereau, H. et al. (1948), Influence of vitamin P (C2) Upon the
amount of ascorbic acid in the organs of the guinea pig, Nature,
161, 557-558; Crampton, E.W. et al. (1950), A
qualitative estimation of the effect of rutin on the biological
potency of vitamin C, J. Nutr., 41, 487-498; Blanc,
B. y Von der Muehl, M., supra; y Zloch, Z. (1973), Einfluss
von Bioflavonoiden auf den Vitamin C-Wert
kristallliner Deydroascorbinsäure, Int. J. Vit, Nutr. Res. 43,
378-386.
El mecanismo de este efecto, denominado "la
función economizadora de vitamina C" de algunos flavonoides
("facteur d'economie de L'acide ascorbique" de Bezssonoff, 1926
y 1927, supra) se ha reconocido en muchos laboratorios. Por
ejemplo, se descubrió que, entre los flavonoides ensayados, los
flavonoles tienen la mayor capacidad de inhibir la oxidación del
ácido ascórbico en soluciones casi neutras (pH
5-7). Véase la publicación de Harper, K.A. et al.,
(1969) Phenolic compounds of black currant juice and their
protective effect on ascorbic acid. III Mechanism of ascorbic acid
oxidation and its inhibition by flavonoids, J. Food Tech., 4,
255-267. Harper et al. (1.c.) también indicaron que
la presencia de grupos hidroxilo libres en los átomos de carbono 3,
7, 3', y 4' en una molécula de flavonol mejora el efecto
antioxidante de la molécula de flavonol, lo que significa que inhibe
la oxidación de ascorbato más eficazmente.
Pero no ha habido un método eficaz ni una
formulación aplicable por vía oral útil que conduzca a un mayor
nivel durante un período de tiempo prolongado de ascorbato activo en
el tejido cerebral humano.
El documento JP 06 199 690 describe un agente
para acelerar el metabolismo cerebral y mejorar la función
cerebral, que contiene una substancia (I) que tiene actividad
superóxido dismutasa y/o actividad antioxidante (incluyendo
actividad eliminadora), un compuesto fenólico (II) y un compuesto
de azúcar (III), tal como glicoproteína y flavonoide glicosilado. La
substancia (I) puede ser ácido ascórbico y el compuesto de azúcar
(III) puede ser isoquercetina. Sin embargo, el documento JP 06 199
690 no describe ácido ascórbico que esté presente en una forma de
liberación sostenida.
El problema de la presente invención fue
proporcionar composiciones aplicables por vía oral que
comprendieran ácido ascórbico, ascorbato o derivados del mismo, que,
por ejemplo, fueran útiles como suplementos alimentarios y que
poseyeran mejores propiedades en comparación con las composiciones
conocidas de la técnica anterior. Tales propiedades son, por
ejemplo, protección contra las lesiones por oxidación en el tejido
cerebral o prevención de las disfunciones asociadas con la
memoria.
Por consiguiente, existía la necesidad de una
composición útil para la protección del ácido ascórbico
administrado por vía oral y para aumentar la actividad de esta
vitamina en el cerebro.
Ahora se ha descubierto que la isoquercetina
inhibe eficazmente la oxidación del ascorbato. El mantenimiento de
la forma reducida de ácido ascórbico por isoquercetina mantiene el
nivel de ácido ascórbico en ciertos tejidos y fluidos corporales. La
mayor eficacia de la protección del ascorbato puede deberse al
hecho de que la isoquercetina contiene una molécula de glucosa. Esta
molécula de glucosa parece ser la razón por la cual la
isoquercetina puede usar la ruta de transporte de glucosa
dependiente de sodio de la membrana de borde en cepillo intestinal
en su proceso de absorción. Véase la publicación de Gee, J.M. et
al. (1998), Quercetin glucosides interact with the intestinal
glucose transport pathway, Free Radical Biology and Medicine, 25,
(1), 19-25. La isoquercetina también puede usar
transportadores de glucosa similares usados por el ácido ascórbico
oxidado (es decir, por el ácido deshidroascórbico) que atraviesa la
barrera hematoencefálica. Véase la publicación de Agus
supra.
Se descubrió que si la isoquercetina se
proporciona una hora antes que el ascorbato, la isoquercetina entra
en el cerebro y reduce el deshidroascorbato que representa el ácido
ascórbico de la dieta oxidado durante el paso de la barrera
hematoencefálica.
Esto significa que hay una interacción de dos
sistemas redox que conduce a un efecto sinérgico entre la
isoquercetina y el ascorbato en el tejido cerebral humano, que
produce una mayor eficacia tanto del ascorbato como de la
isoquercetina.
Las actividades biológicas de la isoquercetina
son las siguientes:
- inhibe la biosíntesis y la liberación de substancias del tipo de las prostaglandinas (Chanh, P.H. et al. (1986) Comparative effects of total flavonoids extracted from Ribes nigrum leaves, rutin and isoquercitrin on biosynthesis and release of postaglandins in the ex vivo rabbit heart, Prostaglandins 1. Med., 22, 295-300);
- produce una protección dependiente de la dosis contra las lesiones por oxidación del ADN, (Noroozi, M. et al. (1998) Effects of flavonoids and vitamin C on oxidative DNA damage to human lymphocytes, American Journal for Clinical Nutrition, 67, 1210-1218);
- posee propiedades preventivas contra lesiones de tejidos vasculares en el cerebro y en otros órganos.
Ahora se ha descubierto que una combinación
administrada por vía oral de ácido ascórbico en una forma de
liberación sostenida e isoquercetina produce in vivo una
mayor protección, un mayor mantenimiento de la actividad biológica,
una mayor concentración en el tejido cerebral y una mayor eficacia
biológica de la vitamina C en el cuerpo humano. Esta combinación
también proporciona las propiedades de una mayor protección, un
mayor mantenimiento de la actividad biológica, una mayor
concentración en el tejido cerebral y una mayor eficacia biológica
en el cuerpo humano de la isoquercetina.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
es una composición aplicable por vía oral que comprende ácido
ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato
en una forma de liberación sostenida y
quercetin-3-O-glucósido
(isoquercetina).
Las composiciones preferidas comprenden el ácido
ascórbico o un derivado del mismo e isoquercetina en una relación
molar entre ascorbato y flavonoide en el intervalo de 2:1 a 1:2,
preferiblemente en la relación molar de 1:1.
Las composiciones útiles pueden contener en una
dosis diaria 100-1000 mg de una cantidad activa de
ácido ascórbico, o una mezcla de ácido ascórbico y ácido
deshidroascórbico, o ascorbato fisiológicamente activo en forma de
sus sales de cationes minerales u orgánicos. Las composiciones de
acuerdo con la presente invención pueden prepararse en forma de
comprimidos, cápsulas o jarabes. Estas formas de aplicación también
pueden contener otros ingredientes activos en cantidades útiles.
Las composiciones de la presente invención
preferiblemente son útiles como suplementos alimentarios, pero
también pueden administrarse en un tratamiento farmacéutico.
La presente invención proporciona
- a)
- un método para mantener una actividad biológica prolongada y una alta concentración de la forma reducida de ascorbato y la forma oxidada de isoquercetina en el tejido cerebral humano,
- b)
- un método para proteger contra las lesiones por oxidación del tejido cerebral humano que afectan a la memoria,
- c)
- un método para prevenir las lesiones de los tejidos vasculares, en el sistema nervioso central y otros órganos del cuerpo, que contribuyen al envejecimiento prematuro,
- d)
- un método para soportar tratamientos farmacológicos de enfermedades y disfunciones producidas por lesiones por oxidación en el tejido cerebral,
por medio de la administración oral de una
composición descrita anteriormente y/o modificaciones relacionadas
o sugeridas de esta composición. En términos generales, las
composiciones que son aplicables comprenden al menos una substancia
en una forma de liberación sostenida seleccionada entre ácido
ascórbico o ascorbato o cualquier otra forma de esta vitamina que
produzca ascorbato in vivo, o ácido semideshidroascórbico o
ácido deshidroascórbico, y adicionalmente isoquercetina. La
decisión de qué ingredientes adicionales deben ser componentes de
una composición útil en uno de los métodos mencionados
anteriormente depende de la indicación especial. Normalmente, si la
composición se administra como una forma de protección o
prevención, pueden ser ingredientes adicionales útiles otras
vitaminas, sales de Mg, Ca, K, Fe y oligoelementos en cantidades
conocidas que se usan en suplementos alimentarios. Las
composiciones útiles en el método para soportar los tratamientos
farmacológicos pueden diferir de éstas.
La superioridad de la isoquercetina y el
ascorbato (en forma de liberación a lo largo del tiempo) usados en
combinación para la protección de las células cerebrales humanas del
estrés por oxidación se basa en varias propiedades de la
isoquercetina y del ascorbato. En primer lugar, en la rápida
absorción intestinal de la isoquercetina administrada por vía oral.
En segundo lugar, en el paso rápido y sencillo de la isoquercetina
y del ácido deshidroascórbico a través de la barrera
hematoencefálica. En tercer lugar, en la especificidad de la
interacción de la isoquercetina con ascorbato. Particularmente, el
ascorbato mantiene la isoquercetina en su estado oxidado activo y la
isoquercetina mantiene el ascorbato en su estado reducido
enzimáticamente activo. Después de atravesar la barrera
hematoencefálica, el ácido deshidroascórbico se vuelve a reducir
con la ayuda de la isoquercetina y puede participar en reacciones
enzimáticas del cerebro.
Basándose en nuestra investigación sobre la
biodisponibilidad y sobre las propiedades redox de la isoquercetina
y del ascorbato, se ha descubierto que las mezclas administradas
por vía oral de isoquercetina y ascorbato en una forma de liberación
sostenida son las más eficaces en la protección del tejido cerebral
de lesiones por oxidación intracelulares crónicas; previniendo,
mejorando o restaurando de esta forma las lesiones funcionales de
las neuronas cerebrales.
La absorción de isoquercetina en el cerebro
humano se debe a un sistema de transporte de glucosa dependiente de
sodio. Este tipo de transporte, que existe en la mayoría de las
especies animales (Coady, M.J. et al. (1990), Sequence Homologies
between Intestinal and renal N(+)/glucose cotransporters, Am. J.
Physicol. 259, 605-610) es activo durante la
absorción de piranósidos como describe, por ejemplo, Hediger para
el metil alfa-D-glucopiranósido
(Hediger, M.A. et al. (1987), Expression and Cloning and CDNA
Sequencing of the Na(+)/glucose cotransporter, Nature, 330,
379-381). En muchos laboratorios se estudió el
sistema de transporte de glucosa dependiente de sodio en mamíferos.
La susceptibilidad de la isoquercetina de transportarse usando el
cotransporte de Na(+)-D-glucosa se
determina por la manera en la que un resto que no es de glucosa se
une a glucosa. Se proporciona más información sobre esto en una
revisión de Olson, A.L. y Pessin, J.E. (1996), Structure, function
and regulation of the mammalian facultative glucose transporter
gene family, Annual Rev. of Nutrition, Vol 16,
235-256. La absorción de ascorbato por el tejido
cerebral humano se debe a un sistema de transporte de glucosa
dependiente de sodio. Se han demostrado interacciones entre la
actividad de transporte de glucosa y ascorbato en muchos tejidos y
células. Véase la publicación de Rumsey, S.C. y Levine, M. (1998),
Absorption, Transport and disposition of ascorbic acid in humans,
Nutritional Biochem. 9, 116-130.
Los estudios farmacocinéticos con isoquercetina
respaldan la presente invención, ya que muestran una excelente
velocidad de absorción y biodisponibilidad de la isoquercetina. Se
absorbe mejor que la rutina y la quercetina (Hollman, P. (1997),
Determinants of the absorption of the dietary flavonoid quercetin
in man, Proefschrift, Universiteit Nijmegen). La isoquercetina
absorbida interacciona con el ascorbato manteniéndolo en el estado
reducido y, al mismo tiempo, se protege por el ascorbato
manteniéndose en el estado oxidado (Yamasaki, H. et al. (1997),
Flavanoid-peroxidase reaction as a detoxification
mechanism of plant cells against H_{2}O_{2}).
Por lo tanto, una composición antioxidante
dietética muy eficaz se prepara usando ácido ascórbico reducido en
una forma de liberación sostenida e isoquercetina oxidada. Las
propiedades ventajosas de esta composición se inducen por el efecto
sinérgico de la isoquercetina oxidada que protege la actividad del
ácido ascórbico reducido administrado por vía oral, manteniendo su
forma reducida enzimáticamente activa (ácido ascórbico). Al mismo
tiempo, el ácido ascórbico mantiene la isoquercetina en su estado
oxidado activo.
Es un objeto de esta invención que, en los seres
humanos, la administración oral de una combinación de isoquercetina
y ácido ascórbico en forma de liberación a lo largo del tiempo
produzca una protección eficaz del cerebro contra lesiones por
oxidación, debido al prolongado mantenimiento de la actividad
biológica y de la concentración tanto de ascorbato como de
isoquercetina en el tejido cerebral.
De acuerdo con la invención, el ácido ascórbico o
uno de sus derivados se usa en una forma de liberación sostenida o
a lo largo del tiempo. Las formas de liberación sostenida pueden
implicar una amplia diversidad de modificaciones físicas de ácido
ascórbico. Tales modificaciones generalmente son bien conocidas por
los especialistas en la técnica y no forman parte por sí mismas de
la presente invención.
Por ejemplo, el ácido ascórbico sólido puede
tener un recubrimiento que no sea fácilmente soluble en agua, pero
que se ataque lentamente y se retire por el agua, o a través del
cual pueda infiltrarse lentamente el agua.
De esta manera, por ejemplo, se recubre por
pulverización polvo de ácido L-ascórbico, que pasa a
través de un tamiz de malla 200, con una solución de un aglutinante
en condiciones de fluidización continua. Véase la publicación de
Kitamori et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.036.948. Como
aglutinante, pueden mencionarse aglutinantes solubles en agua tales
como almidón pregelatinizado (por ejemplo, almidón de maíz
pregelatinizado, almidón de patata blanco pregelatinizado), almidón
modificado pregelatinizado (véase el código de regulación federal
(Estados Unidos) Para. 121, 1031, a, b, c, d, e, f, g, y h),
celulosas solubles en agua (por ejemplo
hidroxipropil-celulosa,
hidroximetil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
carboximetil-celulosa), polivinilpirrolidona,
alcohol polivinílico, dextrina, goma arábiga y gelatina,
aglutinantes solubles en disolventes orgánicos tales como derivados
de celulosa (por ejemplo acetato ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa y etil celulosa).
Como alternativa, el ácido puede distribuirse a
lo largo de una matriz de soporte que no sea fácilmente soluble en
agua pero que, al igual que el recubrimiento mencionado
anteriormente, se ataque lentamente y se retire por el agua o pueda
atravesarse por el agua lentamente.
También se ha descubierto que el ácido ascórbico
secado por pulverización tiene propiedades de liberación sostenida,
y la presente invención incluye esta forma de ácido.
Preferiblemente, la composición de la invención se proporciona en
una forma de dosificación unitaria, y cada dosis unitaria puede
contener de 100 mg a 1000 mg de ácido ascórbico de liberación
sostenida.
Una forma particular de ácido ascórbico de
liberación sostenida comprende partículas de ácido ascórbico
recubiertas con diferentes espesores de materiales de recubrimiento
hidrófobos tales como cera de abejas, monoestearato de glicerilo,
ácido esteárico o alcohol cetoestearílico. También puede usarse un
recubrimiento de silicio. Una mezcla de tales partículas que tienen
recubrimientos de diferentes espesores proporciona una liberación a
lo largo del tiempo de ácido ascórbico cuando se traga. Tal mezcla
de partículas se transporta convenientemente en una cápsula de
gelatina convencional para administración oral. En un ejemplo de
una composición de la invención, la isoquercetina se incluiría junto
con las partículas de ácido ascórbico recubiertas mezcladas en una
cápsula de gelatina.
Otra forma particular de ácido ascórbico de
liberación sostenida puede prepararse por granulación del ácido
ascórbico en polvo, junto con diversos excipientes hidrófobos para
producir una matriz hidrófoba con el ácido ascórbico distribuido a
lo largo de la misma. La matriz puede contener de un 50 a un 99% en
peso de ácido ascórbico, preferiblemente de un 75 a un 99%. Cuando
se traga, el fluido gástrico penetra en la matriz y, durante un
período de tiempo prolongado, va saliendo el ascorbato. El tiempo
de liberación se controla variando el tamaño de los poros de la
matriz. Se proporcionan matrices hidrófobas adecuadas por grasas y
ceras o resinas sintéticas o naturales tales como cloruro de
polivinilo, polietileno, copolímero de acetato de vinilo/cloruro de
vinilo, resina sandarac o resina copal. Las matrices de
granulometría fina producidas por estos métodos pueden comprimirse
para formar comprimidos junto con excipientes de comprimidos
convencionales o pueden introducirse en cápsulas de gelatina
convencionales.
Otra forma de ácido ascórbico de liberación
sostenida se prepara por microencapsulación de partículas de ácido
ascórbico en membranas que actúan como celdas de microdiálisis, es
decir, el fluido gástrico atraviesa las paredes de las
microcápsulas, hincha las microcápsulas y el ascorbato sale por
diálisis. Véase, por ejemplo, la publicación de Tsuei, A.C. et al.,
Patente de Estados Unidos Nº 5.589.194. Un ácido ascórbico de
liberación sostenida disponible en el mercado de este tipo consta
de microcápsulas que tienen membranas de goma
arábiga/gelatina/alcohol etílico. Este producto comercial está
disponible en Eurand Limited (Francia) con el nombre comercial
"Diffucaps". De nuevo, como ejemplo de una composición de la
invención que incorpora este tipo de ácido ascórbico de liberación
sostenida, las microcápsulas podrían llevarse, junto con la
isoquercetina, en una cápsula de gelatina convencional. Como
alternativa, las microcápsulas también podrían comprimirse.
Otra forma de liberación sostenida de ácido
ascórbico es ácido ascórbico con un recubrimiento entérico. Como
tales formulaciones liberan ácido ascórbico sólo en las condiciones
alcalinas del intestino, la liberación se sostiene por un vaciado
gástrico prolongado o, cuando se usa en sobredosis, por el efecto
de tampones de liberación de ácido que reducen el pH del contenido
intestinal a un pH menos básico, ralentizando adicionalmente la
liberación. Los recubrimientos entéricos son bien conocidos en la
técnica. Los recubrimientos adecuados incluyen recubrimientos de
acetato ftalato de celulosa (por ejemplo, Eudragit).
De esta manera, otro objeto de esta invención es
que el ácido ascórbico esté en forma de ácido ascórbico sólido con
un recubrimiento resistente al agua o permeable al agua, o de ácido
ascórbico secado por pulverización, o de una matriz hidrófoba que
tiene partículas de ácido ascórbico distribuidas a lo largo de la
misma, o de ácido ascórbico con recubrimiento entérico o ácido
ascórbico microencapsulado.
En relación con esta invención, para una sola
forma de dosificación en la que se coadministran tanto ingredientes
de liberación rápida como ingredientes de liberación lenta, una
estrategia preferida sería el "método de microencapsulación".
En cuanto a los diferentes métodos de microencapsulación, véase,
por ejemplo, el documento US 4.292.298 (1981) o US 5.589.194
(1996).
La ventaja de administrar una forma de liberación
a lo largo del tiempo de ascorbato se basa en lo siguiente: la
isoquercetina entra en el cerebro primero reduciendo parte del
deshidroascorbato que llega después - que también está en una cierta
concentración - que representa el ácido ascórbico de la dieta
oxidado a ácido deshidroascórbico durante el paso de la barrera
hematoencefálica. Después, el ácido ascórbico administrado más
lentamente continúa reduciéndose en el cerebro por la
isoquercetina, que lo está "esperando" para reducirlo y obtener
el ascorbato activo. La concentración de vitamina C en el cerebro
aumenta durante un largo período de tiempo y, por lo tanto, la forma
de liberación sostenida prolonga el proceso entero prolongando de
esta manera el efecto de protección contra cualquier lesión en el
tejido cerebral.
La isoquercetina y el ácido ascórbico de
liberación sostenida pueden administrarse conjunta o
consecutivamente. Consecutivamente significa que primero se
administra la isoquercetina y después de un período de tiempo,
preferiblemente después de aproximadamente una hora, se administra
el ácido ascórbico. En este caso, también es posible - e incluso
preferido - usar el ácido ascórbico normal o su derivado y no la
forma de liberación a lo largo del tiempo.
Por lo tanto, otro objeto de la presente
invención es que las dos substancias activas de la composición de
acuerdo con esta invención se administran secuencialmente, lo que
significa que primero se administra isoquercetina y, después de un
período de tiempo, se administra ácido ascórbico, ascorbato o su
derivado, preferiblemente ácido ascórbico que no está en una forma
de liberación sostenida.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un paquete de tratamiento que comprende una unidad de
dosificación oral que comprende isoquercetina y una unidad de
dosificación oral que comprende ácido ascórbico o una forma de
liberación sostenida del mismo, estando retenidas estas dos
unidades de dosificación oral en dicho paquete en asociación entre
sí, por ejemplo, introduciendo las dos unidades de dosificación en
el mismo blister.
La invención de esta solicitud incluye
composiciones que contienen los ingredientes mencionados
anteriormente útiles para la prevención y el tratamiento de
cualquier lesión en el tejido cerebral humano debida a un estrés
por oxidación. Específicamente, estas lesiones conducen a una
pérdida de memoria, reducción de las capacidades cognitivas y
envejecimiento prematuro.
Claims (20)
1. Composición aplicable por vía oral que
comprende ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido
ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y
quercetin-3-O-glucósido
(isoquercetina).
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende isoquercetina en combinación con una forma de
liberación sostenida de lo siguiente: ácido ascórbico o una mezcla
de ácido ascórbico y ácido deshidroascórbico, o un ascorbato
fisiológicamente activo en forma de sus sales minerales u
orgánicas.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende una combinación de isoquercetina y una forma de
liberación sostenida de lo siguiente: ácido ascórbico, ácido
deshidroascórbico, o una sal mineral u orgánica del mismo.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el ácido ascórbico de liberación sostenida está en
forma de ácido ascórbico sólido que tiene un recubrimiento
resistente al agua o permeable al agua, o ácido ascórbico secado por
pulverización, o una matriz hidrófoba que tiene partículas de ácido
ascórbico distribuidas a lo largo de la misma, o ácido ascórbico con
recubrimiento entérico o ácido ascórbico microencapsulado.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende además otras vitaminas.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende además sales adecuadas de Mg, Ca, K y Fe.
7. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende además oligoelementos.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende ácido ascórbico o ascorbato en una forma de
liberación sostenida e isoquercetina en una relación molar en el
intervalo de 2:1 a 1:2.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende ácido ascórbico o ascorbato en una forma de
liberación sostenida e isoquercetina en una relación molar de
aproximadamente 1:1.
10. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en forma de una unidad de dosificación, que comprende
100-1000 mg de ácido ascórbico o ascorbato.
11. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, donde la composición es una composición de complemento
alimentario.
12. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un
derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación
sostenida y
quercetin-3-O-glucósido
(isoquercetina), para la preparación de una composición aplicable
por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para mantener una
actividad biológica prolongada y altas concentraciones de la forma
reducida de ascorbato y de la forma oxidada de isoquercetina en el
tejido cerebral humano.
13. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un
derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación
sostenida y
quercetin-3-O-glucósido
(isoquercetina), para la preparación de una composición aplicable
por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para proteger
contra las lesiones por oxidación en el tejido cerebral.
14. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un
derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación
sostenida y
quercetin-3-O-glucósido
(isoquercetina), para la preparación de una composición aplicable
por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para prevenir
disfunciones de la memoria.
15. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un
derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación
sostenida y
quercetin-3-O-glucósido
(isoquercetina), para la preparación de una composición aplicable
por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para soportar un
tratamiento farmacológico de una enfermedad o disfunción causada por
lesiones por oxidación.
16. Composición farmacéutica que contiene un
ingrediente farmacéuticamente activo, un vehículo farmacéuticamente
activo y una composición de acuerdo con la reivindicación 1.
17. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un
derivado de ácido ascórbico o ascorbato y
quercetin-3-O-glucósido
(isoquercetina) para la preparación de un paquete de tratamiento
para una administración secuencial, caracterizado porque la
isoquercetina se administra en primer lugar y el ácido ascórbico,
ascorbato o el derivado de ácido ascórbico o ascorbato se administra
después de un período de tiempo.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17,
caracterizado porque el ácido ascórbico, ascorbato o el
derivado de ácido ascórbico o ascorbato no está presente en una
forma de liberación sostenida.
19. Paquete de tratamiento que comprende una
unidad de dosificación oral que comprende isoquercetina y una
unidad de dosificación oral que comprende ácido ascórbico,
ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato,
caracterizado porque las dos unidades de dosificación orales
están retenidas en el paquete de tratamiento en asociación entre
sí.
20. Paquete de tratamiento de acuerdo con la
reivindicación 19, caracterizado porque las dos unidades de
dosificación oral quedan retenidas en el paquete de tratamiento en
asociación entre sí por medio de su introducción en el mismo
blister.
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