ES2204531T3 - Composicion que comprende isoquercetina y acido ascorbico en una forma de liberacion sostenida. - Google Patents

Composicion que comprende isoquercetina y acido ascorbico en una forma de liberacion sostenida.

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ES2204531T3 ES00910786T ES00910786T ES2204531T3 ES 2204531 T3 ES2204531 T3 ES 2204531T3 ES 00910786 T ES00910786 T ES 00910786T ES 00910786 T ES00910786 T ES 00910786T ES 2204531 T3 ES2204531 T3 ES 2204531T3
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Abstract

Composición aplicable por vía oral que comprende ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina).

Description

Composición que comprende isoquercetina y ácido ascórbico en una forma de liberación sostenida.
La presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden ácido ascórbico en una forma de liberación sostenida e isoquercetina, teniendo ambos principios activos una mayor biodisponibilidad. Estas composiciones son útiles como suplementos alimentarios que poseen propiedades preventivas contra lesiones en el tejido cerebral humano debidas a un estrés por oxidación. Específicamente, estas lesiones conducen a una pérdida de memoria, a una reducción de las capacidades cognitivas y a un envejecimiento prematuro.
Antecedentes de la invención
El estudio de acontecimientos bioquímicos que acompañan a la formación de la memoria y a la regulación de la memoria nos condujo a una invención basada en el nuevo concepto de la prevención de un desestabilizado por oxidación de ADN, ARN y proteínas implicados en los procesos de memoria neuronal [Véase la publicación de Cohen, N. J., Eichenbaum, H.B. (1993) Memory, amnesia and the hippocampal system, Cambridge, MA: MIT Press; Olton, D.S. (1983) Memory functions and the hippocampus, en Seifer, W. (ed.) Neurobiology of the hippocampus, New York: Academic Press].
El
ácido ascórbico (vitamina C) in vivo existe en tres formas:
a)
como un ascorbato en forma de un monoanión ascorbato,
b)
como un radical libre, denominado ácido semideshidroascórbico que podría oxidarse reversiblemente a ácido deshidroascórbico o reducirse reversiblemente a monoanión ascorbato, y
c)
como ácido deshidroascórbico (forma oxidada del ácido semideshidroascórbico).
Sólo el ascorbato posee actividad específica de vitamina C como cofactor de enzimas. Las actividades fisiológicas observadas del ácido semideshidroascórbico y del ácido deshidroascórbico formados in vivo a partir de ascorbato se consideran basadas en sus reducciones reversibles a ascorbatos. Véase la publicación de Buettner, G.R. (1993), The pecking order of free radicals and antioxidants: lipid peroxidation, alpha-tocopherol, and ascorbate, Arch. Biochem. Biophys. 300, 535-543; Dharival, K.R. et al. (1991), Semihidroascorbic acid as an intermediate in norepinephrine biosynthesis in chromaffin granules, J. Biol. Chem. 266, 12908-12914; y Welch, R.W. et al. (1995), Accumulation of vitamin C (ascorbate) and its oxidized metabolite dehydroascorbic acid occurs by separate mechanisms, J. Biol. Chem. 270, 12584-12592.
La segunda forma de ácido ascórbico, el ácido semideshidroascórbico (radical libre de ascorbato) participa en sistemas redox univalentes, es decir, en la actividad de defensa antioxidante. Véase la publicación de Bors, W. et al. (1995), Interaction of Flavonoids with Ascorbate and Determination of their Univalent Redox Potentials: a Pulse Radiolysis Study, Free Radical Biology and Medicine, vol. 19, Nº1, 45-52. Esto significa que lo más probable es que el ácido semideshidroascórbico participe en actividades de eliminación de radicales libres. De acuerdo con el artículo de Gordon, M.H. (1996), Dietary Antioxidants in Disease Prevention, Natural Product Reports, pág. 265-273, "ascorbate appears to be the most important non-protein antioxidant in plasma" p. 270, el ácido ascórbico no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Por el contrario, el ácido deshidroascórbico entra fácilmente en el cerebro. Véase la publicación de Agus, D.B. et al. (1997), Vitamin C crosses the blood-brain barrier in the oxidized form through the glucose transporters, J. Clin. Invest., 100 (11) 2842-2848. Después de entrar en el cerebro, el ácido deshidroascórbico se reduce y queda retenido como ácido ascórbico.
Ciertas estructuras de los tejidos corporales son susceptibles de lesiones producidas por el estrés por oxidación, por ejemplo, por la acumulación de especies de oxígeno reactivas durante el envejecimiento, el estrés ambiental crónico, inflamaciones o disfunciones metabólicas generales. El papel de los radicales libres y de las especies de oxígeno reactivas en la etiología de una diversidad de enfermedades humanas, incluyendo disfunciones cerebrales, está bien establecido. Véase la publicación de: Gordon, (1996) supra. La generación incontrolada de radicales libres, especialmente la exposición crónica a especies de oxígeno reactivas, conduce a una lesión intracelular crónica, al estrés por oxidación y al envejecimiento prematuro. El estrés por oxidación y la menor capacidad del cuerpo para mantener la regulación de sistemas redox intermedios juega un papel crucial en la reducción de la función cerebral relacionada con la edad, la pérdida de memoria y varios trastornos neurodegenerativos. La formación y acumulación de radicales libres conduce a una peroxidación de lípidos excesiva, deposición de amiloides, degeneración de neuronas cerebrales y periféricas y muerte celular. Véase la publicación de Floyd, R.A., Carney, J.M. (1996), Free radical damage to protein and DNA: mechanisms involved and relevant observations on brain undergoing oxidative stress, Ann. Neurol., 32, 522-527.
Las células del cuerpo humano, incluyendo las células cerebrales, poseen defensas antioxidantes metabólicas que se soportan por antioxidantes de la dieta. Las observaciones previas de los procesos metabólicos de defensa antioxidante implicaban a la vitamina C y a los flavonoides. Véase la publicación de Bezssonoff, N. (1926), L'effet antiscorbutique est-il du a deux substances differentes?, C.r. Acad. Sci., Paris 183, 1309-1310; Bull. Soc. Chim. Biol. (1927) 9, 568-579; Bentsath, A., Szent-Gyorgyi, A. et al. (1936), Vitamin natur of flavones, Nature (London) 138, 798; Bentsath, A., Szent-Gyorgyi, A. et al. (1937), Vitamin P, Nature (London) 139, 326-327; y Blanc, B. y Von der Muehl, M. (1967), Interaction d'une flavonoide et vitamine C; son influence sur le poids du cobaye et le contenu en vitamine C de ses organs, Int. Z. Vitamin Forsch., 37, 156-169.
La oxidación del ascorbato en el cuerpo humano por xenobióticos a menudo conduce a la acumulación de ácido semideshidroascórbico o ácido deshidroascórbico en órganos en los que estas formas interfieren con el metabolismo regular. Se cree que la vitamina C juega un papel crítico en el sistema nervioso central. Véase la publicación de Englard, S. y Seifter, S. (1986), The biochemical functions of ascorbic acid, Ann. Rev. Nutr. 6, 365-406; Padh, H. (1990), Cellular function of ascorbic acid, Biochem. Cell. Biol., 68, 1166-1173. Está implicada en la biosíntesis de catecolamina (como un cofactor de la dopamina-beta-hidroxilasa). También actúa como eliminador de radicales libres inhibiendo la peroxidación de fosfolípidos de la membrana. La reducción de la concentración de ascorbato en el tejido cerebral puede conducir a disfunciones metabólicas graves.
En el cerebro, la concentración de vitamina C es mayor que en otros órganos. Véase la publicación de Kaufman, S. (1966), Coenzymes and hydroxylases: ascorbate and dopamina-beta-hydroxylase: tetrahydropteridines and phenylalanine and tyrosine hydroxylases, Pharmacol, Rev., 18, 61-69. Particularmente, es 10 veces mayor que en el suero sanguíneo. Véase la publicación de Honig, D. (1975), Distribution of ascorbic acid, metabolites and analogues in man and animals, Ann. N.Y. Aca. Sci., 258, 103-118. Existe un mecanismo de transporte activo para llevar el ácido ascórbico desde la sangre al cerebro. Se ha descubierto que el ácido deshidroascórbico se transporta por medio de transportadores de glucosa. Véase la publicación de Vera, J.C. et al. (1993), Mammalian facilitative hexose transporters mediate the transport of dehydroascorbic acid, Nature, 364, 79-82. La concentración de vitamina C en el cerebro puede aumentarse aumentando la concentración sanguínea de ácido deshidroascórbico.
Las posibilidades de proteger el ácido ascórbico in vivo se basaron en observaciones muy precoces del grupo Szent-Gyorgyi mencionado anteriormente de que la actividad del ácido ascórbico en seres humanos y en cobayas se intensifica por el gran grupo de "colorantes vegetales, las flavonas o flavonoles". Se sabe que los flavonoides contribuyen al mantenimiento de la concentración del ascorbato administrado en las glándulas suprarrenales, los riñones, el bazo y el hígado de los organismos investigados y mejoran el efecto antiescorbútico de las dosificaciones de ascorbato usadas. Véase la publicación de Cotereau, H. et al. (1948), Influence of vitamin P (C2) Upon the amount of ascorbic acid in the organs of the guinea pig, Nature, 161, 557-558; Crampton, E.W. et al. (1950), A qualitative estimation of the effect of rutin on the biological potency of vitamin C, J. Nutr., 41, 487-498; Blanc, B. y Von der Muehl, M., supra; y Zloch, Z. (1973), Einfluss von Bioflavonoiden auf den Vitamin C-Wert kristallliner Deydroascorbinsäure, Int. J. Vit, Nutr. Res. 43, 378-386.
El mecanismo de este efecto, denominado "la función economizadora de vitamina C" de algunos flavonoides ("facteur d'economie de L'acide ascorbique" de Bezssonoff, 1926 y 1927, supra) se ha reconocido en muchos laboratorios. Por ejemplo, se descubrió que, entre los flavonoides ensayados, los flavonoles tienen la mayor capacidad de inhibir la oxidación del ácido ascórbico en soluciones casi neutras (pH 5-7). Véase la publicación de Harper, K.A. et al., (1969) Phenolic compounds of black currant juice and their protective effect on ascorbic acid. III Mechanism of ascorbic acid oxidation and its inhibition by flavonoids, J. Food Tech., 4, 255-267. Harper et al. (1.c.) también indicaron que la presencia de grupos hidroxilo libres en los átomos de carbono 3, 7, 3', y 4' en una molécula de flavonol mejora el efecto antioxidante de la molécula de flavonol, lo que significa que inhibe la oxidación de ascorbato más eficazmente.
Pero no ha habido un método eficaz ni una formulación aplicable por vía oral útil que conduzca a un mayor nivel durante un período de tiempo prolongado de ascorbato activo en el tejido cerebral humano.
El documento JP 06 199 690 describe un agente para acelerar el metabolismo cerebral y mejorar la función cerebral, que contiene una substancia (I) que tiene actividad superóxido dismutasa y/o actividad antioxidante (incluyendo actividad eliminadora), un compuesto fenólico (II) y un compuesto de azúcar (III), tal como glicoproteína y flavonoide glicosilado. La substancia (I) puede ser ácido ascórbico y el compuesto de azúcar (III) puede ser isoquercetina. Sin embargo, el documento JP 06 199 690 no describe ácido ascórbico que esté presente en una forma de liberación sostenida.
El problema de la presente invención fue proporcionar composiciones aplicables por vía oral que comprendieran ácido ascórbico, ascorbato o derivados del mismo, que, por ejemplo, fueran útiles como suplementos alimentarios y que poseyeran mejores propiedades en comparación con las composiciones conocidas de la técnica anterior. Tales propiedades son, por ejemplo, protección contra las lesiones por oxidación en el tejido cerebral o prevención de las disfunciones asociadas con la memoria.
Por consiguiente, existía la necesidad de una composición útil para la protección del ácido ascórbico administrado por vía oral y para aumentar la actividad de esta vitamina en el cerebro.
Ahora se ha descubierto que la isoquercetina inhibe eficazmente la oxidación del ascorbato. El mantenimiento de la forma reducida de ácido ascórbico por isoquercetina mantiene el nivel de ácido ascórbico en ciertos tejidos y fluidos corporales. La mayor eficacia de la protección del ascorbato puede deberse al hecho de que la isoquercetina contiene una molécula de glucosa. Esta molécula de glucosa parece ser la razón por la cual la isoquercetina puede usar la ruta de transporte de glucosa dependiente de sodio de la membrana de borde en cepillo intestinal en su proceso de absorción. Véase la publicación de Gee, J.M. et al. (1998), Quercetin glucosides interact with the intestinal glucose transport pathway, Free Radical Biology and Medicine, 25, (1), 19-25. La isoquercetina también puede usar transportadores de glucosa similares usados por el ácido ascórbico oxidado (es decir, por el ácido deshidroascórbico) que atraviesa la barrera hematoencefálica. Véase la publicación de Agus supra.
Se descubrió que si la isoquercetina se proporciona una hora antes que el ascorbato, la isoquercetina entra en el cerebro y reduce el deshidroascorbato que representa el ácido ascórbico de la dieta oxidado durante el paso de la barrera hematoencefálica.
Esto significa que hay una interacción de dos sistemas redox que conduce a un efecto sinérgico entre la isoquercetina y el ascorbato en el tejido cerebral humano, que produce una mayor eficacia tanto del ascorbato como de la isoquercetina.
Las actividades biológicas de la isoquercetina son las siguientes:
inhibe la biosíntesis y la liberación de substancias del tipo de las prostaglandinas (Chanh, P.H. et al. (1986) Comparative effects of total flavonoids extracted from Ribes nigrum leaves, rutin and isoquercitrin on biosynthesis and release of postaglandins in the ex vivo rabbit heart, Prostaglandins 1. Med., 22, 295-300);
produce una protección dependiente de la dosis contra las lesiones por oxidación del ADN, (Noroozi, M. et al. (1998) Effects of flavonoids and vitamin C on oxidative DNA damage to human lymphocytes, American Journal for Clinical Nutrition, 67, 1210-1218);
posee propiedades preventivas contra lesiones de tejidos vasculares en el cerebro y en otros órganos.
Ahora se ha descubierto que una combinación administrada por vía oral de ácido ascórbico en una forma de liberación sostenida e isoquercetina produce in vivo una mayor protección, un mayor mantenimiento de la actividad biológica, una mayor concentración en el tejido cerebral y una mayor eficacia biológica de la vitamina C en el cuerpo humano. Esta combinación también proporciona las propiedades de una mayor protección, un mayor mantenimiento de la actividad biológica, una mayor concentración en el tejido cerebral y una mayor eficacia biológica en el cuerpo humano de la isoquercetina.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es una composición aplicable por vía oral que comprende ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina).
Las composiciones preferidas comprenden el ácido ascórbico o un derivado del mismo e isoquercetina en una relación molar entre ascorbato y flavonoide en el intervalo de 2:1 a 1:2, preferiblemente en la relación molar de 1:1.
Las composiciones útiles pueden contener en una dosis diaria 100-1000 mg de una cantidad activa de ácido ascórbico, o una mezcla de ácido ascórbico y ácido deshidroascórbico, o ascorbato fisiológicamente activo en forma de sus sales de cationes minerales u orgánicos. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden prepararse en forma de comprimidos, cápsulas o jarabes. Estas formas de aplicación también pueden contener otros ingredientes activos en cantidades útiles.
Las composiciones de la presente invención preferiblemente son útiles como suplementos alimentarios, pero también pueden administrarse en un tratamiento farmacéutico.
La presente invención proporciona
a)
un método para mantener una actividad biológica prolongada y una alta concentración de la forma reducida de ascorbato y la forma oxidada de isoquercetina en el tejido cerebral humano,
b)
un método para proteger contra las lesiones por oxidación del tejido cerebral humano que afectan a la memoria,
c)
un método para prevenir las lesiones de los tejidos vasculares, en el sistema nervioso central y otros órganos del cuerpo, que contribuyen al envejecimiento prematuro,
d)
un método para soportar tratamientos farmacológicos de enfermedades y disfunciones producidas por lesiones por oxidación en el tejido cerebral,
por medio de la administración oral de una composición descrita anteriormente y/o modificaciones relacionadas o sugeridas de esta composición. En términos generales, las composiciones que son aplicables comprenden al menos una substancia en una forma de liberación sostenida seleccionada entre ácido ascórbico o ascorbato o cualquier otra forma de esta vitamina que produzca ascorbato in vivo, o ácido semideshidroascórbico o ácido deshidroascórbico, y adicionalmente isoquercetina. La decisión de qué ingredientes adicionales deben ser componentes de una composición útil en uno de los métodos mencionados anteriormente depende de la indicación especial. Normalmente, si la composición se administra como una forma de protección o prevención, pueden ser ingredientes adicionales útiles otras vitaminas, sales de Mg, Ca, K, Fe y oligoelementos en cantidades conocidas que se usan en suplementos alimentarios. Las composiciones útiles en el método para soportar los tratamientos farmacológicos pueden diferir de éstas.
La superioridad de la isoquercetina y el ascorbato (en forma de liberación a lo largo del tiempo) usados en combinación para la protección de las células cerebrales humanas del estrés por oxidación se basa en varias propiedades de la isoquercetina y del ascorbato. En primer lugar, en la rápida absorción intestinal de la isoquercetina administrada por vía oral. En segundo lugar, en el paso rápido y sencillo de la isoquercetina y del ácido deshidroascórbico a través de la barrera hematoencefálica. En tercer lugar, en la especificidad de la interacción de la isoquercetina con ascorbato. Particularmente, el ascorbato mantiene la isoquercetina en su estado oxidado activo y la isoquercetina mantiene el ascorbato en su estado reducido enzimáticamente activo. Después de atravesar la barrera hematoencefálica, el ácido deshidroascórbico se vuelve a reducir con la ayuda de la isoquercetina y puede participar en reacciones enzimáticas del cerebro.
Basándose en nuestra investigación sobre la biodisponibilidad y sobre las propiedades redox de la isoquercetina y del ascorbato, se ha descubierto que las mezclas administradas por vía oral de isoquercetina y ascorbato en una forma de liberación sostenida son las más eficaces en la protección del tejido cerebral de lesiones por oxidación intracelulares crónicas; previniendo, mejorando o restaurando de esta forma las lesiones funcionales de las neuronas cerebrales.
La absorción de isoquercetina en el cerebro humano se debe a un sistema de transporte de glucosa dependiente de sodio. Este tipo de transporte, que existe en la mayoría de las especies animales (Coady, M.J. et al. (1990), Sequence Homologies between Intestinal and renal N(+)/glucose cotransporters, Am. J. Physicol. 259, 605-610) es activo durante la absorción de piranósidos como describe, por ejemplo, Hediger para el metil alfa-D-glucopiranósido (Hediger, M.A. et al. (1987), Expression and Cloning and CDNA Sequencing of the Na(+)/glucose cotransporter, Nature, 330, 379-381). En muchos laboratorios se estudió el sistema de transporte de glucosa dependiente de sodio en mamíferos. La susceptibilidad de la isoquercetina de transportarse usando el cotransporte de Na(+)-D-glucosa se determina por la manera en la que un resto que no es de glucosa se une a glucosa. Se proporciona más información sobre esto en una revisión de Olson, A.L. y Pessin, J.E. (1996), Structure, function and regulation of the mammalian facultative glucose transporter gene family, Annual Rev. of Nutrition, Vol 16, 235-256. La absorción de ascorbato por el tejido cerebral humano se debe a un sistema de transporte de glucosa dependiente de sodio. Se han demostrado interacciones entre la actividad de transporte de glucosa y ascorbato en muchos tejidos y células. Véase la publicación de Rumsey, S.C. y Levine, M. (1998), Absorption, Transport and disposition of ascorbic acid in humans, Nutritional Biochem. 9, 116-130.
Los estudios farmacocinéticos con isoquercetina respaldan la presente invención, ya que muestran una excelente velocidad de absorción y biodisponibilidad de la isoquercetina. Se absorbe mejor que la rutina y la quercetina (Hollman, P. (1997), Determinants of the absorption of the dietary flavonoid quercetin in man, Proefschrift, Universiteit Nijmegen). La isoquercetina absorbida interacciona con el ascorbato manteniéndolo en el estado reducido y, al mismo tiempo, se protege por el ascorbato manteniéndose en el estado oxidado (Yamasaki, H. et al. (1997), Flavanoid-peroxidase reaction as a detoxification mechanism of plant cells against H_{2}O_{2}).
Por lo tanto, una composición antioxidante dietética muy eficaz se prepara usando ácido ascórbico reducido en una forma de liberación sostenida e isoquercetina oxidada. Las propiedades ventajosas de esta composición se inducen por el efecto sinérgico de la isoquercetina oxidada que protege la actividad del ácido ascórbico reducido administrado por vía oral, manteniendo su forma reducida enzimáticamente activa (ácido ascórbico). Al mismo tiempo, el ácido ascórbico mantiene la isoquercetina en su estado oxidado activo.
Es un objeto de esta invención que, en los seres humanos, la administración oral de una combinación de isoquercetina y ácido ascórbico en forma de liberación a lo largo del tiempo produzca una protección eficaz del cerebro contra lesiones por oxidación, debido al prolongado mantenimiento de la actividad biológica y de la concentración tanto de ascorbato como de isoquercetina en el tejido cerebral.
De acuerdo con la invención, el ácido ascórbico o uno de sus derivados se usa en una forma de liberación sostenida o a lo largo del tiempo. Las formas de liberación sostenida pueden implicar una amplia diversidad de modificaciones físicas de ácido ascórbico. Tales modificaciones generalmente son bien conocidas por los especialistas en la técnica y no forman parte por sí mismas de la presente invención.
Por ejemplo, el ácido ascórbico sólido puede tener un recubrimiento que no sea fácilmente soluble en agua, pero que se ataque lentamente y se retire por el agua, o a través del cual pueda infiltrarse lentamente el agua.
De esta manera, por ejemplo, se recubre por pulverización polvo de ácido L-ascórbico, que pasa a través de un tamiz de malla 200, con una solución de un aglutinante en condiciones de fluidización continua. Véase la publicación de Kitamori et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.036.948. Como aglutinante, pueden mencionarse aglutinantes solubles en agua tales como almidón pregelatinizado (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, almidón de patata blanco pregelatinizado), almidón modificado pregelatinizado (véase el código de regulación federal (Estados Unidos) Para. 121, 1031, a, b, c, d, e, f, g, y h), celulosas solubles en agua (por ejemplo hidroxipropil-celulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, carboximetil-celulosa), polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, dextrina, goma arábiga y gelatina, aglutinantes solubles en disolventes orgánicos tales como derivados de celulosa (por ejemplo acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y etil celulosa).
Como alternativa, el ácido puede distribuirse a lo largo de una matriz de soporte que no sea fácilmente soluble en agua pero que, al igual que el recubrimiento mencionado anteriormente, se ataque lentamente y se retire por el agua o pueda atravesarse por el agua lentamente.
También se ha descubierto que el ácido ascórbico secado por pulverización tiene propiedades de liberación sostenida, y la presente invención incluye esta forma de ácido. Preferiblemente, la composición de la invención se proporciona en una forma de dosificación unitaria, y cada dosis unitaria puede contener de 100 mg a 1000 mg de ácido ascórbico de liberación sostenida.
Una forma particular de ácido ascórbico de liberación sostenida comprende partículas de ácido ascórbico recubiertas con diferentes espesores de materiales de recubrimiento hidrófobos tales como cera de abejas, monoestearato de glicerilo, ácido esteárico o alcohol cetoestearílico. También puede usarse un recubrimiento de silicio. Una mezcla de tales partículas que tienen recubrimientos de diferentes espesores proporciona una liberación a lo largo del tiempo de ácido ascórbico cuando se traga. Tal mezcla de partículas se transporta convenientemente en una cápsula de gelatina convencional para administración oral. En un ejemplo de una composición de la invención, la isoquercetina se incluiría junto con las partículas de ácido ascórbico recubiertas mezcladas en una cápsula de gelatina.
Otra forma particular de ácido ascórbico de liberación sostenida puede prepararse por granulación del ácido ascórbico en polvo, junto con diversos excipientes hidrófobos para producir una matriz hidrófoba con el ácido ascórbico distribuido a lo largo de la misma. La matriz puede contener de un 50 a un 99% en peso de ácido ascórbico, preferiblemente de un 75 a un 99%. Cuando se traga, el fluido gástrico penetra en la matriz y, durante un período de tiempo prolongado, va saliendo el ascorbato. El tiempo de liberación se controla variando el tamaño de los poros de la matriz. Se proporcionan matrices hidrófobas adecuadas por grasas y ceras o resinas sintéticas o naturales tales como cloruro de polivinilo, polietileno, copolímero de acetato de vinilo/cloruro de vinilo, resina sandarac o resina copal. Las matrices de granulometría fina producidas por estos métodos pueden comprimirse para formar comprimidos junto con excipientes de comprimidos convencionales o pueden introducirse en cápsulas de gelatina convencionales.
Otra forma de ácido ascórbico de liberación sostenida se prepara por microencapsulación de partículas de ácido ascórbico en membranas que actúan como celdas de microdiálisis, es decir, el fluido gástrico atraviesa las paredes de las microcápsulas, hincha las microcápsulas y el ascorbato sale por diálisis. Véase, por ejemplo, la publicación de Tsuei, A.C. et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.589.194. Un ácido ascórbico de liberación sostenida disponible en el mercado de este tipo consta de microcápsulas que tienen membranas de goma arábiga/gelatina/alcohol etílico. Este producto comercial está disponible en Eurand Limited (Francia) con el nombre comercial "Diffucaps". De nuevo, como ejemplo de una composición de la invención que incorpora este tipo de ácido ascórbico de liberación sostenida, las microcápsulas podrían llevarse, junto con la isoquercetina, en una cápsula de gelatina convencional. Como alternativa, las microcápsulas también podrían comprimirse.
Otra forma de liberación sostenida de ácido ascórbico es ácido ascórbico con un recubrimiento entérico. Como tales formulaciones liberan ácido ascórbico sólo en las condiciones alcalinas del intestino, la liberación se sostiene por un vaciado gástrico prolongado o, cuando se usa en sobredosis, por el efecto de tampones de liberación de ácido que reducen el pH del contenido intestinal a un pH menos básico, ralentizando adicionalmente la liberación. Los recubrimientos entéricos son bien conocidos en la técnica. Los recubrimientos adecuados incluyen recubrimientos de acetato ftalato de celulosa (por ejemplo, Eudragit).
De esta manera, otro objeto de esta invención es que el ácido ascórbico esté en forma de ácido ascórbico sólido con un recubrimiento resistente al agua o permeable al agua, o de ácido ascórbico secado por pulverización, o de una matriz hidrófoba que tiene partículas de ácido ascórbico distribuidas a lo largo de la misma, o de ácido ascórbico con recubrimiento entérico o ácido ascórbico microencapsulado.
En relación con esta invención, para una sola forma de dosificación en la que se coadministran tanto ingredientes de liberación rápida como ingredientes de liberación lenta, una estrategia preferida sería el "método de microencapsulación". En cuanto a los diferentes métodos de microencapsulación, véase, por ejemplo, el documento US 4.292.298 (1981) o US 5.589.194 (1996).
La ventaja de administrar una forma de liberación a lo largo del tiempo de ascorbato se basa en lo siguiente: la isoquercetina entra en el cerebro primero reduciendo parte del deshidroascorbato que llega después - que también está en una cierta concentración - que representa el ácido ascórbico de la dieta oxidado a ácido deshidroascórbico durante el paso de la barrera hematoencefálica. Después, el ácido ascórbico administrado más lentamente continúa reduciéndose en el cerebro por la isoquercetina, que lo está "esperando" para reducirlo y obtener el ascorbato activo. La concentración de vitamina C en el cerebro aumenta durante un largo período de tiempo y, por lo tanto, la forma de liberación sostenida prolonga el proceso entero prolongando de esta manera el efecto de protección contra cualquier lesión en el tejido cerebral.
La isoquercetina y el ácido ascórbico de liberación sostenida pueden administrarse conjunta o consecutivamente. Consecutivamente significa que primero se administra la isoquercetina y después de un período de tiempo, preferiblemente después de aproximadamente una hora, se administra el ácido ascórbico. En este caso, también es posible - e incluso preferido - usar el ácido ascórbico normal o su derivado y no la forma de liberación a lo largo del tiempo.
Por lo tanto, otro objeto de la presente invención es que las dos substancias activas de la composición de acuerdo con esta invención se administran secuencialmente, lo que significa que primero se administra isoquercetina y, después de un período de tiempo, se administra ácido ascórbico, ascorbato o su derivado, preferiblemente ácido ascórbico que no está en una forma de liberación sostenida.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un paquete de tratamiento que comprende una unidad de dosificación oral que comprende isoquercetina y una unidad de dosificación oral que comprende ácido ascórbico o una forma de liberación sostenida del mismo, estando retenidas estas dos unidades de dosificación oral en dicho paquete en asociación entre sí, por ejemplo, introduciendo las dos unidades de dosificación en el mismo blister.
La invención de esta solicitud incluye composiciones que contienen los ingredientes mencionados anteriormente útiles para la prevención y el tratamiento de cualquier lesión en el tejido cerebral humano debida a un estrés por oxidación. Específicamente, estas lesiones conducen a una pérdida de memoria, reducción de las capacidades cognitivas y envejecimiento prematuro.

Claims (20)

1. Composición aplicable por vía oral que comprende ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina).
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende isoquercetina en combinación con una forma de liberación sostenida de lo siguiente: ácido ascórbico o una mezcla de ácido ascórbico y ácido deshidroascórbico, o un ascorbato fisiológicamente activo en forma de sus sales minerales u orgánicas.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una combinación de isoquercetina y una forma de liberación sostenida de lo siguiente: ácido ascórbico, ácido deshidroascórbico, o una sal mineral u orgánica del mismo.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ácido ascórbico de liberación sostenida está en forma de ácido ascórbico sólido que tiene un recubrimiento resistente al agua o permeable al agua, o ácido ascórbico secado por pulverización, o una matriz hidrófoba que tiene partículas de ácido ascórbico distribuidas a lo largo de la misma, o ácido ascórbico con recubrimiento entérico o ácido ascórbico microencapsulado.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además otras vitaminas.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además sales adecuadas de Mg, Ca, K y Fe.
7. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además oligoelementos.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida e isoquercetina en una relación molar en el intervalo de 2:1 a 1:2.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida e isoquercetina en una relación molar de aproximadamente 1:1.
10. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de una unidad de dosificación, que comprende 100-1000 mg de ácido ascórbico o ascorbato.
11. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición es una composición de complemento alimentario.
12. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina), para la preparación de una composición aplicable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para mantener una actividad biológica prolongada y altas concentraciones de la forma reducida de ascorbato y de la forma oxidada de isoquercetina en el tejido cerebral humano.
13. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina), para la preparación de una composición aplicable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para proteger contra las lesiones por oxidación en el tejido cerebral.
14. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina), para la preparación de una composición aplicable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para prevenir disfunciones de la memoria.
15. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato en una forma de liberación sostenida y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina), para la preparación de una composición aplicable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 1 para soportar un tratamiento farmacológico de una enfermedad o disfunción causada por lesiones por oxidación.
16. Composición farmacéutica que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo, un vehículo farmacéuticamente activo y una composición de acuerdo con la reivindicación 1.
17. Uso de ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato y quercetin-3-O-glucósido (isoquercetina) para la preparación de un paquete de tratamiento para una administración secuencial, caracterizado porque la isoquercetina se administra en primer lugar y el ácido ascórbico, ascorbato o el derivado de ácido ascórbico o ascorbato se administra después de un período de tiempo.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque el ácido ascórbico, ascorbato o el derivado de ácido ascórbico o ascorbato no está presente en una forma de liberación sostenida.
19. Paquete de tratamiento que comprende una unidad de dosificación oral que comprende isoquercetina y una unidad de dosificación oral que comprende ácido ascórbico, ascorbato o un derivado de ácido ascórbico o ascorbato, caracterizado porque las dos unidades de dosificación orales están retenidas en el paquete de tratamiento en asociación entre sí.
20. Paquete de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque las dos unidades de dosificación oral quedan retenidas en el paquete de tratamiento en asociación entre sí por medio de su introducción en el mismo blister.
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