ES2344845T3 - Biocidas de metal/tiol. - Google Patents
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Abstract
El uso de una formulación antiviral seleccionada entre el grupo constituido por (1)una mezcla que comprende (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol, y (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto; (2)un complejo cuya estructura molecular incluye (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol, (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto; y (iii) un enlace coordinado que une al menos un átomo de azufre del agente complejante que contiene tiol del subpárrafo (2) (i) con el bismuto del subpárrafo (2) (ii); y (3)una combinación que comprende el complejo del párrafo (2) y al menos una especie seleccionada entre el grupo constituido por (i) un agente complejante que contiene tiol y (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto, para la fabricación de un medicamento para prevenir o inhibir una infección por virus del herpes.
Description
Biocidas de metal/tiol.
La presente invención se refiere al uso de una
composición para la preparación de una composición farmacéutica
adecuada para mejorar e inhibir la actividad viral y, más
particularmente, a ciertos complejos metal:tiol y mezclas metal/tiol
y sus usos.
Las enfermedades infecciosas del tracto
digestivo constituyen un problema sanitario principal por todo el
mundo. La enfermedad diarreica infecciosa es una de las causas
principales de morbilidad y mortalidad en países en desarrollo. En
los países desarrollados, la diarrea y la colitis son síntomas
frecuentes durante la terapia antibiótica. La contaminación
alimentaria con Salmonella, Shigella, Campylobacter, o E.
coli supone un problema sanitario principal. La diarrea es la
molestia más frecuente entre los viajeros. Incluso las úlceras se
consideran ahora una enfermedad
infecciosa.
infecciosa.
El hallazgo en 1983 de que Helicobacter
pylori era la causa probable de las úlceras ha precipitado una
intensa actividad en el desarrollo de terapias para erradicar este
organismo del tracto gastrointestinal (GI). Han surgido terapias,
que implican combinaciones de antibióticos, inhibidores H_{2} y
compuestos de bismuto. Estas terapias dependen en gran medida de
bismuto para evitar la reaparición. Actualmente, la forma preferida
para administrar bismuto es como el subcitrato (subcitrato de
bismuto coloidal o CBS) o como el subsalicilato (BSS, disponible en
el mercado como Pepto-Bismol®).
Los mecanismos mediante los cuales el subcitrato
de bismuto o el subsalicilato de bismuto ayudan a erradicar H.
pylori no se entienden totalmente y actualmente están bajo
investigación. Para una revisión de las propiedades del subcitrato
de bismuto coloidal véase Wagstaff, y col., Drugs 36:
132-157 (1988). Aparentemente, no hay un solo
mecanismo de la actividad de bismuto que pueda explicar todos los
efectos anti-úlcera sugeridos en la bibliografía. De hecho, pueden
verse implicadas numerosas actividades terapéuticas.
Los compuestos de bismuto se usan también en
otras numerosas aplicaciones médicas. Por ejemplo, se usan por vía
oral como agentes anti-diarreicos, para el dolor de
estómago, náuseas, vómitos y como un desodorante interno y como
antisépticos cutáneos. Los compuestos de bismuto se usan también
profilácticamente para la diarrea del viajero y como pasta de
parafina de yodoformo, se usan para limitar la infección de heridas
quirúrgicas. En general, el bismuto tiene propiedades
antibacterianas con utilidad médica probada. Sin embargo, la
potencia de los compuestos de bismuto es relativamente baja,
especialmente cuando está presente el hierro. Además, uno de los
problemas principales del uso de bismuto es su insolubilidad en
soluciones acuosas.
El bismuto tiene también efectos selectivos
sobre la expresión de factores de virulencia en bacterias. Las
concentraciones por debajo de la que inhibe el crecimiento
bacteriano reprimen independientemente la expresión del
polisacárido capsular (CPS) de K. pneumoniae y otros miembros
de su familia Enterobacteriaciae. Reprime también la
expresión de ciertos pili implicados en la adherencia. La potencia
antibacteriana del bismuto es especialmente fuerte en condiciones
de baja cantidad de hierro. El aumento de la cantidad de hierro
anula los efectos inhibidores del bismuto sobre las bacterias.
Además del bismuto, el antimonio y el arsénico presentan también
una actividad antibacteriana moderada que necesita el uso de grandes
dosis. Esto no siempre es posible, debido a su toxicidad general y a
su falta de solubilidad en agua.
La mayoría de agentes antibacterianos de la
técnica anterior experimentaban una utilidad reducida
significativamente cuando se enfrentaban a la biopelícula. La
"biopelícula" es una comunidad simbiótica de bacterias (y, en
ocasiones, otros microbios incluyendo levaduras) en la que toda la
comunidad (que puede incluir también diferentes tipos de bacterias)
actúa, al menos en parte, como una sola unidad. Se secretan
cantidades significativas de polisacárido capsular y hacen que el
organismo permanezca unido. El metabolismo y la reproducción se
ralentizan significativamente respecto a las colonias bacterianas
ordinarias. La biopelícula es relativamente insensible a la mayor
parte de la intervención quimiotáctica. El polisacárido capsular
evita el acceso de los antibióticos a las bacterias que están por
debajo de la superficie. También, la lisis mediada por antibióticos
de las bacterias de la superficie proporciona indeseablemente
alimento para las bacterias sub-superficiales. Los
antibióticos que funcionan atacando la división y multiplicación
celular tienen poco efecto sobre las bacterias de la biopelícula que
tienen muy poca división y multiplicación.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones y procedimientos más eficaces para
aplicaciones antimicrobianas generales, en concreto prevención o
inhibición de la infección viral.
Este objeto se consigue proporcionando el uso de
acuerdo con la reivindicación principal.
El término "tiol" se usa en el presente
documento para hacer referencia a un compuesto que contiene uno o
más átomos de azufre capaces de existir en forma de grupos
sulfhidrilo en las condiciones de pH apropiadas, por ejemplo,
significativamente por debajo del pKa menor del compuesto,
independientemente de si dichos átomos de azufre están
desprotonados o total o parcialmente protonados en las condiciones
en las que se usa el tiol. "Grupo tiol" se refiere a un azufre
o grupo -SH de un "tiol".
\newpage
Los términos "mezcla" y "combinación"
abarcan el uso de dos o más componentes en proximidad
suficientemente cercana entre sí, de manera que pueden
interaccionar entre sí en las condiciones de uso final para el
agente antimicrobiano de la invención, o para productos que
incluyen dicho agente de acuerdo con la invención. Los pacientes en
necesidad de tratamiento para una enfermedad particular son aquellos
que presentan síntomas o que responden a ensayos de diagnóstico que
indican la presencia de la enfermedad en cuestión. Los pacientes en
necesidad de intervención profiláctica son aquellos que por
exposición, o de otra manera, están a un mayor de riesgo de contraer
la enfermedad en cuestión que la población general.
Los agentes antimicrobianos descritos en el
presente documento pueden usarse para suprimir el crecimiento
microbiano, reducir la infestación microbiana, tratar productos o
superficies para mejorar la resistencia del producto a la
infestación microbiana, reducir la biopelícula, evitar la conversión
de las bacterias en la biopelícula, evitar o inhibir la infección
microbiana, evitar el deterioro y cualquier otro uso descrito en el
presente documento. De acuerdo con la presente invención, es útil
para numerosos propósitos antivirales, incluyendo prevención o
inhibición de la infección viral por virus de la familia herpes,
tales como citomegalovirus, virus del herpes simple Tipo 1 y virus
del herpes simple Tipo 2.
Otras características y ventajas de la presente
invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción
de la invención que se refiere a los dibujos adjuntos.
La figura muestra el efecto de la proporción
molar y el pH sobre la solubilidad de bismuto:dimecaprol. Las
soluciones de bismuto 5 mM en propilenglicol al 10% se combinaron
con dimercaprol a diversas proporciones molares, a pH 3
(\blacksquare) o a pH 10 (\medbullet). El precipitado formado se
sedimentó, liofilizó y pesó. El porcentaje de solubilidad se
determinó mediante el peso del precipitado sobre el peso total de
los componentes añadidos. Los datos representan ensayos realizados
por triplicado para obtener la media y la desviación típica.
De acuerdo con la invención, un metal del Grupo
V y un tiol proporcionan un efecto sinérgico sobre la actividad,
mayor que cualquier actividad moderada que pueda proporcionar
cualquier componente individualmente. Sin desear quedar ligado a
teoría alguna, se cree que en ciertas realizaciones de la invención,
el metal y el tiol forman un complejo que tiene un enlace
coordinado entre el metal y al menos un átomo de azufre en el tiol.
La formación de este complejo puede proporcionar diversas ventajas
diferentes. Por ejemplo, el complejo puede tener una solubilidad
más adecuada tanto en entornos hidrófilos como lipófilos y, de esta
manera, puede conseguir un mejor acceso a su diana. De nuevo, sin
pretender quedar ligado a teoría alguna, se supone que el tiol puede
actuar como un soporte para el metal del Grupo V y puede
suministrar el metal a su diana, haciéndose posteriormente
disponible para coordinarse con y proporcionar un transporte y
suministro similar para otro metal disponible localmente. Se supone
también que el bismuto puede experimentar intercambio de tiol entre
el soporte de tiol y los tioles implicados en los procedimientos
biológicos. La adición de bismuto a las enzimas que contienen tiol
probablemente tiene un efecto perjudicial sobre los procedimientos
celulares y respiratorios. De hecho, el solicitante cree que la
eficacia del complejo metal:tiol se debe, al menos parcialmente, a
la reducción del potencial de membrana en las membranas celulares
bacterianas, que es directamente responsable de la producción de
energía. Este concepto se demostró cuando E. coli tenía una
caída en el potencial de membrana tras exposición a una solución
5:2,5 \muM de bismuto:2,3-dimercaptopropanol.
De esta manera, el sistema de la invención
tiende a ser inestable con el tiempo respecto a la concentración
local de (a) el complejo, (b) tiol no complejado y (c) metal no
complejado. Como se explica con más detalle a continuación, la
proporción global de metal y tiol usada en el agente antimicrobiano
de la invención puede variarse en un amplio intervalo, dependiendo
del entorno en el que se usará el agente. La identidad del metal y
el tiol puede variar también con el uso pretendido y el entorno
local. La forma que puede tomar el metal y el tiol de acuerdo con
la invención, y las maneras de facilitar la complejación del uno al
otro, se analizan con más detalle a continuación en dos secciones
diferentes, una sección dirigida al metal y otra sección dirigida al
tiol.
Es particularmente ventajoso que la formación
in situ del complejo ocurra fácilmente en presencia de
humedad.
El crecimiento microbiano tiende a favorecerse
en un entorno húmedo y es ventajoso que el mismo entorno que acelera
el crecimiento microbiano acelere también la formación de un
complejo preferido para proporcionar actividad antimicrobiana.
Debido a la capacidad del complejo para formarse
in situ, y debido a que la sinergia proporcionada por la
mezcla de tiol y metal no puede atribuirse totalmente a la formación
del complejo, el agente antimicrobiano de la invención puede
suministrarse en forma de una simple mezcla de tiol y metal o
colocando el tiol y el metal en una proximidad suficiente, de
manera que puedan interaccionar para proporcionar actividad
antimicrobiana. Una "mezcla", como se usa en el presente
documento, incluye colocar estos componentes suficientemente cerca
uno de otro de manera que puedan interaccionar contra las bacterias
locales u otras dianas, en las condiciones de uso. Naturalmente, es
preferible que tanto el metal como el tiol se proporcionen en una
forma que les hace fácilmente accesibles uno al otro y que facilita
el enlace coordinado de uno al otro para formar el complejo
preferido.
Como alternativa, el agente antimicrobiano de la
invención puede proporcionarse a su sitio de acción en una forma
que ya está compuesta principalmente por el complejo metal:tiol, con
sólo cantidades moderadas de tiol no complejado y metal no
complejado. Esta forma de la invención puede fabricarse de numerosas
maneras. Por ejemplo, el metal y el tiol pueden disolverse en la
misma solución. Después de la formación del complejo, el complejo
puede separarse del tiol no complejado o el metal no complejado por
técnicas convencionales incluyendo, aunque sin limitación,
precipitación de un componente o el otro, uso de aceptores
específicos, ajuste del pH y otras técnicas para provocar la
precipitación del complejo. De una manera similar, o mediante otras
técnicas conocidas, es posible retirar cualquier anión presente en
la solución debido a que el metal se ha suministrado originalmente
en forma de una sal de metal. Sin embargo, no es estrictamente
necesario retirar dicho anión. La existencia de dichos aniones en
el sistema o incluso la incorporación de dichos aniones en un
cristal de un complejo metal:tiol (el complejo se proporciona en
forma de polvo o cristalina) normalmente no provocan una disminución
grave de la actividad antimicrobiana.
Se espera que tanto la formación como la
degradación del complejo pueda ocurrir in situ,
particularmente cuando el agente de la invención está
interaccionado con bacterias, o se usa de otra manera. De esta
manera, la concentración relativa del complejo, el metal no
complejado y el tiol no complejado puede cambiar con el tiempo. Por
supuesto, es posible complementar uno o más de estos tres
ingredientes de forma intermitente o continua durante el uso.
El metal, el tiol o el complejo pueden
suministrarse en forma líquida o sólida. El agente antimicrobiano de
la invención puede incluir adicionalmente disolventes, diluyentes,
excipientes, conservantes, emulsionantes, compuestos para ajustar el
olor, el sabor, el pH o similares.
No es necesario elegir únicamente un solo metal
o un solo tiol para su uso en el agente antimicrobiano de la
invención. Pueden usarse una pluralidad de metales diferentes (por
ejemplo, bismuto y antimonio juntos), así como una pluralidad de
tioles (por ejemplo, etano ditiol y butano ditiol juntos). Los
metales y tioles se presentan al sistema en una variedad de maneras
diferentes. Por ejemplo, un metal puede presentarse como un ión
libre mientras que el otro se añade en forma de una sal. Incluso
cuando sólo se usa un único metal, parte del mismo puede añadirse
libremente y parte añadirse en forma de sal. Puede usarse una amplia
variedad de sales diferentes. Análogamente, se permite una o más de
dichas variaciones cuando se presenta el componente tiol en la
invención. Estas variaciones son intercambiables, aunque como se
analiza con más detalle más adelante, ciertas preferencias
proporcionan mejores resultados en ciertos contextos.
No sólo el agente antimicrobiano de la invención
puede introducirse en su sitio de operación en forma líquida o
sólida, sino que también es posible aplicar el agente en forma
líquida y evaporar el disolvente, dejando atrás sólo componentes
secos. Por ejemplo, un catéter puede tratarse de acuerdo con la
invención para evitar, por ejemplo, un crecimiento bacteriano
futuro durante el uso. En una realización, el catéter puede
sumergirse en una solución del agente antimicrobiano de la
invención y después permitirse que se seque, dejando los componentes
secos de la formulación antimicrobiana de la invención en el
catéter, donde permanecen durante el almacenamiento y hasta su uso.
Otros productos pueden sumergirse de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden usarse diversas sales de bismuto como el
componente metálico de la invención. Aunque no se requiere que el
metal esté presente en forma de sal, las sales metálicas a menudo se
usan para poner el metal en solución y hacerlo disponible y
accesible a los agentes complejantes de la invención que incluyen
compuestos tiol. Las sales preferidas de la invención son las que
hacen al metal más accesible y disponible para formar un complejo
con el agente complejante. Los ejemplos de sales incluyen, aunque
sin limitación, nitrato, subgalato, citrato, óxido y subsalicilato
de metal. Preferentemente, la sal de metal es una sal de bismuto,
tal como nitrato de bismuto, subcitrato de bismuto coloidal y
subsalicilato de bismuto. El bismuto ha resultado ser
significativamente más eficaz que el antimonio y el arsénico en los
agentes antimicrobianos de la invención. Por ejemplo, en ensayos
con dimercaprol como el tiol, el bismuto dio un resultado de
aproximadamente un orden de magnitud mejor que el antimonio y el
arsénico. Aún así, tanto el antimonio como el arsénico interaccionan
con dimercaprol para producir mejores resultados que dimercaprol
solo, arsénico solo o antimonio solo.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad del complejo metal:tiol puede
variar con el tipo de sal que se esté usando. Un factor que puede
influir en esta actividad es la solubilidad de la sal de metal en
las condiciones de uso o de la preparación del complejo. Una
ventaja esperada para combinar el metal con el agente complejante es
el aumento de la solubilidad del metal. Además, se supone que
cuanto más soluble es la sal de metal, más cantidad de metal estará
disponible para complejarse con el tiol. En este aspecto, la
elección del disolvente en el que se disuelve la sal de metal puede
tener también un efecto sobre la actividad, basado en
consideraciones de solubilidad para la sal de metal.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro factor a considerar a la hora de maximizar
la solubilidad del metal:agente complejante es su proporción molar
final. Esta proporción es un factor para determinar la concentración
final de la sal de metal y, de esta manera, tiene una influencia
sobre la solubilidad de la sal de metal. Por ejemplo, la solubilidad
de la sal de metal es un factor más significativo a altas
concentraciones de metal y a mayores proporciones metal:agente
complejante.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra consideración más para seleccionar la sal
de metal para maximizar la actividad del complejo metal:tiol es el
pH deseado de la solución de complejo metal:tiol que se está
preparando, o el pH local donde se va a usar la invención,
especialmente cuando el complejo se forma in situ.
Preferentemente, la sal de metal usada tiene una buena capacidad de
tampón a un intervalo de pH que abarca el pH deseado de la solución
final del complejo. De esta manera, la sal puede usarse también
como un tampón para mantener el pH de la solución de complejo
dentro de un cierto límite. Sin embargo, la sal de metal no tiene
que actuar como un tampón en la solución de complejo,
particularmente cuando dicha solución contiene otra sal que actúa
como el agente tamponante.
Es importante destacar, sin embargo, que aunque
la actividad del complejo metal:tiol varía con el tipo de sal
usado, el solicitante determinó que dicha actividad es,
invariablemente. significativamente mayor que la actividad del
metal en ausencia de tiol. Por consiguiente, la presente invención
abarca el uso de cualquier sal de metal que esté total o
parcialmente, o que tenga potencial para estar total o parcialmente,
en solución con el agente complejante en el disolvente donde se
preparará o usará la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos tioles preferidos tienen uno o dos
grupos sulfhidrilo, especialmente dos. Son preferentemente
anfipáticos y pueden formar enlaces coordinados con bismuto,
arsénico y antimonio. Muchos también son alcoholes, aunque la
presencia de un grupo hidroxilo no parece potenciar la actividad. De
hecho, algunos compuestos muy activos, bismuto:propanoditiol y
bismuto:etanoditiol no contienen grupos hidroxilo. Sin embargo, el
grupo hidroxilo parece aumentar la estabilidad de algunos
bis-tioles, tales como bismuto:dimercaprol, sin
afectar gravemente a su actividad. Los compuestos
bismuto:6-mercaptoetanol y
bismuto:2-mercaptoetilamina son de estructura
idéntica excepto por la presencia de un grupo hidroxilo con un
grupo amino en bismuto:2-mercaptoetilamina en la
misma posición. Esta diferencia supone una disminución de 5 veces
en la actividad de bismuto:2-mercaptoetilamina y
una proporción molar óptima diferente comparado con
bismuto:6-mercaptoetanol. Aunque el ácido
dimercaptosuccínico es estructuralmente similar a dimercaprol, la
presencia de grupos ácidos suprimió en gran medida la sinergia con
el bismuto. Una sustitución de un átomo de oxígeno (especialmente
cuando no es parte de un grupo alcohol), una amina y,
especialmente, un grupo ácido en los tioles disminuía la actividad.
Otro numerosos compuestos de tiol ensayados no eran sinérgicos con
bismuto, lo que sugería que los grupos tiol sin un carboxilato en
una estructura básica de hidrocarburo pequeña (por ejemplo, C_{6}
o menor, especialmente C_{2}-C_{4}) es una
configuración molecular preferida. Los tioles que no tenían átomos
distintos de carbono, azufre e hidrógeno también resultaron ser
particularmente eficaces.
El solicitante ha descubierto que los ditioles
generalmente son más activos que los monotioles, puesto que son
mejores quelantes. Se requieren menores niveles de ditioles que de
monotioles para conseguir una actividad óptima. Se requería
aproximadamente 3 veces tanto
3-mercapto-2-butanol
como dimercaprol para conseguir una actividad inhibidora similar.
El solicitante determinó también que los compuestos que contenían
tres o más tioles, tales como ácido tritiocianúrico, y
2,5-dimercapto-1,3,4-tiadiazol,
también son buenos quelantes.
Por consiguiente, en una realización preferida,
la presente invención proporciona una composición que comprende
bismuto quelado mediante un compuesto de tiol que contiene un grupo
sulfhidrilo, tal como un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por
2-mercapto-3-butanol,
\beta-mercaptoetanol,
2-mercaptoetilamina, monotioglicerol y
p-clorotiofenol.
Más preferentemente, el compuesto quelante
contiene una pluralidad de grupos sulfhidrilo (por ejemplo, dos),
tal como un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
3,4-dimercaptotolueno, etanoditiol,
2,3-butanoditiol,
2,3-dimercapto-1-propanol,
1,4-dimercapto-2,3-butanodiol,
1,3-propanoditiol y
1,4-butanoditiol. Los tioles descritos en la
solicitud precursora a la presente incluían dimercaprol,
\beta-mercaptoetanol y ditiotreitol. Estos tres
pueden excluirse, cuando se desee, de cualquier realización del
presente documento.
Como resultado de la variación en los niveles de
potenciación de la actividad de bismuto en presencia de diferentes
tioles, se muestran a continuación diferentes modelos para predecir
dicha potenciación:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
bismuto-2,3-BDT
(2,3-butanoditiol) parece tan bueno como el
bismuto:etanoditiol (analizado con más detalle posteriormente en el
presente documento) contra la mayoría de bacterias. Sin embargo, el
bismuto-1,4-butanodiol
(1,4-butanoditiol) tenía casi 100 veces menos
actividad, lo que indicaba que los ditioles vecinales trabajaban
mucho mejor que los ditioles separados. El bismuto:propanoditiol
(1,3-propanoditiol) trabaja bastante bien, pero no
tan bien como los ditioles vecinales, lo que sugería que los
ditioles vecinales eran los que trabajaban mejor, seguido de
aquellos separados por un carbono, mientras que otros son menos
eficaces.
Por consiguiente, en una realización preferida
de la invención, cada uno de los dos átomos de carbono en el
compuesto de tiol quelante está unido a un grupo sulfhidrilo, y los
átomos de carbono unidos a los átomos de azufre están separados
entre sí por 0 a 3 átomos intermedios, preferentemente de 0 a 1
átomos intermedios. Más preferentemente 0, es decir, donde estos
dos átomos de carbono están unidos covalentemente directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La intensidad del color amarillo en solución
acuosa predice la potenciación de la actividad a altas proporciones
molares de bismuto a tiol. La mayoría de
bismuto-tioles muestra una absorbancia a 410 nm con
un coeficiente de absorción de 1,0 a 2,6, excepto para
bismuto:mercaprol y bismuto:propanoditiol, que tenían mayores
coeficientes de absorción (6,1 y 12,4, respectivamente). El
bismuto:dimercaprol y bismuto:propanoditiol trabajan óptimamente a
altas proporciones de bismuto a tiol (3:1 a 2:1). Se cree que el
color amarillo surge de las bandas de transferencia de carga de
ligando a metal (LMCT), que son comunes en los complejos de ión de
metal. La combinación del ión Bi^{3+} "blando" con el
tiolato de azufre "blando" debería favorecer las bandas de
transferencia de carga de ligando a metal. Por lo tanto, la
intensidad del color amarillo puede usarse como una medida de la
cantidad de complejo bismuto-tiol formado y la
extensión del quelato formado. El color amarillo en las soluciones
de bismuto-tiol alcalinas puede usarse entonces
para seleccionar tioles que formen un quelato mejor con bismuto a
bajas concentraciones. Por consiguiente, una solución 5:10 mM de la
composición de bismuto:ditiol de la presente invención tiene una
absorbancia de luz preferible de al menos 1,5, más preferentemente
de al menos 10 a una longitud de onda de 410 nm.
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Se cree que una ventaja esperada para combinar
bismuto con tiol es aumentar la solubilidad en agua para el
bismuto. Aunque la lipofilicidad de estos agentes es importante para
la actividad, la solubilidad en agua es un atributo obvio. La
solubilidad en diversas condiciones rebaja la versatilidad y la
utilidad potencial de los bismuto-tioles. Muchas
formulaciones y composiciones son posibles con estos agentes. La
solubilidad en agua depende tanto del pH como de la composición.
Por ejemplo, el bismuto:dimercaprol es soluble tanto en ácido como
en base, dependiendo de la proporción molar. También, con
bismuto:dimercaprol, puede producirse un polvo que retenga la mayor
parte de la actividad antibacteriana. El bismuto:dimercaprol puede
formularse para retener la solubilidad en distintos entornos,
añadido a la versatilidad de esta clase de compuestos.
Sin embargo, es importante observar que la mayor
parte del bismuto-tiol activo en cada categoría de
bismuto-monotiol o bismuto-ditiol
también es el más soluble en butanol. Por lo tanto, la solubilidad
en butanol puede predecir qué complejos de
bis-ditioles son máximamente sinérgicos. Por
consiguiente, en una realización preferida, una solución 5:10 mM de
bismuto-ditiol da como resultado al menos un uno por
ciento, más preferentemente al menos un 10 por ciento y más
preferentemente aún al menos un cincuenta por ciento, de un complejo
que se reparte desde agua a butanol, cuando se reparte usando
volúmenes iguales de agua y butanol a 25ºC.
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La influencia del pH sobre muchos de los
aspectos de la química de los bismuto-tioles, tales
como bismuto-dimercaprol, es un reflejo de la
ionización de los grupos tiol. Con dimercaprol solo, el primer tiol
está totalmente desprotonado a pH 10 y el segundo a pH 11. Esto se
altera drásticamente cuando se añade bismuto a la solución en una
proporción molar 1:2. Ambas desprotonaciones ocurren a valores de
pH mucho menores, el primer tiol se completa a pH 5 y el segundo a
pH 9. Una conclusión razonable es que la coordinación de
dimercaptoprol al ión Bi^{3+} promueve la ionización. Puede
suponerse que el dimercaprol permanece coordinado al bismuto durante
este procedimiento. Sin pretender quedar ligado a teoría alguna, el
cambio en la solubilidad de bismuto:dimercaprol a pH 9 puede
explicarse de la siguiente manera. Si el complejo
bismuto:dimercaprol es Bi(dimercaprol)_{2}, entonces
cuando los tioles se desprotonan, el complejo debería ser más
soluble, ya que es más iónico. Sin embargo, las condiciones básicas
promueven la autooxidación de los tioles a disulfuros, un suceso que
se acelera por la presencia de bismuto. Esto explica por qué tanto
la inestabilidad como la actividad antibacteriana aumentan de pH 4,5
a 9,0. Toda esta actividad puede potenciarse adicionalmente
aumentando la temperatura y cambiando la proporción molar. Con un
solo tiol ionizado (pH 5-7), el bismuto:dimercaprol
presenta una actividad menos rápida. No hay actividad y,
probablemente, no se forma complejo por debajo de pH 4,5. La
actividad e inestabilidad máximas ocurren a la proporción molar
óptima a un pH y temperatura altos. Se prefieren los tioles con pKa
bajos para su uso en condiciones significativamente ácidas.
Es importante observar que las defensas
naturales para muchos microbios se debilitan significativamente a
un pH más ácido donde no funcionan tan bien. Normalmente, los
sulfhidrilos y metales venenosos son retirados por bacterias que
usan sus propios compuestos de sulfhidrilo para protección (por
ejemplo, glutatión y DBS en enzimas periplásmicas). Sin embargo, a
pH 3 o menor, estos sulfhidrilos endógenos están protonados y son
menos activos. Por esta razón, el entorno ácido se prefiere cuando
sea posible. Cuando están en un entorno ácido, se prefieren los
tioles de la presente invención que son activos a un pH más ácido
(por ejemplo, aquellos con pKa relativamente bajo). Dichos tioles
se desprotonan ventajosamente (en todo o en parte) para formar
mejor el complejo de tiol:metal preferido de la invención, mientras
que un pH bajo debilita simultáneamente las defensas naturales de
la diana. Un buen ejemplo de esto es
1,3-propanoditiol, que es bastante activo en
presencia de bismuto en un entorno de pH bajo. Por consiguiente, el
bismuto:propanoditiol puede usarse ventajosamente para el
tratamiento de úlceras (por ejemplo, debilitamiento o erradicación
de Helicobacter pylori) en el entorno ácido del estómago. En
otras realizaciones, los tioles de pKa bajo de la invención pueden
suministrarse en un medio ácido en la primera instancia. Aunque la
acidez es útil, puede tener también un efecto indeseable sobre la
formación del complejo si el pH está por debajo del pKa eficaz del
tiol elegido en presencia del metal. De esta manera, el pKa es un
criterio muy importante para seleccionar el tiol cuando se esperan
entornos de pH menores.
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La quelación de bismuto mediante compuestos de
tiol en la forma de un complejo potencia su solubilidad y reduce la
dosificación necesaria de estos materiales para el tratamiento
eficaz, disminuyendo de esta manera cualquier preocupación sobre la
toxicidad. Esta quelación puede conseguirse, por ejemplo,
disolviendo el compuesto de tiol en una solución de bismuto en
propilenglicol. Posteriormente, las muestras pueden diluirse
adicionalmente a las concentraciones deseadas usando agua o
propilenglicol.
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No se sabe que el bismuto sea un agente
antiviral. De hecho ni el Bi(No_{3})_{3} ni el
dimercaprol en solitario tienen ningún efecto significativo en el
título de infectividad de diversos virus. Sin embargo, en
experimentos in vivo se indica que los títulos de
infectividad de citomegalovirus, el virus del herpes simple tipo 1
(HSV-1), y HSV-2 se redujeron
significativamente después del tratamiento con una composición
bismuto: tiol de acuerdo con la invención. Se utilizó una mezcla de
Bi(No_{3})_{3} 50 \muM y dimercaprol 25 \muM
(bismuto:dimercaprol). Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento de prevención o inhibición de
infección viral causada por un virus seleccionado del grupo
constituido por citomegalovirus, virus del herpes simple tipo 1 y
virus del herpes simple tipo 2, que comprende la etapa de
administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad
terapéuticamente eficaz antiviral de una composición que comprende
un bismuto quelado mediante un compuesto tiol en forma de un
complejo metal: tiol.
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Para determinar la actividad óptima, se
ensayaron combinaciones bismuto-tiol en un amplio
intervalo de proporciones molares. Aunque de 4 a 6 veces menos
tóxico cuando se proporciona por vía intraperitoneal a ratones que
el bismuto o el dimercaprol en solitario, el bismuto:dimercaprol es
más tóxico para los ratones a una proporción molar de 1:2. Un alto
contenido de tiol también proporciona olor desagradable e irritación
en la piel. La adición de nitrato de bismuto a la solución de tiol
eliminó el olor a azufre y los efectos irritantes del dimercaprol a
una proporción 2:1, pero no completamente a una proporción 1:2. Los
compuestos bismuto-tiol que consiguen actividad
óptima únicamente a concentraciones más elevadas de tiol pueden
tener menor utilidad, debido a estos efectos desfavorables. Los
datos indican que cada componente de bismuto:dimercaprol mitiga las
características desfavorables del otro.
Por consiguiente, en una realización preferida
de la invención, la proporción molar del metal (preferentemente
bismuto) respecto al compuesto de tiol (preferentemente un ditiol)
es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 3:1. Más
preferentemente, esta proporción molar es de aproximadamente 1:1 a
aproximadamente 3:1, aún más preferentemente, de aproximadamente
2:1 a aproximadamente 3:1 y más preferentemente, aproximadamente
3:1. Como se observará a continuación, las preferencias varían algo
con el uso particular que se de a la presente invención.
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La invención puede aplicarse a una amplia
diversidad de usos antimicrobianos como se describe en el presente
documento. Los usos son tan variados como desinfectantes
superficiales, productos farmacéuticos tópicos, aplicaciones para
higiene personal (por ejemplo, jabón antimicrobiano, desodorante o
similar) y productos farmacéuticos sistémicos.
A continuación se describen muchas otras
aplicaciones. La invención, por tanto, puede incorporarse en una
amplia diversidad de productos. La invención puede usarse
directamente en cualquier zona que ya tenga contaminación
microbiana o, como alternativa, puede usarse profilácticamente en
una zona para suprimir una contaminación futura. Una lista no
exclusiva de usos se expone en la columna 1 de la Tabla 1 a
continuación. Las columnas 2-4 expuestas, para cada
uso, exponen preferencias con respecto a la manera en la que se
pueden variar determinados parámetros para obtener mejores
resultados. Estas preferencias son además las preferencias generales
descritas en cualquier sitio del presente documento y proporcionan
beneficios sorprendentes. Por ejemplo, la proporción molar más baja
tiende a potenciar la absorbancia superficial de los componentes de
la invención.
Como se describirá más adelante, el metal:agente
complejante puede administrarse para tratar o prevenir afecciones
en pacientes que padecen o son susceptibles de padecer una infección
microbiana. En particular, las composiciones de la presente
invención son útiles en el tratamiento o adquisición de resistencia
del herpes. Las dosificaciones recomendadas para su uso
profiláctico son las mismas que las dosis terapéuticas descritas en
el presente documento.
De acuerdo con un aspecto de la invención, una
vez determinada una infección microbiana (viral), el metal:agente
complejante de tiol se administra a una dosificación suficiente para
alcanzar y erradicar el microbio. Sin embargo, es preferible
administrar el agente antimicrobiano de la invención a
dosificaciones más bajas (1-10 mg, preferentemente
5-10 mg de metal por kg de peso corporal cuando se
administra por vía oral y de 100 \mug a 1 mg, preferentemente de
500 \mug a 1 mg de metal por kg de peso corporal cuando se
administra por vía intravenosa) que son suficientes para debilitar
el recubrimiento bacteriano haciéndole más susceptible a la
respuesta inmune humana natural. Naturalmente, el médico tratante
puede subir o bajar la dosificación basándose en la respuesta del
paciente individual.
Cuando se administra un metal:agente complejante
por las técnicas percutáneas o a través de la mucosa la dosificación
liberada puede aumentarse o disminuirse de maneras conocidas, es
decir, (1) modificando la localización en la que se aplica la
loción, pomada, crema, gel o parche, (2) modificando el tamaño del
área superficial en la que se aplica, (3) modificando la
concentración del ingrediente activo, (4) modificando el vehículo o
el portador, o similares. Por ejemplo, aumentando el área
superficial normalmente se aumentará la dosificación del
ingrediente activo liberado si la concentración del ingrediente
activo permanece constante. De la misma manera, la dosificación
liberada aumenta cuando la concentración del ingrediente activo
aumenta en la base de liberación y disminuye con la disminución de
la concentración. Cambiar el vehículo o el portador también puede
modificar la dosificación liberada de modos conocidos.
Posteriormente, el paciente puede controlarse sintomatológicamente
para verificar que se ha obtenido el alivio sintomático o midiendo
de otra manera la infección por técnicas conocidas.
Como se usa en la presente invención, un
metal:agente complejante de la invención puede administrarse con o
sin portador o diluyente adicional por vía oral, sistémica,
percutánea, transmucosa u otra típica. En una composición
farmacéutica para la administración oral, es preferible un
metal:agente complejante presente a una concentración entre el 5 y
el 99% en peso con respecto al peso total de la composición, más
preferentemente entre el 50 y el 99 por ciento, especialmente entre
el 80 y el 99 por ciento.
Cuando se prepara para la administración
percutánea, preferentemente un metal:agente complejante está
presente a una concentración entre el 2 y el 20% en peso con
respecto al peso total de la composición, más preferentemente entre
el 5 y el 15%, especialmente entre el 5 y el 10%.
El metal:agente complejante puede administrarse
propiamente o en presencia de otros agentes antibacterianos,
antivirales o antifúngicos. En una realización, a las mezclas y/o
complejos de metal:tiol de la invención se les añaden agentes
antifúngicos adicionales.
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Cuando se administra por la vía oral, el agente
antimicrobiano de la invención puede formularse con excipientes de
productos farmacéuticos convencionales, por ejemplo, lactosa seca
pulverizada y estearato de magnesio, en comprimidos o cápsulas para
la administración oral a concentraciones que proporcionan
dosificación fácil en un intervalo de 100 \mug a 1 mg,
preferentemente, 500 \mug a 1 mg por día por kg de peso
corporal.
La sustancia activa puede emplearse en
comprimidos o núcleos de grageas mezclando con sustancias portadoras
sólidas, pulverulentas, tales como citrato sódico, carbonato
cálcico o fosfato dicálcico y aglutinantes tales como
polivinilpirrolidona, gelatina o derivados de celulosa posiblemente
añadiendo también lubricantes tales como estearato de magnesio,
lauril sulfato sódico, "Carbowax" o polietilenglicol. Por
supuesto, pueden añadirse sustancias que mejoran el sabor en el
caso de formas de administración oral. La sustancia activa también
puede administrarse en estado de dispersión sólida en vehículos
apropiados. Dichos portadores, por ejemplo, pueden seleccionarse
entre el grupo constituido por polietilenglicoles de peso molecular
que varía de 1.000 a 20.000 daltons y polivinilpirrolidona (por
ejemplo, povidona de American Chemicals Ltd. Montreal, Canadá).
Como formas adicionales, pueden usarse cápsulas
enchufables, por ejemplo de gelatina dura así como cápsulas de
gelatina blandas cerradas que comprenden un suavizante o
plastificante, por ejemplo, glicerina. Las cápsulas enchufables
contienen la sustancia activa preferentemente en forma de granulado,
por ejemplo mezclada con cargas, tales como lactosa, sacarosa,
manitol, almidones tales como almidón de patata o amilopectina,
derivados de celulosa o ácidos silícicos muy dispersados. En las
cápsulas de gelatina blanda la sustancia activa está
preferentemente disuelta o suspendida en líquidos adecuados, tales
como aceites vegetales o polietilenglicoles líquidos.
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Para el tratamiento de infecciones microbianas
en la piel, el modo de administración preferido es tópico.
Cualquier base farmacéuticamente aceptable típicamente usada en la
técnica para preparar geles, pomadas, lociones tópicas o similares
pueden usarse como la base. El agente antimicrobiano de la invención
se proporciona preferentemente a una concentración de metal de 20
\mum-10 mM, más preferentemente 100
\muM-1mM. Se recomiendan de una a dos aplicaciones
por día en el área afectada.
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Cuando la composición de la presente invención
se formula como una pomada, loción, gel, crema o similar, para
administración transdérmica, el compuesto activo se mezcla con un
portador adecuado que es compatible con la piel o mucosa humana y
que potencia la penetración transdérmica o transmucosa del compuesto
a través de la piel o mucosa. En la técnica se conocen portadores
adecuados e incluyen, aunque sin limitación, Klucel HF y base
Glaxal, disponibles en Glaxal Canada Limited. Otros vehículos
adecuados pueden encontrarse en Koller y Buri, S.T.P. Pharma
3(2), 115-124, 1987. El portador es
preferentemente uno en el que el ingrediente (o ingredientes)
activo es (son) soluble (s) a temperatura ambiente a la
concentración del ingrediente activo que se usa. El portador debe
tener suficiente viscosidad para mantener al precursor en un área
localizada de la piel o mucosa a la cual se ha aplicado la
composición, sin que se procese o se evapore durante un periodo de
tiempo suficiente para permitir la penetración sustancial del
precursor a través del área localizada de la piel. El portador es
típicamente una mezcla de diversos componentes, por ejemplo,
disolventes farmacéuticamente aceptables y un agente espesante. Una
mezcla de disolventes orgánicos e inorgánicos puede ayudar a la
solubilidad hidrófila y lipófila, por ejemplo agua y un alcohol tal
como etanol. Deseablemente, el portador es uno que, si se formula
como metal:agente complejante al 10% y portador al 90% (en peso) y
se aplica dos veces al día en una cantidad proporcionada de 10
\mug a 10 mg, preferentemente 100 \mug a 1 mg y más
preferentemente 500 \mug a 1 mg de metal en forma de metal:agente
complejante al área afligida, reducirá o eliminará la infección o
los síntomas de la psoriasis.
El portador puede incluir diversos aditivos
usados comúnmente en pomadas, lociones, geles y cremas bien
conocidos en la técnica cosmética y médica. Por ejemplo, pueden
estar presentes fragancias, antioxidantes, perfumes, agentes
gelificantes, agentes espesantes tales como carboximetil celulosa,
tensioactivos, estabilizadores, emolientes, agentes colorantes y
otros agentes similares.
La loción, pomada, gel o crema debe frotarse
minuciosamente en la piel de manera que no sea visible ningún
exceso, y la piel no debe lavarse en esta zona hasta que se haya
producido la mayor parte de la penetración transdérmica,
preferentemente, al menos 15 minutos y, más preferentemente, al
menos 30 minutos después de la aplicación.
Puede usarse un parche transdérmico para
suministrar la composición de la presente invención de acuerdo con
técnicas conocidas. Éste se aplica típicamente durante un largo
periodo, por ejemplo 0,5 a 4 días, aunque típicamente los
ingredientes activos se ponen en contacto con un área superficial
más pequeña, permitiendo una liberación lenta y constante del
ingrediente activo.
\newpage
Varios sistemas de suministro de fármacos
transdérmicos que se han desarrollado y que se usan, son adecuados
para el suministro del ingrediente activo de la presente invención.
La velocidad de liberación se controla típicamente mediante una
difusión matricial, o mediante el paso del ingrediente activo a
través de una membrana de control.
Los aspectos mecánicos de los dispositivos
transdérmicos se conocen bien en la técnica y se explican, por
ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.162.037, 5.154.922,
5.135.480, 4.666.441, 4.624.665, 3.742.951, 3.797.444, 4.568.343,
4.064.654, 5.071.644, 5.071.657, cuyas divulgaciones se incorporan
en el presente documento por referencia. En la Patente Europea
0279982 y en la Solicitud de Patente Británica 2185187 se
proporcionan antecedentes adicionales.
El dispositivo puede ser cualquiera de los tipos
generales conocidos en la técnica que incluyen matrices adhesivas y
dispositivos de suministro transdérmico tipo depósito. El
dispositivo puede incluir matrices que contienen el fármaco que
incorporan fibras que absorben el ingrediente activo y/o portador.
En un dispositivo tipo depósito, el depósito puede definirse por una
membrana polimérica impermeable al portador y al ingrediente
activo.
En un dispositivo transdérmico, el propio
dispositivo mantiene el ingrediente activo en contacto con la
superficie de la piel localizada deseada. En dicho dispositivo, la
viscosidad del portador para el ingrediente activo es menor que con
respecto a una crema o gel. Un sistema disolvente para un
dispositivo transdérmico puede incluir, por ejemplo, ácido oleico,
lactato de alcohol lineal y dipropilenglicol u otros sistemas
disolventes conocidos en la técnica. El ingrediente activo puede
disolverse o suspenderse en el portador.
Para la adhesión en la piel, puede montarse un
parche transdérmico en una cinta adhesiva quirúrgica que tiene un
orifico perforado en el medio. El adhesivo preferentemente se cubre
con un revestimiento de liberación para protegerlo antes del uso.
El material típico adecuado para la liberación incluye polietileno y
papel cubierto con polietileno, y preferentemente silicona cubierta
para facilitar la retirada. Para aplicar el dispositivo, el
revestimiento de liberación se despega simplemente y el adhesivo se
adhiere a la piel del paciente. En la Patente de Estados Unidos
4.135.480, cuya divulgación se incorpora por referencia, Bannon y
col. describen un dispositivo alternativo que tiene medios no
adhesivos para fijar el dispositivo a la piel.
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Las soluciones estériles pueden administrarse
también por vía intravenosa. El ingrediente activo puede prepararse
a una dosis final de 100 \mug a 1 mg, preferentemente de 500
\mug a 1 mg por kg de peso corporal de metal en la forma de
metal:agente complejante como una composición sólida estéril que
puede disolverse o suspenderse en el momento de la administración
usando agua estéril, solución salina u otro medio inyectable estéril
apropiado. Se pretende incluir necesariamente portadores y
aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saporíferos,
edulcorantes, conservantes, colorantes y agentes de recubrimiento
inertes.
El tratamiento de acuerdo con la invención es
únicamente deseable hasta que todos los síntomas de la infección
microbiana hayan desaparecido. Debe tenerse cuidado de no prolongar
el tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado más allá del
cual es necesario no comprometer la existencia de la flora en el
cuerpo.
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Si se desea, los agentes antimicrobianos usados
en la presente invención pueden complementarse o intermezclarse con
agentes antifúngicos conocidos, incluso si el propio agente usado en
la invención tiene actividad antifúngica.
El bismuto:dimercaprol es una composición
preferida: Preparación, proporciones molares, dosificaciones y
toxicidad
Puede prepararse una composición de
bismuto-tiol, tal como bismuto:dimercaprol mediante
cualquier procedimiento convencional. En una realización preferida,
para preparar una solución de 1 ml de bismuto-tiol a
100 mM/5 mM (proporción 2:1), se añadieron 200 \mul de solución
madre de nitrato de bismuto (48,5 mg
Bi(NO_{3})_{3} en 10 ml de propilenglicol) a 795
\mul de propilenglicol. Después de esto, se añadieron 5 \mul de
una solución 1 Molar de tiol (en este caso,
2,3-dimercaptopropanol) a la mezcla y se agitó
vigorosamente. En otra realización, para preparar una solución de 1
ml de bismuto-tiol a 10 mM/20 mM (proporción 1:2),
se añadieron 200 \mul de solución madre de nitrato de bismuto
(48,5 mg Bi(NO_{3})_{3} en 10 ml de
propilenglicol) a 778 \mul de propilenglicol. Después de esto, se
añadieron 20 \mul de una solución 1 Molar de tiol (en este caso
2,3-dimercaptopropanol) a la mezcla y se agitó
vigorosamente. Se añadió hidróxido sódico para solubilizar.
El efecto de someter las soluciones madre de
bismuto:dimercaprol a temperaturas extremas en actividad bacteriana
se ensayó calentando hasta ebullición y esterilizando en autoclave.
Se descubrió que el bismuto:dimercaprol era resistente a la
ebullición, pero se destruía mediante esterilización en autoclave.
La estabilidad de diversas preparaciones de bismuto:dimercaprol
mantenidas a temperatura ambiente y a 4ºC durante largos periodos se
ensayó periódicamente. Se descubrió que el bismuto:dimercaprol era
un compuesto bastante estable. La actividad del bismuto:dimercaprol
es estable durante al menos un mes si se mantiene a 4ºC, pero a
temperatura ambiente (TA) una solución de bismuto:dimercaprol
500/600 \muM perderá al 50% de su actividad en dos semanas. Una
solución de bismuto:dimercaprol 500/150 \muM pierde el 50% de su
actividad a temperatura ambiente en unos pocos días.
Se ha descubierto que la proporción molar ideal
del bismuto con respecto a dimercaprol está en un intervalo de
proporción de aproximadamente 1:2 a 3:1. El bismuto:dimercaprol es
más activo frente a bacterias a 1:2, pero la forma más estable es a
2:1. Pueden usarse diferentes proporciones dependiendo de las
características deseadas de la composición.
Aunque no es posible producir 50 \muM de
Bi^{3+} en solución en H_{2}O, se lleva Bi^{3+} a solución
con dimercaprol 1,2 M presente a pH 9-10. Además,
como el dimercaprol es lipófilo, el bismuto:dimercaprol es soluble
en acetona, etanol, isopropanol, acetonitrilo, DMSO e incluso
1-butanol, pero no en cloroformo, octanol, acetato
de etilo o alcohol isoamílico. Sin embargo, diferentes tioles de
bismuto tienen perfiles de solubilidad únicos.
Basándose en análisis de filtración en gel, el
bismuto:dimercaprol a una proporción 2:1 existe como un policatión.
El bismuto:dimercaprol está cargado muy positivamente en un extremo
lo que ayuda a si hidrosolubilidad en ácido. En el otro extremo, es
lipófilo y por tanto soluble en disolventes no polares.
La afinidad de dimercaprol por Bi^{3+} es
mayor ya que cuando el pH de las soluciones bismuto:dimercaprol
concentradas cae por debajo del intervalo alcalino, se forma un
precipitado amarillo. Bi^{3+} en solitario forma un precipitado
blanco. Después de sedimentar el precipitado, eliminar el
sobrenadante y añadir tampón alcalino reciente, el precipitado se
redisolverá y es activo contra bacterias, indicando que el
precipitado no es Bi^{3+} en solitario sino que es
bismuto:dimercaprol intacto. Esto sugiere que el bismuto:dimercaprol
1:2 puede precipitarse en el estómago ácido, pero se redisolverá en
el intestino grueso. Un recubrimiento entérico para el
bismuto:dimercaprol evitaría dicha precipitación.
Se ha demostrado que la dosis óptima de
Bi^{3+} está en el intervalo de 0,01 mg/kg a 357 mg/kg por día,
no superando la dosis oral y tópica los 500 mg/kg de dimercaprol y
no superando una dosis inyectada los 50 mg/kg de dimercaprol. Esto
concuerda con el régimen prolongado en seres humanos para
Pepto-Bismol® en el que se administran 30 ml (525
mg de subsalicilato de Bismuto) cuatro veces al día (2,1 g/día)
durante 3 semanas. La admisión máxima de subsalicilato de bismuto
en seres humanos es de 4,2 g/día. Este es el equivalente a 18
mg/día de Bi^{3+} en un ratón de 30 g o 600 mg/kg/día o 300 mg/kg
por debajo del límite de detención. La dosis oral máxima de
Bi^{3+} en subsalicilato de bismuto para seres humanos es similar
a la dosis más segura de bismuto:dimercaprol para ratones. Por
tanto, la concentración máxima de Bi^{3+} ya establecida para
otros compuestos terapéuticos de Bi^{3+} no necesita modificarse
para la terapia del bismuto:dimercaprol. Sorprendentemente, el
bismuto:dimercaprol es menos tóxico que los compuestos existentes de
Bi^{3+}, incluso a través del mismo es hasta 1000 veces más
potente contra bacterias. Se ha descubierto que el dimercaprol es
el factor limitante, ya que a dosis elevadas el dimercaprol es
tóxico, con muerte rápida acompañada por temblores graves.
Cuando se inyectó por vía intraperitoneal a
ratones, el bismuto:dimercaprol (DL_{50} = 140 \pm 40 mg
Bi^{3+}/kg) era considerablemente menos tóxico que el
Bi(No_{3})_{3} (DL_{50} = 52 \pm 13 mg
Bi^{3+}/kg) o Bi-cisteína (DL_{50} = 49 \pm
12 mg Bi^{3+}/kg) basándose en experimentos distintos. Los ratones
pueden tolerar 60 mg de Bi^{3+}/kg en forma de
bismuto:dimercaprol por vía intraperitoneal sin signos de morbilidad
o mortalidad durante al menos 5 días. Por lo tanto, Bi^{3+}/kg es
menos tóxico como el quelato de bismuto:dimercaprol que en otros
compuestos, especialmente cuando se proporciona por vía
intraperitoneal.
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Una composición de Bis-tiol
preferida para muchas aplicaciones es bismuto:etanoditiol. Es un
agente antimicrobiano más fuerte que el bismuto:dimercaprol.
Uno de los inconvenientes de usar etanoditiol es
su olor fétido. Sin embargo, cuando se combinan el bismuto y el
etanoditiol éste ya no huele. La mayoría de los otros aspectos del
bismuto:etanoditiol son ventajosos. En comparación con el
bismuto:dimercaprol, el bismuto:etanoditiol es 50 veces más barato y
no es más tóxico. La letalidad del bismuto:etanoditiol en ratones
es muy similar a la del dimercaprol, de acuerdo con las hojas MSDS
(hojas de datos de seguridad de materiales) adjuntas de Aldrich
Chemical Company. El bismuto:etanoditiol es menos tóxico que el
bismuto:dimercaprol simplemente porque se necesita menos cantidad.
También es un compuesto más estable a todas las proporciones molares
y valores de pH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron cultivos de referencia de Bactrol
(Difco Laboratories, Detroit, MI) para ensayar un amplio espectro
de bacterias. Las cepas de Bactrol incluyen Enterobacter
cloacae ATCC 23355, E. coli ATCC 25922, Klebsiella
pneumoniae ATCC 13883, Proteus vulgaris ATCC 13315,
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Serratia
marcescens ATCC 8100, Staphylococcus aureus ATCC 25923,
Streptoccoccus pyogenes ATCC 19615, Enterococcus
faecalis ATCC 29212 y Salmonella typhimurium ATCC 14028.
Otros patógenos entéricos usados fueron E. coli
enterotoxigénica ATCC 43896, E. coli enterohemorrágica
(productora de verotoxina) ATCC 35150, Shigella flexneri
ATCC 12022 y Yersinia enterocolitica ATCC 27729. Los
enterococos resistentes a vancomicina (VRE) y S. aureus
resistente a meticilina (MRSA) fueron cepas clínicas. Las cepas
3-69, B2-5-D1, ATCC
33152 de Legionella pneumophila y el aislado de Glover se
proporcionaron por Binax, Inc. Las bacterias anaerobias incluían
Clostridium difficile ATCC 9698, Bacteroides fragilis
ATCC 23745 y un aislado clínico de Bacteroides fragilis,
Clostridium histolyticum ATCC 19401, Clostridium
perfringens ATCC 13124, Bacteroides ovatus ATCC 8483 y
Actinomyces odontolyticus ATCC 17929. Otra cepa ensayada fue
E. faecium ATCC 2358. Las condiciones de cultivo anaerobio se
establecieron usando el sistema BBL GasPak Plus. Las bacterias
anaerobias se cultivaron en agar de Tripticasa-Soja
que contenía un 5% de sangre de oveja (BBL, Cockysville, MD), seis
cepas clínicas de H. pylori resistentes a antibióticos se
cultivaron en agar
Mueller-Hinton con sangre en BBL Campy Pouch Microaerophilic Systems (Becton Dickinson, Cockeysville, MD).
Mueller-Hinton con sangre en BBL Campy Pouch Microaerophilic Systems (Becton Dickinson, Cockeysville, MD).
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Los estudios de susceptibilidad se realizaron
por varios procedimientos, incluyendo dilución de caldo, dilución
de agar y difusión de agar. Para los estudios de dilución de caldo,
se desarrollaron cultivos iniciadores hasta la mitad de la fase
logarítmica a 35ºC durante 4 h a 200 rpm, y se usaron para preparar
suspensiones patrón 0,5 de McFarland, que se diluyeron
adicionalmente 1:100 (5 x 10^{5} UFC/ml) en medio de caldo
Mueller-Hinton (BBL). Los cultivos se incubaron y
controlaron con respecto a la turbidez en un Avantage Microbiolgy
System (Abbott Laboratories, Irving, TX). La inhibición del
crecimiento se determinó controlando los tiempos de retraso antes
del inicio del crecimiento del cultivo (6) y por cultivo
convencional en placas de bacterias por triplicado a las 24 h de
crecimiento. Los tiempos de retraso de cultivo se obtuvieron a
partir de curvas de crecimiento generadas por ordenador. La CIM
(concentración inhibitoria mínima) se expresó como la menor
concentración de fármaco que inhibía la turbidez durante 24\pm2
h. Los recuentos de bacterias viables (UFC/ml) y los subcultivos se
realizaron por cultivo convencional en placas en Agar Nutriente
(BBL). Para los estudios de difusión de agar, se usó un hisopo
estéril para extender un patrón 0,5 de McFarland sobre Agar
Nutriente. Se pusieron discos de papel absorbente sobre la
superficie de agar. Los discos se impregnaron con hasta 15 \mul de
soluciones que contenían nitrato de bismuto, dimercaprol o ambas
cosas.
Las placas se incubaron durante una noche a
36ºC. El diámetro de la zona de inhibición, incluyendo el diámetro
del disco de 6 mm, se midió con un calibrador vernier. Los estudios
de difusión de agar generalmente se realizaron en agar
Mueller-Hinton II. Se cultivaron cepas de
Legionella y se ensayaron en agar BCYE (HBL). Para los
estudios de dilución de agar (H. pylori y anaerobios), se
preparó agar Mueller-Hinton con sangre que contenía
bismuto:dimercaprol. El medio de agar Mueller-Hinton
fundido se enfrió a 50ºC y se añadió sangre de caballo desfibrinada
a una concentración final del 5%. Se añadió polvo de
bismuto:dimercaprol progresivamente mientras se vertía en las
placas de agar, produciéndose medio de agar con concentraciones
crecientes de bismuto:dimercaprol. Se salpicaron suspensiones
equivalentes a un patrón Nº 1 de MacFarland de H. pylori (10
\mul) en la superficie del agar. Las placas se incubaron en
bolsas Campy a 37ºC durante cinco días. La CIM se expresó como la
mínima concentración de fármaco que inhibía el crecimiento.
Los ensayos bactericidas se realizaron en medio
de caldo. Las concentraciones bactericidas mínimas se registraron
como la concentración de fármaco que reducía el recuento inicial de
bacterias viables en un 99,9% a las 18-24 h de
incubación. Los recuentos de bacterias viables se determinaron por
cultivo convencional en placas en medio de agar apropiado. La
influencia del pH sobre la actividad bactericida se determinó
lavando células E. coli ATCC 25922 en fase logarítmica en
solución salina y ajustando el recuento viable a 10^{9} UFC/ml.
Se prepararon muestras que contenían una concentración 10 mM de los
siguientes tampones al pH indicado: citrato, pH 4; ácido
2[N-morfolino]etanosulfónico (MES), pH
5 y pH 6; ácido
3[N-morfolino]propanosulfónico (MOPS),
pH 7; Tris[hidroximetil]aminometano (TRIS), pH 8 y pH
9. También se usaron tampones fosfato (10 mM) a pH 3 y pH 4. Se
añadió bismuto:dimercaprol a las muestras a 100 \muM. Los cultivos
se incubaron a 36ºC durante 24 h y se muestrearon repetidamente para
el recuento de colonias.
La actividad bactericida del bismuto:dimercaprol
contra E. coli ATCC 25922 se evaluó a varias temperaturas.
Una suspensión salina de 10^{9}/ml/bacterias en fase logarítmica
tardía se incubó con 75/37,5 \muM de bismuto:dimercaprol a 25ºC,
35ºC, 42ºC y 50ºC. La viabilidad de las bacterias se determinó por
cultivo convencional en agar sobre Agar Nutriente (BBL).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó bismuto:dimercaprol (BisBAL) a
proporciones molares comprendidas entre 2:1 y 1:2 añadiendo de 2,5
a 10 \mul de dimercaprol 10 M (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)
a 1 ml de Bi(No_{3})_{3} 50 mM en propilenglicol.
Las muestras se diluyeron en agua o propilenglicol. La concentración
final de propilenglicol se mantuvo a \leq1% para evitar los
efectos antibacterianos confusos. El pH se ajustó por adición de
NaOH 10 N o HCl concentrado. Las muestras se ensayaron semanalmente
con respecto a la estabilidad contra E. coli ATCC 25922 en
cultivos de caldo. Los ensayos de solubilidad implicaban mezclar los
componentes de bismuto:dimercaprol a diversas proporciones molares
y sedimentar los precipitados por centrifugación durante 2 minutos
en una microcentrífuga Eppendorf 5415. El bismuto:dimercaprol
sedimentado se liofilizó en tubos pesados previamente. El peso del
sedimento se midió y se dividió por 20,8 (peso total en mg de
componentes) para obtener el porcentaje de solubilidad. Los
experimentos de titulación implicaban la adición de NaOH a 5 ml de
dimercaprol 100 mM o BisBAL 50/100 mM en agua y el registro del
incremento del pH después de cada adición de hidróxido.
La lipofilia de los
bismutos-tioles se evaluó por separación de dos
fases en 1-butanol. Se prepararon soluciones de
bismuto-tiol a 5/10 mM en agua purificada a pH
9-10 por la adición de NaOH 10 N. Se añadió un
volumen igual de 1-butanol, el tubo se mezcló
vigorosamente durante 30 segundos y se centrifugó por pulsos para
separar las fases líquidas. Se registró la absorbancia
(A_{410nm}) de la solución de color amarillo brillante en las dos
fases en un espectrofotómetro Milton Roy Spectronic 601 UV/VIS a una
longitud de onda de 410 nm. La absorbancia del bismuto:dimercaprol
era mayor en butanol que en agua, y se ajustó a 0,8 de los datos de
absorbancia de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon soluciones madre de
Bi(NO_{3})_{3} 50 mM (Sigma) en propilenglicol
(Sigma). Se añadieron reactivos de tiol y agentes complejantes
obtenidos a partir de Sigma a diversas proporciones. La proporción
molar convencional en la exploración con respecto a la sinergia fue
de 1:2 entre bismuto y tiol. Todas las soluciones se prepararon
diariamente y se mantuvieron a temperatura ambiente, excepto las
usadas en los estudios de estabilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron experimentos de la toxicidad de
bismuto:dimercaprol en ratones hembra Swiss-Webster
de 35 g. Se administró bismuto:dimercaprol por vía oral y por vía
intraperitoneal. Como se muestra en la Tabla 2, los ratones
toleraron 12,5 mg de Bi^{3+} por vía oral (357 mg/kg; 50 dosis
humanas equivalentes) con dosis bastante elevadas de dimercaprol.
Combinadas con Bi^{3+}, las dosis de dimercaprol de 50 mg/kg eran
inocuas, mientras que 1 g/kg mató a todos los ratones en unas pocas
horas. Cuando se administró solo, el dimercaprol a 500 mg/kg mató a
todos los ratones en una hora, y el dimercaprol a 250 mg/kg mató a
uno de cinco ratones.
Se calcula que la dosis DL_{50} oral para el
dimercaprol solo es de 333 mg/kg. La DL_{50} intramuscular para
el dimercaprol solo en ratas es de 86,7 mg/kg (Merck Manual). La
DL_{50} intraperitoneal para el dimercaprol en ratones es de 60
mg/kg. La DL_{50} oral para ratones es más de cinco veces mayor,
supuestamente debido a la absorción limitada del dimercaprol en el
intestino. La DL_{50} oral para el dimercaprol en
bismuto:dimercaprol es incluso mayor a 556 mg/kg. Evidentemente, el
Bi^{3+} reduce la toxicidad oral del dimercaprol. De esta manera,
el dimercaprol es el resto tóxico de las preparaciones orales de
bismuto:dimercaprol, pero no es tan tóxico por vía oral cuando se
combina con Bi^{3+}. De hecho, el dimercaprol administrado por vía
oral en bismuto:dimercaprol es casi 10 veces menos tóxico que el
dimercaprol administrado por vía intraperitoneal.
La dosis intramuscular tóxica umbral para el
dimercaprol en seres humanos es menor de 5 mg/kg (Sulzberger, 1946)
que es una centésima parte del dimercaprol que se toleraba por vía
oral como bismuto:dimercaprol. Estos datos sugieren que la
toxicidad del dimercaprol no debería ser problemática durante la
terapia con bismuto:dimercaprol, ya que la concentración
inhibitoria mínima (CIM) para dimercaprol en bismuto:dimercaprol es
100-500 \mug/kg.
En experimentos adicionales, se expusieron
ratones quemados con K. pneumoniae para investigar la
toxicidad tópica del bismuto:dimercaprol. Cuando se aplicaba
bismuto:dimercaprol a 376/621 mg/kg tópicamente o por debajo de las
escaras, la mortalidad se aceleró en 2-3 días. Sin
embargo, 38,62 mg/kg no aceleraban la mortalidad cuando se
aplicaban tópicamente y 3,8/6,2 mg/kg no afectaban a la mortalidad
cuando se aplicaban tópicamente o por debajo de las escaras. La
letalidad del bismuto:dimercaprol en un modelo de sepsis de
quemaduras era comparable a la observada en modelos orales. Los
datos indican que el umbral para la toxicidad del dimercaprol, por
vía oral o tópica, en forma de bismuto:dimercaprol es mayor que 500
mg/kg, mientras que el umbral de toxicidad sistémica es mayor de 50
mg/kg.
Como desinfectante o para uso en superficies
inanimadas, las concentraciones de bismuto:dimercaprol pueden
exceder los límites expuestos anteriormente. En particular, pueden
usarse concentraciones de hasta 500 mM y superiores para el
Bi^{3+} y de hasta 1 M y superiores para el dimercaprol con fines
desinfectantes. Además, pueden usarse concentraciones tan bajas o
menores de 50 \muM para el Bi^{3+} y 100 \muM para el
dimercaprol para antisépticos o conservantes.
Otra consideración es la toxicidad del
bismuto:dimercaprol para células de mamífero. El bismuto:dimercaprol
no era notablemente citotóxico o proinflamatorio basándose en
estudios animales y otras observaciones informales. No hubo pruebas
de sangre o moco en las deposiciones de animales tratados, ni ningún
signo de irritación por dosis masivas de bismuto:dimercaprol. El
contacto accidental en las manos con pequeñas cantidades de
dimercaprol puede ser bastante irritante, mientras que el
bismuto:dimercaprol no es irritante en la piel incluso a una
concentración de dimercaprol 100 veces mayor. El dimercaprol solo es
muy tóxico y extremadamente irritante para la mucosa gástrica
cuando se aplica como soluciones al 5% (Cattell, 1942). Los
resultados preliminares demostraron además que el
bismuto:dimercaprol no era citotóxico para los neutrófilos, incluso
a concentraciones bacteriostáticas 100x.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sugieren bismuto tioles tales como
bismuto:etanoditiol o bismuto:dimercaprol para aplicaciones virales
tales como herpes. El título de infectividad de adenovirus, ecovirus
y virus sincitial respiratorio no cambió después de 3 horas a 37ºC
con Bi(No_{3})_{3} 50 \muM, dimercaprol 25
\muM (Bismuto-dimercaprol). Sin embargo, la
infectividad de citomegalovirus, virus del herpes simple tipo 1
(HSV-1) y HSV-2 se redujo un 83%,
99,2% y >99,9%, respectivamente. Ni el
Bi(NO_{3})_{3} ni el dimercaprol solo tuvieron un
efecto. Los experimentos in vivo consistían en tratamientos
tópicos (25 \mul) y orales (100 \mul) de ratones sin pelo
infectados por vía cutánea con virus del herpes simple 1. Los
tratamientos se realizaron 3 veces/día durante 5 días. Las lesiones
se evaluaron de 0 a 10 (ulceración zosteriforme severa). Para el
tratamiento tópico se usaron ratones de 8 semanas de edad, 10
tratados con DMSO y 10 tratados con Bi(NO_{3})_{3}
10 mM y dimercaprol 5 mM. El grupo de control tenía un valor de
PMLS de 7,5 el día 6 y una mortalidad del 50% el día 14 en
comparación con un valor de 2,9 el día 6 y una mortalidad del 14% en
el grupo experimental. Por lo tanto, el
bismuto-dimercaprol inactiva la infectividad de
virus del herpes extracelulares y modifica las infecciones de
ratones por el virus del herpes simple tipo 1. La presente invención
permite lo siguiente:
- 1.
- Una formulación antiviral para tratar o suprimir la adquisición de herpes que comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o supresión una cantidad eficaz de un agente antiviral que comprende una formulación antiviral seleccionada entre el grupo constituido por:
- (A)
- una mezcla que comprende (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol, y (ii) un metal del Grupo V o un compuesto del mismo, siendo dicho metal del Grupo V bismuto o un compuesto que contiene bismuto;
- (B)
- un complejo cuya estructura molecular incluye (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol, (ii) un metal del Grupo V o compuesto del mismo, siendo dicho metal del Grupo V bismuto o un compuesto que contiene bismuto; y (iii) un enlace coordinado que une al menos un átomo de azufre del agente complejante que contiene tiol del subpárrafo (B) (i) al metal del subpárrafo (B) (ii); y
- (C)
- una combinación que comprende el complejo del párrafo (B) y al menos una especie seleccionada entre el grupo constituido por (i) un agente complejante que contiene tiol y (ii) un metal del Grupo V o un compuesto del mismo, siendo dicho metal del Grupo V bismuto o un compuesto que contiene bismuto.
- 2.
- El uso de una formulación antiviral seleccionada entre el grupo constituido por:
- (A)
- una mezcla de (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol, y (ii) un metal del Grupo V o un compuesto del mismo, siendo dicho metal del Grupo V bismuto o un compuesto que contiene bismuto;
- (B)
- un complejo sin piritiona cuya estructura molecular incluye (i) un agente complejante que tiene al menos un grupo tiol, (ii) un metal del Grupo V o compuesto del mismo, siendo dicho metal del Grupo V bismuto o un compuesto que contiene bismuto; y (iii) un enlace coordinado que une al menos un átomo de azufre del agente complejante que contiene tiol del subpárrafo (B) (i) al metal del subpárrafo (B) (ii); y
- (C)
- una combinación del complejo del párrafo (B) y al menos una especie seleccionada entre el grupo constituido por (i) un agente complejante que contiene tiol y (ii) un metal del Grupo V o un compuesto del mismo, siendo dicho metal del Grupo V bismuto o un compuesto que contiene bismuto
para la fabricación de un medicamento para uso
en un procedimiento para prevenir o inhibir infecciones por virus
del herpes, que comprende la etapa de:
administrar a un paciente que lo necesita una
cantidad eficaz de dicha formulación.
Claims (9)
1. El uso de una formulación antiviral
seleccionada entre el grupo constituido por
- (1)
- una mezcla que comprende (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol, y (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto;
- (2)
- un complejo cuya estructura molecular incluye (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol, (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto; y (iii) un enlace coordinado que une al menos un átomo de azufre del agente complejante que contiene tiol del subpárrafo (2) (i) con el bismuto del subpárrafo (2) (ii); y
- (3)
- una combinación que comprende el complejo del párrafo (2) y al menos una especie seleccionada entre el grupo constituido por (i) un agente complejante que contiene tiol y (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto,
para la fabricación de un medicamento para
prevenir o inhibir una infección por virus del herpes.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la
proporción molar de bismuto a agente complejante que contiene tiol
está comprendida entre 1:1 y 3:1.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que la
proporción molar de bismuto a agente complejante que contiene tiol
está comprendida entre 1:2 y 3:1.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que la
proporción molar de bismuto a agente complejante que contiene tiol
en dicha formulación antiviral está comprendida entre 2:1 y 3:1.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que una
solución de dicho bismuto:agente complejante que contiene tiol 5:10
mM tiene una absorbancia de luz de al menos 1,5 a una longitud de
onda de 410 nanómetros.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que una
solución de dicho bismuto:agente complejante que contiene tiol 5:10
mM tiene una absorbancia de luz de al menos 10 a una longitud de
onda de 410 nanómetros.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que al
menos un 1% del complejo se reparte desde agua a butanol cuando se
reparte usando volúmenes iguales de agua y butanol a 25ºC y una
solución de dicho bismuto a agente complejante 5:10 mM,
respectivamente.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que al
menos un 10% del complejo se reparte desde agua a butanol cuando se
reparte usando volúmenes iguales de agua y butanol a 25ºC y una
solución de dicho bismuto a agente complejante 5:10 mM,
respectivamente.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que al
menos un agente complejante carece de oxígeno en su estructura
molecular.
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