ES2274236T3 - Complejos novedosos de esteres de acidos grasos de polihidroxialcanos y nacinamida. - Google Patents

Complejos novedosos de esteres de acidos grasos de polihidroxialcanos y nacinamida. Download PDF

Info

Publication number
ES2274236T3
ES2274236T3 ES03729915T ES03729915T ES2274236T3 ES 2274236 T3 ES2274236 T3 ES 2274236T3 ES 03729915 T ES03729915 T ES 03729915T ES 03729915 T ES03729915 T ES 03729915T ES 2274236 T3 ES2274236 T3 ES 2274236T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
octanoate
glyceryl
niacinamide
butylene glycol
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03729915T
Other languages
English (en)
Inventor
Morten Sloth Weidner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astion Dermatology AS
Original Assignee
Astion Dermatology AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30001772&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2274236(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astion Dermatology AS filed Critical Astion Dermatology AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2274236T3 publication Critical patent/ES2274236T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/75—Anti-irritant
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Una composición que comprende un complejo químico que comprende una combinación de: i) un éster de ácido graso en la forma de un monoéster o un diéster de fórmula I o isómeros del mismo, en la que n en fórmula I es 3; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OH, OM, OR'''', O-CO-R'''', alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido y alquenilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada, dado que al menos uno de y como máximo dos de los grupos R1 y R2 son -O-CO-R'''' y al menos uno de los grupos R1 o R2 son OH, y en la que R'''' se selecciona del grupo constituido por alquilo C6-C14 y alquenilo C6-C20, y en la que M es un metal alcalino; y ii) niacinamida, una sal o un derivado de la misma, en la que el derivado de la misma se selecciona del grupo constituido por derivados de niacinamida con una sustitución del anillo con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, NH2, metilo, OR'''''''''''' y SH y de derivados de niacinamida en los que el grupo amida está enla forma de su amida secundaria o su amida terciaria y en los que R'''''''''''' es alquilo C1-C4.

Description

Complejos novedosos de ésteres de ácidos grasos de polihidroxialcanos y niacinamida.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a componentes químicos y composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un éster de ácidos grasos de un polihidroxialcano y un derivado carboxi de piridina. Su aplicación terapéutica como agentes para supresión de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias con efectos antimicrobianos adicionales, tales como acciones bactericidas o fungicidas, tales como acciones bactericidas o fungicidas, se describen en el presente documento.
Antecedentes de la invención
La hipersensibilidad se define como un estado de reactividad alterada en la cual el cuerpo reacciona con una respuesta inmune exagerada frente a una sustancia (antígeno). La hipersensibilidad puede estar causada por antígenos exógenos o endógenos. Las reacciones de hipersensibilidad subyacen bajo un gran número de enfermedades. Entre estas, las afecciones alérgicas y autoinmunes son de gran importancia. Se da una clasificación de las enfermedades de hipersensibilidad en el libro de texto Clinical Medicine (Kumar, P. y Clark, M.: "Clinical Medicine", 3ª edición, p. 147-150, 1994, Bailliere Tindall, Londres).
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I (reacciones alérgicas mediadas por IgE) están causadas por alérgenos (antígenos exógenos específicos), por ejemplo polen, polvo de las casas, caspa animal, mohos, etc. Las enfermedades alérgicas en las cuales las reacciones de tipo I juegan un papel significativo incluyen asma, eczema (dermatitis atópica), urticaria, rinitis alérgica y anafilaxis.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II están causadas por anticuerpos unidos a superficie celular o tisular (IgG e IgM) y juegan un papel significativo en la patogénesis de miastenia gravis, síndrome del buen pasto y anemia perniciosa Addisoniana.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III (complejo inmune) están causadas por autoantígenos o antígenos endógenos, tales como ciertas bacterias, hongos y parásitos. Las enfermedades en las cuales las reacciones de hipersensibilidad de tipo III juegan un papel significativo incluyen lupus eritematoso, artritis reumatoide y glomerulonefritis.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV (retardada) están causadas por antígenos unidos a células o tejidos. Este tipo de hipersensibilidad juega un papel significativo en un número de afecciones, por ejemplo enfermedad injerto-contra-hospedador, lepra, dermatitis de contacto y reacciones debidas a picaduras de insectos.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I a tipo IV son todas reacciones alérgicas de forma clásica, las cuales pueden conducir a liberación de histamina. Sin embargo, las reacciones de hipersensibilidad son también aquellas, donde la liberación de histamina se activa a través de la acción directa de "sustancias activadoras" con la membrana celular. Ejemplos de "sustancias activadoras" son, pero no se limitan a, toxinas, constituyentes de comida y ciertos fármacos.
Un número de clases de fármacos están disponibles para el tratamiento de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. Entre éstas, los corticosteroides son algunos de los fármacos más ampliamente usados. Los corticosteroides ejercen principalmente su acción farmacológica inhibiendo no selectivamente la función y proliferación de clases diferentes de células inmunes dando como resultado supresión de reacciones de hipersensibilidad. Desafortunadamente, los corticosteroides están asociados con un número de efectos secundarios graves, por ejemplo inmunosupresión, osteoporosis y atrofia de la piel. Fármacos alternativos están asociados con toxicidad grave. Hay una fuerte necesidad de alternativas efectivas y más seguras a los fármacos antiinflamatorios existentes.
A menudo hipersensibilidad o enfermedad inflamatoria como se describe anteriormente está asociada con o incluso está causada por bacterias, hongos o virus patógenos. Un número de bacterias y hongos patógenos juegan un papel esencial en el desarrollo de una plétora de enfermedades, incluyendo enfermedades de la piel. Por ejemplo, la dermatitis atópica, la cual se considera ampliamente como un trastorno cutáneo inflamatorio está asociada a menudo con infecciones secundarias, por ejemplo con Staphylococcus aureus, ocasionando así agravamiento de los síntomas. De forma similar, la dermatitis seborréica de enfermedad eczematosa facial está asociada con infecciones fúngicas, causadas típicamente por Pityrosporum ovale. Hoy, tales enfermedades cutáneas se tratan a menudo con corticosteroides. Los antibióticos se pueden aplicar también, pero hoy la aplicación tópica de antibióticos tradicionales se limita debido al riesgo de efectos adversos y al desarrollo de cepas resistentes de microorganismos, las cuales pueden causar problemas graves.
El herpes labial (llagas frías) está principalmente asociado con inflamación desagradable y ampollas que se encuentran en los labios y la cara como los síntomas principales, pero la causa de la enfermedad es una infección viral con Herpes simplex tipo 1. De forma similar, el acné vulgar es una enfermedad inflamatoria de las glándulas sebáceas y de los folículos pilosos de la piel, pero una causa principal de la enfermedad es una infección bacteriana con Propionibacterium acnes.
Las infecciones se tratan con antibióticos con diversos mecanismos específicos de acción y a menudo asociados con efectos adversos desagradables. Desafortunadamente los antibióticos a menudo ocasionan el desarrollo de resistencia. Las cepas resistentes de bacterias, las cuales son prácticamente intratables, son un problema creciente debido al uso generalizado de antibióticos.
Obviamente, hay una fuerte necesidad de antibióticos más seguros y tratamientos que combinen efectos antibacterianos, antivíricos o antifúngicos con efectos antiinflamatorios que alivien síntomas.
Se ha encontrado que niacinamida, la cual se conoce también como nicotinamida, es un potente inhibidor de poli(ADP-ribosa)polimerasa.
Poli(ADP-ribosa)polimerasa, también conocida como poli(ADP-ribosa)sintetasa o poli(ADP-ribosa)transferasa es una enzima nuclear que cataliza la modificación postraduccional de proteínas nucleares mediante anclaje covalente de restos de ADP-ribosilo derivados de NAD^{+} con una liberación acompañante de amida de ácido nicotínico. Las proteínas aceptoras preferidas son histonas nucleares, cuya poli-ADP-ribosilación induce alteraciones locales en la arquitectura de los dominios de cromatina.
Se ha hallado que los inhibidores de poli(ADP-ribosa)polimerasa suprimen reacciones de hipersensibilidad e inflamación. Así, Ungerstedt y col. (Clin. Exp. Immunol. enero de 2003; 131(1): 48-52) hallaron que la niacinamida inhibe la expresión en sangre humana entera de las citoquinas proinflamatorias IL-1\beta, IL-6, IL-8 y TNF-\alpha. Esto puede explicar algunos de los efectos benéficos comunicados, por ejemplo, en la profilaxis de la agravación de diabetes y síntomas de osteoartritis como se explicó por McCarthy y col. (Med Hypotheses. octubre de 1999; 53(4): 350-60). Hasta niacinamida y derivados de carboxipiridina similares se consideran como agentes antiinflamatorios suaves y especulativos, lo cual es también el porqué no están actualmente en uso clínico establecido.
El documento JP 964497 describe el uso de niacinamida para evitar moho y para usar como un conservante alimentario. No hay mención de uso medicinal o uso como antibiótico.
Las propiedades desinfectantes de ácidos grasos se han reconocido por más de un siglo. El uso de jabón de barra es un ejemplo práctico de esto, el cual junto a solubilización de suciedad proporciona también un grado suave de desinfección de la piel. Este reconocimiento del uso preferible de ciertos ácidos grasos o derivados de los mismos para inhibición de microorganismos se ejemplifica mediante el documento US 4.002.775, el cual describe el uso de ácidos grasos y derivados específicos como agentes antimicrobianos en relación con la conservación de comida.
El documento EP 465423 describe una composición farmacéutica para matar microorganismos que contienen ácidos grasos y monoglicéridos de los mismos. Los ésteres de ácidos grasos de otros glicoles no se describen y la combinación o formación de complejos con derivados de carboxipiridina no se menciona. Por lo tanto la relevancia para la presente invención es limitada.
El mismo es el caso con el documento WO 9820872, el cual describe un procedimiento para contrarrestar infección de la mucosa genital de un mamífero aplicando composiciones que contienen ácidos grasos de C_{6} a C_{8} o monoglicéridos o ésteres de alcoholes grasos de los mismos a la mucosa genital.
El documento US 5.231.087 describe un procedimiento de tratar ciertas enfermedades y tumores de la piel con ésteres y amidas de ácidos monocarboxílicos que tienen de 9 a 18 átomos de carbono. Los ésteres propuestos incluyen ésteres de una amplia diversidad de alcoholes que oscila de alcoholes monohídricos hasta ésteres de sacáridos y polietilenglicol, los cuales están completamente aparte del alcance de la presente invención. Además no hay descripción de combinación o formación de complejo con derivados de carboxipiridina.
La combinación de derivados de piridina y ésteres de ácidos grasos se discute en la bibliografía de patentes, pero la combinación específica de niacinamida o un derivado de la misma y un éster de ácido graso de glicerilo no se describe:
El documento WO 02/05850 describe la combinación de ésteres de ácidos grasos de glicerilo en combinación con etionamida y el uso de esta combinación en el tratamiento de inflamación. Etionamida es diferente de niacinamida o un derivado de la misma.
El documento WO 01 03696 describe la combinación de un éster de ácido graso de glicerilo en combinación con vitamina 86 u el uso de esta combinación en el tratamiento de inflamación. La vitamina B6 es diferente en naturaleza de niacinamida o un derivado de la misma.
El documento WO 96/34858 describe la combinación de niacina o un niacinalcohol y un éster de ácido graso en el tratamiento de inflamación. La niacina es diferente de niacinamida o un derivado de la misma con respecto a su acción farmacológica.
El documento JP9194306 describe nicotinamida usada como un componente activo por separado o en combinación con un éster de ácido graso de sacarosa para proporcionar actividad antiséptica. El éster de ácido graso de sacarosa es diferente de un éster de ácido graso de glicerilo.
Como se reconoce por la presente invención, hay una necesidad de agentes que proporcionan efectos terapéuticos combinados antiinflamatorios y antimicrobianos en una forma eficiente y sin los efectos adversos asociados con medicación existente.
Sumario de la invención
El presente inventor ha encontrado que una combinación de un éster de ácido graso de fórmula I y niacinamida o un derivado de la misma suprime significativamente reacciones inflamatorias. Ambos de estos grupos de componentes de los complejos de la invención mantienen la ventaja de que son no tóxicos y muy bien tolerados comparados con fármacos antiinflamatorios existentes, los cuales están generalmente asociados con efectos adversos graves y limitadores del tratamiento. Los datos experimentales presentados en el ejemplo 111 demuestran que los efectos antiinflamatorios sorprendentes y poderosos de los complejos de la invención se deben a un efecto sinérgico entre los componentes de los complejos de la invención. A la dosis que da efecto máximo en un modelo de ratón reconocido de inflamación dérmica el complejo de la invención dio un 65% más inhibición de inflamación que la suma del efecto de la misma cantidad de los componentes cuando se administran solos. Este efecto sinérgico claro lo hace posible por esta combinación de dos sustancias seguras y no tóxicas para dar exactamente el mismo efecto inflamatorio que 17-valerato de betametasona, uno de los esteroides tópicos más fuertes usados para tratar enfermedades cutáneas, el cual sólo se puede usar durante unas pocas semanas cada vez debido a efectos dañinos sobre la piel, incluyendo atrofia y heridas incurables. Hoy no existen alternativas seguras para tales productos y los complejos de la invención pueden revolucionar el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. En otro estudio animal (ejemplo 112) que simula enfermedad cutánea inflamatoria crónica, la cual es particularmente difícil de tratar, se probó otro complejo de acuerdo con la invención frente a 17-valerato de betametasona. En este modelo farmacológico los esteroides suaves como hidrocortisona no tienen efectos medibles. Todas las tres dosis del complejo de la invención dieron una inhibición estadísticamente significativa y dosodependiente de inflamación y en la dosis más alta, la cual puede usarse con seguridad de forma realista en seres humanos, el complejo dio una inhibición mayor del 60% de la inflamación dérmica que 17-valerato de betametasona (p = 0,0089, prueba U de Mann-Whitney). En este estudio ambas sustancias se administraron en la dosis máxima que se puede administrar de forma realista a humanos, con la diferencia principal de que en el caso del complejo de la invención, no se pueden anticipar reacciones tóxicas o adversas, simplemente porque los componentes de los complejos son moléculas biológicas compatibles con el organismo humano. De acuerdo con ello, la combinación de un éster de ácido graso de un polihidroxialcano y un derivado de carboxipiridina son de uso generalmente en la inmunomodulación de un mamífero, tal como un ser humano. Además, tales combinaciones de componentes poseen propiedades antibacterianas y fungicidas de amplio espectro, haciéndolas de este modo altamente relevantes para el tratamiento de un gran número de enfermedades infecciosas y enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo aquellas enfermedades asociadas con infecciones secundarias, lo cual es un problema común con enfermedad inflamatoria crónica. El presente inventor proporciona datos en el presente documento que demuestran efectos sinérgicos también en relación con efectos antimicrobianos. Como se demuestra en el ejemplo 113 podía establecerse una concentración inhibidora mínima (CIM) contra 5 organismos para el complejo, mientras los componentes individuales a los niveles presentes en el complejo no podían manifestar efecto medible alguno. De forma interesante, el complejo específico en cuestión fue capaz de suprimir significativamente una bacteria multirresistente (Staphylococcus aureus resistente a miticilina).
Contrariamente a los agentes terapéuticos existentes, tales como fármacos corticosteroides o fármacos antiinflamatorios no esteroídicos, los complejos químicos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención tienen la ventaja de no estar asociándose probablemente con cualesquiera efectos secundarios graves, ya que todos sus componentes son no tóxicos y bien tolerados por el organismo en las dosis farmacológicamente relevantes.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un complejo químico de una composición farmacéutica que comprende:
i) un éster de ácido graso de fórmula I o isómeros del mismo,
1
en la que n es 3;
cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, OH, OM, OR', O-CO-R', alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido y alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido,
\newpage
dado que al menos uno de y como máximo dos de los grupos R^{1} y R^{2} son -O-CO-R' y al menos uno de los grupos R_{1} o R_{2} es OH, y
en la que R' se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido y alquenilo C_{6}-C_{20} opcionalmente sustituido, y en la que M es un metal alcalino; y
ii) niacinamida, una sal o un derivado de la misma, en la que el derivado de la misma se selecciona del grupo constituido por derivados de niacinamida con una sustitución del anillo con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, NH_{2}, metilo, OR''' y SH y de derivados de niacinamida en los que el grupo amida está en la forma de su amida secundaria o su amida terciaria y en los que R''' es alquilo C_{1}-C_{4}.
Los complejos químicos y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden emplear para aplicaciones terapéuticas tales como i) inmunomodulación, ii) el tratamiento de enfermedades de hipersensibilidad; iii) el tratamiento de enfermedades inflamatorias, iv) el tratamiento de reacciones y afecciones alérgicas mediadas por IgE; v) el tratamiento de trastornos autoinmunes; vi) el alivio del dolor; vii) el tratamiento de enfermedades infecciosas, por ejemplo infecciones bacterianas, virales, o fúngicas y viii) el tratamiento de la inflamación asociada con
cáncer.
Un aspecto importante de la invención se refiere al uso de una combinación de un éster de ácido graso como se define anteriormente y niacinamida en sal o un derivado de o un derivado de la misma como se define anteriormente para la preparación de un producto para el tratamiento de infecciones o enfermedades asociadas con infecciones seleccionadas del grupo que consta de infecciones microbianas, infecciones víricas, infecciones causadas por parásitos, infecciones causadas por hongos en un mamífero, tal como un ser humano, así como a un procedimiento para el tratamiento de infecciones o enfermedades asociadas con infecciones seleccionadas del grupo constituido por infecciones microbianas, infecciones víricas, infecciones causadas por parásitos, infecciones causadas por hongos en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un éster de ácido graso como se define anteriormente y niacinamida o un derivado de la misma, o un complejo que comprende dicha combinación en dicho mamífero.
De interés particular es el tratamiento de infecciones víricas y microbianas o de enfermedades asociadas con infecciones causadas por virus o una bacteria.
Aún aspectos adicionales se refieren a actividad de anti-hipersensibilidad y actividad anti-inflamatoria de dicha combinación de éster de ácido graso y niacinamida o un derivado de la misma, razón por la cual dicha invención se refiere también a un procedimiento para la supresión de hipersensibilidad y/o reacción inflamatoria en un mamífero, tal como el tratamiento de una enfermedad y trastorno asociado con hipersensibilidad y/o reacciones inflamatorias. El tratamiento de hipersensibilidad y/o enfermedades de la piel inflamatorias está incluido en el presente documento en general y en particular con respecto al tratamiento de prúrito, urticaria, de eczema atópico, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, acné, rosácea, alopecia, vitíligo y/o soriasis.
En aspectos aún adicionales, el tratamiento de afecciones de hipersensibilidad y/o inflamatorias se refiere al tratamiento de reacción alérgica mediada por IgE en general y en particular con respecto a asma, rinitis alérgica, y/o anafilaxia; un procedimiento para el tratamiento de enfermedad autoinmune y/o enfermedad inflamatoria crónica en general y en particular con respecto a diabetes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, gota u osteoartritis; un procedimiento para el tratamiento de cáncer; y para un procedimiento para el alivio del dolor; comprendiendo cada procedimiento la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un éster de ácido graso de fórmula I y una niacinamida y un derivado de la misma, o un complejo o composición que comprende dicha combinación a un mamífero, tal como un ser humano.
En aspectos aún adicionales, la combinación de un éster de ácido graso y niacinamida o un derivado de los mismos como se describe en el presente documento es para usar como un suplemento dietético o un cosmético, tales como por ejemplo para el tratamiento cosmético de afecciones seleccionadas del grupo que consta de acné, piel propensa a acné, piel irritada, piel seca, enrojecimiento de la piel, piel rugosa o escamosa, quemadura solar o como un agente antiséptico, desinfectante, agente bacteriostático, agente bactericida, agente protector, y/o agente regenerador.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona datos en el presente documento que indican que una combinación de un éster de ácido graso de fórmula I reduce sinérgicamente la inflamación en modelos de prueba in vivo bien establecidos de tanto inflamación aguda como crónica. La reducción de inflamación fue comparable a o incluso superior a uno de los esteroides tópicos más fuertes en uso clínico y dosis terapéuticamente relevantes de 17-valerato de dexametasona. Consecuentemente, la combinación de ésteres de ácidos grasos de polihidroxialcanos y derivado de carboxipiridina es inesperadamente efectiva en suprimir hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. Además, sorprendentemente, las presentes combinaciones de acuerdo con la invención se proporcionaron para ser efectivas en inhibir el crecimiento de un número de microorganismos, incluyendo Candida albicans, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Streptococcus faecalis y Trichophyton rubrum. Sin embargo, cada uno de los componentes probados individuales del complejo no inhibiría crecimiento, razón por la cual la presente combinación de ésteres de adición grasa de polihidroxialcanos y de derivado de carboxipiridina parece tener un efecto sinérgico también con respecto a supresión de crecimiento microbiano. También más sorprendentemente, el presente inventor encontró que combinaciones de acuerdo con la invención inhibieron el crecimiento de Staphylococcus aureus resistentes.
Así, la combinación de un éster de ácido graso de fórmula I como se define anteriormente y niacinamida, una sal o derivado de la misma como se define anteriormente suprime significativamente reacciones de hipersensibilidad y/o reacciones inflamatorias. Tales complejos químicos son novedosos y proporcionan un efecto antihipersensibilidad y antiinflamatorio sorprendentemente bueno con un perfil de seguridad sorprendentemente bueno. Simultáneamente, los complejos de la invención proporcionan fuertes efectos antimicrobianos, especialmente en aplicación tópica, con un espectro sorprendentemente amplio de actividad contra bacterias y hongos patógenos y con una toxicidad sorprendentemente baja para seres humanos que proporciona un perfil de seguridad excelente. Así los complejos químicos o composiciones de la invención son virtualmente no tóxicos y aún muy efectivos terapéuticamente.
De acuerdo con la invención, dicha combinación de un éster de ácido grado y niacinamida o un derivado de la misma se puede proporcionar en forma de un complejo químico. Sin limitarse a una teoría particular, la combinación se proporciona ventajosamente como un complejo químico para propósitos de lograr mezclas homogéneas de los dos agentes, afectando positivamente de este modo el efecto terapéutico resultante. Además, dicha combinación de un éster de ácido graso de fórmula I y niacinamida o un derivado de la misma se puede proporcionar como una composición farmacéutica, suplemento dietético o un cosmético, en el que dicha combinación puede estar en una forma de complejo químico o presisamente en mezclas de los dos agentes individuales. En algunas realizaciones de la misma, dicha combinación de un éster de ácido graso de fórmula I y niacinamida o un derivado de la misma pueden cada una proporcionarse en composiciones separadas.
Tales combinaciones de éster de ácido graso de fórmula I y niacinamida o un derivado de la misma así como composiciones y complejos químicos de dicha combinación son novedosos y proporcionan un efecto sorprendentemente efectivo anti-hipersensibilidad y antiinflamatorio con un perfil de seguridad sorprendentemente bueno. Así los complejos químicos o composiciones de la invención son virtualmente no tóxicos y aún muy efectivos terapéuticamente.
El presente inventor propone la hipótesis de que el índice terapéutico muy ventajoso de la combinación de un éster de ácido graso de éster de fórmula I y niacinamida o un derivado de la misma en comparación con los fármacos anti-hipersensibilidad individual o antimicrobianos se debe a cualesquiera efectos sinérgicos o efectos complementarios entre los componentes de las combinaciones. Así, esto da como resultado una menor carga tóxica en el cuerpo en comparación con cualquier compuesto químico, mientras que aún consigue un efecto terapéutico sorprendentemente bueno.
La invención se basa, al menos en parte, en la sinergia entre la niacinamida y un derivado de la misma y éster de ácido graso de fórmula I y en la comparación con cada componente. Esta sinergia sorprendente permite a la combinación de cualquier éster de ácido graso de fórmula I con niacinamida o un derivado de la misma lograr el efecto deseado a dosis mucho menores de las que nunca se anticiparon. Además, la sinergia permite el uso de un éster de ácido graso de fórmula I o niacinamida o un derivado de la misma no usado previamente para el efecto deseado debido a las altas dosis requeridas para lograr dicho efecto. Aún adicionalmente, esta sinergia permite el uso de compuestos, los cuales no se usan debido a la toxicidad asociada con dosis terapéuticamente efectivas.
La presente invención proporciona un complejo químico o una composición farmacéutica que comprende:
i) un éster de ácido graso de fórmula I o isómeros del mismo,
2
en la que n es 3;
cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, OH, OM, OR', O-CO-R', alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido y alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido,
dado que al menos uno de y como máximo dos de los grupos R^{1} y R^{2} son -O-CO-R' y al menos uno de los grupos R_{1} o R_{2} es OH, y
en la que R' se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido y alquenilo C_{6}-C_{20} opcionalmente sustituido, y en la que M es un metal alcalino; y
ii) niacinamida, una sal o un derivado de la misma, en la que el derivado de la misma se selecciona del grupo constituido por derivados de niacinamida con una sustitución del anillo con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, NH_{2}, metilo, OR''' y SH y de derivados de niacinamida en los que el grupo amida está en la forma de su amida secundaria o su amida terciaria y en los que R''' es alquilo C_{1}-C_{4}.
El término "complejo químico" se desea para incluir la definición definida por la IUPAC que se lee como sigue:
"Una entidad molecular formada por asociación suelta que implica dos o más entidades moleculares componentes (iónicas o sobrecargadas) o las especies químicas correspondientes. El enlace entre los componentes es normalmente más débil que en un enlace covalente". (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2ª edición (1997)).
Así, el término "complejo químico" se desea para significar cualquier combinación de las moléculas componentes en el contexto de la definición de la IUPAC. No se desea implicar una asociación iónica o asociación covalente entre los componentes. Además como se usa en el presente documento, el complejo químico de la presente invención se refiere a un compuesto obtenible a partir de la combinación de niacinamida o un derivado de la misma y un éster de ácido graso de fórmula I.
La implementación práctica y técnica del complejo químico de la IUPAC es que el producto es homogéneo al nivel molecular y no consta por ejemplo de microfases. Un procedimiento apropiado para estudiar un complejo químico variará de complejo a complejo pero procedimientos típicos son difracción de rayos x, calorimetría de exploración diferencial y microscopía electrónica.
Como se menciona, la niacinamida puede estar sustituida opcionalmente. El término "opcionalmente sustituido" se desea para querer decir la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen con otro átomo, grupo químico o entidad, llamados sustituyentes. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes incluyen carbonilo, formilo, amino, hidroxilo, halógeno, nitro, sulfono, sulfanilo, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilo, amino, mono- y di(alquil C_{1}-C_{6})amino; carbamoílo, mono- y di(alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfoniloxi C_{1}-C_{6}, dihalogenoalquilo C_{1}-C_{6}, triahalogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, oxo, carboxilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, donde arilo y heteroarilo representan sustituyentes que se pueden sustituir 1-5 veces con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, hidroxi amino o halógeno. En general, los sutituyentes anteriores pueden ser susceptibles a sustitución adicional opcional.
El término "alquilo C_{1}-C_{20}" se desea para querer decir una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada en la que las cadenas más largas tienen de uno a veinte átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, undecanilo, docecilo, etc. Una cadena de hidrocarburo ramificada se desea para querer decir un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido en cualquier carbono con una cadena de hidrocarburo. El alquilo C_{1}-C_{20} de la presente invención puede estar opcionalmente
sustituido.
El término "alquenilo C_{2}-C_{20}" se desea para querer decir una cadena de hidrocarburo insaturada lineal o ramificada con uno o dos dobles enlaces y en la que las cadenas más largas tienen de uno a veinte átomos de carbono. Una cadena de hidrocarburo ramificada se desea para querer decir un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido en cualquier carbono con una cadena de hidrocarburo. El alquenilo C_{2}-C_{20} de la presente invención puede opcionalmente estar sustituido.
El término "alcoxilo C_{1}-C_{20}" se desea para querer decir una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada en la que las cadenas más largas tienen de uno a veinte átomos de carbono, tales como metoxi, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, isopentoxilo, hexosilo, heptoxilo, octoxilo, etc. Una cadena de hidrocarburo ramificada se desea para querer decir alquilo C_{1}-C_{20} sustituido en cualquier carbono con una cadena de hidrocarburo. El alquilo C_{1}-C_{20} de la presente invención puede opcionalmente estar sustituido.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Acerca del derivado ácido graso de la invención, se entenderá que las realizaciones adecuadas incluyen aquellas en las que al menos uno de los R_{1}, R_{2} y R_{3} es OH. Además, realizaciones aún interesantes incluyen aquellas en las que como máximo dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} es O-CO-R', preferiblemente un grupo tal. Así, se prevén mono- o diésteres de ácidos grasos de fórmula I. En algunas realizaciones de los mismos, se pueden esterificar dos ácidos grasos diferentes al polihidroxialcano y en otras realizaciones los ácidos grasos son idénticos.
Además, está entendiéndose que el grupo éster, O-CO-R', se puede reemplazar mediante el grupo éter, -OR'. Así, en un aspecto adicional de la invención, las composiciones o complejos químicos de la invención comprenden un alquiléter de un polihidroxialcano.
Como se establece, los ésteres de acuerdo con la fórmula I comprenden al menos un grupo éster, O-CO-R', en el que R' es un alquilo o un alquenilo con una longitud de cadena de carbono de como mucho 20 átomos de carbono. Sin embargo, en realizaciones adecuadas de la invención, el R' es más corto de veinte átomos de carbono o más largo de uno o dos átomos de carbono. Así, en diversas realizaciones separadas R' se selecciona de alquilo C_{3}-C_{18} y alquenilo C_{3}-C_{18}; alquilo C_{4}-C_{16} y alquenilo C_{4}-C_{16}; alquilo C_{4}-C_{16} y alquenilo C_{4}-C_{16}; alquilo C_{4}-C_{16} y alquenilo C_{4}-C_{16}; alquilo C_{6}-C_{12} y alquenilo C_{4}-C_{12}; alquilo C_{6}-C_{10} y alquenilo C_{6}-C_{10}; alquilo C_{2}-C_{10} y alquenilo C_{2}-C_{10}; y alquilo C_{4}-C_{10} y alquenilo C_{4}-C_{10}.
Como se menciona, cada R^{1} y R^{2} se puede seleccionar independientemente a partir del grupo que consta de H, OH, OM, OR', O-CO-R', alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido y alquenilo C_{2}-C_{20} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, en los que M es un metal alcalino, tal como sodio, potasio o amonio.
En algunas realizaciones adecuadas, el grupo, O-CO-R' es un resto aciloxi derivado de un ácido, HO-CO-R', que se puede seleccionar del grupo constituido por ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido \alpha-linolénico, ácido \gamma-linolénico y ácido ricinoleico.
Además, el O-CO-R' puede ser un resto aciloxi derivado de un ácido, HO-CO-R', seleccionado del grupo constituido por todo el ácido cis-5,8,1,14,17-eicopentaenoico y ácidos docosahexaenoicos (DHA).
Como se establece, el éster de ácido graso está conectado con un polihidroxialcano de longitud de carbono tal que n es 3. Ejemplos típicos de polihidroxialcanos de interés incluyen propilenglicol y glicerol.
El éster de ácido graso de fórmula I, para propósitos ilustrativos, se pueden seleccionar del grupo constituido por etilenoglicil-1-hexanoato, etilenoglicil-1-(4-noneoato), gliceril-2-(5-etil-octanoato), trimetilenglicil-1-dodecanoato-2-dodecanoato, trimetilenglicil-1-octadecanoato-2-(5,7,9-heptadecatrienato), propilenglicil-2-(3-metil-decanoato), 1,2-butilenglicil-1-hexanoato-2-hexanoato, etilenoglicil-1-octanoato, etilenoglicil-1-octanoato-4-(3-etilhexanoato), gliceril-1-decanoato-2-decanoato, 1,4-butilenglicil-1-octanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-heptadecanoato-2-heptadecanoato, propilenglicil-1-undecanoato-2-undecanoato, propilenglicil-1-(7,10-octa-decadienoato-2-octanoato, gliceril-2-(8,
11,14-eicosatrienoato), etilenglicil-1-decanoato-2-hexanoato, etilenglicil-1-(4-tetradecanoato), gliceril-1-octanoato-3-undecanoato, gliceril-1-(4-nonenoato)-3-hexanoato, trimetilglicil-1-octanoato, trimetilglicil-1-undecanoato, propilenglicil-1-hexanoato, propilenglicil-2-(3-metildecanoato), 1,2-butilenglicil-2-octanoato, 1,2-butilenglicil-1-nonanoato-2-octanoato, 1,3-butilenglicil-1-decanoato-3-octanoato, 2,3-butilenglicil-2-dodecanoato, 2,3-butilenglicil-2-octanoato-3-octanoato, etilenglicil-1-(3,6-octadecadienoato)-2-octanoato, etilenglicil-1-(8-metil-3,6-octadecadienoato), gliceril-1-(4,6,10-eicosatrienoato)-2-(4,5-10-eicosatrienoato), gliceril-1-(8-octadecanoato)-3-heptanoato, trimetilglicil-2-(4-metil-2,8-eicosadienoato), propilenglicil-1-nonanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-(4-metil-hexanoato), 1-ol-2,3-butilenglicil-1-(3-octenoato), 1,4-butilenglicil-1-dodecanoato, 1,4-butilenglicil-1-decanoato-4-decanoato, gliceril-2-(3,
5,7-hexadecatrienoato), gliceril-1-octanoato, gliceril-2-octanoato, gliceril-1-octanoato-2-octanoato, gliceril-2-(3,5,7-hexadecatrienoato), gliceril-1-(3-etil-2-metil-8,10-eicosadienoato)-2-octanoato, propilenglicil-1-(2,4-etil-6-tetradecanoato)-2-(8,12-hexadecanoato), 1,2-butilenglicil-1-decanoato, 1,2-butilenglicil-1-heptadecanoato-2-(4,8-heptadeca-
dienoato), 1,2-butilenglicil-1-(8-etil-4-metil-6,16-octanodecadienoato), gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato),
propilenglicil-1-nonanoato-2-decanoato, trimetilenglicil-1-octanoato-2-(4-etil-decanoato), 1,3-butilenglicil-1-undecanoato, 1,3-butilenglicil-3-hexanoato, 1,3-butilenglicil-1-octanoato-3-octanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-undecanoato-2-undecanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-(2-etil-nonanoato)-2-hexanoato, gliceril-2-octanoato, gliceril-1-octanoato-2-octanoato, 1,4-butilenglicil-1-octanoato-4-heptanoato, 2,3-butilenglicil-2-dodecanoato-3-heptanoato, 1,4-butilenglicil-1-(6,10,12,18-tetradecantetraenoato)-4-(4,8-dimetil-6,13-eicosadienoato), 1,4-butilenglicil-1-(2-etil-octanoato)-4-(4-nonenoato), gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), etilenoglicil-1-octanoato, etilenoglicil-1-octanoato-4-(3-etil-hexanoato), gliceril-1-octanoato, gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), trimetilenglicil-2-(4-metil-2,8-eicosadienoato), propilenglicil-1-nonanoato, gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), propilenglicil-1-(2,4-etil-6-tetradecanoato)-2-(8,12-hexadecanoato), 1,2-butilenglicil-1-decanoato, 1,2-butilenglicil-2-octanoato, 1,4-butilenglicil-1-decanoato-4-decanoato, etilenglicil-1-decanoato-2-hexanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-(2-etil-nonanoato)-2-hexanoato, gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), derivados y sales de los mismos.
En las realizaciones actualmente preferidas de la invención, el éster de adición grasa de la invención es 1-gliceril-monocaprilato racémico, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro y niacinamida, preferiblemente cuando se proporciona en una razón molar 2:7 o 1:14.
Como se usa en el presente documento, la niacinamida o un derivado de la misma incluyen sales de compuestos de fórmula II. Las sales pueden ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable incluyendo hidratos, formas de adición de disolvente, sales de adición ácida. En diferentes realizaciones de la invención, la sal es yodhidrato, clorhidrato o un bromhidrato, por ejemplo yodhidrato de nicotinamida.
El término "sales de adición básicas" incluye metales alcalinos, tales como sodio y potasio, metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, y sales de adición orgánica tales como cationes de amonio cuaternario.
En realizaciones muy interesantes de la invención, niacinamida, una sal de la misma o un derivado de la misma se selecciona del grupo que consta de niacinamida, tioniacinamida, 6-aminocianamida, N^{2}-metilniacinamida, N^{2}-etilniacinamida, ácido nicotínico, 6-metoxi-niacinamida y sales de los mismos.
Como se establece anteriormente, la niacinamida se puede sustituir opcionalmente o se puede proporcionar en forma de sales.
La amida puede ser su amida primaria libre (NH_{2}), su amida secundaria (NHR''') o su amida terciaria (NR'''R'''').
Como se establece, la niacinamida se puede sustituir opcionalmente. En una realización adecuada, la niacinamida se sustituye opcionalmente con un grupo carboxi tal como un ácido carboxílico. Además, en realizaciones interesantes la niacinamida se sustituye adicionalmente con alcoxilo, por ejemplo metoxi y etoxi, amino, acilo, haluro, éster carboxílico, o acetamida. La carboxipiridina se puede sustituir 0-1 veces, lo más preferible 0 veces. En una realización de la misma el derivado de carboxipiridina es 6-amino-nicotinamida o 6-metoxi-nicotinamida.
En una realización adecuada de la invención, el complejo químico y la composición comprenden más de uno.
Como se establece, el complejo comprende, en parte, el éster de ácido graso de un polihidroxialcano. En una realización adecuada de la invención, el complejo químico y la composición comprenden más de un éster de ácido graso como se define anteriormente.
Como se establece la combinación de los dos agentes proporciona un agente terapéutico sorprendentemente efectivo para supresión de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. La propia eficacia terapéutica puede, en parte, ajustarse proporcionando los dos agentes en razones molares adecuadas o razones de masa.
Así, la combinación de un éster de ácidos grasos de fórmula I y niacinamida o un derivado de la misma en un complejo químico o en composiciones de acuerdo con la invención comprende razones molares ajustables entre éster de ácidos grasos de fórmula I y la niacinamida o un derivado de la misma en el intervalo de aproximadamente 1:10000 a 10000:1. Preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1:1000 a 1000:1, tal como aproximadamente 1:500 a 500:1, tal como 1:100 a 100:1, aproximadamente 1:50 a 50:1, o aproximadamente 1:40 a 40:1, también aproximadamente 1:30 a 30:1, tal como aproximadamente 1:25 a 25:1, aproximadamente 1:20 a 20:1, aproximadamente 1:18 a 18:1, aproximadamente 1:16 a 16:1, aproximadamente 1:14 a 14:1, o aproximadamente 1:12 a 12:1, también aproximadamente 1:10 a 10:1, tal como 1:9 a 9:1, aproximadamente 1:8 a 8:1, aproximadamente 1:7 a aproximadamente 7:1, aproximadamente 1:6 a 6:1, aproximadamente de 1:5 a 5:1, tal como de 1:4 a 4:1, por ejemplo de 1:3 a 3:1, tal como de 1:2 a 2:1.
Alternativamente definida, la razón entre el éster de ácidos grasos de fórmula I y niamicina o un derivado de la misma se puede expresar como una razón de masas. La razón de masas entre el éster de ácidos grasos de fórmula I y la niacinamida o un derivado de la misma puede ser aproximadamente 1:10000 a 10000:1, preferiblemente aproximadamente 1:1000 a 1000:1, tal como aproximadamente 1:500 a 500:1, tal como 1:100 a 100:1, tal como 1:50 a 50:1, o aproximadamente 1:40 a 40:1, también aproximadamente 1:30 a 30:1, tal como aproximadamente 1:25 a 25:1, aproximadamente 1:20 a 20:1, aproximadamente 1:18 a 18:1, aproximadamente 1:16 a 16:1, aproximadamente 1:14 a 14:1, o aproximadamente 1:12 a 12:1, también aproximadamente 1:10 a 10:1, tal como 1:9 a 9:1, aproximadamente 1:8 a 8:1, aproximadamente 1:7 a aproximadamente 7:1, aproximadamente 1:6 a 6:1, aproximadamente de 1:5 a 5:1, tal como de 1:4 a 4:1, por ejemplo de 1:3 a 3:1, tal como de 1:2 a 2:1.
Para la administración de un mamífero, tal como un ser humano, el complejo químico se puede administrar directamente, proporcionado eventualmente en una cápsula o similar. Más conveniente, el complejo se puede formular dentro de una composición que comprende el complejo químico y opcionalmente, uno o más excipientes aceptables. Alternativamente, la combinación de los dos agentes se puede formular también dentro de una composición sin proporcionarse como un complejo químico. Así, en algunas realizaciones de la invención, los complejos químicos o composiciones comprenden adicionalmente uno o más excipiente(s) o vehículo(s), preferiblemente excipiente(s) o transportador(es) farmacéuticamente aceptable(s).
De acuerdo con la invención, los complejos químicos o composiciones anteriormente mencionados se pueden combinar con cualesquiera otros agentes terapéuticamente activos con el fin de fortalecer, mejorar, potenciar, o prolongar las acciones terapéuticas de dichos complejos y dichas composiciones. Así de acuerdo con la invención, la composición puede comprender adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos. Los agentes terapéuticamente activos de interés incluyen aquellos seleccionados del grupo constituido por antioxidantes, esteroides, antibióticos, agentes antiinflamatorios y NSAID.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden estar comprendiendo adicionalmente uno o más excipiente(s) o transportador(es) para la formulación de la composición como un producto farmacéutico, un suplemento dietético o un cosmético.
Así, aspectos adicionales de la invención se refieren al uso de la combinación de un éster de ácido graso y niacinamida o un derivado de la misma como se describe en el presente documento para usar como un suplemento dietético o un cosmético. Como se está entendiendo, las presentes combinaciones de complementos presentan sorprendentemente actividad en el alivio de inflamación y afecciones infecciosas. Por lo tanto, en aspectos adicionales, la invención se refiere al tratamiento cosmético de afecciones que se pueden seleccionar del grupo constituido por acné, piel propensa a acné, piel irritada, piel seca, enrojecimiento de la piel, piel rugosa o escamosa, y piel quemada por el sol. Además, como puede entenderse la presente combinación de componentes como se describe en el presente documento se puede usar como un agente antiséptico, desinfectante, agente bacteriostático, agente bactericida, agente protector, y/o agente de regeneración.
Se está entendiendo también que la composición se puede administrar en varias formas. Típicamente, una composición farmacéutica se puede formular para administración oral, tópica, transdérmica, o parenteral, preferiblemente administración oral o tópica.
En una realización adecuada de la invención, las composiciones se usan para administración oral. En otra realización adecuada de la invención las composiciones se usan para administración tópica.
Con respecto a las composiciones para uso cosmético, se pueden formular para aplicación a la piel o una membrana mucosa tal como aplicación a la mucosa de la vagina, recto, boca u ojos. Además, el uso cosmético puede implicar formulaciones perorales de las composiciones. Típicamente, las formulaciones cosméticas pueden estar en forma de cremas, lociones, geles, champú, acondicionador, jabón líquido, jabón en barra, productos de limpieza, productos de ducha y baño.
En una realización preferida de la invención las composiciones se formularon para administración tópica (por ejemplo a la piel) en forma de emulsiones (por ejemplo cremas o lociones), geles, disoluciones, linimentos, ungüentos, pulverizaciones, aerosoles o polvos.
El éster de ácido graso de la fórmula I y la niacinamida o un derivado de la misma puede estar comprendido en una formulación individual o puede estar comprendido individualmente en formulaciones separadas. Las formulaciones separadas se pueden administrar en una manera simultánea o no simultánea. Como se establece, el éster de ácido graso de fórmula I y la niacinamida o un derivado de la misma están comprendidos conjuntamente en una formulación individual.
Los ingredientes activos del complejo químico o la composición farmacéutica de la presente invención no necesitan administrarse como una entidad farmacéutica, pero pueden administrarse por supuesto como compuestos individuales o composiciones farmacéuticas.
Además de las formulaciones descritas previamente, las composiciones de la invención se pueden formular también como una preparación de dispositivo. Tales formulaciones de acción larga se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, las composiciones se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles en poca cantidad, por ejemplo, como una sal soluble en poca cantidad.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral, transdérmica, o parenteral pueden estar en forma de, por ejemplo, composiciones sólidas, semisólidas o fluidas y formularse de acuerdo a la práctica farmacéutica convencional, véase, por ejemplo, "Remington: The science and practice of pharmacy", 20ª edición Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 y "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", editada por Swarbrick, J. & J.C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1988 ISBN 0-8247-2800-9.
La elección de excipientes farmacéuticamente aceptables en una composición para usar de acuerdo con la invención y la concentración óptima de los mismos se determinó sobre la base de la selección del éster de ácido graso de un polihidroxialcano, selección del derivado de carboxipiridina, la clase de forma de dosificación elegida y el modo de administración. Sin embargo, una persona experta en la técnica de la formulación farmacéutica puede encontrar guía por ejemplo en "Remington: The science and practice of pharmacy", 20ª edición Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia, la cual es sustancialmente dañina para el individuo al cual se administrará la composición. Un excipiente tal cumple los requerimientos dados por las agencias de fármacos nacionales. Las farmacopeas oficiales tales como la Farmacopea Británica, la Farmacopea de los Estados Unidos de América y La Farmacopea Europea fijan estándares para excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos.
Para composiciones tópicas, transmucosales y transdérmicas, tales como administración a la mucosa de la piel, las composiciones para usar de acuerdo con la invención pueden contener transportadores y excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales incluyendo microsferas y liposomas.
Las composiciones tópicas, transmucosales y transdérmicas para usar de acuerdo con la invención incluyen una disposición de composiciones sólidas, semisólidas y fluidas. Las composiciones de relevancia particular son por ejemplo pastas, ungüentos, ungüentos hidrófilos, cremas, geles, hidrogeles, disoluciones, emulsiones, suspensiones, lociones, linimentos, comprimidos reabsorbibles, supositorios, enema, pesarios, pesarios moldeados, cápsulas vaginales, comprimidos vaginales, champúes, gelatinas, jabones, barras, pulverizaciones, polvos, películas, espumas, lechos, esponjas (por ejemplo esponjas de colágeno), compresas, apósitos (tales como, por ejemplo, apósitos de heridas que se absorben), administraciones de líquidos con jeringas por vía oral, vendajes, escayolas y sistemas de administración transdérmica.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables para composiciones tópicas, transmucosales y transdérmicas pueden incluir disolventes, agentes tamponantes, conservantes, humectantes, agentes quelantes, antioxidantes, estabilizadores, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes de formación de geles, bases de ungüentos, bases de supositorios, agentes mejoradores de penetración, perfumes, agentes protectores de la piel, diluyentes, agentes disgregantes, agentes de unión, lubricantes y agentes de humedad.
Las composiciones orales para usar de acuerdo con la invención incluyen cualquier disposición de composiciones, sólidas, semisólidas y fluidas. Las composiciones de relevancia particular son por ejemplo disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos no recubiertos, comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación modificada, comprimidos gastro-resistentes, comprimidos orodispersables, comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, cápsulas blandas, cápsulas duras, cápsulas de liberación modificada, cápsulas gastro-resistentes, gránulos no recubiertos, gránulos efervescentes, gránulos para la preparación de líquidos para uso oral, gránulos recubiertos, gránulos gastro-resistentes, gránulos de liberación modificada, polvos para administración oral y polvos para la preparación de líquidos de uso.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir disolventes, aceites vegetales o marinos (por ejemplo, aceites comestibles tales como aceite de almendra, aceite de ricino, manteca de cacao, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de simiente de amapola, aceite de colza, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, y aceite de té), aceites minerales, aceites grasos, parafina líquida, agentes tamponantes, conservantes, humectantes, agentes quelantes, antioxidantes, estabilizandores, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes formadores de geles, diluyentes, agentes disgregantes, agentes de unión, lubricantes, agentes de recubrimiento y agentes de humedad.
Los disolventes típicos se pueden seleccionar del grupo que comprende agua, alcoholes, polietilenglicoles, propilenglicoles, glicerol, polialquilsiloxanos líquidos, y mezclas de los mismos.
Los típicos agentes tamponadores se pueden seleccionar del grupo constituido por ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido hidrogenofosfórico, dietilemina, etc.
Los conservantes típicos se pueden seleccionar del grupo constituido por parabenos, tales como metilo, etilo, propilo, p-hidroxibenzoato, fenoxietanol, bronopol, bronidox, MDM hidantoína, yodopropinilbutilcarbamato, EDTA, cloruro de benzalconio, y bencilalcohol, o mezclas de los mismos.
Los humectantes típicos se pueden seleccionar del grupo constituido por glicerina, propilenglicol, sorbitol, ácido láctico, urea, y mezclas de los mismos. Agentes quelantes típicos son pero no se limitan a EDTA de sodio y ácido cítrico. Los típicos antioxidantes se pueden seleccionar del grupo que comprende hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico y derivados de los mismos, tocoferol y derivados de los mismos, cisteína, y mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados se pueden seleccionar a partir del grupo que comprende gomas que se dan en la naturaleza, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto; fosfátidas que se dan en la naturaleza, por ejemplo lecitina de soja; derivados de monooleato de sorbitán; grasas de la lana; alcoholes de la lana; ésteres de sorbitán; monoglicé-
ridos; alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos (por ejemplo triglicéridos de ácidos grasos); y mezclas de los mismos.
Los agentes de suspensión adecuados se pueden seleccionar del grupo que comprende celulosas y derivados de celulosa tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carragenina, goma de acacia, goma arábiga, goma de tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las bases de geles y los componentes que incrementan la viscosidad se pueden seleccionar del grupo que comprende parafina líquida, polietileno, aceites grasos, sílice o aluminio coloidales, jabones de cinc, glicerol, propilenglicol, goma de tragacanto, polímeros de carboxivinilo, silicatos de magnesio-aluminio, Carbopol®, polímeros hidrófilos tales como, por ejemplo, derivados de almidón o celulosa tales como, por ejemplo, carbometilcelulosa, hidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, hidrocoloides hinchables por agua, carrageninas, hialuronatos (por ejemplo gel de hialuronato que contiene opcionalmente cloruro de sodio), y alginatos que incluyen alginato de propilenglicol.
Las bases de ungüentos típicas se pueden seleccionar del grupo que comprende cera de abejas, parafina, cetanol, cetilpalmitato, aceites vegetales, ésteres de sorbitán de ácidos grasos (Span), polietilenglicoles, y productos de condensación entre ésteres de sorbitán de ácidos grasos y óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxietileno (Tween).
Las típicas bases de ungüento hidrófobas se pueden seleccionar a partir del grupo que comprende parafinas, aceites vegetales, grasas animales, glicéridos sintéticos, ceras, lanolina, y polialquilsiloxanos líquidos. Bases de ungüento hidrófilas típicas son, pero no se limitan a macrogoles sólidos (polietilenglicoles).
Los componentes en polvo adecuados se pueden seleccionar del grupo que comprende alginato, colágeno, lactosa, polvo, el cual es capaz de formar un gel cuando se aplica a una herida (absorbe líquido/exudado de herida).
Los diluyentes adecuados y los agentes disgregantes se pueden seleccionar del grupo que comprende lactosa, sacarosa, emdex, fosfatos de calcio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, manitol, almidones y celulosa microcristalina.
Los agentes de unión adecuados se pueden seleccionar del grupo que comprende sacarosa, sorbitol, goma de acacia, alginato de sodio, gelatina, almidones, celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol.
Los típicos agentes de humedad se pueden seleccionar del grupo que comprende laurilsulfato sódico y polisorbato 80.
Los lubricantes adecuados se pueden seleccionar del grupo que comprende talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, óxido de silicio, precirol y polietilenglicol.
Los agentes de recubrimiento adecuados se pueden seleccionar del grupo que comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpropilidona, etilcelulosa y polimetacrilatos.
Las bases de supositorio típicas se pueden seleccionar del grupo que comprende manteca de cacao, adeps solidus y polietilenglicoles.
El presente inventor ha reconocido el efecto terapéutico de los complejos y composiciones de esta invención, en parte observando la inflamación reducida de oreja inflamada de ratón inducida por éster de forbol subcrónica tras administrar los complejos y composiciones. Este modelo de prueba es un procedimiento comúnmente empleado para evaluación de fármacos antiinflamatorios durante afecciones inflamatorias crónicas.
La actividad antiinflamatoria aguda se demostró en la prueba de inflamación de oreja inducida por TPA en ratones, la cual es un procedimiento empleado comúnmente para rastreo y evaluación de fármacos antiinflamatorios. Este modelo tiene amplia relevancia para reacciones inflamatorias que tienen lugar en enfermedades de hipersensibilidad, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunes diversas. Además TPA se conoce por inducir cáncer en ratones y sustancias que inhiben inflamación inducida por TPA inhiben también la formación de cáncer.
Así, en un sentido amplio los complejos o composiciones químicas proporcionan un efecto inmunomodulador. Además, el inventor ha reconocido que un número de enfermedades o afecciones con similaridades en la etiología de las reacciones inflamatorias que se provocan en la oreja de ratón inflamada inducida por forboéster subcrónica se pueden tratar de forma efectiva mediante los presentes complejos y composiciones de la invención. Tales enfermedades y afecciones se refieren en general a aquellas asociadas con reacciones de hipersensibilidad y reacciones inflamatorias. En un sentido más específico, los complejos o composiciones químicas de la invención proporcionan supresión de reacciones de hipersensibilidad, supresión de reacciones inflamatorias, supresión de reacciones alérgicas mediadas por IgE, supresión de reacciones autoinmunes, reducción de dolor, y supresión de cáncer.
Así, un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para inmunomodulación en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de una combinación de un éster de ácido graso de un polihidroxialcano y un derivado de carboxipiridina, o un complejo químico que comprende un éster de ácido graso o un polihidroxialcano y un derivado de carboxipiridina.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad efectiva" se refiere a la dosis efectiva para determinarse por un practicante de una disciplina médica, quien puede valorar dosificaciones para lograr la respuesta deseada. Los factores para consideración de dosis incluirán potencia, biodisponibilidad, perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos deseados, condición de tratamiento, factores relacionados con el paciente (por ejemplo, peso, salud, edad, etc.), presencia de medicaciones coadministradas (por ejemplo, anticoagulantes), tiempo de administración, u otros factores conocidos por un practicante de una disciplina médica.
Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere al tratamiento de síntomas o prevención de la recaída de síntomas en una persona diagnosticada con una enfermedad relacionada con inflamación, hipersensibilidad, infección, cáncer y/o dolor.
Un aspecto adicional aún se refiere a un procedimiento para el tratamiento de infecciones o enfermedades asociadas con infecciones seleccionadas del grupo constituido por infecciones microbianas, infecciones virales, infecciones causadas por parásitos, infecciones causadas por hongos en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de una combinación de un éster de ácido graso y niacinamida o un derivado de la misma como se describe en el presente documento.
Como se establece los complejos y las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser aplicables para la preparación de un medicamento. Así, otros aspectos de la invención se refieren al uso de una combinación de un éster de ácido graso y niacinamida o un derivado de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones o enfermedades asociadas con infecciones seleccionadas del grupo constituido por infecciones microbianas, infecciones virales, infecciones causadas por parásitos, infecciones causadas por hongos en una mamífero, tal como un ser humano.
Como se reconoce por el presente inventor, la combinación de componentes como se describe en el presente documento se puede usar para el tratamiento de una enfermedad y trastorno asociado con hipersensibilidad y/o reacciones o afecciones inflamatorias, tales como una enfermedad y un trastorno que se puede seleccionar a partir del grupo que consta de enfermedad de la piel de hipersensibilidad, prúrito, urticaria, eczema atópico, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, acné, rosácea, alopecia, vitíligo, soriasis, reacciones alérgicas mediadas por IgE, asma, rinitis alérgica, anafilaxis, enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, gota, osteoartritis, inflamación asociada con dolor e inflamación asociada con cáncer.
Para propósitos ilustrativos, el tratamiento de afecciones inflamatorias se refiere al tratamiento de hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, anemias hemolíticas autoinmunes, enfermedad de Grave, miastenia gravis, diabetes mellitus de tipo 1, miopatías inflamatorias, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hasimoto, adrenalitis autoinmune, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, glomerulonefritis, esclerosis sistémica progresiva (escleroderma), enfermedad de Sjögren, lupus eritrematoso, vasculitis primaria, artritis reumatoide, artritis juvenil, enfermedad del tejido conectivo mixta, soriasis, pénfigo, penfigoide y dermatitis herpetiforme.
La acción terapéutica de los complejos y composiciones de la invención puede ser relevante para enfermedades asociadas con reacciones de hipersensibilidad o inflamación en general.
Particularmente, el tratamiento de hipersensibilidad se refiere al tratamiento de infecciones (víricas, bacterianas, fúngicas, parasitarias), resfriado y gripe, dermatitis de contacto, picaduras de insectos, vasculitis alérgicas, reacciones postoperativas, rechace de transplantes (enfermedad injerto-contra-huésped), y así sucesivamente.
Tratamiento de la reacción o afección alérgica mediada por IgE se refiere al tratamiento de asma, eczema (por ejemplo dermatitis atópica), urticaria, rinitis alérgica y anafilaxia.
Por consiguiente, los complejos o composiciones de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades de la piel inflamatorias asociadas con infecciones secundarias, por ejemplo dermatitis seborréica, dermatitis atópica, acné, rosacea, soriasis, etc. Tales infecciones secundarias pueden tener lugar también en asociación con cualquier afección inflamatoria de la piel o membranas mucosas.
Además, el complejo o composición químico de la presente invención se pueden usar en un procedimiento para el tratamiento o prevención de dolor asociado con inflamación. El solicitante propone la hipótesis de que la acción terapéutica está relacionada con inmunomodulación, posiblemente para un efecto supresor de reacciones de hipersensibilidad.
Como se menciona, un aspecto adicional de la invención se refiere al tratamiento del tratamiento de infecciones o enfermedades asociadas con infecciones seleccionadas del grupo constituido por infecciones microbianas, infecciones víricas, infecciones causadas por parásitos, infecciones causadas por hongos en un mamífero, que comprenden administración de la combinación de componentes como se describe en el presente documento. Se puede anticipar un amplio espectro de efectos antibacterianos, antifúngicos, antivirales y antiparasitarios.
En un aspecto la invención se refiere al tratamiento de infecciones bacterianas o enfermedades asociadas con infecciones bacterianas en un mamífero. Ejemplos relevantes pero no limitantes de organismos diana incluyen: bacterias gram positivas por ejemplo Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus (resistente a meticilina), Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; bacterias gram negativas por ejemplo Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Kebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens; anaerobios por ejemplo Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes, Helicobacter pylori; hongos por ejemplo Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, MIcrosporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecitomyces varioti, Penicillium chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityosporum ovale, Rhizopus nigricans y Saccharomyces cerevisiae.
Así, en algunas realizaciones, el tratamiento, alivio o prevención de infección con bacterias gram positivas o una enfermedad asociada con infección con bacterias gram positivas se puede seleccionar del grupo constituido por
Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enteroco-ccus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans y Streptococcus pneumoniae y el tratamiento, alivio, o prevención de la infección con bacterias gram positivas o una enfermedad asociadas con infección con bacterias gram negativas o anaerobias se pueden seleccionar del grupo que consta de Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Kebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes y Helicobacter pylori.
La combinación de un éster de ácido graso de fórmula I y una niacinamida o un derivado de la misma puede ser útil en el tratamiento de infecciones fúngicas o enfermedades asociadas con infecciones fúngicas en un mamífero tal como para el tratamiento, alivio o prevención de infección con hongos o una enfermedad asociada con infección con hongos que se pueden seleccionar a partir del grupo que consta de Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, MIcrosporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecitomyces varioti, Penicillium chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityosporum ovale, Rhizopus nigricans y Saccharomyces cerevisiae.
\newpage
La acción terapéutica de los complejos de la invención puede también ser relevante para todas las infecciones virales conocidas o desconocidas causadas por virus, incluyendo tanto virus RNA como virus DNA. Los virus de relevancia particular para la presente invención incluyen herpesvirus, adenovirus, papovavirus, parvovirus, picornavirus, reovirus, togavirus, bunyavirus, ortomixovirus, paramixovirus, rabdovirus, retrovirus, arenavirus, poxvirus, hepadnavirus, calicivirus, flavivirus, coronavirus, filovirus o ortomixovirus. Así, la invención proporciona preferiblemente un procedimiento como se describe anteriormente para el tratamiento o prevención de infección con herpesvirus, adenovirus, papovavirus, parvovirus, picornavirus, reovirus, togavirus, bunyavirus, ortomixovirus, paramixovirus, rabdovirus, retrovirus, arenavirus, poxvirus, hepadnavirus, calicivirus, flavivirus, coronavirus, filovirus o ortomixovirus en un individuo.
Incluso más preferido, la invención proporciona un procedimiento como se describe anteriormente para el tratamiento o prevención de infección con rinovirus, influenzavirus, hepatitisvirus, herpesvirus o citomegalovirus en un individuo.
En otra realización preferida, la presente invención también proporciona un procedimiento como se describe anteriormente para el tratamiento o prevención de resfriado común, gripe, faringitis vírica, neumonía vírica, o hepatitis vírica en un individuo.
Además, los complejos químicos o composiciones de la invención son adecuados para el tratamiento o prevención de enfermedades causadas mediante inflamación de diversos tejidos, tales como la inflamación de la próstata, en particular prostatitis. Los complejos y composiciones de la invención son también adecuados para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con inflamación, prúrito (picor), eritema o hiperproliferación de la piel especialmente cuando se emplea la administración tópica.
Además, la inmunomodulación se refiere al tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o enfermedad inflamatoria crónica, al menos en parte, para el tratamiento o prevención de diabetes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, gota u osteoartritis.
Aún adicionalmente, los complejos químicos o composiciones de la invención se pueden emplear para el tratamiento o prevención de cáncer asociado con inflamación de cualquier tipo en cualquier fase. El presente inventor expone la hipótesis de que el efecto anticancerígeno se debe a una combinación de inmunomodulación y efectos supresores de tumores de los complejos y composiciones de la invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen la preparación de complejos químicos de la presente invención.
Ejemplos de procedimiento general 1-100
Los mono- o diésteres de ácidos grasos de una fórmula I y la niacimida o un derivado de la misma se disuelven en tan poco disolvente como sea posible. El disolvente se retira por secado por pulverización o secado por congelación. Después de que el disolvente se retira el producto es una pasta o polvo de blanco a amarillento.
El disolvente es agua:acetona en cualquier combinación de porcentaje volumen/volumen.
La pasta o polvo es adecuada para cualquier tipo de producto por ejemplo productos farmacéuticos, suplementos dietéticos y formulaciones cosméticas. Ejemplos no limitantes de tales productos son comprimidos, cápsulas, ungüentos y lociones como se describen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplos 1 a 10
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 1:10000 (mol/mol)
3 
\newpage
Ejemplos 11 a 20
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 1:5000 (mol/mol)
4 
\newpage
Ejemplos 21 a 30
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 1:1000 (mol/mol)
5 
\newpage
Ejemplos 31 a 40
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 1:500 (mol/mol)
6 
\newpage
Ejemplos 41 a 50
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 1:100 (mol/mol)
7 
\newpage
Ejemplos 51 a 60
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 1:14 (mol/mol)
8 
\newpage
Ejemplos 61 a 70
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 1:1 (mol/mol)
9 
\newpage
Ejemplos 71 a 80
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 5:1 (mol/mol)
10
Ejemplos 81 a 85
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 50:1 (mol/mol)
11
Ejemplos 86 a 90
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 500:1 (mol/mol)
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 91 a 96
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 1000:1 (mol/mol)
13 
\newpage
Ejemplos 97 a 100
Razón molar de mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano/derivado de carboxipiridina 10000:1 (mol/mol)
14
Ejemplos de procedimiento general 101-110
Se fabrica una loción con una cantidad de los mono- o diésteres de ácidos grasos de un polihidroxialcano y el derivado de carboxipiridina.
Se fabrica una loción de la composición siguiente en % (p/p):
Agua: 60,89%
Complejo: 5,0%
Metilparabeno: 0,1%
Tefose 63 (Gatttefossé): 12,0%
Aceite de cacahuete: 10,0%
Isopropilmiristato (16): 10,0%
Estearoillactilato sódico: 2,0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 101 a 103
100 g de loción que contiene un 5% (p/p) de un complejo que comprende un mono- o diéster de ácido graso de un polihidroxialcano y un derivado de carboxipiridina en una razón de peso de 1:2 (p/p).
15 
\newpage
Ejemplos 101 a 106
100 g de loción que contiene un 10% (p/p) de un complejo que comprende un mono- o diéster de ácido graso de un polihidroxialcano y el derivado carboxipiridina en una razón de peso de 1:2 (p/p).
16
Ejemplos 107 a 110
500 g de loción que contiene un 10% (p/p) de un complejo que comprende un mono- o diéster de ácido graso de un polihidroxialcano y el derivado carboxipiridina en una razón de peso de 2:7 (mol/mol).
17
Ejemplo 111 Investigación de un complejo de acuerdo con la invención en un modelo farmacodinámico reconocido de inflamación dérmica aguda Objetivo
El objetivo de este estudio fue evaluar el valor terapéutico de combinar los dos tipos de entidades activas en los complejos de la invención. Esto se hizo comparando una dosis alta, correspondiente a E_{max} (el efecto máximo obtenible que representa la meseta de la curva de dosis-respuesta) con los ejemplos individuales de la cantidad molar presente de cada componente del complejo. Si el efecto del complejo es más alto que la suma de los componentes el efecto es sinérgico. El modelo animal elegido fue el modelo de inflamación de oreja de ratón aguda inducida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) (Rao, T.S. y col. Inflammation 1993, 17(6): 723-41). La hinchazón de oreja en este modelo está correlacionada fuertemente con mediadores que juegan un papel crucial en la patogénesis en enfermedades de la piel humana y la potencia relativa de esteroides tópicos está bien correlacionada con su potencia relativa en seres humanos. El control positivo usado en este estudio fue 17-valerato de betametasona aplicado a una preparación comercial con dosis en humanos máxima (0,1% de Disolución Cutánea de Celeston®, Shering-Plough). 17-valerato de betametasona es uno de los esteroides tópicos más fuertes en el mercado y sólo se puede usar durante unas pocas semanas cada vez debido a efectos adversos graves.
Artículos de prueba y vehículo
El artículo de prueba es el complejo preparado de acuerdo con el ejemplo 51 (compuesto 51 en adelante). Todas las sustancias se obtuvieron a partir de Astion A/S, Dinamarca.
Animales
El estudio se llevó a cabo en 40 ratones BALB/ca hembras de M & B A/S, DK-8680 Ry. Al comienzo del periodo de aclimatación los ratones estuvieron en el intervalo de peso de 20 g (+/- 5 g).
Alojamiento
El estudio tiene lugar en una habitación animal suministrada con aire filtrado. La temperatura en la habitación se fijó a 21-23ºC y la humedad relativa a \geq 30%. La habitación estaba iluminada dando un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. La luz estuvo encendida desde las 6,00 hasta las 18:00 horas.
Los animales se albergaron en jaulas de tipo Macrolon III (40 x 25 x 14 cm), 10 en cada jaula. Las jaulas se limpiaron y el material del lecho se cambió al menos una vez a la semana.
Material del lecho
El material del lecho fue serrín (Tapvei 4HV) de Tapvei Oy, 73620 Kortteinen, Finlandia.
Dieta
Una dieta de roedores completamente en forma de croqueta "Altromin 1324" de Chr. Petersen, DK-4100 Ringsted, estuvo disponible a voluntad.
Agua para beber
Los animales tuvieron acceso libre a botellas con agua para beber de calidad doméstica. El agua para beber se cambió diariamente.
Disposición aleatoria y asignación de los animales
En el día de llegada los animales se asignaron aleatoriamente a grupos de 10.
Peso corporal
Los animales se pesaron en el día de la dosificación y terminación del estudio.
Procedimiento
Las sustancias de prueba se administraron 20 minutos antes y 20 minutos después de aplicación de TPA a la oreja.
Todos los grupos se trataron con 20 \mul de disolución de TPA a 400 \mug/ml en acetona, en la oreja derecha.
Los grupos (n = 10) y dosis fueron como sigue:
18
Tres horas después de la aplicación de TPA los ratones se sacrificaron, las orejas se cortaron de la punta con un cuchillo para biopsia de punzón (8 mm de diámetro) y se pesaron.
Se calcularon pesos medios y desviaciones estándar. El edema de oreja relativo se evaluó como la diferencia de peso entre la oreja derecha y la izquierda de cada ratón expresada como porcentaje de la oreja izquierda. El porcentaje de inhibición del edema de oreja relativo comparado con el grupo tratado con vehículo se calculó para la sustancia de prueba y en grupo tratado con control positivo.
Signos clínicos
Todos los signos visibles de cambios de la salud enferma y cualesquiera cambio de comportamiento se registraron diariamente durante el estudio. Cualquier desviación de lo normal se registró con respecto al tiempo de aparición, duración e intensidad.
Estadísticas
Se probaron diferencias en edema de oreja relativo entre el grupo tratado con vehículo y los otros grupos para significancia empleando un procedimiento estadístico no paramétrico de análisis, la prueba U de Mann-Whitney. El nivel requerido de significancia fue p < 0,05.
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo empleando el paquete de software estadístico Analise-it v. 1.62.
Resultados Signos clínicos
TPA causo una inflamación en las orejas derechas, la cual fue visible después de aproximadamente 30 minutos. Se pudo observar claramente que las orejas derechas estaban rojo brillante y las orejas izquierdas estaban pálidas. Los artículos de prueba hasta cierto punto previnieron la reacción en la oreja derecha. No se observaron reacciones adversas al compuesto 51 o se observaron los grupos tratados con sus componentes.
Edema de oreja
Las diversas concentraciones de los artículos de prueba inhibieron el edema relativo como se muestra en la tabla a continuación:
19
Conclusión
El compuesto 51 produjo una dosis estadísticamente significativa e inhibición dosodependiente de edema de oreja comparable con el efecto de 17-valerato de betametasona, el cual se aplicó a la dosis clínica para humanos máxima. Este nivel de eficacia para el compuesto 51 es convincente, dado que 17-valerato de betametasona es uno de los esteroides tópicos más fuertes en el mercado. Además, los resultados indican un efecto sinérgico del complejo de la invención, dado que el efecto antiinflamatorio fue un 65% mayor que el efecto aditivo de los componentes activos individuales del complejo. Este hallazgo es muy sorprendente y explica como es posible obtener un efecto antiinflamatorio comparable a un esteroide fuerte con sustancia que son virtualmente no tóxicas y no inducir ninguno de los efectos dañinos a la piel causados por corticosteroides como 17-valerato de betametasona.
Ejemplo 112 Investigación de dos complejos de acuerdo con la invención en un modelo farmacodinámico reconocido de inflamación subcrónica Objetivo
El objetivo de este estudio fue evaluar el valor terapéutico de los complejos de la invención en un modelo de mucha demanda farmacodinámica de inflamación dérmica. La aplicación repetida de TPA a las orejas de los ratones en 48 horas proporciona una lesión inflamatoria con infiltración de leucocitos e hinchazón persistente. La reaplicación de TPA (8 mg/oreja) después de 48 horas produce una inflamación y edema auricular, el cual es más dramático debido a la implicación y activación de un enorme número de células inflamatorias. Por lo tanto el modelo es adecuado para evaluación de fármacos en relación con afecciones inflamatorias más agravadas o crónicas. La sustancia de prueba para evaluación se co-aplica con la segunda aplicación de TPA. Específicamente, el inventor ha observado que esteroides suaves como hidrocortisona no tienen efecto en este modelo, mientras que sólo esteroides fuertes tienen un efecto más significativo, reflejando los requerimientos para éxito en la situación clínica (Stanley PL y col.: Mouse skin inflammation induced by multiple topical applications of 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetate. Skin Pharmacology, 1991, 4: 262-71).
Artículos y vehículo de prueba
Los artículos de prueba son los complejos preparados de acuerdo al ejemplo 51 (compuesto 51 en adelante) y ejemplo 107 (compuesto 107 en adelante). Todas las sustancias se obtuvieron de Astion A/S, Dinamarca.
Animales
El estudio se llevó a cabo en 80 ratones BALB/ca hembras a partir de M & B A/S, DK-8680 Ry. Al comienzo del periodo de aclimatación los ratones estuvieron en el intervalo de peso de 20 g (+/- 5 g).
Alojamiento
El estudio tiene lugar en una habitación animal suministrada con aire filtrado. La temperatura en la habitación se fijó a 21-23ºC y la humedad relativa a \geq 30%. La habitación estaba iluminada dando un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. La luz estuvo encendida desde las 6,00 hasta las 18:00 horas.
Los animales se albergaron en jaulas de tipo Macrolon III (40 x 25 x 14 cm), 10 en cada jaula. Las jaulas se limpiaron y el material del lecho se cambió al menos una vez a la semana.
Material del lecho
El material del lecho fue serrín (Tapvei 4HV) de Tapvei Oy, 73620 Kortteinen, Finlandia.
Dieta
Una dieta de roedores completamente en forma de croqueta "Altromin 1324" de Chr. Petersen, DK-4100 Ringsted, estuvo disponible a voluntad.
Agua para beber
Los animales tuvieron acceso libre a botellas con agua para beber de calidad doméstica. El agua para beber se cambió diariamente.
Disposición aleatoria y asignación de los animales
En el día de llegada los animales se asignaron aleatoriamente a grupos de 10.
Peso corporal
Los animales se pesaron en el día de la dosificación y terminación del estudio.
Procedimiento
Todos los grupos se trataron con 20 \mul de disolución de TPA a 400 \mug/ml en acetona, en la oreja derecha. 48 horas más tarde, las sustancias de prueba se administraron 20 minutos antes y 20 minutos después de la reaplicación de TPA a la oreja (20 \mul de disolución de TPA 400 \mug/ml en acetona, en la oreja derecha).
\newpage
Los grupos (n = 10) y dosis fueron como sigue:
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Tres horas después de la aplicación de TPA los ratones se sacrificaron, las orejas se cortaron de la punta con un cuchillo para biopsia de punzón (8 mm de diámetro) y se pesaron.
Se calcularon pesos medios y desviaciones estándar. El edema de oreja relativo se evaluó como la diferencia de peso entre la oreja derecha y la izquierda de cada ratón expresada como porcentaje de la oreja izquierda. El porcentaje de inhibición del edema de oreja relativo comparado con el grupo tratado con vehículo se calculó para la sustancia de prueba y en grupo tratado con control positivo.
Signos clínicos
Todos los signos visibles de cambios de la salud enferma y cualquier cambio de comportamiento se registraron diariamente durante el estudio. Cualquier desviación de lo normal se registró con respecto al tiempo de aparición, duración e intensidad.
Estadísticas
Se probaron diferencias en edema de oreja relativo entre el grupo tratado con vehículo y los otros grupos para significancia empleando un procedimiento estadístico no paramétrico de análisis, la prueba U de Mann-Whitney. El nivel requerido de significancia fue p < 0,05.
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo empleando el paquete de software estadístico Analise-it v. 1.62.
Resultados Signos clínicos
TPA causó una inflamación en las orejas derechas, la cual fue visible después de aproximadamente 30 minutos. Se pudo observar claramente que las orejas derechas estaban rojo brillante y las orejas izquierdas estaban pálidas. Los artículos de prueba hasta cierto punto previnieron la reacción en la oreja derecha. No se observaron reacciones adversas al compuesto 51 o se observaron los grupos tratados con sus componentes.
\newpage
Edema de oreja
Las diversas concentraciones de los artículos de prueba inhibieron el edema relativo como se muestra en la tabla a continuación:
21
Conclusión
El estudio demuestra un efecto dependiente de dosis y estadísticamente significativo tanto del compuesto 107 como del compuesto 51. En las dos dosis más altas, el compuesto 51 alcanza un nivel de eficacia, el cual es estadísticamente significativo y comparable a aquel de 17-valerato de betametasona, sólo ligeramente más bajo. Este es un hallazgo muy digno de mención dado que 17-valerato de betametasona es uno de los esteroides tópicos más fuertes en el mercado, el cual sólo puede usarse durante periodos cortos debido a efectos adversos significativos, mientras que el compuesto 51 es completamente no tóxico y adecuado para tratamiento de la piel diario o cuidado de la piel diario a largo plazo. El estudio también muestra que el compuesto 107 es comparable a 17-valerato de betametasona a las dos dosis más bajas, pero estadísticamente significativamente más fuerte (p = 0,0089, prueba U de Mann-Whitney) que 17-valerato de betametasona a la dosis más alta, proporcionando por encima del 60% más efecto antiinflamatorio que el esteroide fuerte. Los resultados son clínicamente relevantes dado que todas las dosis probadas del compuesto 107 y compuesto 51 se pueden aplicar clínicamente a humanos, debido al perfil de seguridad favorable.
Ejemplo 113 Objetivo
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto antimicrobiano de un complejo de la invención y las dosis correspondientes de su componente en un número de bacterias y hongos patógenos.
Artículos y vehículo de prueba
Los artículos de prueba son el complejo preparado de acuerdo al ejemplo 51 (compuesto 51 en adelante) y sus componentes gliceril-1-octanoato y niacinamida. Todas las sustancias se obtuvieron de Astion A/S, Dinamarca.
Procedimiento experimental
La sustancia de prueba o vehículo se añade a los pocillos de prueba que contienen los microorganismos seleccionados (1 x 10^{4} a 5 x 10^{5} UFC/ml) en cultivos que crecen bajo condiciones controladas. La concentración final de inóculo se determina mediante referencia a una curva de densidad óptica estándar y se ajusta como se requiere. Después de 1 a 4 días, el crecimiento del cultivo se examina y se anota como positivo (+) para inhibición de crecimiento o turbidez, o negativo (-) para ningún efecto sobre crecimiento o turbidez. Se usó una concentración de prueba inicial de 3 mM en DMSO al 1% y se probaron diluciones para establecer la concentración inhibidora mínima (CIM).
\newpage
Resultados
Las sustancias se administraron de tal forma que la concentración molar del complejo es directamente comparable a la concentración molar de los componentes del complejo. La siguiente tabla muestra la CIM obtenida para cada sustancia.
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Conclusión
Los datos muestran claramente que los complejos de la invención son superiores a las dosis correspondientes de sus componentes individuales, dado que los complejos manifestaron efectos antifúngicos y antibacterianos claros, mientras los componentes estaban sin efecto a las mismas dosis. Esto demuestra claramente un efecto sinérgico del complejo de la invención.
Ejemplo 114 Objetivo
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto antimicrobiano de un complejo de la invención frente a una cepa de bacterias resistentes a miticilina.
Artículos y vehículo de prueba
Los artículos de prueba son el complejo preparado de acuerdo al ejemplo 51 (compuesto 51 en adelante). Todas las sustancias se obtuvieron de Astion A/S, Dinamarca.
Procedimiento experimental
La sustancia o vehículo de prueba se añade a pocillos de prueba que contienen los microorganismos seleccionados (de 1 x 10^{4} a 5 x 10^{5} UFC/ml) en cultivos crecidos bajo condiciones controladas. La concentración de inóculo final se determina mediante referencia a una curva de densidad óptica estándar y se ajusta según se requiere. Después de 1 a 4 días, el crecimiento del cultivo se examina y se anota como positivo (+) para inhibición de crecimiento o turbidez, o negativo (-) para ningún efecto sobre crecimiento o turbidez. Se usó una concentración de prueba inicial de 3 mM en DMSO al 1% y se probaron diluciones estableciendo la concentración inhibidora mínima (CIM).
Resultados
Las sustancias se administraron de tal forma que la concentración molar del complejo es directamente comparable a la concentración molar de los componentes del complejo. La siguiente tabla muestra la CIM obtenida para cada sustancia.
23
Conclusión
Los datos muestran claramente que el complejo de la invención tiene un efecto inhibitorio convincente sobre Staphylococcus aureus. Además se observó que el complejo es incluso más efectivo contra la cepa resistente a miticilina, donde muchos antibióticos existentes muestran típicamente actividad más débil contra cepas resistentes.
Ejemplo 115
Cuatro sujetos humanos (todos varones) que sufrían dermatitis seborréica de leve a moderada en la cara se trataron con la loción producida en ejemplo 111 durante cuatro semanas. Todos tuvieron una enfermedad estable al comienzo del tratamiento y habían estado sufriendo de la enfermedad durante varios años.
Un sujeto experimentó un claro aumento de eritrema y que ascendía en cuatro días y tuvo una cara casi despejada después de una semana. Después de dos semanas todos los síntomas se habían ido completamente. Por lo tanto el tratamiento se paró y después de una semana los síntomas habían empezado a volver. El tratamiento se reinició y después de dos días los síntomas se habían ido. Los otros tres sujetos tuvieron una experiencia muy similar. Ellos experimentaron mejora clara gradual durante las dos primeras semanas. Después de tres semanas dos detuvieron el tratamiento porque estaban virtualmente libres de síntomas. El último sujeto estuvo libre de síntomas después de cuatro semanas.
Ejemplo 116
Dos sujetos humanos que sufrían de un acné de moderado a persistente se trataron durante 8 semanas con un gel con la siguiente composición en % (p/p):
Agua: Hasta el 100%
Complejo: 5,0%
Metilparabeno: 0,1%
Carbopol ETD 2020 (Noveon): 0,80%
Hidróxido de potasio al 10% Hasta pH 6,0
Propilenglicol 2,0%
Glicerol: 2,0%
El complejo usado en esta formulación fue el producido en el ejemplo 51.
Un sujeto experimentó una mejora pronunciada durante la primera semana de tratamiento. Ésta continuó y el sujeto estaba mejorado al menos un 80% después de 4 semanas y permaneció estable después del final del tratamiento. El otro sujeto tuvo un incremento lento las tres primeras semanas. Posteriormente el incremento fue muy significativo durante dos semanas. El sujeto estuvo completamente libre de síntomas las últimas tres semanas de tratamiento.

Claims (35)

1. Una composición que comprende un complejo químico que comprende una combinación de:
i) un éster de ácido graso en la forma de un monoéster o un diéster de fórmula I o isómeros del mismo,
24
en la que n en fórmula I es 3;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OH, OM, OR', O-CO-R', alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido y alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, dado que al menos uno de y como máximo dos de los grupos R^{1} y R^{2} son -O-CO-R' y al menos uno de los grupos R_{1} o R_{2} son OH, y en la que R' se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{6}-C_{14} y alquenilo C_{6}-C_{20}, y en la que M es un metal alcalino; y
ii) niacinamida, una sal o un derivado de la misma, en la que el derivado de la misma se selecciona del grupo constituido por derivados de niacinamida con una sustitución del anillo con sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, NH_{2}, metilo, OR''' y SH y de derivados de niacinamida en los que el grupo amida está en la forma de su amida secundaria o su amida terciaria y en los que R''' es alquilo C_{1}-C_{4}.
2. Una composición que comprende una combinación de i) un monoéster de ácido graso o diéster de fórmula I o isómeros de los mismos; y ii) niacinamida, una sal o un derivado de la misma,
en la que la fórmula I, n, R^{1}, R^{2}, R', R''', M y el derivado de niacinamida son como se definen en la reivindicación 1.
3. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R' se selecciona de alquenilo C_{14}-C_{20} de cadena lineal o ramificada insustituido.
4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R' se selecciona de alquilo C_{6}-C_{12} de cadena lineal o ramificada insustituido.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que O-CO-R' es un resto aciloxi derivado de un ácido seleccionado del grupo constituido por ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido laurico y ácido mirístico.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que O-CO-R' es un motivo aciloxi derivado de un ácido seleccionado del grupo constituido por ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido \alpha-linolénico o ácido \gamma-linolénico y ácido ricinoleico.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el éster de ácido graso es un monoéster con la condición de que uno de los grupos R_{1} o R_{2} son -O-CO-R'.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el éster de ácido graso de fórmula I es un éster de ácido graso de glicerol o propilenglicol.
9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el éster de ácido graso se selecciona del grupo que consta de etilenoglicil-1-hexanoato, etilenoglicil-1-(4-noneoato), gliceril-2-(5-etil-octanoato), trimetilenglicil-1-dodecanoato-2-dodecanoato, trimetilenglicil-1-octadecanoato-2-(5,7,9-heptadecatrienato), propilenglicil-2-(3-metil-decanoato), 1,2-butilenglicil-1-hexanoato-2-hexanoato, etilenoglicil-1-octanoato, etilenoglicil-1-octanoato-4-(3-etilhexanoato), gliceril-1-decanoato-2-decanoato, 1,4-butilenglicil-1-octanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-heptadecanoato-2-heptadecanoato, propilenglicil-1-undecanoato-2-undecanoato, propilenglicil-1-(7,10-octa-decadienoato-2-octanoato, gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), etilenglicil-1-decanoato-2-hexanoato, etilenglicil-1-(4-tetradecanoato), gliceril-1-octanoato-3-undecanoato, gliceril-1-(4-nonenoato)-3-hexanoato, trimetilglicil-1-octanoato, trimetilglicil-1-undecanoato, propilenglicil-1-hexanoato, propilenglicil-2-(3-metildecanoato), 1,2-butilenglicil-2-octanoato, 1,2-butilenglicil-1-nonanoato-2-octanoato, 1,3-butilenglicil-1-decanoato-3-octanoato, 2,3-butilenglicil-2-dodecanoato, 2,3-butilenglicil-2-octanoato-3-octanoato, etilenglicil-1-(3,6-octadecadienoato)-2-octanoato, etilenglicil-1-(8-metil-3,6-octadecadienoato), gliceril-1-(4,6,10-eicosatrienoato)-2-(4,5-10-eicosatrienoato), gliceril-1-(8-octadecanoato)-3-heptanoato, trimetilglicil-2-(4-metil-2,8-eicosadienoato), propilenglicil-1-nonanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-(4-metil-hexanoato), 1-ol-2,3-butilenglicil-1-(3-octenoato), 1,4-butilenglicil-1-dodecanoato, 1,4-butilenglicil-1-decanoato-4-decanoato, gliceril-2-(3,5,7-hexadecatrienoato), gliceril-1-octanoato, gliceril-2-octanoato, gliceril-1-octanoato-2-octanoato, gliceril-2-(3,5,7-hexadecatrienoato), gliceril-1-(3-etil-2-metil-8,10-eicosadienoato)-2-octanoato, propilenglicil-1-(2,4-etil-6-tetradecanoato)-2-(8,12-hexadecanoato), 1,2-butilenglicil-1-decanoato, 1,2-butilenglicil-1-heptadecanoato-2-(4,8-heptadecadienoato), 1,2-butilenglicil-1-(8-etil-4-metil-6,16-octanodecadienoato), gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), propilenglicil-1-nonanoato-2-decanoato, trimetilenglicil-1-octanoato-2-(4-etil-decanoato), 1,3-butilenglicil-1-undecanoato, 1,3-butilenglicil-3-hexanoato, 1,3-butilenglicil-1-octanoato-3-octanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-undecanoato-2-undecanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-(2-etil-nonanoato)-2-hexanoato, gliceril-2-octanoato, gliceril-1-octanoato-2-octanoato, 1,4-butilenglicil-1-octanoato-4-heptanoato, 2,3-butilenglicil-2-dodecanoato-3-heptanoato, 1,4-butilenglicil-1-(6,10,12,18-tetradecantetraenoato)-4-(4,8-dimetil-6,13-eicosadienoato), 1,4-butilenglicil-1-(2-etil-octanoato)-4-(4-nonenoato), gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), etilenoglicil-1-octanoato, etilenoglicil-1-octanoato-4-(3-etil-hexanoato), gliceril-1-octanoato, gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), trimetilenglicil-2-(4-metil-2,8-eicosadienoato), propilenglicil-1-nonanoato, gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), propilenglicil-1-(2,4-etil-6-tetradecanoato)-2-(8,12-hexadecanoato), 1,2-butilenglicil-1-decanoato,
1,2-butilenglicil-2-octanoato, 1,4-butilenglicil-1-decanoato-4-decanoato, etilenglicil-1-decanoato-2-hexanoato, 1-ol-2,3-butilenglicil-1-(2-etil-nonanoato)-2-hexanoato, gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), derivados y sales de los mismos.
10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la niacinamida, la sal de la misma y el derivado de la misma se seleccionan del grupo que consta de niacinamida, tioniacinamida, 6-amino-niacinamida, N^{2}-metilniacinamida, N^{2}-etilniacinamida, 6-metoxi-niacinamida y sales de las mismas.
11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el éster de ácido graso es 1-gliceril-monocaprilato racémico, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro y en el que la niacinamida, sal o un derivado de la misma es niacinamida.
12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente uno o más excipiente(s) o vehículo(s) para la formulación de un producto farmacéutico, un suplemento dietético o un cosmético.
13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos.
14. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13 formulada para administración oral, tópica, transdérmica, o parenteral.
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14 formulada para administración tópica.
16. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como un suplemento dietético.
17. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 14 y 15 como un cosmético.
18. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 15 para el tratamiento cosmético de afecciones seleccionadas del grupo que consta de acné, piel propensa a acné, piel irritada, piel seca, enrojecimiento de la piel, piel rugosa, piel escamosa y quemadura solar.
19. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un agente antifúngico y/o un agente antimicrobiano.
20. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento antiséptico, medicamento desinfectante, medicamento bacteriostático y un medicamento bactericida.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20 para la inhibición de crecimiento de Candida albicans, Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, Microsporum canis, Staphylococcus aureus o Streptococcus faecalis.
22. Uso de una combinación de un monoéster o diéster de ácidos grasos de fórmula I y niacinamida, una sal o derivado de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones virales o enfermedades asociadas con infecciones virales en un mamífero,
en el que la fórmula I, n, R^{1}, R^{2}, R', R''', M y el derivado de niacinamida son como se definen en la reivindicación 1.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, para el tratamiento, alivio o prevención de infección con virus o una enfermedad asociada con infección con virus seleccionados del grupo constituido por herpesvirus, adenovirus, papovavirus, parvovirus, picornavirus, reovirus, togavirus, bunyavirus, ortomixovirus, paramixovirus, rabdovirus, retrovirus, arenavirus, poxvirus, hepadnavirus, calicivirus, flavivirus, coronavirus, filovirus o ortomixovirus.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, para el tratamiento, alivio o prevención de infección con virus o una enfermedad asociada con infección con virus seleccionados del grupo constituido por rinovirus, influenzavirus, hepatitisvirus, herpesvirus y citomegalovirus.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, para el tratamiento, alivio o prevención de una enfermedad asociada con infección con virus seleccionada del grupo constituido por resfriado común, gripe, faringitis vírica, neumonía vírica y hepatitis vírica.
26. Uso de una combinación de un monoéster o diéster de ácido graso de fórmula I y niacinamida, una sal o un derivado de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas o enfermedades asociadas con infecciones bacterianas en un mamífero,
en el que la fórmula I, n, R^{1}, R^{2}, R', R''', M y el derivado de niacinamida son como se definen en la reivindicación 1.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, para el tratamiento, alivio o prevención de infección con bacterias gram positivas o una enfermedad asociada con infección con bacterias gram positivas seleccionadas del grupo constituido por Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans y Streptococcus pneumoniae.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, para el tratamiento, alivio o prevención de infección con bacterias gram positivas o una enfermedad asociada con infección con bacterias gram negativas o anaerobias seleccionadas del grupo constituido por Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Kebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes y Helicobacter pylori.
29. Uso de una combinación de un monoéster o diéster de ácido graso de fórmula I y niacinamida, una sal o un derivado de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas o enfermedades asociadas con infecciones fúngicas en un mamífero,
en el que la fórmula I, n, R^{1}, R^{2}, R', R''', M y el derivado de niacinamida son como se definen en la reivindicación 1.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, para el tratamiento, alivio o prevención de infección con hongos o una enfermedad asociada con infección con hongos seleccionados del grupo que consta de Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecitomyces varioti, Penicillium chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityosporum ovale, Rhizopus nigricans y Saccharomyces cerevisiae.
31. Uso de una combinación de un monoéster o diéster de ácido graso de fórmula I y niacinamida, una sal o un derivado de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad y trastorno asociado con hipersensibilidad y/o reacciones inflamatorias,
en el que la fórmula I, n, R^{1}, R^{2}, R', R''', M y el derivado de niacinamida son como se definen en la reivindicación 1.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicha enfermedad y trastorno se selecciona del grupo constituido por enfermedad de la piel de hipersensibilidad, prúrito, urticaria, eczema atópico, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, acné, rosácea, alopecia, vitíligo, soriasis, reacciones alérgicas mediadas por IgE, asma, rinitis alérgica, anafilaxis, enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, gota, osteoartritis, inflamación asociada con dolor e inflamación asociada con cáncer.
33. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32, en el que el medicamento comprende una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
34. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 33, en el que i) el monoéster o diéster de ácido graso de fórmula I y ii) la niacinamida, la sal de la misma o el derivado de la misma están comprendidos juntos en una formulación única o están comprendidos cada uno individualmente en formulaciones separadas.
35. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 34, en el que el monoéster o diéster de ácido graso de fórmula I y la niacinamida, la sal de la misma o el derivado de la misma se administran por medio de administración oral, tópica, transdérmica, parenteral o combinaciones de las mismas.
ES03729915T 2002-06-20 2003-06-20 Complejos novedosos de esteres de acidos grasos de polihidroxialcanos y nacinamida. Expired - Lifetime ES2274236T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38987902P 2002-06-20 2002-06-20
DK200200951 2002-06-20
US389879P 2002-06-20
DKPA200200951 2002-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2274236T3 true ES2274236T3 (es) 2007-05-16

Family

ID=30001772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03729915T Expired - Lifetime ES2274236T3 (es) 2002-06-20 2003-06-20 Complejos novedosos de esteres de acidos grasos de polihidroxialcanos y nacinamida.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8084049B2 (es)
EP (2) EP1640011A1 (es)
JP (1) JP4589721B2 (es)
KR (1) KR100983802B1 (es)
CN (1) CN1674921A (es)
AT (1) ATE341334T1 (es)
AU (1) AU2003240441B2 (es)
CA (1) CA2491871C (es)
CY (1) CY1105902T1 (es)
DE (1) DE60308891T2 (es)
DK (1) DK1560589T3 (es)
EA (1) EA008023B1 (es)
ES (1) ES2274236T3 (es)
HK (1) HK1076395A1 (es)
NO (1) NO334647B1 (es)
NZ (1) NZ537783A (es)
PL (1) PL213646B1 (es)
PT (1) PT1560589E (es)
SI (1) SI1560589T1 (es)
WO (1) WO2004000333A1 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6964297B1 (en) * 1998-07-14 2005-11-15 L & M Radiator, Inc. Removable tube heat exchanger and header plate
US8383653B2 (en) 2003-07-02 2013-02-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University SIR2 regulation
GB0425658D0 (en) * 2004-11-22 2004-12-22 Stanford Rook Ltd Immunotherapeutic agent
FR2894142B1 (fr) * 2005-12-05 2009-06-12 Oreal Utilisation de l'association du dipeptide tyrosine-arginine et de la niacimanide en tant qu'antagoniste de substance p
US8858968B2 (en) 2005-12-05 2014-10-14 L'oreal Use of tyrosine-arginine dipeptide and niacinamide as substance P antagonist
EP1864657A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-12 Astion Pharma A/S Treatment of cutaneous neurogenic inflammation
US8816110B2 (en) 2007-02-15 2014-08-26 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
ES2561482T3 (es) * 2007-02-15 2016-02-26 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marine Monoglicéridos de ácido graso poliinsaturado, derivados, y sus usos
CA2677670C (en) 2007-03-20 2010-08-03 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof
WO2010002586A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 Elc Management Llc Topical compositions comprising isonicotinamide
JP2010126472A (ja) * 2008-11-27 2010-06-10 Marubeni Nisshin Feed Co Ltd クロストリジウム症の予防及び／又は治療用飼料
US20110097770A1 (en) * 2009-10-27 2011-04-28 Dr. Chifu Huang Novel method to generate bioactive compounds in algae
WO2011133692A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 Cedars-Sinai Medical Center Boosting immune defense by upregulating ccaat/enhancer binding protein epsilon
JP5726481B2 (ja) * 2010-10-29 2015-06-03 日本精化株式会社 ヒドロキシニコチン酸又はその誘導体を含有する化粧料又は皮膚外用剤
AU2011345226B2 (en) 2010-12-23 2014-11-13 Hill's Pet Nutrition, Inc. Pet food compositions and methods for treating arthritis and inflammation associated with arthritis
CA2928962A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Morten SLOTH WEIDNER Dermatological compositions
US9447020B2 (en) 2013-10-31 2016-09-20 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
CN105001228B (zh) * 2015-07-17 2017-03-22 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A在制备抗人口腔表皮样瘤药物中的应用
CN105061445B (zh) * 2015-07-17 2017-04-26 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A及其制备抗人胃癌药物的应用
CN105061446B (zh) * 2015-07-17 2017-04-26 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A及在制备抗鼻咽癌药物上的应用
CN105061444B (zh) * 2015-07-17 2017-04-26 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A及其制备抗人结直肠癌药物的应用
CN105153176B (zh) * 2015-07-17 2017-06-06 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A及其制备抗人肺癌药物的应用
MX2018004143A (es) 2015-10-05 2018-06-13 Unilever Nv Composicion que comprende niacinamida y picolinamida.
CN106749211B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯及其制备方法与应用
CN106854204B (zh) * 2016-11-22 2019-10-08 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸脂化合物及其制备方法与应用
CN106749210B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯类化合物及其制备方法与应用
WO2019153073A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, compositions, methods and uses thereof
CN112384212A (zh) 2018-05-03 2021-02-19 Scf制药股份有限公司 多不饱和脂肪酸单甘油酯、其组合物、方法和用途
WO2021043719A1 (fr) * 2019-09-03 2021-03-11 Universite De Picardie Jules Verne Composition pharmaceutique antivirale contenant du thionicotinamide
CN113197897A (zh) * 2021-04-29 2021-08-03 四川大学 烟酰胺在制备变异链球菌产酸和生物膜形成抑制剂的应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3676556A (en) * 1969-09-26 1972-07-11 Hoffmann La Roche Method of stabilizing nialinamide against caking
US4002775A (en) * 1973-07-09 1977-01-11 Kabara Jon J Fatty acids and derivatives of antimicrobial agents
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5231087A (en) * 1988-03-16 1993-07-27 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids
JP2848830B2 (ja) * 1988-09-02 1999-01-20 旭電化工業株式会社 水に難溶性の脂肪酸エステルの可溶化方法
FI912955A (fi) * 1990-06-25 1991-12-26 Res Found Mental Hygiene Antimikroba fettsyrasammansaettningar.
AU668559B2 (en) * 1992-06-03 1996-05-09 Unilever Plc Improvements relating to cosmetic compositions
DE4234188C2 (de) * 1992-10-10 1996-01-11 Beiersdorf Ag Antimycotische kosmetische und dermatologische Verwendungen
JPH06245719A (ja) * 1993-02-19 1994-09-06 Nippon Oil & Fats Co Ltd 粉末乳化剤および製造方法
DE4337711A1 (de) * 1993-11-05 1995-05-11 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Monocarbonsäuremonoglyceriden kurzer und mittellanger Fettsäuren
US6087391A (en) * 1994-03-14 2000-07-11 Weidner; Morten Sloth Method of rendering organic compounds soluble in fatty systems, novel chemical complexes of such compounds and various applications of the complexes
DE4434775A1 (de) * 1994-09-29 1996-04-04 Beiersdorf Ag Dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Fettsäureglyceriden gegen Superinfektionen
DE4434781A1 (de) * 1994-09-29 1996-04-04 Beiersdorf Ag Verwendung von Fettsäureestern zur Bekämpfung von Superinfektionen
DE4438588A1 (de) * 1994-10-28 1996-05-02 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut, leichte Formen der Akne sowie Propionibacterium acnes wirksame Wirkstoffkombinationen auf der Basis von Wollwachssäuren und Glycerinestern gesättigter Fettsäuren
DK0823897T3 (da) * 1995-05-01 2004-12-06 Scarista Ltd Nicotinsyreestere og farmaceutiske præparater indeholdende disse
JP3585306B2 (ja) * 1996-01-16 2004-11-04 エーザイ株式会社 防腐防黴剤
US6248763B1 (en) * 1998-05-19 2001-06-19 Scivoletto Rosemarie Composition for treating skin conditions
CN1160053C (zh) * 1999-05-25 2004-08-04 宝洁公司 低粘滞性的烟酰胺组合物
JP3530075B2 (ja) * 1999-06-07 2004-05-24 三菱化学フーズ株式会社 乳化剤組成物
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
JP2001078735A (ja) * 1999-09-09 2001-03-27 Yakult Honsha Co Ltd 乳化剤含有飲食品
JP2001128644A (ja) * 1999-11-05 2001-05-15 Takeda Chem Ind Ltd 固形状食品組成物
IL133976A (en) 2000-01-11 2006-09-05 Dermipsor Ltd Agents for the treatment of skin disorders
JP2003529590A (ja) 2000-03-21 2003-10-07 アスション デヴェロップメント エーピーエス ピリジンカルボキシ誘導体およびｈ２ヒスタミン受容体アンタゴニストからなる化学的複合体
WO2001074781A1 (en) 2000-03-21 2001-10-11 Astion Development Aps Chemical complex comprising a substituted pyridine carboxy derivative and a glucosaminoglycan
JP4921630B2 (ja) * 2000-05-10 2012-04-25 小川香料株式会社 ビタミン臭抑制剤
WO2001091704A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 The Procter & Gamble Company Water-in-oil emulsified make-up composition
WO2002005850A2 (en) 2000-07-19 2002-01-24 Pitmy International N.V. Enhancement of the action of anti-infective agents
IL142536A0 (en) * 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Carriers for therapeutic preparations for treatment of t-cell mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DE60308891T2 (de) 2007-05-24
CA2491871C (en) 2011-01-04
CA2491871A1 (en) 2003-12-31
NO20050309L (no) 2005-03-18
HK1076395A1 (en) 2006-01-20
NZ537783A (en) 2006-12-22
US8084049B2 (en) 2011-12-27
AU2003240441B2 (en) 2008-09-18
US20060069131A1 (en) 2006-03-30
ATE341334T1 (de) 2006-10-15
NO334647B1 (no) 2014-05-05
DK1560589T3 (da) 2007-02-12
AU2003240441A1 (en) 2004-01-06
DE60308891D1 (de) 2006-11-16
US20120142744A1 (en) 2012-06-07
CN1674921A (zh) 2005-09-28
WO2004000333A1 (en) 2003-12-31
EA008023B1 (ru) 2007-02-27
KR20050024356A (ko) 2005-03-10
PT1560589E (pt) 2007-01-31
SI1560589T1 (sl) 2007-02-28
JP4589721B2 (ja) 2010-12-01
PL375204A1 (en) 2005-11-28
PL213646B1 (pl) 2013-04-30
EA200401600A1 (ru) 2005-12-29
KR100983802B1 (ko) 2010-09-27
EP1560589B1 (en) 2006-10-04
JP2005537238A (ja) 2005-12-08
EP1640011A1 (en) 2006-03-29
CY1105902T1 (el) 2011-02-02
EP1560589A1 (en) 2005-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2274236T3 (es) Complejos novedosos de esteres de acidos grasos de polihidroxialcanos y nacinamida.
ES2344845T3 (es) Biocidas de metal/tiol.
ES2254960T3 (es) Combinacion de agonistas del adrenorreceptor beta-2 y aminoazucares y su uso para el tratamiento de transtornos inmunomodulares.
RU93004484A (ru) Производные пиразола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
WO2007021789A1 (en) Modified green tea polyphenol formulations
WO2010032140A3 (en) Pharmaceutical compositions and related methods of delivery
JP2009525284A (ja) バイオフィルム関連感染を処置するためのガリウムの使用
JP2012526727A (ja) 皮膚および爪の真菌感染症の局所治療に適した組成物
RU2012149863A (ru) Полисахарид семени тамаринда для применения в лечении микробных инфекций
JP2014501776A (ja) 座瘡の治療のためのメラトニン及び殺菌剤又は抗菌剤
RU2012149868A (ru) Полисахарид семян для применения в лечении воспалительных заболеваний
ES2411983T3 (es) Utilización de excipientes como conservantes y composiciones farmacéuticas que los contienen
MX2014010996A (es) Polipeptidos y su uso.
RU2739470C1 (ru) Композиции для личной гигиены, содержащие комплексы цинк:усниновая кислота, и способы их применения
RU2005132004A (ru) Стабилизированные композиции для местного применения, содержащие кетопрофен
ES2364269T3 (es) Uso de derivado de amida de ge 2270 factor a3 para el tratamiento del acné.
KR102300945B1 (ko) 폴리글리세린-3을 함유하는 항균 또는 보존용 조성물
ES2965877T3 (es) Derivados de indolina para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades fibróticas
ES2725454T3 (es) Composición sinérgica que comprende propóleo y ácido carnósico para uso en la prevención y el tratamiento de candidiasis
ES2533624T3 (es) Composición para prevenir y tratar patologías odontoestomatológicas de los animales
JP2009167139A (ja) 外用組成物
SE0202311D0 (sv) Novel compounds, cytotoxic preparations comprising said compounds, methods of manufacture of said preparations, as well as methods of treatment
BR112020000584B1 (pt) Composições de higiene pessoal e método de higiene pessoal
PL230633B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca nystatyne oraz -escyne lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole oraz jej zastosowanie