PT1560589E

PT1560589E - Novos complexos de ésteres de ácidos gordos de polihidroxialcanos e niacinamida

Info

Publication number: PT1560589E
Application number: PT03729915T
Authority: PT
Inventors: Morten Sloth Weidner
Original assignee: Astion Dermatology As
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2007-01-31
Also published as: PL375204A1; DE60308891T2; DE60308891D1; SI1560589T1; WO2004000333A1; CA2491871A1; KR20050024356A; NO334647B1; AU2003240441A1; EP1640011A1; EP1560589B1; NZ537783A; US8084049B2; CN1674921A; CA2491871C; AU2003240441B2; DK1560589T3; US20060069131A1; ATE341334T1; KR100983802B1

Description

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DESCRIÇÃO "NOVOS COMPLEXOS DE ÉSTERES DE ÃCIDOS GORDOS DE POLIHIDROXIALCANOS E NIACINAMIDA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com complexos químicos e composições farmacêuticas que contenham uma combinação de um éster de um ácido gordo de um polihidroxialcano e um derivado carboxílico da piridina, A sua aplicação terapêutica como agentes para a supressão de hipersensibilidade e reacções inflamatórias, com efeitos antimicrobianos adicionais, nomeadamente acções bactericidas ou fungicidas, é aqui exposta.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Define-se hipersensibilidade como sendo um estado de reactividade alterada no qual o corpo reage através de uma resposta imunitária exagerada a uma substância (antigénio). A hipersensibilidade pode ser causada por antigénios exógenos ou endógenos. As reacções de hipersensibilidade estão subjacentes a um grande número de doenças, de entre as quais podemos salientar, pela sua importância, afecções alérgicas e auto-imunitárias. A classificação das doenças de hipersensibilidade é apresentada no manual Clinicai Medicine (Kumar, P. e Clark, M. : "Clinicai Medicine", 3a edição, p. 147-150, 1994, Baillíere Tíndall, Londres, Reino Unido).

As reacções de hipersensibilidade de tipo I (reacções alérgicas mediadas por IgE), são causadas por alergénios (antigénios exógenos específicos), como o pólen, o pó de casa, resíduos de descamação cutânea animal, bolores, etc, As doenças alérgicas nas quais as reacções de tipo I desempenham um papel significativo incluem a asma, o eczema (dermatite atópica), urticária, rinite alérgica e anafilaxia.

As reacções de hipersensibilidade de tipo II são causadas por anticorpos da superfície celular ou ligados aos tecidos (IgG e IgM) e influenciam de forma significativa a patogénese da miastenia grave, síndrome de Goodpasture e anemia perniciosa.

As reacções de hipersensibilidade de tipo III (complexo imunitário) são causadas por auto-antigénios ou antigénios exógenos, como certas bactérias, fungos e parasitas. As doenças nas quais a hipersensibilidade de tipo III desempenha um papel importante incluem o lúpus eritematoso, a artrite reumatóide e a glomerulonefrite.

As reacções de hipersensibilidade de tipo IV (retardada) são causadas por antigénios celulares ou ligados aos tecidos. Este tipo de hipersensibilidade é importante em diversas afecções, como a doença do enxerto contra o 3 hospedeiro, lepra, dermatite de contacto e reacções a picadas de insectos.

As reacções de hípersensibilidade de tipo I a IV são todas reacções alérgicas clássicas, podendo levar à libertação de hístamina. Contudo, reacções de hípersensibilidade são também aquelas em que a libertação de hístamina é desencadeada pela acção directa de «substâncias desencadeantes» na membrana celular. Exemplos de «substâncias desencadeantes» são, entre outras, toxinas, constituintes alimentares e certos fármacos.

Estão disponíveis várias classes farmacológicas para o tratamento da hípersensibilidade e reacções inflamatórias com ela relacionadas. Entre estas, os corticosteróídes contam-se entre os fármacos mais utilizados. Os corticosteróídes exercem a sua acção farmacológica sobretudo através da inibição não-selectiva da função e da proliferação de diferentes classes de células do sistema imunitário, resultando na supressão das reacções de hípersensibilidade. Infelizmente, os corticosteróídes estão associados a diversos efeitos secundários graves, como a imunossupressão, a osteoporose e a atrofia cutânea. Os fármacos alternativos estão associados a toxicidade grave. Assim, existe uma necessidade forte de criar alternativas eficazes e mais seguras aos actuais fármacos anti-inflamatórios. É frequente a hipersensibilidade ou as doenças inflamatórias do tipo acima descrito estarem associadas a bactérias, fungos ou vírus patogénicos, ou mesmo ser por eles causadas. Diversos fungos e bactérias patogénicos têm um papel essencial no desenvolvimento de um vasto leque de doenças, nomeadamente doenças do foro dermatológico. Por exemplo, a dermatite atópica, geralmente considerada uma afecção cutânea inflamatória, está muitas vezes associada a infecções secundárias, como por Staphylococcus aureus, causando assim um agravamento dos sintomas. Paralelamente, a doença eczeraatosa facial dermatite seborreica está associada a infecções fúngicas, normalmente provocadas por Pityrosporum ovale. Hoje em dia, estas doenças dermatológicas costumam ser tratadas com corticosteróides. Podem ser também aplicados antibióticos, mas a aplicação tópica dos antibióticos tradicionais é hoje limitada devido ao risco de efeitos adversos e desenvolvimento de estirpes resistentes de microrganismos, que podem causar problemas severos. 0 herpes labial está associado sobretudo a inflamação e bolhas desagradaveis, que ocorrem nos lábios e face como sintomas primários, mas a causa da doença é uma infecção virai por herpes simples de tipo 1. Paralelamente, o acne vulgar é uma doença inflamatória das glândulas sebáceas e folículos pilosos da pele, mas uma das causas primárias da doença é a infecção bacteriana por Propionibacteriuw acnes.

As infecções sâo tratadas com antibióticos de diversos mecanismos de seção específicos, estando com frequência associados a efeitos adversos desagradáveis, Infelizmente, os antibióticos provocam muitas vezes o desenvolvimento de resistência. As estirpes resistentes de bactérias, que são praticamente incuráveis, constituem um problema crescente devido ao uso generalizado de antibióticos. É óbvio que existe uma forte necessidade de antibióticos e de tratamentos mais seguros que combinem efeitos antibacterianos, antivirais ou antifúngicos com efeitos antí-inflamatórios de alivio dos sintomas.

Verificou-se que a niacinamida, também conhecida por nicotinamida, é um inibidor potente da poli(ADP-ribose)polimerase. Esta, também conhecida por poli(ADP-ribose)sintetase ou poli(ADP-ribose)transrerase, é uma enzima nuclear que catalisa a modificação pós-tradução de proteínas nucleares pela ligação covalente de meios de ADP-ribosil derivados de NAD+, com a libertação concomitante de nicotinamida. As proteínas aceptoras preferidas são as histonas nucleares, cuja poli-ADP-ribosilação induz alterações locais na arquitectura dos domínios de cromatina.

Constatou-se que os inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase suprimem as reacções de hipersensibilidade e a inflamação. Em consequência, Ungerstedt et al. (Clin Exp Immunol, 2003 Jan; 131(1): 48-52) verificaram que. a niacinamida inibe a expressão em sangue completo humano das citocinas pró-inflamatórias IL- 6 1 β, IL-6, IL~8 e TNF~á. Isto pode explicar alguns dos efeitos benéficos publicados, por exemplo na profilaxia do agravamento da diabetes e sintomas de osteoartrite, segundo explicação de McCarthy et al. (Med Hypotheses. 1999 Oct;53 { 4) :350-60) . Não obstante, a niacinamída e derivados carboxílícos da piridina semelhantes são considerados agentes anti-inflamatórios ligeiros e especulativos, razão também pela qual ainda não estão, no presente, a ser clinicamente utilizados. O documento JP 964497 expõe o uso da niacinamída para a prevenção do míldio e para uso como conservante alimentar. Não há menção do seu uso medicinal ou como antibiótico.

As propriedades desinfectantes dos ácidos gordos são reconhecidas há mais de um século, das quais o uso de sabonete é um exemplo prático; além de solubilizar a sujidade, proporciona também um grau ligeiro de desinfecção cutânea. O reconhecimento do uso preferencial de certos ácidos gordos ou seus derivados para a inibição de microrganismos é exemplificado no documento EUA 4 002 775, que expõe o uso de ácidos gordos específicos e seus derivados como agentes antimicrobianos relativamente à conservação alimentar. O documento EP 465423 expõe uma composição farmacêutica para matar microrganismos contendo ácidos gordos e monoglicerídeos dos mesmos. Os ésteres de ácidos gordos de outros glicóis não são indicados e a combinação ou a formação de complexos com derivados carboxilicos da piridina não são mencionadas. Por conseguinte, a sua relevância para a presente invenção é limitada. O mesmo se passa com o documento WO 9820872, que expõe um método para combater a infecção da mucosa genital 7 de um mamífero pela aplicação de composições contendo ácidos gordos de Cg a C19 ou ésteres de álcoois gordos dos mesmos na mucosa genital. 0 documento EUA 5 231 087 expõe um método para tratar certas doenças e tumores do foro dermatológico com ésteres e amidas de ácidos monocarboxílicos com 9 a 18 átomos de carbono. Os ésteres propostos incluem ésteres de uma grande variedade de álcoois, desde os álcoois monohídricos até ésteres de ascarídeos e polietilenoglicol, que estão totalmente fora do âmbito da presente invenção. Além disso, não há indicações da combinação ou formação de complexos com derivados carboxilicos da piridina. A combinação de derivados da piridina e ésteres de ácidos gordos é exposta na bibliografia de patentes, mas a combinação específica de niacinamida ou de um seu derivado com um éster de ácido gordo e gliceril não é indicada: 0 documento WO 02/05850 expõe a combinação de ésteres de gliceril e ácidos gordos em combinação com etionamida, assim como o seu uso no tratamento de inflamações. A etionamida é diferente da niacinamida ou dos seus derivados. O documento WO 01 03696 expõe a combinação de ésteres de gliceril e ácidos gordos em combinação com a vitamina B6, assim como o seu uso no tratamento de inflamações. A vitamina B6 é de natureza diferente da niacinamida ou dos seus derivados. 3 0 documento WO 96/34858 expõe a combinação de niacina ou de um álcool de niacina e um éster de ácido gordo no tratamento de inflamações. A niacina é diferente da niacinamida ou dos seus derivados quanto à sua acção farmacológica. O documento JP9194306 expõe a nicotinamida utilizada como substância activa, isolada ou em associação com um éster de ácido gordo e sacarose para proporcionar actividade anti-séptica. 0 éster de sacarose e ácido gordo é diferente de um éster de gliceril e um ácido gordo.

Como reconhece o presente inventor, há necessidade de agentes que exerçam uma combinação de efeitos terapêuticos anti-inflamatórios e antimicrobianos de forma eficiente e sem os efeitos adversos associados aos medicamentos existentes.

RESUMO DA INVENÇÃO 0 presente inventor descobriu que uma combinação de um éster de ácido gordo de fórmula I e niacinamida ou um seu derivado suprime significativamente as reacções inflamatórias. Ambos estes grupos de componentes dos complexos da invenção têm a vantagem de não ser tóxicos e de ser muito bem tolerados, em comparação com os fármacos anti-inflamatórios existentes, que costumam estar associados a efeitos adversos severos e limitadores do tratamento. Os dados experimentais apresentados no exemplo 111 demonstram que os surpreendentes e poderosos efeitos 9 anti-inflamatórios dos complexos da invenção se devem a um efeito sinergístico entre os seus componentes. Na dosagem de maior efeito num modelo de ratinho reconhecido de inflamação dérmica, o complexo da Invenção proporcionou 65% mais inibição da inflamação do que a soma do efeito da mesma quantidade dos componentes quando administrados isoladamente. Este efeito sinergístico claro fez com que esta combinação de duas substâncias seguras e não-tóxicas conferisse exactamente o mesmo efeito anti-inflamatório que o 17-valerato de betametasona, que é um dos esteróides tópicos mais fortes utilizados no tratamento de doenças cutâneas e que só pode ser utilizado durante poucas semanas de cada vez por causar danos significativos da pele, incluindo atrofia e feridas que não cicatrizam. Hoje em dia, não existem alternativas seguras para estes produtos e os complexos da invenção podem revolucionar o tratamento das doenças inflamatórias crónicas. Noutro estudo em animais (exemplo 112) que simulou uma doença cutânea inflamatória crónica, particularmente difícil de tratar, foi testado outro complexo conforme a invenção frente a 17-valerato de betametasona. Neste modelo farmacológico, os esteróides ligeiros, como a hidrocortisona, não possuem efeitos mensuráveis. Todas as três dosagens do complexo da invenção proporcionaram uma inibição estatisticamente significativa e dependente da dose da inflamação e, na sua dosagem mais elevada, que pode ser utilizada em seres humanos com segurança e de forma realista, o complexo conferiu uma inibição 60% mais elevada da inflamação dérmica do que o 17-valerato de betametasona (p=Q,0089, teste U de Mann-Whitney). Neste estudo foram administradas ambas as substâncias na dosagem máxima susceptível de ser 10 administrada, de forma realista, a seres humanos, residindo a principal diferença no facto de, no caso do complexo da invenção, não serem esperadas reacções tóxicas ou adversas simplesmente por os componentes dos complexos serem moléculas biológicas compatíveis com o organismo humano. Em consequência, a combinação de um éster de um ácido gordo de um polihidroxialcano e um derivado carboxílico da piridina são utilizáveis, no geral, na imunomodulação em mamíferos, tais como em seres humanos. Além disso, estas combinações de componentes possuem propriedades antibacterianas e fungicidas de largo espectro, tornando-as assim altamente relevantes para o tratamento de muitas doenças infeccíosas e doenças cutâneas inflamatórias, como as que estão associadas a infecções secundárias, um problema comum das doenças inflamatórias crónicas. 0 presente inventor fornece aqui dados que demonstram os efeitos sinergísticos também em relação aos efeitos antimicrobianos. Conforme demonstra o exemplo 113, pode estabelecer-se uma concentração inibitória mínima (CIM) do complexo contra cinco organismos, enquanto os seus componentes individuais, nas concentrações presentes no complexo, não conseguiram demonstrar qualquer efeito mensurável. Curiosamente, o complexo específico em questão conseguiu suprimir de forma significativa uma bactéria multi-resistente (Staphylococcus auraus resistente à meticilina).

Ao contrário dos agentes terapêuticos existentes, como os corticosteróides e os fármacos anti-· inflamatórios não-esteróides, os complexos químicos e composições farmacêuticas conformes à presente invenção possuem a vantagem de ser baixa a probabilidade de se associarem a efeitos secundários graves, pois todos os seus componentes são não-tóxicos e bem tolerados pelo organismo nas dosagens farmacologicamente relevantes.

Desta forma, a presente invenção fornece um complexo químico ou uma composição farmacêutica que inclua: i) um éster de ácido gordo de fórmula I ou seus isómeros, em que n é 3; tanto R1 como R2 são seleccionados independentemente de entre o grupo que consiste em H, OH, OM, OR', 0-CQ-R', num alquilo Ca-C6 de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída ou num alquenilo C2-Cs de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída, desde que pelo menos um e no máximo dois dos grupos R1 ou R2 sejam do tipo -0-C0-R' e pelo menos um dos grupos Ri ou R2 seja OH e em que R' seja seleccionado de entre o grupo que consiste num alquilo Cs-Cij opcionalmente substituído ou num alquenilo C6“C2o opcionalmente substituído e em que M seja um metal alcalino e ii) niacinamida, um sal ou um derivado da mesma, em que o seu derivado é seleccionado de entre o grupo que consiste em derivados da niacinamida com uma substituição do anel por substituintes seleccionados de entre halogéneos, NH2, metil, OR' ’ ! e SH e de entre derivados da niacinamida em que o grupo amida 12 está na forma de amida secundária ou amida terciária e em que R' ' ' é um alquilo C1.-C4.

Os complexos químicos e composições farmacêuticas conformes à invenção podem ser empregues em aplicações terapêuticas, como i) imunomodulação; ii) tratamento de doenças de hipersensibilidade; iii) tratamento de doenças inflamatórias; iv) tratamento de reacções e afecções alérgicas mediadas por IgE; v) tratamento de doenças auto-imunitárias; vi) alívio da dor; vii) tratamento de doenças infecciosas, como infecções bacteríanas, virais ou fúngicas e viii) tratamento da inflamação associada ao cancro.

Um aspecto importante da invenção está relacionado com o uso de uma combinação de um éster de ácido gordo da forma acima definida e niacinamida em sal, ou um seu derivado, da forma acima definida, para a preparação de produtos para o tratamento de infecções ou doenças associadas a infecções seleccionadas de entre o grupo que consiste em infecções microbianas, infecções virais, infecções causadas por parasitas, infecções causadas por fungos em mamíferos, como o ser humano, assim como métodos para o tratamento de infecções ou doenças associadas a infecções seleccionadas de entre o grupo que consiste em infecções microbianas, infecções virais, infecções causadas por parasitas, infecções causadas por fungos em mamíferos, como o ser humano, englobando a administração de uma quantidade eficaz de uma combinação de um éster de um ácido gordo, da forma acima definida, e niacinamida, ou um seu derivado, ou de um complexo que contenha a referida combinação, ao referido mamífero. É de particular interesse o tratamento de infecções virais e microbianas ou doenças associadas a infecções causadas por vírus ou bactérias.

Estão ainda outros aspectos relacionados com a actividade anti-hipersensibilidade e anti-inflamatória da referida combinação de um éster de ácido gordo e niacinamida ou um seu derivado, razão pela qual esta invenção também se prende com um método para a supressão da hipersensibilidade e/ou reacção inflamatória em mamíferos, como o tratamento de doenças e afecções associadas a hipersensibilidade e/ou reacções inflamatórias. Aqui incluído está o tratamento da hipersensibilidade e/ou doenças cutâneas inflamatórias em geral, assim como, em particular, o tratamento de prurido, urticária, eczema atópico, dermatite de contacto, dermatite seborreica, acne, rosácea, alopecia, vitiligo e/ou psoríase.

Ainda em outros aspectos, o tratamento de hipersensibilidade e/ou afecções inflamatórias está relacionado com o tratamento de reacções alérgicas mediadas por IgE, em geral, e com a asma, rinite alérgica e/ou anafilaxia, em particular; com um método para o tratamento de doenças auto-imunitárias e/ou doenças inflamatórias crónicas, em geral, e diabetes, doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, gota ou osteoartrite, em particular; com um método para o tratamento do cancro e com um método para o alívio da dor; cada método engloba a administração de uma quantidade eficaz de uma combinação de um éster de ácido gordo de fórmula I e níacínamida ou seu derivado, ou um complexo ou composição que contenha a dita combinação a mamíferos, como o ser humano.

Noutros aspectos, ainda, a combinação de um éster de ácido gordo e niacinamida ou seu derivado, da forma aqui exposta, destina-se à utilização como suplemento nutricional ou cosmético como, por exemplo, para o tratamento cosmético de afecções seleccionadas de entre o grupo composto por acne, pele sensível ao acne, pele irritada, pele seca, vermelhidão da pele, pele escamada ou estalada, queimaduras solares, ou como agente anti-séptico, desinfectante, agente bacteriostático, agente bactericida, agente protector e/ou agente regenerador.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 presente inventor fornece aqui dados que indicam que uma combinação de um éster de um ácido gordo de fórmula I reduz sinergisticamente a inflamação em modelos experimentais in vivo bem estabelecidos de inflamação tanto aguda como crónica. A redução da inflamação foi equivalente, ou mesmo superior, a um dos esteróides tópicos mais fortes em uso clínico e em doses terapeuticamente relevantes, o 17-valerato de betametasona. Consequentemente, a combinação de ésteres de ácidos gordos de políhidroxialcanos e derivados carboxílicos da piridina é inesperadamente eficaz na supressão da hipersensibilidade e reacções inflamatórias. 15

Além disso, comprovou-se com surpresa que as presentes combinações, de acordo com a invenção, eram eficazes na inibição do crescimento de vários microrganismos, como Candida albicans, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Streptococcus faecalis e Trichophyton rubrum. No entanto, testado individualmente, cada um dos componentes do complexo não inibiu este crescimento, razão pela qual a presente combinação de ésteres de ácidos gordos de polihidroxialcanos e derivados carboxílicos da piridina parece exercer um efeito sinergistico também em termos da supressão do crescimento microbiano. Também com grande surpresa, o presente inventor descobriu que as combinações conformes à invenção inibiam o crescimento de Staphylococcus aureus resistente.

Por conseguinte, a combinação de um éster de ácido gordo de fórmula I, da forma acima definida, e niacinamida ou um seu sal ou derivado, da forma acima definida, suprime significativamente as reacções de hipersensibilidade e/ou inflamatórias. Estes complexos químicos são novos e proporcionam um efeito anti-hipersensibilidade e anti-inflamatório inesperadamente bom, aliado a um perfil de segurança surpreendentemente favorável. Em simultâneo, os complexos da invenção proporcionam efeitos antimicrobianos fortes, sobretudo por aplicação tópica, com um largo espectro de actividade admirável contra bactérias e fungos patogénicos e com uma toxicidade inesperadamente baixa em humanos, proporcionando um perfil de segurança excelente. Assim, os complexos químicos ou composições da invenção praticamente não são tóxicos e, não obstante, são terapeuticamente muito eficazes. 16

De acordo com a invenção, a re ferida combinação de um éster de ácido gordo de fórmula I e niacinamida ou um seu derivado pode ser fornecida sob a forma de um complexo químico. Sem nos limitarmos a uma teoria em particular, será mais vantajoso apresentar a combinação sob a forma de complexo químico, para que se possam obter misturas homogéneas dos dois agentes e, assim, afectar positivamente o efeito terapêutico deles resultante. Além disso, a referida combinação de um éster de ácido gordo de fórmula I e niacinamida ou um seu derivado pode ser fornecida sob a forma de uma composição farmacêutica, suplemento nutricional ou cosmético, em que a referida combinação pode estar sob a forma de um complexo químico ou apenas de mistura dos dois agentes individuais. Nalgumas formas dos mesmos, a referida combinação de um éster de ácido gordo de fórmula I e niacinamida ou um seu derivado pode ser proporcionada em composições separadas.

Estas combinações de um éster de ácido gordo de fórmula I e niacinamida ou um seu derivado, assim, como composições e complexos químicos da referida combinação, são novos e proporcionam efeitos anti-hipersensibilídade e anti-inflamatórios surpreendentemente eficazes, acompanhados por um perfil de segurança inesperadamente bom. Assim, os complexos químicos ou composições da invenção praticamente não são tóxicos e, não obstante, são terapeutícamente muito eficazes, 17 O presente inventor propõe a hipótese de o índice terapêutico muito vantajoso da combinação de um éster de um ácido gordo de fórmula I e niacinamida ou um seu derivado, em comparação com fármacos anti-hipersensibilidade ou antimicrobianos individuais, se dever a qualquer efeito sinergístico ou complementar entre os componentes das combinações. Em consequência, isto resulta numa carga tóxica menor para o organismo do que qualquer composto químico único, atingido, ainda assim, um efeito terapêutico surpreendentemente bom. A invenção baseia-se, pelo menos em parte, na sinergia entre a niacinamida ou um seu derivado e um éster de ácido gordo de fórmula I e na comparação com qualquer um dos componentes. Esta sinergia inesperada permite a combinação de qualquer éster de ácido gordo de fórmula I com a niacinamida ou um seu derivado para atingir o efeito pretendido com dosagens muito inferiores às alguma vez esperadas. Além disso, esta sinergia permite a utilização de um éster de ácido gordo de fórmula I ou niacinamida ou um seu derivado, anteriormente não utilizados para o efeito pretendido devido às elevadas dosagens necessárias para o alcançar. Mais, esta sinergia permite a utilização de compostos que não são usados devido à toxicidade associada a dosagens terapeuticamente eficazes. A presente invenção fornece um complexo químico ou uma composição farmacêutica que inclui: i) um éster de ácido gordo de fórmula I ou seus isómeros, 13 era que n é 3; tanto R1 como R" são seleccionados independervtemente de entre o grupo que consiste em H, OH, OM, OR', O-CO-R', num alquilo C2-Cs de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída ou num alquenilo C2-C5 de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída, desde que pelo menos um e no máximo dois dos grupos R1 ou R2 sejam do tipo -O-CO-R' e pelo menos um dos grupos Ri ou R2 seja OH e em que R' seja seleccionado de entre o grupo que consiste num alquilo Cg-C2o opcionalmente substituído ou num alquenilo Ce~C2o opcionalmente substituído e em que M seja um metal alcalino e ii) niacinamida, um sal ou um derivado da mesma, em que o seu derivado é seleccionado de entre o grupo que consiste em derivados da niacinamida com uma substituição do anel por substituintes seleccionados de entre halogéneos, NH2, metil, OR''’ e SH e de entre derivados da niacinamida em que o grupo araida está na forma de amida secundária ou amida terciária e em que R' '' é um alquilo C1-C4- 0 termo «complexo químico» pretende incluir a definição compilada pela IUPAC, que é a seguinte: «Entidade molecular formada por associação frouxa, envolvendo duas entidades moleculares componentes (iónicas ou neutras) ^ ou as espécies químicas correspondentes. A ligação entre os 19 componentes é normalmente mais fraca do que uma ligação covalante„» (IUPAC Compendium of Chemical Terminologv 2nd Edition (1997); edição não traduzida para português)

Assim, o termo «complexo químico» pretende designar qualquer combinação das moléculas dos componentes no contexto da definição da IUPAC, não tendo como objectivo implicar uma associação iónica ou covalente entre os componentes. Também da forma aqui utilizada o complexo químico da presente invenção relaciona-se com um complexo que se pode obter a partir da combinação da niacinamida ou de um seu derivado com um éster de ácido gordo de Fórmula I. A implementação prática e técnica da definição de complexo químico da IUPAC passa pelo facto de o produto ser homogéneo a nivel molecular e não consistir, por exemplo, de microfases. Um método apropriado para estudar um complexo químico varia de complexo para complexo, mas normalmente utilizam-se métodos como a difracção de raios X, calorimetria de varrimento diferencial e microscopia electrónica.

Conforme foi mencionado, a niacinamida pode, opcionalmente, ser substituída. 0 termo «opcionalmente substituído/a» pretende designar a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio por outro átomo, grupo ou entidade química, denominado substituinte, Exemplos ilustrativos de substituintes incluem carboxilo, formilo, amino, hidroxilo, 20 halogéneos, nitro, sulfono, sulfanil, Cl-6-alquilo, arilo, ariloxi, ariloxicarbonil, arilcarbonilo, hetsroarilo, amino, mono- e di{Cl-6-alquil)amino; carbamoilo, mono- e di(Cl-6-alquil)aminocarbonilo, amino-Cl-6-alquil-aminocarbonil, mono- e di(Cl-6-alquil)amino-Cl-6-alquil-aminocarbonilo, Cl-6-alquilcarbonilamino, ciano, guanidino, carbamido, Cl-6-alcanoiloxi, Cl-6-alquilsulfoniloxí, dihalogeno-Cl-6-alquilo, trihalogeno-Cl-6-alquilo, Cl-6-alcoxilo, oxo, Cl-6-carboxilo, Cl-6-alcoxicarbonilo, Cl-6-alquilcarbonilo, em que os grupos arilo e heteroarilo que representem substituintes podem ser substiduidos 1-5 vezes por Cl-6-alquilo, Cl-6-alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, amino ou halogéneos. No geral, os substituintes acima podem ser susceptíveis de sofrer ainda substituição opcional. 0 termo «alquilo C1-C20» pretende designar uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, em que as cadeias mais longas possuem um a vinte átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, undecacilo, dodecilo, etc. Uma cadeia hidrocarbonada ramificada pretende designar um alquilo C1-C20 substituído em qualquer carbono por uma cadeia hidrocarbonada. A cadeia alquílica C1-C20 da presente invenção pode ser opcionalmente substituída. 0 termo «alquenilo C2-C20» pretende designar uma cadeia hidrocarbonada insaturada, linear ou ramificada, com uma ou mais ligações duplas e em que as cadeias mais longas possuem entre um e vinte átomos de carbono. Uma cadeia 21 hidrocarbonada ramificada pretende designar um alquilo Ci-C20 substituído em qualquer carbono por uma cadeia hidrocarbonada. A cadeia alquenílica C2-C2o da presente invenção pode ser opcionalmente substituída, 0 termo «alcoxilo Ci-C20» pretende designar uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada em que as cadeias mais longas possuem um a vinte átomos de carbono, como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilolo, isobutoxi, isopentoxilo, hexoxilo, heptoxilo, octoxilo, etc. Uma cadeia hidrocarbonada ramificada pretende designar um alquilo C1-C20 substituído em qualquer carbono por uma cadeia hidrocarbonada. A cadeia alquílica ¢^-020 da presente invenção pode ser opcionalmente substituída. 0 termo «halogéneo» inclui o flúor, o cloro, o bromo e o iodo.

Quanto ao derivado do ácido gordo da invenção, deve entender-se que as formas adequadas incluem aquelas em que pelo menos um de entre Rir R2 e R3 é OH. Além disso, formas ainda interessantes incluem aquelas em que, no máximo, dois de entre Ri, R2 e R3 são O-CO-R', de preferência, um destes grupos. Assim, estão previstos monoésteres e diésteres de ácidos gordos de fórmula I, Nalgumas formas suas, dois ácidos gordos diferentes podem estar esterifiçados com o polihidroxialcano e, noutras, os ácidos gordos serão idênticos,

Além disso, deve entender-se que o grupo éster, O-CO-R', pode ser substituído por um grupo éter, -0R' . Assim, num outro aspecto da invenção, as composições ou complexos químicos da invenção englobam alquiléteres de um polihidroxialcano.

Conforme foi indicado, os ésteres de acordo com a fórmula I englobam pelo menos um grupo éster, O-CO-R', em que R' é um radical alquilo ou alquenilo cujo comprimento da cadeia carbonada é de, no máximo, 20 átomos de carbono. Contudo, em formas adequadas da invenção, o comprimento dos radicais R' é inferior a 20 átomos de carbono ou mais longo do que um ou dois átomos de carbono. Assim, em várias formas separadas, R' é seleccionado de entre alquilo C3-C18 e alquenilo C3-C18; alquilo C4-C16 e alquenilo C4-C16; alquilo C4-C16 e alquenilo C4-C16; alquilo C4-C16, e alquenilo C4-C16; alquilo C6-C12 e alquenilo C4-C12; alquilo C6-C10 e alquenilo C6-C10; alquilo C2-C10 e alquenilo C2-C10; alquilo C4-C10 e alquenilo C4-C10.

Conforme foi mencionado, tanto R1 como R2 podem ser seleccionados independentemente de entre o grupo que consiste em H, OH, OM, OR', O-CO-R', num alquilo C2~CS de cadeia linear ou ramificada opcíonalmente substituída e num alquenilo C2-C6 de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que M é um metal alcalino, como o sódio ou o potássio, ou amónia. 2 3

Nalgumas formas adequadas, o grupo O-CO-R' é um meio aciloxi derivado de um ácido, HO-CO-R1, que pode ter sido seleccionado de entre o grupo constituído por ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido mirístoleico, ácido palmítico, ácido linoleico, ácido alfa-linoleico, ácido gama-linoleico e ácido ricinoleico.

Além disso, o grupo O-CO-R1 pode ser um meio aciloxi derivado de um ácido, HO-CO-R1, seleccionado de entre o grupo constituído por ácido cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenóico e pelo ácido docosahexaenóico (DHA).

Conforme foi indicado, o éster do ácido gordo está ligado a um polihidroxialcano cujo comprimento da cadeia de carbono é tal que n é 3. Exemplos típicos de polihidroxialcanos de interesse incluem o propilenoglicol e o glicerol. 0 éster do ácido gordo de fórmula I, para fins ilustrativos, pode ser seleccionado de entre o grupo constituído por etilenoglicil-l-hexanoato, etilenoglicil-1-(4-noneoato), gliceril-2-(5-etil-octanoato), trimetilenoglicil-l-dodecanoato~2-dodecanoato, trimetilenoglicil-l-octadecanoato-2-(5, 7, 9- heptadecatrienoato), propilenoglicíl-2-{3-metil-decanoato), i,2-butílenoglicil-l-hexanoato-2-hexanoato, etilenoglicil-1-octanoato, etilenoglicil-l-octanoato-4-(3-etil- hexanoato), gliceril-l-decanoato-2-decanoato, 1,4- butilenoglicil-l-octanoato, l-ol-2,3-butilenoglicil-l- heptanodecanoato-2-heptanodecanoato, propilenoglicil-1- undecanoato-2~undecanoato, propilenoglicil-1-(7,1 O-octa-decadienoato)-2-octanoato, gliceril-2-(8,11,14- eicosatrienoato), etilenoglicil-l-decanoato-2-hexanoato, etilenoglicil-1-(4~tetradecenoato), gliceril-l~octanoato-3-undecanoato, gliceril-1-{4-nonenoato)-3-hexanoato, trimetilglicil-1-octanoato, trimetxlenoglicil-1- undecanoato, propilenoglicil-l-hexanoato, propilenoglicil-2-(3-metil-decanoato), 1,2- butilenoglicil-2-octânoato, 1, 2-butilenoglicil-l~nonaoato~-2~octanoato, 1,3- butilenoglÍcíl-l-decanoato-3-octanoato, 2,3- butílenoglicil-2-dodecanoato, 2,3-butílenoglícil-2- octanoato-3-octanoato, etilenoglicil-1-(3,6- octadecadienoato)-2- octanoato, etilenoglicil-1-(8-metil-3,6-octadecadienoato), gliceril~l-(4,6,10-eicosatrienoato)-2~(4,6,10-eicosatrienoato), gliceril-1-(8-octadecenoato)-3-heptanoato, trimetilenoglicil-2-(4-metil-2,8- eicosadienoato), propilenoglicil-l-nonanoato, l-ol-2,3-butilenoglicil-1-{4-metilhexanoato), l-ol-2,3- butilenoglicil-1-(3-octenoato), 1,4-butilenoglicil-l- dodecanoato, 1,4-butilenoglicil-l-decanoato-4-decanoato, gliceril-2-(3,5,7-hexadecatrienoato), gliceril-l-octanoato, gliceril-2-octanoato, gliceril-l-octanoato-2-octanoato, gliceril-2-(3,5,7-hexadecatrienoato), gliceril-1-(3-etil-2-metil-8,10-eicosadienoato)-2-octanoato, propilenoglicil-1-{2,4-etil-6-tetradecaenoato)-2-(8,12-hexadecaenoato), 1,2- butilenoglicil-l-decanoato, 1,2-butilenoglicil-l- heptadecanoato-2-(4, 8-heptadecadienoato) , 1,2- butilenoglicil-1- (8-et.il-4-met.il-6, 16-octadecadienoato) , gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), propilenoglicil-l-nonanoato-2-decanoato, trimetilenoglicil- 25 1- octanoato-2-(4-etil-decanoato), 1,3-butilenoglicil-l- undecanoato. 1,3-butilenoglicil-3-hexanoato, 1,3- butilenoglicil-l-octanoato-3-octanoato, 1-01-2,3- butilenoglicil-l-undecanoato-2-undecanoato, l-ol-2,3- butilenoglicil-1-(2-etil-nonanoato)-2-hexanoato, gliceril- 2- octanoato, gliceril-l-octanoato-2-octanoato, 1,4- butilenoglícil-l-octanoato-4-heptanoato, 2,3- butilenoglicil-2~dodecanoato-3-heptanoato, 1,4- butilenoglicil-1-(6,10,12,18-tetradecanotetraenoato)-4- {4,8~dimetil-6,13-eicosadienoato), 1,4-butilenoglicil-l-(2-etil-octanoato)-4-(4-nonenoato), gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), etilenoglicil-l-octanoato, etilenoglicil-l-octanoato-4-(3-etil-hexanoato), gliceril-l-octanoato, gliceril-1- (5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), gliceril-2-(8,11,14- eicosatrienoato) , gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), trimetilenoglicíl-2-(4-metil-2,8-elcosadienoato), propilenoglicil-l-nonanoato, gliceril-1-(5,8,11,14,17- eicosapentaenoato), propilenoglicil-1-(2,4-etil-6- tetradecaenoato)-2-(8,12-hexadecaenoato), 1,2- butilenoglicil-l-decanoato, 1,2-butilenoglicil-2-octanoato, 1,4-butilenoglicil-l-decanoato-4-decanoato. Etilenoglicil-l-decanoato-2~hexanoato, l-ol-2,3-butilenoglicil-l-(2-etil-nonanoato) -2-hexanoato, gliceril-2-(8,11,14- elcosatrienoato), derivados e sais dos mesmos.

Nas formas actualmente preferidas da invenção, o éster do ácido gordo da invenção é constituído por 1-gl.iceril-monocaprilato, em mistura racémica, enantiomericamente enriquecida ou enantiomericamente pura e niacinamida, sobretudo quando fornecida numa razão molar de 2:7 ou 1:14. 26

Conforme é utilizada aqui, a niacinamida ou um seu derivado inclui sais de compostos de fórmula II. Os sais podem ser quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos, formas de adição de solventes e sais de adição de ácidos. Em diferentes formas da invenção, o sal é um hidroiodeto, hídxocloreto ou hidrobrometo, por exemplo, hidroiodeto de nicotinamida. 0 termo «sais de adição de bases» inclui metais alcalinos, como o sódio e o potássio, metais alcalino-terrosos, como o cálcio e o magnésio e sais de adição de compostos orgânicos, como catiões de amónio quaternário.

Em formas muito interessantes da invenção, a niacinamida, um seu sal ou seu derivado é seleccionado de entre o grupo que consiste em niacinamida, tioniacinamida, 6-aminoniacinamida, N2-metilniacinamida, N2-etilniacinamida, ácido nicotínico, 6-metoxi-niacinamida e sais dos mesmos.

Conforme é indicado acima, a niacinamida pode opcionalmente ser ainda substituída, ou pode ser fornecida sob a forma de sais. A amida pode ser a sua amida primária livre (NH2), a sua amida secundária (NHR''1) ou a sua amida terciária (NR1 ' ' R1 ' ’ 1) ·

Conforme foi mencionado, a niacinamida pode, opcionalmente, ser substituída. Numa forma adequada, a niacinamida é ainda substituída por um grupo carboxilo, como um ácido carboxílico. Além disso, em formas interessantes, a niacinamida é ainda substituída com um grupo alcoxilo, ou seja, metoxílo e etoxilo, amíno, acilo, halido, éster carboxílico ou acetamída. 0 derivado carboxílico da piridina pode ser substituído 0 ou 1 vezes, de preferência 0 vezes. Numa das suas formas, o derivado carboxílico da piridina é a 6-amino-nicotinamida ou a 6-metoxi-nicotinamida,

Numa forma adequada da invenção, o complexo químico e a composição contêm mais do que um.

Conforme é acima indicado, o complexo contém, em parte, o éster de um ácido gordo com um polihidroxialcano. Numa forma adequada da invenção, o complexo químico e a composição contêm mais do que um éster de ácido gordo, conforme definido acima.

Como foi indicado, a combinação dos dois agentes representa um agente terapêutico surpreendentemente eficaz para a supressão da hipersensibilidade e de reacções inflamatórias. A eficácia terapêutica adequada pode ser ajustada, em parte, fornecendo os dois agentes em razões molares ou mássicas adequadas. 28

Assim, a combinação de um éster de um ácido gordo de fórmula I e niacinamida ou um seu derivado, num complexo químico ou numa composição, de acordo com a invenção, é constituída por razões molares ajustáveis entre o éster do ácido gordo de fórmula I e a niacinamida ou um seu derivado, no intervalo de cerca de 1:10 000 até 10 000:1. De preferência, entre 1:1000 e 1000:1, coroo, por exemplo, cerca de 1:500 e 500:1, tal como 1:100 e 100:1, cerca de 1:50 e 50:1, ou cerca de 1:40 ou 40:1, também entre cerca de 1:30 e 30:1, tal como cerca de 1:25 e 25:1, cerca de 1:20 e 20:1, cerca de 1:18 e 18:1, cerca de 1:16 e 16:1, cerca de 1:14 e 14:1, ou cerca de 1:12 e 12:1, também cerca de 1:10 e 10:1, tal como cerca de 1:9 e 9:1, 1:8 e 8:1, cerca de 1:7 e 7:1, cerca de 1:6 e 6:1, também entre cerca de 1:5 e 5:1, tal como entre 1:4 e 4:1, 1:3 e 3:1, assim como 1:2 e 2:1.

Por outro lado, a razão entre o éster de ácido gordo de fórmula I e a niacinamida ou um seu derivado pode ser expressa em razão mássica. A razão mássica entre o éster de um ácido gordo de fórmula I e a niacinamida ou um seu derivado, pode ser de cerca de 1:10 000 até 10 000:1. De preferência, entre 1:1000 e 1000:1, como, por exemplo, cerca de 1:500 e 500:1, tal como 1:100 e 100:1, cerca de 1:50 e 50:1, ou cerca de 1:40 ou 40:1, também entre cerca de 1:30 e 30:1, tal como cerca de 1:25 e 25:1, cerca de 1:20 e 20:1, cerca de 1:18 e 18:1, cerca de 1:16 e 16:1, cerca de 1:14 e 14:1, ou cerca de 1:12 e 12:1, também cerca de 1:10 e 10:1, tal como cerca de 1:9 e 9:1, 1:8 e 8:1, cerca de 1:7 e 7:1, cerca de 1:6 e 6:1, também entre cerca de 1:5 e 5:1, tal como entre 1:4 e 4:1, 1:3 e 3:1, assim como 1:2 e 2:1. 29

Em mamíferos, como seres humano, o complexo químico pode ser administrado directamente, com a possibilidade de ser fornecido em cápsula ou via semelhante, Mais convenientemente, o complexo pode ser incluído numa formação cuja composição contenha o complexo químico e, de forma opcional, um ou mais excipientes adequados. Por outro lado, a combinação dos dois agentes pode ser fornecida numa formulação cuja composição não esteja sob a forma de complexo químico. Assim, nalgumas formas da invenção, os complexos químicos ou composições contêm ainda um ou mais excipientes ou veículos, de preferência excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a invenção, os complexos químicos ou composições acima mencionados podem ser combinados com quaisquer outras substâncias terapeuticamente activas para reforçar, melhorar, potenciar ou prolongar as acções terapêuticas dos ditos complexos e composições. Por conseguinte, de acordo com a invenção, a composição pode ainda incluir um ou mais agentes terapeuticamente activos. As substâncias terapeuticamente activas de interesse incluem aquelas seleccionadas de entre o grupo constituído por antioxidantes, esteróides, antibióticos, agentes anti~ inflamatórios e ΑΙΝΕ.

As composições conformes à presente invenção podem conter ainda um ou mais excipientes ou veículos para a formulação da composição como medicamento, suplemento nutricional ou cosmético. 30

Em consequência, outros aspectos da invenção estão relacionados com o uso de um éster de ácido gordo e niacinamida ou um seu derivado, como aqui exposto, para a utilização como suplemento nutricional e/ou cosmético. Dever-se-á entender que as presentes combinações de componentes exibem actividade surpreendente no alívio da inflamação e afecções infecciosas. Consequentemente, noutros aspectos, a invenção está relacionada com o tratamento cosmético de afecções que podem ser seleccionadas de entre o grupo constituído por acne, pele sensível ao acne, pele irritada, pele seca, vermelhidão da pele, pele escamada ou estalada e pele queimada do sol. Além disso, como pode ser entendido, a presente combinação de componentes aqui exposta pode ser utilizada como agente anti-séptico, desinfectante, agente bacteriostático, agente bactericida, agente protector e/ou agente regenerador.

Deve entender-se que esta composição pode ser administrada de várias formas. Normalmente, um produto farmacêutico pode ser formulado para administração por via oral, tópica, transdérmica ou parentérica, de preferência por via oral ou tópica. As composições conformes à presente invenção podem ser formuladas para administração por via oral, tópica, transdérmica ou parentérica, de preferência por via oral ou tópica.

Numa forma adequada da invenção, as composições são utilizadas para administração oral. Noutra forma adequada da invenção, as composições são utilizadas para administração tópica.

Relativamente ás composições para uso cosmético, podem ser formuladas para aplicação na pele ou membranas mucosas, como a mucosa vaginal, rectal, bucal ou ocular. Além disso, a utilização cosmética pode implicar a criação de formulações perorais das composições. Normalmente, as formulações cosméticas podem surgir na forma de cremes, loções, geles, champôs, condicionador, sabão liquido, sabonete, produtos de limpeza e produtos para duche e banho.

Numa forma preferida da invenção, as composições são formuladas para administração tópica (por exemplo, na pele), sob a forma de emulsões (como cremes ou loções), geles, soluções, linimentos, unguentos, atomizadores, aerossóis ou pós. 0 éster do ácido gordo de fórmula I e a niacinamida ou um seu derivado podem estar conjuntamente contidos numa só formulação ou podem estar contidos em formulações separadas. As formulações separadas podem ser administradas ou não em simultâneo. Conforme foi indicado, o éster do ácido gordo de fórmula I e a niacinamida ou seu derivado estão contidos conjuntamente numa só formulação.

Os ingredientes activos do complexo químico ou da composição farmacêutica da presente invenção não necessitam 32 de ser administrados como uma só entidade farmacêutica, podendo naturalmente ser administrados como compostos individuais ou composições farmacêuticas.

Além das formulações anteriormente descritas, as composições da invenção podem ainda ser formuladas como uma preparação de libertação prolongada. Estas formulações de longa acção podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, as composições podem ser formuladas com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (como emulsões num óleo aceitável), ou em resinas de troca iónica, ou sob a forma de derivados muito pouco solúveis, por exemplo, sais muito pouco solúveis.

As composições farmacêuticas para administração oral, tópica, transdérmica ou parentérica podem ser sob a forma, por exemplo, de composições sólidas, semi-sólidas ou líquidas e formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional; veja-se, por exemplo: "Remington: The Science and practice of pharmacy" 20a edição, Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 e "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", editada por Swarbrick, J. & J. C, Boylan, Mareei Dekker, Inc., Mova Iorque, 1988 ISBN 0-824 7-2800-9. A escolha de excipientes farmaceuticamente aceitáveis numa composição para ser usada de acordo com a invenção, bem 33 como a sua concentração ideal, é determinada com base na selecção do éster de ácido gordo de um polihidroxialcano, na selecção do derivado carboxílico da piridina, do tipo de forma farmacêutica escolhida e do modo de administração. Contudo, quem domine o campo da formulação farmacêutica podem encontrar orientação, por exemplo, em "Remington: The Science and practice of pharmacy" 20a edição, Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-91 2734-04-3. Um excipiente aceitável em termos farmacêuticos é uma substância que é essencialmente inócua para o indivíduo a quem a composição será administrada. Um excipiente deste tipo cumpre os requisitos emitidos pelas agências nacionais para o medicamento. As farmacopeias oficiais, como a Farmacopeia Britânica, a Farmacopeia dos Estados Unidos da América e a Farmacopeia Europeia definem padrões para excipientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos.

Para composições a administrar por via tópica, transmucosa e transdérmica, como a administração na mucosa ou na pele, as composições a utilizar de acordo com a invenção podem conter veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos, convencionais, incluindo microsferas e lipossomas.

As composições a administrar por via tópica, transmucosa e transdérmica, a utilizar de acordo com a invenção, incluem um conjunto de composições sólidas, semi-sólidas e liquidas. As composições de particular relevância são, por exemplo, pastas, unguentos, unguentos hidrofílicos, cremes, geles, hidrogeles, soluções, emulsões, suspensões, loções, 34 linimentos, comprimidos sublinguais, supositórios, enemas, óvulos, óvulos moldados, cápsulas vaginais, comprimidos vaginais, champôs, gelatinas, sabonetes, batons, atomizadores, pós, películas, espumas, discos, esponjas (como esponjas de colagénio), discos, pensos (como, por exemplo, pensos absorventes para feridas), doseadores, ligaduras, gessos e sistemas de libertação transdérmica.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis para composições a administrar por via tópica, transmucosa e transdérmica podem incluir solventes, agentes tamponantes, conservantes, humidificantes, agentes quelantes, antioxidantes, estabilizadores, agentes emulsificantes, agentes para formar suspensões, agentes gelificantes, bases para unguentos, bases para supositórios, reforçadores da penetração, perfumes, agentes protectores da pele, diluentes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, lubrificantes e agentes molhantes.

As composições a administrar por via oral a utilizar de acordo com a invenção incluem um conjunto de composições sólidas, semi-sólidas e líquidas. As composições de particular relevância são, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, comprimidos não revestidos, comprimidos de libertação imediata, comprimidos de libertação modificada, comprimidos gastro-resistentes, comprimidos orodispersíveis, comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, cápsulas moles, cápsulas rígidas, cápsulas de libertação modificada, cápsulas gastro-resistentes, grânulos não revestidos, grânulos 35 efervescentes, grânulos para a preparação de líquidos para uso oral, grânulos revestidos, grânulos gastro-resistentes, grânulos de libertação modificada, pós para administração oral e pós para a preparação de líquidos para uso oral.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir solventes, óleos vegetais ou marinhos (por exemplo, óleos comestíveis como óleo de amêndoa, óleo de castor, manteiga de cacau, manteiga de coco, óleo de milho, óleo de sementes de algodão, óleo de linhaça, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de papoila, óleo de colza, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de girassol e óleo de chá), óleos minerais, óleos gordos, parafina líquida, agentes tamponantes, conservantes, humidificantes, agentes quelantes, antioxidantes, estabilizadores, agentes emulsificantes, agentes para formar suspensões, agentes gelificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, lubrificantes, agentes de revestimentos e agentes molhantes.

Os solventes típicos podem ser seleccionados de entre o grupo que abrange água, álcoois, polietilenoglicóis, propilenoglicóis, glicerol, polialquilsiloxanos líquidos e misturas dos mesmos.

Os agentes tamponantes típicos podem ser seleccionados de entre o grupo que abrange ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido hidrogenofosfórico, dietilamina, etc. 36

Os agentes conservantes típicos podem ser seleccionados de entre o grupo que abrange parabenos, como metil, etil, propil p-hidroxibenzoato, butilparabeno, isobutilparabeno, isopropilparabeno, sorbato de potássio, ácido sórbico, ácido benzóico, fenoxietanoi, bronopol, bronidox, hidantoína de MDM, iodopropinilbutilcarbamato, EDTA, cloreto de benzalcónio e benzilálcoool, ou misturas de conservantes.

Os humidificantes típicos podem ser seleccionados de entre o grupo que abrange glicerina, propilenoglicol, sorbitol, ácido láctico, ureia e misturas dos mesmos. Os agentes quelantes típicos são, entre outros, o EDTA de sódio e o ácido cítrico. [0080] Os antioxidantes típicos podem ser seleccionados de entre o grupo constituído por hídroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico e seus derivados, tocoferol e seus derivados, cisteína e misturas dos mesmos. Os agentes emulsificantes adequados podem ser seleccionados de entre o grupo constituído por gomas naturais, como goma de acácia ou tragacanto; fosfatídeos naturais, como lecitina de soja, derivados de monooleato de sorbitano, lanolina; álcoois de lã, ésteres de sorbítano, monoglicerídeos; álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos (como triglicerídeos de ácidos gordos) e misturas dos mesmos.

Os agentes para formar suspensões adequados podem ser seleccionados de entre o grupo composto por celuloses e derivados da celulose, como a carboximetilceluloge, a 37 hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose, carragenano, goma de acácia, goma arábica, tragacanto e misturas dos mesmos.

As bases gelificantes e os componentes para aumentar a viscosidade adequados podem ser seleccionados de entre o grupo composto por parafina liquida, polietileno, óleos gordos, sílica ou alumínio coloidal, sais de zinco de ácidos gordos, glicerol, propilenoglicol, tragacanto, polímeros de carboxivinilo, silicatos de magnésio-alumínio, Carbopol B, polímeros hidrofílicos como, por exemplo, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose e outros derivados da celulose, hidrocolóides que aumentam de volume em água, carragenanos, hialuronatos (como gele de hialuronato contendo cloreto de sódio) e alginatos, incluindo glicolalginato.

As bases de unguentos típicas podem ser seleccionadas de entre o grupo constituído por cera de abelha, parafina, cetanol, cetilpalmitato, óleos vegetais, ésteres de sorbitano de ácidos gordos (Span), polietílenoglicóis e produtos de condensação entre ésteres de sorbinato de ácidos gordos e óxido de etileno, como monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween).

As bases para unguentos hidrofóbicos típicas podem ser seleccionadas de entre o grupo que constituído por parafinas, óleos vegetais, gorduras animais, glicerídeos sintéticos, ceras, lanolina e polialquilsiloxanos líquidos. 38

As bases para unguentos hidrofilicos típicas são, entre outras, macrogóis sólidos (polietilenoglicóis).

Os componentes adequados para pós podem ser seleccionados de entre o grupo constituído por alginatos, colagénio, lactose, pós gelificantes quando aplicados em feridas (absorvendo líquido/exsudado de feridas).

Os diluentes e agentes desintegrantes adequados podem ser seleccionados de entre o grupo constituído por lactose, sacarose, emdex, fosfatos de cálcio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, manitol, amidos e celulose microcristalina.

Os agentes ligantes adequados podem ser seleccionados de entre o grupo composto por sacarose, sorbitol, goma acácia, alginato de sódio, gelatina, amidos, celulose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona e polietilenoglicol.

Os agentes molhantes típicos podem ser seleccionados de entre o grupo constituído por laurilsulfato de sódio e polissorbato 80.

Os lubrificantes típicos podem ser seleccionados de entre o grupo composto por talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, óxido de silício, precirol e polietilenoglicol. 39

Os agentes de revestimento típicos podem ser seleccionados de entre o grupo constituído por hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinílpirrolidona, etilcelulose e polimetilmetacrilatos.

Os agentes para formar bases para supositórios típicos podem ser seleccionados de entre o grupo constituído por óleo de cacau, gordura interna solidificada e polietilenoglicóis. 0 presente inventor reconheceu o efeito terapêutico dos complexos e composições desta invenção, em parte observando o decréscimo da inflamação, num caso de inflamação subcrónica induzida por ésteres de forbol na orelha de ratinhos, com a administração dos complexos e composições. Este modelo de este é um método aplicado comummente para a avaliação de fármacos anti-inflamatórios em afecções inflamatórias crónicas. A actividade anti-inflamatória aguda foi demonstrada num teste de inflamação da orelha de ratinhos induzida por TPA, que é um método normalmente empregue para a triagem e avaliação de fármacos anti-inflamatórios. Este modelo possui grande relevância para reacções inflamatórias que ocorrem em diversos tipos de hipersensibilidade e doenças alérgicas e auto-imunitárias. Além disso, sabe-se que o TPA induz cancro em ratinhos e as substâncias que inibem a inflamação por ele induzida inibem também, assim, a formação de cancro.

Desta forma, em sentido amplo, os complexos químicos ou composições proporcionam um efeito imunomodulador. Além disso, o inventor reconheceu que diversas doenças ou afecções com semelhanças à etiologia das reacções inflamatórias provocadas na inflamação subcrónica da orelha de ratinhos por ésteres de forbol podem ser tratadas de maneira eficaz pelos presentes complexos e composições da invenção- Estas doenças e afecção estão relacionadas, no geral, com aquelas associadas às reacções de hipersensibilidade e reacções inflamatórias. Num sentido mais específico, os complexos químicos ou composições da invenção permitem a supressão das reacções de hipersensibilidade, supressão das reacções inflamatórias, supressão das reacções alérgicas mediadas por IgE, supressão de reacções auto-imunitárias, redução da dor e supressão do cancro.

Assim, um outro aspecto da invenção relaciona-se com um método para a imunomodulaçâo em mamíferos, como seres humanos, abrangendo a administração nos ditos mamíferos de uma quantidade eficaz de uma combinação de um éster de ácido gordo de um polihídroxíalcano e um derivado carboxílico da piridina, ou um complexo químico constituído por um éster de ácido gordo de um polihidroxialcano e um derivado carboxílico da piridina.

Conforme aqui é utilizado, o termo «quantidade eficaz» relaciona-se com a dose eficaz a determinar por um profissional qualificado, que pode aumentar as dosagens até atingir a resposta pretendida. Os factores a ter em conta na escolha da dosagem incluirão a potência, a biodisponibilidade, os perfis farmacocinéticos e farmacodinàmicos pretendidos, a condição do tratamento, factores relacionados com os doentes (como peso, estado de saúde, idade, etc.), presença de medicamentos concomitantes (como anticoagulantes), tempo de administração ou outros factores do conhecimento do médico.

Conforme aqui é utilizado, o termo «tratamento» relaciona-se com o tratamento de sintomas ou a prevenção da recorrência dos sintomas numa pessoa com diagnóstico de uma doença relacionada com inflamação, nipersensibilidade, infecçâo, cancro e/ou dor.

Um outro aspecto ainda relacíona-se com o método para o tratamento de infecções ou doenças associadas a infecções seleccionadas de entre o grupo constituído por infecções microbianas, infecções virais, infecções causadas por parasitas, infecções causadas por fungos em mamíferos, como seres humanos, abrangendo a administração aos referidos mamíferos de uma quantidade eficaz de uma combinação de um éster de um ácido gordo e niacinamida ou um seu derivado, da forma aqui exposta.

Conforme foi indicado, os complexos e as composições de acordo com a invenção pedem ainda ser aplicáveis à preparação de medicamentos. Assim, outros aspectos da invenção relacionam-se com o uso de uma combinação de um éster de um ácido gordo e niacinamida ou um seu derivado para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções ou doenças associadas a infecções seleccionadas de entre o grupo constituído por infecções microbianas, infecções virais, infecções causadas por parasitas e infecções causadas por fungos em mamíferos, como seres humanos.

Como é reconhecido pelo presente inventor, a combinação de componentes da forma aqui exposta pode ser utilizada para o tratamento de doenças e afecções associadas a hipersensibilidade e/ou reacções ou afecções inflamatórias, como doenças e afecções que possam ser seleccionadas de entre o grupo constituído por doenças dermatológicas de hipersensibilidade, prurido, urticária, eczema atópico, dermatite de contacto, dermatite seborreica, acne, rosácea, alopecia, vitiligo, psoríase, reacções alérgicas mediadas por IgE, asma, rinite alérgica, anafilaxia, doenças auto-imunitárias, doenças inflamatórias crónicas, doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, gota, osteoartrite, inflamação associada a dor e inflamação associada a cancro.

Para fins ilustrativos, o tratamento de afecções inflamatórias relaciona-se com o tratamento de hepatite auto-imunitária, cirrose biliar primária, colangite 43 esclerosante primária, anemias hemolíticas auto-imunitárias, doença de Grave, miastenia grave, diabetes meliitus de tipo 1, miopatias inflamatórias, esclerose múltipla, tireoidite de Hashimoto, adrenalite auto-imunitária, doença de Crohn, colite ulcerativa, glomerulonefrite, esclerose sistémica progressiva (escleroderma), doença de Sjorgen, lúpus eritematoso, vasculite primária, artrite reumatóide, artrite juvenil, doença do tecido conjuntivo mista, psoríase, pênfigo, penfigóide e dermatite herpetiforme. A acção terapêutica dos complexos e composições da invenção pode ser relevante para doenças associadas a reacções de hipersensibilidade ou inflamação no geral.

Em particular, o tratamento da hipersensibilidade relaciona-se com o tratamento de infecções (virais, bacterianas, fúngicas, parasiticas), constipações e gripes, dermatite de contacto, picadas de insectos, vasculite alérgica, reacções pós-operatórias, rejeição de transplantes (doença do enxerto contra o hospedeiro), etc. 0 tratamento das reacções ou afecções alérgicas mediadas por IgE relaciona-se com o tratamento de asma, eczema (como dermatite atópica) , urticária, rinite alérgica e anafilaxia.

Desta forma, os complexos ou composições da invenção são particularmente adequados ao tratamento de doenças dermatológicas de natureza inflamatórias associadas a infecções secundárias, como dermatite seborreica, dermatite atópica, acne, rosácea, psoríase, etc. Estas infecções secundárias podem com frequência ocorrer em associação com qualquer afecção inflamatória da pele ou das mucosas.

Além disso, o complexo químico ou a composição da presente invenção podem ser utilizados como parte de um método para o tratamento ou prevenção da dor associada à inflamação. O requerente propõe a hipótese de a acção terapêutica estar relacionada com a imunornodulação possivelmente devido a um efeito supressor sobre as reacções de hipersensibilidade.

Conforme foi mencionado, um outro aspecto da invenção relaciona-se com o tratamento de infecções ou doenças associadas a infecções seleccionadas de entre o grupo constituído por infecções microbianas, infecções virais, infecções causadas por parasitas e infecções causadas por fungos em mamíferos, incluindo a administração da combinação dos componentes da forma aqui indicada. Ê de esperar um largo espectro de efeitos antibacterianos, antifúngicos, antivirais e antiparasitários.

Num aspecto, a invenção relaciona-se com o tratamento de infecções ou doenças bacterianas associadas a infecções bacterianas em mamíferos. Entre outros, contam-se os exemplos relevantes de organismos-alvo: bactérias gram-positivas, como Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes,

Coynebacterium minutissimum

Enterococcus 45 faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacteríum phlai, Mycobacteríum ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus (resistente à meticilina), Staphylococcus aureus, Staphylococcus apidermidis, Straptococcus faecalis, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; bactérias gram-negativas, como Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens; anaeróbios, como Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebactsrium acnesr Helícobacter pylori; fungos, como Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophvton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, P&nicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans e Saccharomyces cerevisiae. e o

Assim, nalgumas formas, pode seleccionar-se o tratamento, alívio ou prevenção de infecções por bactérias gram-positivas ou doenças associadas a infecções por bactérias gram-positivas, que podem ser seleccionadas de entre o grupo constituído por Baccillus subtilís, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissímum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacteríum phlei, Mycobacteríum ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans e Streptococcus pneumoniae, 4 6 tratamento, alívio ou prevenção de infecções por bactérias gram-positivas ou doenças associadas a infecções por bactérias gram-negativas ou anaeróbias, que podem ser seleccionadas de entre o grupo constituído por Enterobacter cloacas, Escherichia coli, Escherlchia coli, Klebsiella pneumonias, Protaus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomycas viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Covnebacterium acnes e Helicobactsr pylori. A combinação de um éster de um ácido gordo de fórmula I e niacinamida ou um seu derivado pode ser útil no tratamento de infecções fúngicas ou doenças associadas a infecções fúngicas em mamíferos, por exemplo, para o tratamento, alivio ou prevenção de infecções por fungos ou doenças associadas a infecções por fungos que possam ser seleccionados de entre o grupo constituído por Aspergillus fumígatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neofotmans, Epidermophyton floccosumr Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Micxosporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus níger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chysogenum, Penicillum citrinum, Pítyrosporum ovale, Rhizopus nigricans e Saccharomyces cerevi siae. A acção terapêutica dos complexos da invenção pode também ser relevante para todas as infecções ou doenças de natureza virai, conhecidas ou desconhecidas, causadas por vírus, incluindo tanto vírus de ARN como de ADN» Os vírus de particular relevância para a presente invenção incluem os herpesvírus, adenovírus, papovavírus, parvovírus, picornavírus, reovírus, togavírus, buniavírus, ortomixovírus, paramixovírus, rabdovírus, retrovírus, arenavírus, poxvírus, hepadnavírus, calicivírus, flavivírus, coronavírus, filovírus ou ortomixovírus. Assim, de preferência, a invenção proporciona um método conforme o acima descrito para o tratamento ou prevenção de infecções por herpesvírus, adenovírus, papovavírus, parvovírus, picornavírus, reovírus, togavírus, buniavírus, ortomixovírus, paramixovírus, rabdovírus, retrovírus, arenavírus, poxvírus, hepadnavírus, calicivírus, flavivírus, coronavírus, filovírus ou ortomixovírus em indivíduos.

Ainda de maior preferência, a invenção proporciona um método, conforme o acima descrito, para o tratamento ou prevenção de infecções por rinovírus, vírus influenza, vírus da hepatite, herpesvírus ou citomegalovírus em indivíduos.

Numa outra forma preferida, a presente invenção proporciona também um método, conforme o acima descrito, para o tratamento ou prevenção de da constipação comum, gripe, faringite virai, pneumonia virai ou hepatite virai em indivíduos.

Além disso, os complexos químicos ou composições da invenção são adequados ao tratamento ou prevenção de como doenças causadas por inflamação de vários tecidos, inflamação da próstata/ em particular a prostatite. Os complexos e composições da invenção são ainda adequados ao tratamento ou prevenção de doenças associadas a inflamação, prurido (comichão), eritema ou híperproliferação da pele, sobretudo quando se emprega a administração por via tópica.

Além disso, a imunomodulação relaciona-se com o tratamento de doenças auto-imunitárias e/ou doenças inflamatórias crónicas, pelo menos em parte, para o tratamento ou prevenção da diabetes, doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, gota ou osteoartrite.

Mais, os complexos químicos ou composições da invenção podem ser empregues no tratamento ou prevenção do cancro associado à inflamação, de qualquer tipo e em qualquer fase. 0 presente inventor avança a hipótese de o efeito anticancro se dever a uma combinação dos efeitos de imunomodulação e supressão de tumores dos complexos e composições da invenção.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos descrevem a preparação de complexos químicos da presente invenção. Exemplos de métodos gerais 1-100:

Os monoésteres ou diésteres do ácido gordo de fórmula I e a niacinamida ou seu derivado são dissolvidos em tão pouco solvente quanto possível.. O solvente é removido por secagem por atomízaçâo ou liofilização, Depois da remoção do solvente, o produto constitui uma pasta ou um pó branco ou amarelado. 0 solvente é água:acetona em qualquer combinação percentual v/v, A pasta ou pós é adequado para qualquer tipo de produto, seja para produtos farmacêuticos, suplementos nutricionais ou formulações cosméticas. Entre outros, exemplos destes produtos são comprimidos, cápsulas, unguentos e loções, como foi acima indicado.

Exemplos 1 a 10: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina 1:10 000 {mol/mol)

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 1 mol Derivado carboxilico da piridina 10 000 mol Exemplo 1. Etilenoglicil-1- hexanoato Niacinamida Exemplo 2. Etilenoglicil-1-(4-noneoato) Niacinamida Exemplo 3. Gliceril-1" heptanoato N2-metil~ niacinamida Exemplo 4 .. Gliceril-2~(5-etil-octanoato) N2-etil- niacinamida Exemplo 5. Trimetilenoglicil- Aminoniacinamida 50 l-dodecanoato-2- dodecanoato Exemplo 6. Trimetilenoglicil-l-octadecanoato-2-(5,7,9- heptadecatrienoato) Tioniacinamída Exemplo 7. 1,2,3,4- butanotetraol-1- undecanoato-3- nonanoato Aminoniacinamida Exemplo 8. 1-01-2,3- butilenoglicil-1- heptanodecanoato-2- heptanodecanoato Niacinamida Exemplo 9. Propilenogliei1-2-{3™metil-decanoato) N2-met.il- niacinamída Exemplo 10. 1,2-butilenoglicil" l-hexanoato-2- hexanoato Niacinamida

Exemplos 11 a 20: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina 1:5000 (mol/mol) 51

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 1 mol Derivado carboxilico da piridina 5000 mol Exemplo 11. Etilenoglicil-1- octanoato Niacinamida Exemplo 12. Etilenoglicil-1-octanoato-4-(3~ etil-hexanoato) Tioniacinamida Exemplo 13. 1,2,3,4- butanotetraol-1-hexadecanoato-(4-(2,4-dietil-8-hexadecenoato) Tioniacinamida Exemplo 14. l,2r3r4- butanotetraol-2- eicosatrienoato Aminoniacinamída Exemplo 15. Gliceril-1- decanoato-2- decanoato Niacinamida Exemplo 16. 1,4-butilenoglicil-l-octanoato N2-metil- niacínamida Exemplo 17. X-ol-2,3-butilenoglicil-1-heptanodecanoato-2-heptanodecanoato N2-metil~ niacinamida Exemplo 18. Propilenoglicíl-1- Aminoniacinamída 52 undecanoato-2- undecanoato Exemplo 19. Propilenoglicil-l- (7,10- octadecadienoato)-2~octanoato Niacinamida Exemplo 20. Gliceril-2~ (8,11,14-eicosatrienoato} N2-metil- niacinamida

Exemplos 21 a 30: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxílico da piridina 1:1000 (mol/mol)„

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 1 mol Derivado carboxílico da piridina 1000 mol Exemplo 21. Etilenoglicil~l- decanoato-2- hexanoato Niacinamida Exemplo 22. Etilenoglicil~l-(4-tetradecenoato) Niacinamida Exemplo 23. Glíceril-1- octanoato-3- undecanoato N2-meti1-niacinamida Exemplo 24. Gliceril-1-(4- N2-etil-niacinamida 53 nonenoato)-3-hexanoato Exemplo 25. Trimetilglicil-l- octanoato Aminoniacinamida Exemplo 26. Trimetilenoglicil- 1-undecanoato Tioniacinamida Exemplo 27„ Propilenoglicil-l~ hexanoato Aminoniacinamida Exemplo 28. Propilenoglicil-2-{3-metil-decanoato) Niacinamida Exemplo 29. 1,2-butilenoglicil-2-octanoato N2-metil- niacinamida Exemplo 30. 1,2-butilenoglícil- l-nonaoato~2- octanoato Niacinamida

Exemplos 31 a 40: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina 1:500 (mol/mol).

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 1 mol Derivado carboxilico da piridina 216 mol Exemplo 31. 1,3™butilenoglici1-l-decanoato-3- Aminoniacinamida 54 octanoato Exemplo 32. 2,3-butilenogiicil-2-dodecanoato Miacinamida Exemplo 33, 2,3-butílenoglicil-2-octanoato-3-octanoato Tioniacinamida Exemplo 34. Etilenoglicil-l" (3,6- octadecadienoato)-2-octanoato Niacinamida Exemplo 35, Etilenoglicil-l-(8-metil-3,6-octadecadienoato) N2-etil-niacinamida Exemplo 36. Gliceril-1-(4,6,10-excosatrienoato)-2-(4,6,10- eicosatríenoato) Tioniacinamida Exemplo 3 7. Gliceril-1-(8-octadecenoato)-3-heptanoato Niacinamida Exemplo 38, Trimetilenoglicil-2-(4-metil~2,8-eicosadienoato) Niacinamida Exemplo 39. Propilenoglicil-1” nonanoato N2-etil-niacinamida Exemplo 40. 1,2,3,4- butanotetraol-l™ decanoato Tioniacinamida

Exemplos 41 a 50: Razão molar de monoésteres ou díésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxílico da piridina 1:100 (mol/mol).

Monoésteres ou díésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 1 mol Derivado carboxílico da piridina 100 mol Exemplo 41. 1,2,3,4- butanotetraol-1-hexadecanoato- (4-{2,4~dietil-8-hexadecenoato) Niacinamida Exemplo 4 2.. 1,2./3,4- butanotetraol-2- eicosatrienoato Tioniacinamida Exemplo 43. 2,3-butilenoglicí1-2-hexanoato N2-metí1" niacínamida Exemplo 4 4. l-ol-2,3- butilenoglicil-1-(4-meti1-hexanoato) N2-etil~niacinamida Exemplo 45. 1-01-2,3- butilenoglicil-l-(3~octenoato) Tioniacinamida Exemplo 46. 1,4-butilenoglicil-1-dodecanoato Aminoniacinamida 56

Exemplo 47. 1,4-butilenoglicí1-l-decanoato-4-decanoato Niacinamida Exemplo 48. 1,2, 3,4- butanotetraol-2-(2-metil-octanoato} Niacinamida Exemplo 4 9. 1,2,3,4- butanotetraol-1- hexanoato-2” hexanoato Aminoniacinamida Exemplo 50. Gliceril-2-(3,5,7 -hexadecatrienoato) Tioníacinamida

Exemplos 51 a 60: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxílico da piridina 1:14 (mol/mol).

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 2 mol Derivado carboxílico da piridina 7 mol Exemplo 51. Gliceril-1- octanoato Niacinamida Exemplo 52. Gliceril-2- octanoato Niacinamida Exemplo 53. jGliceril-1- Aminoniacinamida 57 heptanoato Exemplo 54. Glíceril-1- octanoato-2- octanoato Tioniacinamida Exemplo 55. Gliceril-2-(3,5,7-hexadecatrienoato) N2-metil- niacinamida Exemplo 56. Gliceril~l~(3-etil-2-metil-8,10-eicosadienoato)-2-octanoato Aminoniacinamida Exemplo 57. Propilenoglicil-1-{2,4-etil-6-tetradecaenoato)-2-{8,12- hexadecaenoato) Tioniacinamida Exemplo 58. 1, 2-butilenoglicil-1-decanoato N2~metil- niacinamida Exemplo 59. 1,2-butilenoglicil-l-heptadecanoato-2-(4,8- heptadecadienoato} Niacinamída Exemplo 60. 1,2-butilenoglicil-1-(8-etil-4-metil-6,16- octadecadienoato) Tioniacinamida 58

Exemplos 61 a 70: Razão molar de monoésteres ou díésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxílico da píridina 1:1 (mol/mol).

Monoésteres ou díésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 1 mol Derivado carboxílico da piridína 1 mol Exemplo 61. Gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato) Niacinamida Exemplo 62. Propilenoglxcil-1- nonanoato-2~ decanoato Tioniacinamida Exemplo 63. Trimetilenoglicil-l-octanoato~2-(4-etil-decanoato) N2-metil- niacinamida Exemplo 64. 1,3-butilenoglicil-1-undecanoato N2-etil-niacinamida Exemplo 65. 1,3-butilenoglicil-3-hexanoato Tioniacinamida Exemplo 66. 1,3-butilenoglicil- l~octanoato~3" octanoato Aminoniacinamida Exemplo 67. l-ol-2,3- butilenogliei1-1-undecanoat0-2- Niacinamida 59 undecanoato Exemplo 68. 1- ol-2,3-butilenoglicil~l-(2-etil-nonanoato)- 2- hexanoato Tioniacinamida Exemplo 69. Gliceril-2- octanoato N2-metil- niacinamida Exemplo 70. Gliceril-1- octanoato-2- octanoato N2-etil-niacinamída

Exemplos 71 a 80: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxílico da piridina 5:1 (mol/mol).

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 5 mol Derivado carboxílico da piridina 1 mol Exemplo 71. 1,4~butilenoglícil- l-octanoato-4- heptanoato Tioniacinamida Exemplo 72. 2, 3-butilenoglicil- 2-dodecanoato-3- heptanoato Aminoniacinamida Exemplo 73. 1,2,3,4- butanotetraol-2-(2- Niacinamida 60 metil-octanoato) Exemplo 74. 1,2,3,4- butanotetraol-1- hexanoato-2- hexanoato 1 Tioniacinamida Exemplo 75. 1,4-butilenoglicil-1-(6,10,12,18-tetradecanotetraeno ato)~4~(4, 8™ dimetíl-6, 13-eicosadienoato) N2-metil- niacinamida Exemplo 76. 1,4-butílenoglicil-1- (2-etil-octanoato)-4-(4-nonenoato) N2-etil-niacinamida Exemplo 77. Gliceril-1- octanoato Tioniacinamida Exemplo 7 8. Gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato) Aminoniacinamida Exemplo 79. Gliceril-2-(8,11,14- eicosatrienoato) Miacinamida Exemplo 80. 1,2,3,4- butanotetraol-2~ (2-metil-octanoato) Niacinamida 61

Exemplos 81 a 85: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da píridina 50:1 (mol/mol).

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 50 mol Derivado carboxilico da piridina 1 mol Exemplo 81. Etilenoglicil-1- octanoato Tioniacinamida Exemplo 82. Etilenoglicil~l-octanoato-4-(3-etil-hexanoato) Aminoniacinamida Exemplo 83. Gliceríl-1- octanoato Niacinamida Exemplo 84. Gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato) Tioniacinamida Exemplo 85. Gliceril-2- (8,11,14- eicosatrienoato} N2-metil- niacinamida

Exemplos 86 a 90: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina 500:1 (mol/mol). 62

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 500 mol Derivado carboxilico da piridina 1 mol Exemplo 86. Gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato) Tioniacinamida Exemplo 8 7 . 1,2,3,4- butanotetraol-2-(2-metí1-octanoato) Aminoniacinamida Exemplo 88. Gliceril-l- octanoato Niacinamída Exemplo 89. Trimetílenoglicil-2-(4-metil-2,8-eícosadienoato) Tioniacinamida Exemplo 90. Propilenoglicil-1- nonanoato N2-metil- niacinamida

Exemplos 91 a 96: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina 1000:1 (mol/mol).

Monoésteres ou Derivado diésteres de ácido carboxilico da gordo de um piridina 1 mol polihidroxialcano 1000 mol 63

Exemplo 91. Gliceri1-1-(5,8,11,14,17- eícosapentaenoato) Tioniacinamida Exemplo 92. Propilenoglicil-1-(2,4-etil-6-tetradecaenoato)-2-(8,12- hexadecaenoato) Aminoniacinamida Exemplo 93. 1, 2"butilenoglicil-“ 1-decanoato Niacinamida Exemplo 94. 1,2-butilenoglicil“ 2-octanoato Tioniacinamida Exemplo 95. Gliceril-2- octanoato N2-metíl- niacinamida Exemplo 96. 1,4-butilenoglicil- l-decanoato-4" decanoato N2-etil-niacinamida

Exemplos 97 a 100: Razão molar de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxílico da piridina 10 000:1 (mol/mol). .

Monoésteres ou Derivado diésteres de ácido carboxílico da gordo de um piridina 1 mol polihidroxialcano 10000 mo! 64

Exemplo 97. Gliceril-2- octanoato Tioniacinamida Exemplo 98. Etilenoglicil-1™ decanoato-2- hexanoato Aminoniacinamida Exemplo 99. 1- 01-2,3-butilenoglicil-1- (2-etil-nonanoato)- 2- hexanoato Miacinamida Exemplo 100. Gliceril-2- (8,11,14- eicosatrienoato) Tioniacinamida

Exemplos de métodos gerais 101-110; [0135] É produzida uma loção com uma quantidade de monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina.

[0136] É produzida uma loção com a seguinte composição percentual (p/p): Água: 60, 9% Complexo: 5,0¾ Metilparabeno: 0,1% Tefose 63 (Gattefossé): 12,0% Óleo de amendoim: o\a O O «—l Isopropilmiristato (16): 10,0% Estearoil lactilato de sódio: 2,0% 65

Exemplos 101 a 103: 100 g de loção contendo 5% (p/p) de um complexo constituído por um monoéstsr ou diéster de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina numa razão mássica de 1:2 (p/p).

Monoésteres ou diésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano 1,665 g Derivado carboxilico da piridina 3,335 g Exemplo 101. Gliceril-2-octanoato 1,665 g Tioniacinamida 3,335 g Exemplo 102. Gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato) 1,665 g Aminoniacinamida 3,335 g Exemplo 103. Etilenoglicil-1-decanoato-2-hexanoato 1,665 g N2~etil-niacinamida 3,335 g

Exemplos 104 a 106: 100 g de loção contendo 10% (p/p) de um complexo constituído por um monoéster ou diéster de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina numa razão mássica de 1:2 (p/p)’ Monoésteres OU Derivado diésteres de ácido carboxilico da 66 gordo de um polihidroxialcano 3,333 g piridina 6,667 g Exemplo 104, Gliceril-l™ octanoato-2-octanoato 3,333 g Tioniacinamida 6,667 g Exemplo 105. Gliceril-1-(5,8,11,14,17' eicosapentaenoato) 3,333 g Aminoniacinamida 6, 667 g Exemplo 106. Gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato) 3,333 g N2-etí1-níacínamida 6,667 g

Exemplos 107 a 110: 500 g de loção contendo 5% (p/p) de um complexo constituído por um monoéster ou diéster de ácido gordo de um polihidroxialcano e derivado carboxilico da piridina numa razão molar de 2:7 (mol/mol).

Monoésteres ou díésteres de ácido gordo de um polihidroxialcano Derivado carboxilico da piridina Exemplo 107. Gliceril-1-octanoato 218,3 g/mol 8,451 g Niacinamida 122,13 g/mol 16,549 g Exemplo 108., Gliceril-2" Niacinamida 122,13 67 | octanoato 213,3 | g/mol 8,4 51 g g/mol 14,136 g Exemplo 109. 1,3-butilenoglicil-3-hexanoato 188,27 g/mol 7,043g Aminoniacinamida 137,14 g/mol 17,957g Exemplo 110. Gliceril-1-octanoato-2-octanoato 328,5 g/mol 10,864 g Tioniacinamida 138,19 g/mol 18,779 g

Exemplo 111

Investigação de um complexo de acordo com a invenção num modelo farmacodinâmico reconhecido de inflamação dérmica aguda.

Obj ectivo 0 objectivo deste estudo foi avaliar o valor terapêutico da combinação de dois tipos de entidades activas nos complexos da invenção. Isto foi realizado comparando uma dose elevada, correspondendo a E,nã:< (o efeito máximo que se pode obter, representando o planalto da curva de dose-resposta), com os efeitos individuais das quantidades molares presentes de cada componente do complexo. Se o efeito do complexo for superior à soma dos efeitos dos componentes, estamos na presença de um fenómeno sinergistico. 0 modelo animal escolhido foi o modelo de inflamação aguda em orelha de ratinho induzida por 12-0-tetradecanoilforbol-l3-acetato 63 (T?A) (Rao Τ5 et al. lnf lamina tíon 1993, 17 (6) : 723-41) , Neste modelo, o edema da orelha está fortemente correlacionado com mediadores que desempenham um papel crucial na patogénese de doenças dermatológicas humanas e a potência relativa dos esteróides tópicos está bem correlacionada com a sua potência relativa em seres humanos. 0 controlo positivo utilizado neste estudo foi o 17-valerato de betametasona aplicado sob a forma da preparação disponível no mercado com dose humana máxima (Celeston© Solução Cutânea, 0,1%, Schering-Plough). O 17-valerato de betametasona é um dos esteróides tópicos mais fortes do mercado e apenas pode ser utilizado por algumas semanas de cada vez, pois provoca efeitos adversos graves.

Artigos em teste e veículo O artigo em teste é o complexo preparado de acordo com o exemplo 51 (de ora em diante, designado por Composto 51). Todas as substâncias foram obtidas na empresa Astion A/S, Dinamarca.

Animais O estudo foi realizado em 40 ratinhos BALB/ca fêmeas obtidos em M&B A/S, DK-8680 Ry. No início do período de aclimatização, os ratinhos pesavam cerca de 20 g (± 5 g).

Alojamento 0 estudo foi realizado num bíotério com filtração de ar. A temperatura da sala foi regulada para 21°-23°C e a humidade relativa para ^30%. A sala foi iluminada de forma a proporcionar 12 horas e luz e 12 de escuridão. A luz esteve ligada entre as 6 e as 18 horas.

Os animais foram alojados em gaiolas Macrolon de tipo 111 (40χ25χΐ4 cm), 10 em cada gaiola. As gaiolas foram limpas e as camas mudadas pelo menos uma vez por semana.

Camas

Utilizaram-se camas de serradura (Tapvei 4HV) da empresa Tapvei Oy, 73620 Kortteinen, Finlândia.

Dieta

Disponibilizou-se, sem restrições, uma dieta para roedores em granulado «Altromin 1324» de Chr. Petersen, DK-4100 Ringsted. Água potável

Os animais tiveram acesso livre a frascos com água potável da qualidade usada em consumo doméstico. A agua potável foi mudada todos os dias. 70

Aleatorização e atribuição dos animais jsío dia da chegada, os ratinhos foram aleatoriamente divididos em grupos de 10,

Peso corporal

Os animais foram pesados no dia da atribuição da dose e no fim do estudo.

Procedimento

As substâncias em teste foram- administradas 20 minutos antes e 20 minutos depois da aplicação de TPA na orelha.

Todos os grupos foram tratados com 20 μΐ de solução de TPA a 400 pg/ml em acetona, na orelha direita.

Os grupos (n = 10) e as doses foram os seguintes:

Grupo Fármaco Dose 1 Veiculo - 2 Niacinamida 64,1 pmol/orelha 3 Rac-1-gliceril-monocaprilato 4,58 pmol/orelha 4 Composto 51 4,58 pmol/orelha 5 17-valerato de 0,02 mg/orelha 71 J betametasona

Três horas após a aplicação de TPA, os ratinhos foram sacrificados, a ponta das orelhas foi cortada com uma faca de punção de 8 mm de diâmetro e as orelhas foram pesadas.

Calcularam-se os pesos médios e os desvios padrão. Considerou-se edema relativo da orelha a diferença em peso entre a orelha direita e esquerda de cada ratinho, expressa em percentagem da orelha esquerda. Calculou-se a inibição percentual do edema relativo da orelha, em comparação cora os grupos tratados com veiculo, com a substância em teste e com o grupo tratado de controlo positivo.

Sinais clínicos

Todos os sinais visíveis de doença e alterações comportamentais foram diariamente registados durante o estudo. Qualquer desvio do normal foi registado, anotando-se a hora de inicio, a sua duração e a sua intensidade.

Análise estatística A significância das diferenças em termos de edema relativo da orelha entre o grupo tratado com veículo e os outros grupos foi testada utilizando um método estatístico não paramétrico de análise, o teste U de Mann-Whitney. 0 nível de significância requerido foi p<0,05. Todas as análises 72 estatísticas foram realizadas com o pacote de software estatístico Analvsa-it v. 1.62.

RESULTADOS

Sinais clínicos 0 TPA causou inflamação nas orelhas direitas, visível após cerca de 30 minutos, podendo ser claramente observado que as orelhas direitas apresentavam uma coloração vermelho vivo e as esquerdas um tom mais pálido. Em certa medida, os artigos em teste preveniram a reacção na orelha direita. Não se observaram reacções adversas ao Composto 51 nos grupos tratados com os seus componentes.

Edema da orelha

As várias concentrações dos artigos em teste inibiram o edema relativo, conforme mostra a tabela abaixo: Fármaco Dose 1 Inibição do edema relativo da orelha Teste U de Mann-Whitney Veículo ~ Niacinamida 64, 1 18 p=0,0952 73 pmol/orelha fiac-1- gliceril- monocaprilato 4,58 pmol/orelha 22 p=0,0526 Composto 51 4,58 pmol/orelha 66 p<0,001 17-valerato de betametasona 0,02 mg/orelha 66 p<0,001

CONCLUSÃO O composto 51 provocou uma inibição estatisticamente significativa e dependente da dose do edema da orelha, comparável ao efeito do 17-valerato de betametasona, que foi aplicado na dose clinica humana máxima. Este nível de eficácia do composto 51 é convincente, pois o 17-valerato de betametasona é um dos esteróides tópicos mais fortes do mercado. Além disso, o resultado indica que há um efeito sinergístico significativo do complexo da invenção, pois o efeito anti-inflamatório foi 655 mais elevado do que a soma dos efeitos dos componentes activos individuais do complexo. Este resultado é muito surpreendente e explica como é possível obter um efeito anti-inflamatório comparável ao de um esteróide forte com substâncias que não são pxaticamente tóxicas e não induzem nenhum dos efeitos nocivos para a pele provocados por corticosteróides como o 17-valerato de betametasona. 7 4

Exemplo 112

Investigação de dois complexos de acordo com a invenção num modelo farmacodínâmico reconhecido de inflamação subcrónica.

Obj ectivo 0 objectivo deste estudo foi avaliar o valor terapêutico dos complexos da invenção num modelo farmacodínâmico muito exigente de inflamação dérmica. A aplicação repetida de TPA nas orelhas de ratinhos resulta, no espaço de 48 horas, em lesões inflamatórias com infiltração de leucócitos e edema persistente. A reaplicação de TPA {8 mg/orelha) após 48 horas produz inflamação e edema da orelha, que é mais vincado devido ao envolvimento e activação de um vasto número de células inflamatórias. Por conseguinte, o modelo é adequado para a avaliação do fármaco em relação a afecções inflamatórias mais agravadas ou crónicas. A substância em teste a ser avaliada é co-aplicada com a segunda aplicação de TPA. Especificamente, o inventor observou que esteróides ligeiros, como a hidrocortisona, não têm qualquer efeito neste modelo, só sendo observados efeitos mais significativos com esteróides mais fortes; isto reflecte as exigências para o êxito na situação clínica (Stanley PL et ai. Mouse skin inflammation induced by multiple topical applications of 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Skin Pharmacologv 1991, 4: 262-71). 75

Artigos em teste e veículo

Os artigos em teste são os complexos preparados de acordo com o exemplo 51 {de ora em diante, designado por Composto 51) e com o exemplo 107 (de ora em diante, designado por Composto 107). Todas as substâncias foram obtidas na empresa Astíon A/5, Dinamarca.

Animais O estudo foi realizado em 80 ratinhos BALB/ca fêmeas obtidos em M&B A/S, DK-8680 Ry. No inicio do período de aclimatização, os ratinhos pesavam cerca de 20 g {+ 5 g) .

Alojamento O estudo foi realizado num biotério com filtração de ar. A temperatura da sala foi regulada para 21°-23°C e a humidade relativa para ^30%. A sala foi iluminada de forma a proporcionar 12 horas e luz e 12 de escuridão. A luz esteve ligada entre as 6 e as 18 horas.

Os animais foram alojados em gaiolas Macrolon de tipo III (40x25^14 cm), 10 em cada gaiola. As gaiolas foram limpas e as camas mudadas pelo menos uma vez por semana.

Camas 76

Dieta

Disponibiiizou-se, sem restrições, uma dieta para roedores em granulado «Altromin 1324» de Chr. Petersen, DK-4100 Ringsted . Água potável

Os animais tiveram acesso livre a frascos com água potável da qualidade usada em consumo doméstico. A água potável foi mudada todos os dias.

Aleatorização e atribuição dos animais

No dia da chegada, os ratinhos foram aleatoriamente divididos em grupos de 10.

Peso corporal

Os animais foram pesados no dia da atribuição da dose e no fim do estudo.

Procedimento 11

Todos os grupos foram tratados com 20 μΐ de solução de TPA a 400 pg/ml em acetona, na orelha direita. 48 horas mais tarde, As substâncias em teste foram administradas 20 minutos antes e 20 minutos depois da reaplicação de TPA na orelha (20 μΐ de solução de TPA a 400 ug/ml em acetona, na orelha direita).

Os grupos (n - 10) e as doses foram os seguintes:

Grupo Fármaco Dose 1 Veiculo - 2 Composto 51 0,5 mg/orelha 3 Composto 51 1,0 mg/orelha 4 Composto 51 2,0 mg/orelha 5 Composto 107 0,5 mg/orelha 6 Composto 107 0,1 mg/orelha 7 Composto 107 2,0 mg/orelha 8 17-valerato de betametasona 0,02 mg/orelha

Calcularam-se os pesos médios e os desvios padrão. Considerou-se edema relativo da orelha a diferença em peso entre a orelha direita e esquerda de cada ratinho, expressa em percentagem da orelha esquerda. Calculou-se a inibição percentual do edema relativo da orelha, em comparação com 73 os grupos tratados com veículo, com a substância em teste e com o grupo tratado de controlo positivo.

Sinais clínicos

Análise estatística A significância das diferenças em termos de edema relativo da orelha entre o grupo tratado com veiculo e os outros grupos foi testada utilizando um método estatístico não paramétrico de análise, o teste CJ de Mann-Whitney. 0 nível de significância requerido foi p<0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o pacote de software estatístico Analyse-it v. 1.62,

RESULTADOS

Sinais clínicos 0 TPA causou inflamação nas orelhas direitas, visível após cerca de 30 minutos, podendo ser claramente observado que as orelhas direitas apresentavam uma coloração vermelho 7 3 vivo e as esquerdas um tom mais pálido. Em certa medida, os artigos em teste preveniram a reacção na orelha direita. Não se observaram reacções adversas ao Composto 51 nos grupos tratados com os seus componentes.

Edema da orelha

As várias concentrações dos artigos em teste inibiram o edema relativo, conforme mostra a tabela abaixo: Fármaco Dose % Inibição do edema relativo da orelha Teste U de Mann-Whítney Veiculo _ ' Composto 51 0,5 mg/orelha 21 p=0,0753 Composto 51 1,0 mg/orelha 26 p=0,0219 Composto 51 2,0 mg/orelha 27 p-O,0344 Composto 107 0,5 mg/orelha 28 p=0,0159 Composto 107 0,1 mg/orelha 30 p=Q,0113 Composto 107 2,0 mg/orelha 50 P<0,QQ01 17-valerato de betametasona 0,02 mg/orelha 31 p=0,0103

CONCLUSÃO 80 O estudo demonstra um efeito dependente da dose e estatisticamente significativo tanto do Composto 107 como do Composto 51. Nas duas doses mais elevadas, o Composto 51 atinge um nível de eficácia estatisticamente significativo e comparável ao do 17-valerato de betametasona, sendo apenas pouco inferior. Trata-se de um resultado digno de nota, pois o 17-valerato de betametasona é um dos esteróides tópicos mais fortes do mercado, que apenas pode ser utilizado por períodos curtos devido aos efeitos adversos significativos que provoca, enquanto o Composto 51 é ligeralmente não-tóxico e adequado para o tratamento ou cuidado diário da pele a longo prazo. O estudo mostra também que o Composto 107 é comparável ao 17-valerato de betametasona nas duas doses mais baixas, mas mais forte, de forma estatisticamente significativa (p = 0,0089 teste U de Mann-Whitney) do que o 17-valerato de betametasona na sua dose mais elevada, produzindo um efeito anti-inflamatório mais de 60¾ superior ao do esteróide forte. Os resultados são clinicamente relevantes, pois todas as doses testadas do Composto 107 e do Composto 51 podem ser aplicadas de forma clínica em seres humanos, pois exibem um perfil de segurança favorável.

Exemplo 113

Obj ectivo O objectivo deste estudo foi avaliar o efeito antimicrobiano de um complexo da invenção e das 31 correspondentes doses dos seus componentes em várias bactérias e fungos patogénicos.

Artigos em teste e veículo

Os artigos em teste são o complexo preparado de acordo com o exemplo 51 (de ora em diante, designado por Composto 51) e os seus componentes gliceril-l-octanoato e niacinamida. Todas as substâncias foram obtidas na empresa Astion A/S, Dinamarca,

Procedimento experimental A substância em teste ou o veiculo é adicionada a poços contendo os microrganismos seleccionados (I^IO4 a 5*105 UFC/ml) em culturas cultivadas em condições controladas. A concentração final do inoculo é determinada por referência a uma curva de densidade óptica padrão e ajustada conforme necessário. Após 1 a 4 dias, o crescimento da cultura é examinado e considerado positivo (+) quanto à inibição do crescimento ou turbidez ou negativo (-) quando não há efeito sobre o crescimento ou a turbidez. É utilizada uma concentração de teste inicial de 3 mH em DMSO a 1%, sendo testadas diluições desta para estabelecer a concentração inibitória mínima (CIM).

Resultados 32

As substâncias são administradas de tal forma que a concentração molar do complexo é directamente comparável à concentração molar dos componentes do complexo. A tabela abaixo mostra as CIM obtidas para cada substância:

Organismo Composto 51 Sliceril-1- octanoato Niacinamida Candida albicans 300 μΜ Não activo nas doses testadas Não activo nas doses testadas Epidermophyton floccosum 1000 μΜ Não activo nas doses testadas Não activo nas doses testadas Microsporum canis 1000 μΜ Não activo nas doses testadas Não activo nas doses testadas Straptococcus faecalis 3 mM Não activo nas doses testadas Não activo nas doses testadas Trichophyton rubrum 1000 μΜ Não activo nas doses testadas Não activo nas doses testadas

Conclusão

Os dados mostram claramente que os complexos da invenção são superiores às doses correspondentes dos seus componentes individuais, pois os complexos exibiram efeitos antifúngicos e antibacterianos nítidos, enquanto os componentes, nas mesmas doses, não revelaram qualquer efeito. Isto demonstra claramente que o complexo da invenção exerce um efeito sinergístico. 33

Exemplo 114

Objectivo o efeito contra uma 0 objectivo deste estudo foi avaliar antibacteriano de um complexo da invenção estirpe bacteriana resistente à meticilina.

Artigos em teste e veiculo

Os artigos em teste são o complexo preparado de acordo com o exemplo 51 (de ora em diante, designado por Composto 51). Todas as substâncias foram obtidas na empresa Astion A/S, Dinamarca.

Procedimento experimental Δ substância em teste ou o veículo é adicionada a poços contendo os microrganismos seleccionados {1χ1O4 a 5*10s UFC/ml) em culturas cultivadas em condições controladas. A concentração final do inoculo é determinada por referência a uma curva de densidade óptica padrão e ajustada conforme necessário. Após 1 a 4 dias, o crescimento da cultura é examinado e considerado positivo (+} quanto à inibição do crescimento ou turbidez ou negativo (-) quando não há efeito sobre o crescimento ou a turbidez. É utilizada uma concentração de teste inicial de 3 mM em DMSO a 1%, sendo testadas diluições desta para estabelecer a concentração inibitória mínima (CIM).

Resultados

Organismo Composto 51 Staphylococcus aureus 1000 μΜ Staphylococcus aureus resistente à meticilina 300 μΜ

Conclusão

Os dados mostram claramente que o complexo da invenção possui um efeito inibitório convincente sobre Staphylococcus aureus. Além disso, observa-se que o complexo é ainda mais eficaz contra a estirpe resistente à meticilina, enquanto muitos antibióticos existentes costumam manifestar uma actividade mais fraca contra estirpes resistentes.

Exemplo 115 95

Ouatro sujeitos humanos (todos do sexo masculino}, sofrendo de dermatite seborreica moderada a grave na face, foram tratados durante quatro semanas com a loção produzida no exemplo 111. Todos eles apresentavam doença estável no inicio do tratamento e sofriam dela há vários anos. Um sujeito patenteou uma melhoria nítida do eritema e descamação em quatro dias, apresentando a face quase desanuviada após uma semana. Decorridas duas semanas, todos os sintomas tinham desaparecido completamente. Em consequência, o tratamento foi interrompido e, após uma semana, os sintomas tinham começado a reaparecer» 0 tratamento foi reiniciado e, passados dois dias, todos os sintomas tinham desaparecido. Qs três outros sujeitos tiveram uma experiência semelhante tendo manifestado uma nítida melhoria gradual durante as primeiras duas semanas. Após três semanas, dois interromperam o tratamento porque pratícamente não exibiam sintomas, 0 último sujeito não possuía sintomas após quatro semanas. Os dois que interromperam após três semanas não manifestaram reocorrência dos sintomas após quatro semanas.

Exemplo 116

Dois sujeitos de raça humana sofrendo de acne persistente moderado foram tratados durante oito semanas com um gele da seguinte composição (p/p) percentual: Água: Até 100% Complexo: 5,0%

Metilparabeno: 0,1% 1 Carbopol ETD 2020 (Noveon): O 00 o\° Hidróxido de potássio a 10%: até pH 6,0 Propilenoglicol: 2,0% Glicerol: 2,0% 0 complexo usado nesta formulação foi o produzido no exemplo 51.

Um sujeito manifestou uma melhoria pronunciada durante a primeira semana de tratamento. Esta continuou e, após quatro semanas, o sujeito exibia uma melhoria de 80%, que permaneceu estável até ao fim do tratamento. O outro sujeito exibiu uma melhoria lenta nas primeiras três semanas. Depois, a melhoria foi muito significativa durante duas semanas. O sujeito não apresentava quaisquer sintomas nas três últimas semanas de tratamento.

Lisboa, 27/12/2006

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição que compreende um complexo químico constituído por: i) um éster de ácido gordo sob a forma de um monoéster ou diéster de fórmula I ou seus isómeros, em que n na fórmula I seja 3; tanto R1 como R2 sejam seleccionados independentemente de entre o grupo que consiste em H, OH, OM, OR', O-CO-R', num alquilo Ci-Cg de cadeia linear ou ramificada ou num alquenilo C2-C6 de cadeia linear ou ramificada, desde que pelo menos um e no máximo dois dos grupos R1 ou R2 sejam do tipo -0-C0-R.' e pelo menos um dos grupos Ri ou R2 seja OH, e em que R' seja seleccionado de entre o grupo constituído por um alquilo C6-Cn e um alquenilo C5~C20 e M seja um metal alcalino; e li} niacinamida, um sal ou um derivado da mesma, em que o seu derivado seja seleccionado de entre o grupo que consiste em derivados da niacinamida com uma substituição do anel por substituintes seleccionados de entre halogéneos, NH2, metil, OR' 11 e SH e de entre derivados da niacinamida em que o grupo amida esteja na forma de amida secundária ou amida terciária e em que R,rf seja um alquilo C1-C4.
2. Uma composição contendo uma combinação de .i) um monoéster ou um diéster de ácido gordo de fórmula I ou seus η isómeros; e ii} niacinamida, um sal ou um derivado da mesma, em que a fórmula I, n, R~, R2, R', R' 1 M e o derivado da niacinamida são definidos conforme a reivindicação 1.
3. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que R' é seleccionado de entre um alquenilo C14-C20 de cadeia linear ou ramificada não substituída.
4. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R' é seleccionado de entre um alquilo Cg-Ci? de cadeia linear ou ramificada não substituída.
5. A composição de acordo com a reivindicação 4, em que o grupo O-CO-R' seja um meio aciloxi derivado de um ácido seleccionado de entre o grupo constituído por ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico e ácido mirístico.
6. A composição de acordo com a reivindicação 3, em que o grupo O-CO-R1 seja um meio aciloxi derivado de um ácido seleccionado de entre o grupo constituído por ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido α-linolénico ou ácido γ-linolénico e ácido ricinoleico.
7. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o éster do ácido gordo seja um monoéster, desde que um dos grupos R1 ou R2 seja o grupo -O-CO-R'.
8. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o éster do ácido gordo 3 de fórmula I seja um éster de ácido gordo de glicerol ou propílenoglicol.
9, A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o éster do ácido gordo seja seleccionado de entre o grupo constituído por etilenoglicil-1-hexanoato, etilenoglicil-l-(4-noneoato), gliceril-2-(5-etil-octanoato), trimetilenoglicil-1- dodecanoato-2-dodecanoato, trimetilenoglicil-1- octadecanoato-2-(5,7,9-heptadecatrienoato), propilenoglicil-2-(3-metil-decanoato), 1,2-butilenoglicil- l-hexanoato-2-hexanoato, etilenoglicil-l-octanoato, etilenoglicil~l-octanoato-4-(3-etil-hexanoato), gliceril-1-decanoato-2-decanoato, 1,4-butilenoglicil-l-octanoato, Ιοί -2,3-butilenoglicil-l-heptanodecanoato-2-heptanodecanoato, propilenoglicil-l-undecanoato-2- undecanoato, propilenoglicil-1-(7,10-octa-decadienoato}-2-octanoato, gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato) , etilenoglicil-l-decanoato-2-hexanoato, etilenoglicil-1-(4-tetradecenoato), gliceril-l-octanoato-3-undecanoato, gliceril-1-(4-nonenoato)-3-hexanoato, trimetilglicil-1- octanoato, trimetilenoglicil-l-undecanoato, propilenoglicil-l-hexanoato, propilenoglicil-2-(3-metil-decanoato) , 1,2- butilenoglicil-2-octanoato, 1,2- butilenoglicil-l-nonaoato-2-octanoato, 1,3-butilenoglicil-l-decanoato-3-octanoato, 2,3- butilenoglicil-2-dodecanoato, 2,3-butilenoglicil-2-octanoato-3-octanoato, etilenoglicil-1-(3,6-octadecadienoato)-2-octanoato, etilenoglicil-1-(8-metil-3,6-octadecadienoato), gliceril-1-(4,6,10- eicosatrienoato)-2-(4,6,10-eicosatrienoato), gliceril-1-(8-octadecenoato)-3-heptanoato, trimetilenoglicil-2-(4-metil-2,8-eicosadienoato), propilenoglicil-l-nonanoato, l-ol-2,3- Δ butilenoglicil-1-(4-metil-hexanoato), l-ol-2,3~ butilenoglicil-1- (3-octenoato), 1,4-butilenoglicil-l- dodecanoato, 1,4-butilenoglicil-l-decanoato~4-decanoato/ gliceril-2-(3,5,7-hexadecatrienoato}, gliceril-l-octanoato, gliceriI-2-octanoato, gliceril-l-octanoato-2-octanoato, gliceril-2-(3,5,7-hexadecatrienoato), gliceril-1- (3-etil-2-metil-8,10-eicosadíenoato)-2-octanoato, propilenoglicil-1-(2,4-etil-6-tetradecaenoato)-2-(8,12-hexadecaenoato), 1,2- butilenoglicil-l-decanoato, 1,2-butilenoglicil-l- heptadecanoato-2-(4,8-heptadecadienoato), 1,2- butilenoglicil-1-(8-etí1-4-meti1-6,16-octadecadienoato), gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), propilenoglicil-l-nonanoato-2-decanoato, trimetilenoglicil- 1- octanoato-2- (4-etil-decanoato), 1,3-butilenoglicil-l- undecanoato, 1,3-butilenoglicil-3-hexanoato, 1,3- butilenoglicil-l-octanoato-3-octanoato, l-ol~2,3- butilenoglicil-l-undecanoato-2-undecanoato, l-ol-2,3- butilenoglicil-1-(2-etil-nonanoato)-2-hexanoato, gliceril- 2- octanoato, gliceril-l-octanoato-2-octanoato, 1,4- butilenoglicil-l-octanoato-4-heptanoato, 2,3- butilenoglicil-2-dodecanoato-3-heptanoato, 1,4- butxlenoglicil-1-(6,10,12,18-tetradecanotetraenoato)-4- (4,8-dimetil-6,13-eicosadienoato), 1,4-butilenoglicil-l-(2-etil-octanoato}-4-{4-nonenoato), gliceril-1-(5,8,11,14,17-eicosapentaenoato) , gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), etilenoglicil-l-octanoato, etilenoglicil-l-octanoato-4-(3-etil-hexanoato), gliceril-l-octanoato, gliceril-1- (5,8,11,14,17-eicosapentaenoato), gliceril-2-(8,11,14- eicosatrienoato) , gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), trimetilenoglicil-2-(4-metil-2,8-elcosadienoato), propilenoglicil-l-nonanoato, gliceril-1-(5,8,11,14,17- eicosapentaenoato), propilenoglicil-1-(2,4-etil-6-tetradecaenoato)-2~{8,12-hexadecaenoato), 1,2-butilenoglicil-l-decanoato, 1,2~butilenoglicil-2-octanoato, I, 4-butilenoglicil-l-decanoato-4-decanoato, etilenoglicil-l-decanoato-2-hexanoato, l-ol-2,3-butilenoglicil-l-(2-etil-nonanoato)-2-hexanoato, gliceril-2-(8,11,14-eicosatrienoato), derivados e sais dos mesmos.
10. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a niacinamida, um seu sal ou seu derivado seja seleccionado de entre o grupo que consiste em niacinamida, tioniacinamida, 6-amino-niacinamida, N2-metilniacinamida, N2-etilniacinamida, 6-metoxi-niacinamida e sais dos mesmos. II. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o éster do ácido gordo seja 1-gliceril-monocaprilato racémico, enantiomericamente enriquecido ou enantiomericamente puro e em que a niacinamida, um seu sal ou um seu derivado seja a niacinamida.
12. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, contendo ainda um ou mais excipientes ou veículos para a formulação de um produto farmacêutico, suplemento nutricional ou cosmético.
13. A composição de acordo com a reivindicação 12, incluindo ainda um ou mais agentes terapeuticamente activos.
14. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, formulada para administração por via oral, tópica, transdérmica ou parentérica. lo, h composição de acordo com a reivindicação 14, formulada para administração tópica. 16. 0 uso de uma composição, tai como é definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, como suplemento nutricional. 17. 0 uso de uma composição, tal como é definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14 e 15, como cosmético. 18. 0 uso de uma composição, tal como é definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 15, para o tratamento cosmético de afecções seleccionadas de entre o grupo constituído por acne, pele sensível ao acne, pele irritada, pele seca, vermelhidão da pele, pele escamada ou estalada e pele queimada do sol. 19. 0 uso de uma composição", tal como é definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para a preparação de um agente antifungico e/ou de um agente antimicrobiano.
20. O uso de uma composição, tal como é definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para a preparação de um medicamento anti-séptico, medicamento desinfectante, medicamento bacteriostático e medicamento bactericída,
21. O uso de uma composição, tal como é definida em qualquer uma das reivindicações 19 ou 20, para a inibição do crescimento de Candida albicans, Epidermophyton floccosum, Tríchophyton rubrum, Mícrosporum canis, Staphylococcus aureus ou Streptococcus faecalis.
22. O uso de uma combinação de um monoéster ou diéster de ácido gordo de fórmula I e niacinamids, um seu sal ou um seu derivado, para a preparação de um medicamento para o 7 tratamento de infecções virais ou doenças associadas a infecções virais em mamíferos, em que a fórmula I, n, R1, R2, R', R’*’ e M, assim como o derivado de niacinamida, são tal como definidos na reivindicação 1. 23. 0 uso, de acordo com a reivindicação 22, para o tratamento, alívio ou prevenção de infecções por vírus ou uma doença associada a infecções por vírus seleccionados de entre o grupo constituído por herpesvírus, adenovírus, papovavírus, parvovírus, picornavírus, reovírus, togavírus, buniavírus, ortomixovírus, paramixovírus, rabdovírus, retrovírus, arenavírus, poxvírus, hepadnavírus, calicivírus, .flavivírus, coronavírus, filovírus ou ortomixovírus. 24. 0 uso, de acordo com a reivindicação 22, para o tratamento, alívio ou prevenção de infecções por vírus ou uma doença associada a infecções por vírus seleccionados de entre o grupo constituído por rinovírus, vírus da influenza, vírus da hepatite, herpesvírus e citomegalovírus. 25. 0 uso, de acordo com a reivindicação 22, para o tratamento, alívio ou prevenção de doenças associadas a infecções por vírus seleccionados de entre o grupo constituído por constipação comum, gripe, faringite virai, pneumonia virai e hepatite virai. 26. 0 uso de uma combinação de um monoéster ou diéster de ácido gordo de fórmula I e niacinamida, um seu sal ou um seu derivado, para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas ou doenças associadas a infecções bacterianas em mamíferos, em que a fórmula I, n, 8 R\ Pr, R', R'1' e M, assim como o derivado de niacinamida, são tal como definidos na reivindicação 1. 27. 0 uso, de acordo com a reivindicação 26, para o tratamento, alivio ou prevenção de infecções por bactérias gram-positivas seleccionadas de entre o grupo constituído por Baccillus subtilis, Bzevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Entarococcus faecalis, Entezococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mvcobactezium phlai, Mycobacterium ranae, Staphvlococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Stzeptococcus faecalis, Stzeptococcus mutans e Streptococcus pneumoniae. 28. 0 uso, de acordo com a reivindicação 26, para o tratamento, alívio ou prevenção de infecções por bactérias gram-positivas ou doenças associadas a infecção por bactérias gram-negativas ou anaeróbias seleccionadas de entre o grupo constituído por Entezobacíaz cloacae, Eschezíchía coli, Eschezichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pzoteus vulgazis, Pseudomonas aezuginosa, Salmonella typhimurium, Sezzatia mazcescens, Actinomyces viscosus, Bactezoides fzagilis, Clostzidium spozogenes, Cozynebactezium acnes e Helicobactez pylori. 29. 0 uso de uma combinação de um monoéster ou diéster de ácido gordo de fórmula I e niacinamida, um seu sal ou um seu derivado, para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções fúngicas ou doenças associadas a infecções fúngicas em mamíferos, em que a fórmula I, n, R1, R2, R', R'1' e M, assim como o derivado de niacinamida, são tal como definidos na reivindicação 1.
30. O uso de acordo com a reivindicação 29, para o tratamento, alívio ou prevenção de infecções fúngicas ou 9 doenças associadas a infecções fúngicas que sejam seleccionadas de entre o grupo constituído por Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytss, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Bhizopus nigricans e Saccharomyces cerevisiae. 31. 0 uso de uma combinação de um monoéster ou diéster de ácido gordo de fórmula I e nxacinamida, um seu sal ou um seu derivado, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças e afecções associadas a reacções de hipersensibilidade ou inflamatórias, em que a fórmula I, n, R , R“, R', R' ' ' e M, assim como o derivado de nxacinamida, são tal como definidos na reivindicação 1. 32. 0 uso de acordo com a reivindicação 31, em que as referidas doenças e afecções sejam seleccionadas de entre o grupo constituído por doenças dermatológicas de hipersensibilidade, prurido, urticária, eczema atópico, dermatite de contacto, dermatite seborreica, acne, rosácea, alopecia, vitíligo, psoríase, reacções alérgicas mediadas por IgE, asma, rinite alérgica, anafilaxia, doenças auto-imunitárias, doenças inflamatórias crónicas, doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, gota, osteoartrite, inflamação associada a dor e inflamação associada a cancro. 10
33. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 32, em que o medicamento contenha uma composição tal como é definida em qualquer uma das reivindicações a 1 15.
34. O uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 33, em que i) o monoéster ou diéster do ácido gordo de fórmula I e iij a niacinamida, o seu sal ou o seu derivado estejam ambos compreendidos numa só formulação ou estejam cada um deles compreendido individualmente em formulações separadas.
35. O uso, de acordo com qualquer uma das .reivindicações 22 a 34, em que o monoéster ou diéster do ácido gordo de fórmula I e a niacinamida, o seu sal ou o seu derivado sejam administrados por via oral, tópica, transdérmica, parentérica ou por combinações destas vias. Lisboa, 27/12/2006