CN110996939A - 用于治疗皮肤利什曼病的方法的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含二氢槲皮素、α‑生育酚和任选的没药醇和/或式(I)的化合物的组合物用于治疗利什曼病、尤其是皮肤利什曼病的应用。本发明进一步涉及这种组合物在治疗由利什曼病、尤其是皮肤利什曼病引起的炎症中的应用。本发明还涉及一种通过对有需要的受试者施用有效量的包含二氢槲皮素、没药醇、α‑生育酚和任选的没药醇和/或式(I)的化合物的组合物来治疗利什曼病、尤其是皮肤利什曼病和/或相关炎症的方法。

Description

用于治疗皮肤利什曼病的方法的组合物
技术领域
本发明属于治疗利什曼病、特别是皮肤利什曼病的领域。
特别地，本发明涉及一种包含二氢槲皮素和α-生育酚的组合物，其用于治疗利什曼病，特别是局部治疗皮肤利什曼病。本发明的组合物可还包含没药醇和/或式(I)的化合物，例如3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯或4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
本发明还涉及一种治疗受利什曼病寄生虫感染的有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含二氢槲皮素和α-生育酚的组合物。
背景技术
利什曼病是一种由被感染的沙蝇(sandfly)叮咬传播的寄生虫病。利什曼病在非洲、亚洲、欧洲以及南北美洲的88个国家中流行，估计全世界有1200万例，每年有150至200万例新病例。
利什曼病分为四种主要的临床形式，是由利什曼原虫属的寄生性原生动物引起的。有超过20个物种和亚种通过白蛉亚科的沙蝇叮咬而感染人类。利什曼原虫寄生虫的生命周期始于被感染的蝇叮咬并将其吻突中存在的利什曼原虫感染性前鞭毛体直接注入宿主皮肤中。这些前鞭毛体随后被巨噬细胞吞噬，然后转化为能够分裂的无鞭毛体。在最大程度的无鞭毛体分裂后，巨噬细胞爆裂释放出更多的无鞭毛体，其被再次吞噬。当未感染的蝇叮咬受感染个体时，其会摄取无鞭毛体，这些无鞭毛体转变成前鞭毛体，并在蝇的中肠分裂。最后，这些前鞭毛体迁移到蝇的吻突并使其能够传播疾病。
该疾病的临床特征取决于引起疾病的物种，可以是从皮肤利什曼病中发现的简单的可自愈的皮肤疮到影响人体内部器官的严重的危及生命的疾病，例如内脏利什曼病。
该疾病最常见的形式之一是皮肤利什曼病，其最常见于伊朗、阿富汗、叙利亚、沙特阿拉伯、秘鲁和巴西。皮肤利什曼病以皮肤损伤(例如疮)为特征，其通常在接触后数周或数月内形成。然而，在某些患者中，在皮肤外伤(例如皮肤创伤或手术)的情况下感染后数月或数年才初次出现疮。疮可以随时间改变大小和外观。其通常从小丘疹发展为结节性斑，并经常导致开放性疮，其边界高出且中央陷口(溃疡)，其可被鳞皮或硬皮覆盖。病变通常是无痛的，但也可以有痛感，特别是当开放性疮被细菌感染时。可以注意到卫星状病变、局部淋巴结肿大和结节性淋巴管炎。即使不进行治疗，疮也可能最终痊愈。但是，其可能持续数月或数年，通常会导致疤痕形成。
南美和中美洲的某些利什曼原虫属物种可能引起潜在担忧，因为某些寄生虫能够从皮肤传播到鼻或口的粘膜表面并在其中引起疮。这种形式的利什曼病、即粘膜利什曼病，可能要等到原始皮肤疮看似已痊愈后数年才能注意到。尽管粘膜利什曼病不常见，但这种情况发生在旅行者和国外居留者中，他们的皮肤利什曼病病例没有得到治疗或治疗不充分。最初的临床表现通常涉及鼻部，例如慢性鼻塞、出血和粘膜发炎或疮，而口部相对不常见。在晚期病例中，可以注意到鼻、口和咽喉的溃疡性破坏，例如鼻中隔穿孔。
抗寄生虫五价含锑剂(例如葡萄糖酸锑钠或葡甲胺锑酸盐)是所有利什曼病治疗的基础。这些药物往往需要长期服用。据认为，五价锑通过抑制三磷酸腺苷合成来起作用。在美国专门使用的含锑剂是葡萄糖酸锑钠
Figure BDA0002383466860000021
用五价含锑剂治疗20天后，通常有治愈的迹象，但病变处可能不会完全重新形成上皮。痊愈如下确定：两个月时在外观上愈合，12个月时没有复发，以及随后没有出现粘膜疾病。对特定治疗方案的响应不仅可能因利什曼原虫属物种而不同，而且可能随不同地理区域的相同物种而有所不同。五价含锑剂具有高的副作用发生率。副作用包括：疼痛；关节痛；疲劳；肠胃不适；淀粉酶、脂肪酶和肝酶水平升高；白细胞减少；贫血；和心电图异常。
普遍认为，用于治疗利什曼病的常用药物的副作用严重、成本高且功效低(Shukla等，Applied Biochemistry and Biotechnology，2010年，第160卷，第2208-2218页)。因此，仍然需要改进的利什曼病治疗，尤其是皮肤利什曼病的治疗。
美国专利申请15/503,095公开了具有显著抗寄生虫效果的卤代乙酰氨基苯甲酸化合物。然而，这类化合物对宿主生物有不可忽略的毒性，从而阻碍了其治疗应用。
令申请人感到意外的是，这种卤代乙酰氨基苯甲酸化合物与二氢槲皮素、α-生育酚和/或没药醇有协同作用。这种协同作用为降低卤代乙酰氨基苯甲酸化合物的有效浓度开拓了道路，从而在保持其有效性的同时大大降低了其毒性。
单独评估时，二氢槲皮素、α-生育酚和没药醇对利什曼原虫属寄生虫不表现出作用或作用有限。
申请人意外地发现，与现有技术的治疗相比，包含二氢槲皮素、α-生育酚和没药醇的组合物提供了强效的利什曼病治疗，其减少了副作用并且改善了所治疗的受试者的舒适度。
甚至更意外的是，本发明发现，包含二氢槲皮素和α-生育酚的组合物可表现出与强效抗寄生虫剂(例如美国专利申请15/503,095的卤代乙酰氨基苯甲酸化合物)相同的抗寄生虫效果。本发明的组合物的治疗作用可以特别包括以下效果：
-杀灭寄生虫，即具有抗利什曼原虫活性；
-降低寄生虫对治疗产生抗性的风险；
-限制炎症和/或局部皮肤坏死；
-限制寄生虫向其他组织的传播；
-激活伤口愈合过程；和/或
-具有抗细菌和抗真菌活性，由此降低继发感染的风险。
发明内容
申请人已经发现，如二氢槲皮素和α-生育酚等天然产物的联用可产生与本领域已知的合成抗利什曼原虫剂相似的抗利什曼原虫效果。
在第一方面，本发明涉及一种包含二氢槲皮素和α-生育酚的组合物，其应用于治疗利什曼病。
本发明应用的组合物中，各自地，二氢槲皮素的浓度为2重量％至8.0重量％，优选为2.5重量％至7.0重量％，α-生育酚的浓度为0.1重量％至3重量％，优选为0.5重量％至2重量％。
本发明应用的组合物可以进一步包含浓度为0.1重量％至8.0重量％、优选2.5重量％至4.0重量％的没药醇。
令申请人感到意外的是，二氢槲皮素和/或α-生育酚与式(I)的卤代乙酰氨基苯甲酸化合物一起表现出抗利什曼原虫的协同作用。
Figure BDA0002383466860000041
其中：Z表示选自由Cl、Br、I和F组成的组中的卤原子；且Y表示选自由C2H5O-、-NH-CO-NH-R和N-R1组成的组中的取代基，其中R表示H、烷基或芳基；R1为烷基或杂环基。
因此，在一个实施方式中，所述应用的组合物进一步包含式(I)的化合物。式(I)的化合物可以是3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯或4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。在一个实施方式中，相对于全部组合物的重量，本发明应用的组合物中的式(I)化合物的浓度为0.05重量％至1.0重量％，优选为0.1重量％至0.6重量％。
本发明应用的组合物可以与至少一种药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体联合配制，所述载体例如为甘油三酯、动物脂肪、植物脂肪、高级醇、二醇、矿物油及其混合物。其可以进一步包含选自表面活性剂、颜料、稳定剂、润肤剂、保湿剂、香料、防腐剂及其混合物的至少一种组分。这样的制剂可以是乳霜、凝胶、软膏、溶液、乳液、面膜、洗面奶、洗剂、精华液、糊膏(paste)、棒膏(stick)、泡沫或悬浮液的形式，优选为乳霜或棒膏的形式。
在一个实施方式中，所述组合物用于治疗皮肤、粘膜或内脏利什曼病，优选为皮肤利什曼病。在一个实施方式中，造成利什曼病的寄生性原生动物是埃塞俄比亚利什曼原虫(Leishmania aethiopica)、亚马逊利什曼原虫(Leishmania amazonensis)、巴西利什曼原虫(Leishmania braziliensis)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、圭亚那利什曼原虫(Leishmania guyanensis)、婴儿利什曼原虫(Leishmania infantum)、蓝氏利什曼原虫(Leishmania lainsoni)、林登氏利什曼原虫(Leishmania lindenbergi)、墨西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、硕大利什曼原虫(Leishmania major)、奈氏利什曼原虫(Leishmania naiffi)、巴拿马利什曼原虫(Leishmania panamensis)、秘鲁利什曼原虫(Leishmania peruviana)、肖氏利什曼原虫(Leishmania shawi)、热带利什曼原虫(Leishmania tropica)和/或委内瑞拉利什曼原虫(Leishmania venezuelensis)；优选亚马逊利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫和/或硕大利什曼原虫。
在其他方面，本发明涉及用于治疗利什曼病的药物和/或化妆品组合物以及包含上述组合物的装置，优选为递送装置。
定义
在本发明中，下述术语具有以下含义：
-数字前面的“约”表示该数值的大概10％。
-“烷基”是指式CnH2n+1的烃基团，其中，n是大于或等于1的数。通常，本发明的烷基包含1至12个碳原子，优选1至6个碳原子，甚至更优选1至3个原子。烷基可以是直链或支化的，并且如本文所述可以具有取代基。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基、异丙基、正丁基)、丁基(异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)和己基及其异构体(例如正己基、异己基)。在一个实施方式中，烷基表示乙基。
-“芳基”是指具有单个芳环或者稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳环的多不饱和芳族烃基，通常含有5至20个、优选6至12个碳原子且具有一个或多个芳环，其中可以列举苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基、茚满基和联萘基。在一个实施方式中，芳基表示苯基。在一个实施方式中，芳基取代有选自包含卤素或烷基、-OH、-SH2、NH2、-COOH、甲氧基、乙氧基和-CHO基团的组中的至少一个取代基。
-“辅助性化妆品组合物”和“非治疗性附加组合物”是指旨在帮助患者管理与治疗有关的皮肤或粘膜不适的化妆品组合物。有利地，辅助性化妆品组合物是安全的，不包含光毒性和/或光敏组分并且不显示毒性。此外，辅助性化妆品组合物不影响治疗的有效性。
-“化妆品组合物”是指旨在与人体的可见的各个浅表部分(尤其是皮肤或任何粘膜)接触的组合物，其专门或主要用于清洁、增香、保护皮肤或粘膜，将其保持在良好状态，改变其外观，或纠正体味。在一个实施方式中，本发明的化妆品组合物旨在减少或防止利什曼病的可见皮肤或粘膜体征的出现，从而使皮肤或粘膜保持良好状态和/或改变其外观。
-“化妆品可接受”是指适合用于与皮肤或任何粘膜接触而不会引起不适当的不良副作用(例如毒性、刺激、过敏反应等)的组分。
-“化妆品可接受的基质”是指包含亲脂性组分的化妆品可接受的载体。
-“感染区域”是指存在由利什曼病引起的炎症的任何身体部位。这样的感染区域的实例是但不限于皮肤和粘膜。
-“药物组合物”是指包含活性成分与药学上可接受的载体的组合的组合物。药物组合物用于治疗用途，并且涉及健康。在一个实施方式中，药物组合物可以指定用于治疗利什曼病。
-“药学上可接受”是指当施用于动物、优选人时，不会产生不良、过敏或其他不利反应的组分。其包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对人类施用时，注射制剂应符合监管机构(例如FDA办公室或EMA)所要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
-“受试者”是指哺乳动物，优选人。在一个实施方式中，受试者可以是“患者”，即温血动物，更优选为人，其在等待接受或正在接受医疗护理，或曾经/现在/将要成为医疗程序的对象，或被监测利什曼病的发展。在一个实施方式中，受试者是成年人(例如18岁以上的受试者)。在另一实施方式中，受试者是儿童(例如不满18岁的受试者)。在一个实施方式中，受试者是男性。在另一实施方式中，受试者是女性。
-“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防护性措施；其中目的是防止或减慢(减缓)或减轻与利什曼病有关的症状。需要治疗的对象包括已经患有利什曼病的对象以及易于患利什曼病的对象或需要预防利什曼病的对象。如果在接受治疗量的本发明应用的组合物后，患者显示出可观察到和/或可测量的以下一种或多种情况的减少或缺失，则受试者或哺乳动物的利什曼病得到成功的“治疗”：致病细胞数量的减少；全部细胞中致病细胞的百分比减少；和/或与利什曼病相关的一种或多种症状(包括但不限于皮肤或粘膜病变，例如开放性或闭合性疮)的一定程度上的缓解；发病率和死亡率降低，以及生活质量的改善。上述参数可以通过医师熟悉的常规程序容易地测量。
-“治疗有效量”是指旨在实现以下目的而不对对象产生明显的负面或不良副作用的本发明组合物的水平或量：(1)延迟或防止利什曼病的发作；(2)减慢或阻止利什曼病的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(3)使利什曼病的症状得到改善或减轻利什曼病的症状；或(4)降低利什曼病症状的严重程度或发生率。为了实现预防或防护作用，可以在利什曼病发作之前给予治疗有效量。作为替代或补充，为了实现治疗作用或维持治疗作用，可以在利什曼病症状开始后给予治疗有效量。
-“治疗性组合物”是指当以适当的量施用时能够减慢或阻止利什曼病的一种或多种症状的进展、加重或恶化或减轻利什曼病症状的组合物。
-“载体”是指与所关注的成分混合或溶解有所关注的成分的物质。在一个实施方式中，载体可以是化妆品可接受的基质。
-“重量％”表示化合物在组合物中的浓度，以化合物的重量相对于包含该成分的组合物的总重量的百分比表示。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及一种包含二氢槲皮素和α-生育酚的组合物，其应用于治疗利什曼病。
二氢槲皮素(DHQ)是3,3’,4’,5,7-五羟基黄酮脱水物的通用名称，也称为2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮脱水物，还称为黄杉素(CAS号[480-18-2])。在一个实施方式中，DHQ提取自一种落叶松木(优选为西伯利亚落叶松)。在一个实施方式中，DHQ粉末包含以DHQ粉末的重量计至少96重量％的纯二氢槲皮素，并且符合基于分析和微生物报告的技术要求和卫生规则。
在一个实施方式中，DHQ在组合物中的浓度为0.1重量％至10.0重量％(即，按重量计，相对于全部组合物的重量)，优选为2重量％至8.0重量％，更优选为2.5重量％至7.0重量％。
α-生育酚通常称为维生素E，是(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-(4,8,12-三甲基十三烷基)]-6-色原烷醇(CAS号[59-02-9])。
在一个实施方式中，α-生育酚在组合物中的浓度为0.05重量％至5重量％(即，按重量计，相对于全部组合物的重量)，优选为0.1重量％至3重量％，更优选0.5重量％至2重量％。在一个实施方式中，本发明应用的组合物还包含选自由式(I)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(I)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物。
没药醇是6-甲基-2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-5-庚烯-2-醇或1-甲基-4-(1,5-二甲基-1-羟基己烯-4(5)-基)-1-环己烯的通用名，也称为左旋烯醇(CAS号[23089-26-1])。没药醇是一种倍半萜烯，见于多种植物中，包括药草茶和甘菊。
在一个实施方式中，没药醇在组合物中的浓度范围为0.01重量％至10.0重量％(即，按重量计，相对于全部组合物的重量)，优选为0.1重量％至8.0重量％，更优选为1.0重量％至4重量％。
式(I)的化合物详细描述于US专利申请15/503,095中。
Figure BDA0002383466860000081
其中：
Z表示选自由Cl、Br、I和F组成的组中的卤原子；
Y表示选自由C2H5O-、-NH-CO-NH-R和N-R1组成的组中的取代基，其中R表示H、烷基或芳基；R1为烷基或杂环基。
因此，式(I)包括：
–由式Ia表示的邻位型式I化合物，其中Z和Y如前所述。
Figure BDA0002383466860000082
–由式Ib表示的间位型式I化合物，其中Z和Y如前所述。
Figure BDA0002383466860000083
–由式Ic表示的对位型式I化合物，其中Z和Y如前所述。
Figure BDA0002383466860000084
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(Ia)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(Ib)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(Ic)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(I)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物，其中
-Z表示Cl或Br；并且
-Y表示C2H5O-或-NH-CO-NH-CO-NH2。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(Ia)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物，其中
-Z表示Cl或Br；并且
-Y表示C2H5O-或-NH-CO-NH-CO-NH2。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(Ib)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物，其中
-Z表示Cl或Br；并且
-Y表示C2H5O-或-NH-CO-NH-CO-NH2。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(Ic)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物，其中
-Z表示Cl或Br；并且
-Y表示C2H5O-或-NH-CO-NH-CO-NH2。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由式(Ib)或(Ic)的化合物和没药醇组成的组中的至少一种化合物，其中
-Z表示Cl或Br；并且
-Y表示C2H5O-或-NH-CO-NH-CO-NH2。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和选自由3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯、4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯和没药醇组成的组中的至少一种化合物。
Figure BDA0002383466860000091
3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯
3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯是式(I)的化合物，也称为3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙基酯或3-(氯代乙酰基)氨基苯甲酸乙酯(CAS号[58915-19-8])。
4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯是式(I)的化合物，也称为4-乙酰氨基苯甲酸乙酯、4-(乙酰氨基)-苯甲酸乙基酯或N-乙酰基苯佐卡因(CAS号[5338-44-3])。
Figure BDA0002383466860000101
4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯
在一个实施方式中，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯或4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯中的至少一种化合物在组合物中的浓度为0.05重量％至1.0重量％，优选为0.1重量％至0.6重量％(即，按重量计，相对于全部组合物的重量)。
在一个实施方式中，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯或4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯中的至少一种化合物在组合物中的浓度为0.1重量％至0.4重量％(即，按重量计，相对于全部组合物的重量)。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素，α-生育酚和没药醇。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素，α-生育酚、3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯和没药醇。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素，α-生育酚、4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯和没药醇。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素和α-生育酚，其中，α-生育酚在组合物中的浓度为0.05重量％至5重量％(即，按重量计，相对于全部组合物的重量)，优选为0.1重量％至3重量％，更优选为0.5重量％至2重量％。
在一个实施方式中，组合物中DHQ和没药醇之间的相对比例(按重量计，相对于全部组合物的重量)为0.01至1000，优选为0.25至80，更优选为0.625至7。
在一个实施方式中，前述应用的组合物与可接受的载体联用。在一个实施方式中，所述组合物包含DHQ和α-生育酚，并与化妆品可接受的载体联用，尤其是药学上或化妆品可接受的基质。在一个实施方式中，组合物包含DHQ、α-生育酚和任选的没药醇，并与药学上可接受的载体联用。在一个实施方式中，组合物包含DHQ、α-生育酚和式(I)的化合物，并与药学上可接受的载体联用。在一个实施方式中，组合物包含DHQ、α-生育酚、式(I)的化合物和没药醇，并与药学上可接受的载体联用。在一个实施方式中，组合物是用于治疗利什曼病的治疗性组合物。在一个实施方式中，组合物是用于治疗利什曼病的药物组合物。在一个实施方式中，组合物是化妆品组合物。
在一个实施方式中，包含二氢槲皮素、α-生育酚和任选的没药醇的组合物是用于减轻皮肤利什曼病症状的不适感的非治疗性方法中的辅助性化妆品组合物或非治疗性附加组合物。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；和
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(I)的化合物。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(I)的化合物；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(Ib)或(Ic)的化合物。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(Ib)或(Ic)的化合物；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(I)的化合物。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(I)的化合物；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(Ib)或(Ic)的化合物。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的前述式(Ib)或(Ic)的化合物；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；和
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；
-0.01重量％至10.0重量％、优选0.1重量％至8.0重量％、更优选1重量％至4重量％的没药醇；
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
根据另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含与α-生育酚或二氢槲皮素联用的前述式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素和3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含二氢槲皮素和4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含α-生育酚和3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
在一个实施方式中，本发明应用的组合物包含α-生育酚和4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；和
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；和
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；和
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；
-0.05重量％至5重量％、优选0.1重量％至3重量％、更优选0.5重量％至2重量％的α-生育酚；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；和
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素。
在一个实施方式中，组合物包含：
-0.01重量％至1.0重量％、优选0.1重量％至1.0重量％、更优选0.1重量％至0.6重量％的4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯；
-0.1重量％至10.0重量％、优选2重量％至8.0重量％、更优选2.5重量％至7.0重量％的二氢槲皮素；和
药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
在一个实施方式中，组合物还包含选自甘油三酯、动物脂肪、植物脂肪、高级醇、二醇和矿物油中的至少一种化合物或其混合物。在一个实施方式中，组合物包含可接受的载体，其包括选自动物脂肪、植物脂肪、高级醇、二醇和矿物油中的至少一种化合物或其混合物。动物脂肪的非限制性实例是硬脂酸。植物脂肪的实例包括但不限于亚油酸、霍霍巴油(也称为加州希蒙得木(Simmondsia chinensis)油)、甜杏仁油、鳄梨油或其混合物。高级醇的实例包括但不限于鲸蜡硬脂醇、硬脂醇或鲸蜡醇。二醇的实例包括但不限于丙二醇。矿物油的实例包括但不限于石蜡油。
在一个实施方式中，组合物还包含水。
在一个实施方式中，组合物进一步包含选自表面活性剂、颜料、稳定剂、润肤剂、保湿剂、香料、防腐剂或其混合物中的至少一种组分。表面活性剂的实例包括但不限于PEG100硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯或其混合物。稳定剂的实例包括但不限于卡波姆。颜料的实例包括但不限于氧化锌。润肤剂的实例包括但不限于辛酸/癸酸甘油三酯、二辛醚、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或其混合物。保湿剂的实例包括但不限于甘油、山梨糖醇或其混合物。香料的实例包括但不限于香茅醇、香叶醇、柠檬烯、肉桂醇、丁苯基甲基丙醛或其混合物。防腐剂的实例包括但不限于咪唑烷基脲。
在一个实施方式中，组合物还包含另外的治疗活性剂。治疗活性剂的实例包括但不限于抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、抗寄生虫剂或单克隆抗体。在一个优选的实施方式中，治疗活性剂是抗寄生虫剂。
在一个实施方式中，组合物被设计用于局部给药。在一个实施方式中，组合物为适于局部给药的形式。在一个实施方式中，组合物是乳霜、凝胶、软膏、溶液、乳液、面膜、洗面奶、洗剂、精华液、糊膏、棒膏、泡沫或悬浮液。在一个优选的实施方式中，组合物是乳霜或棒膏。在另一优选的实施方式中，组合物是凝胶。在另一优选的实施方式中，组合物是水包油乳液。
在一个实施方式中，组合物是治疗性组合物。在一个实施方式中，该组合物是药物组合物。在一个实施方式中，组合物是化妆品组合物。
在一个实施方式中，组合物存储在容器中，优选存储在玻璃容器中。在一个实施方式中，使用干热灭菌器对玻璃容器进行灭菌。在一个实施方式中，容器是塑料容器。在一个实施方式中，使用低压“Hard Quartz Glass”UV灯利用UV辐射对塑料容器进行灭菌。在一个实施方式中，组合物在标准储存条件下稳定一年。
在一个实施方式中，利什曼病是内脏利什曼病(VL)、皮肤利什曼病(CL)或粘膜利什曼病(ML)。在一个优选的实施方式中，利什曼病是皮肤利什曼病(CL)。
在一个实施方式中，造成利什曼病的寄生性原生动物是埃塞俄比亚利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、巴西利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、蓝氏利什曼原虫、林登氏利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、硕大利什曼原虫、奈氏利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、秘鲁利什曼原虫、肖氏利什曼原虫、热带利什曼原虫和/或委内瑞拉利什曼原虫。在一个优选的实施方式中，造成利什曼病的寄生性原生动物是亚马逊利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫和/或硕大利什曼原虫。
在一个实施方式中，与利什曼病相关的症状与皮肤或粘膜的利什曼病寄生虫感染所引起的炎症有关。
在一个实施方式中，治疗利什曼病尤其是指预防和/或减少利什曼病的可见体征。术语“利什曼病的可见体征”包括但不限于皮肤或粘膜病变，例如丘疹、结节性斑块和开放性或闭合性疮。
在一个实施方式中，治疗利什曼病是指预防和/或限制由利什曼病引起的皮肤或粘膜不适。由利什曼病引起的不适的实例包括但不限于瘙痒和疼痛。
在一个实施方式中，所述组合物用于外部应用。在一个实施方式中，所述应用包括局部施用所述组合物的步骤。在一个实施方式中，所述应用需要将组合物施加于发炎的皮肤或粘膜上。
在一个实施方式中，组合物的施加量足以使组合物的薄层覆盖皮肤或粘膜的患病区域。在一个实施方式中，将组合物擦抹到皮肤或粘膜中，直到皮肤或粘膜上有很少量残留物或没有残留物。在一个实施方式中，所述应用要求通过采用常规按摩将组合物施加在皮肤或粘膜上。
在一个实施方式中，组合物可以一天施加一次、两次、三次或更多次。在一个实施方式中，组合物可以施加7、14或21天，或直至利什曼病的可见症状消失。
在第二方面，本发明涉及一种通过对有需要的受试者施用有效量的前述组合物来治疗罹患利什曼病的受试者的方法，所述组合物包含二氢槲皮素(DHQ)、α-生育酚和任选的式(I)的化合物和/或没药醇。在一个实施方式中，受试者先前未用利什曼病的另一种治疗方法进行过治疗。在另一实施方式中，在施用本文所述的组合物之前，受试者先前接受了利什曼病的一种或多种其他治疗。
在一个实施方式中，所述方法包括同时或顺序施用有效剂量的至少一种抗寄生虫剂。在一个实施方式中，同时或顺序施用的药物选自包含以下物质的组或选自由以下物质组成的组：葡甲胺锑酸盐、葡萄糖酸锑钠、米替福新和两性霉素B。至少一种抗寄生虫剂的有效剂量可由本领域技术人员确定。在一个实施方式中，至少一种抗寄生虫剂的有效剂量比仅施用该抗寄生虫剂(单一疗法)时的有效剂量低至少10％，优选至少20％，甚至更优选至少30％。
在第三方面，本发明涉及包含二氢槲皮素(DHQ)、没药醇和任选的α-生育酚的前述组合物在制备用于治疗利什曼病的药物中的应用。
在第四方面，本发明涉及一种装置，其包含前述应用的组合物，所述组合物包含二氢槲皮素、α-生育酚和任选的式(I)的化合物和/或没药醇。在一个实施方式中，该装置是递送装置。在一个实施方式中，该装置是医疗器械。
在第五方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含：前述应用的组合物，和/或含有前述应用的组合物的装置。
在第六方面，本发明涉及一种制备前述应用的组合物的方法，所述组合物包含二氢槲皮素(DHQ)、没药醇和α-生育酚。在一个实施方式中，本发明的方法包括将DHQ、没药醇和α-生育酚与可接受的载体、尤其是药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体混合的步骤。在一个实施方式中，该方法包括将DHQ溶解在霍霍巴油(加州希蒙得木油)、甜杏仁油或鳄梨油中的预备步骤，然后将DHQ、没药醇和α-生育酚与可接受的载体混合。在一个实施方式中，通过本领域技术人员已知的任何常规方法来制造可接受的载体，特别是药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体，更特别是化妆品可接受的基质。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1：本发明应用的组合物
下表1中给出了包含DHQ(二氢槲皮素)、没药醇、任选的α-生育酚以及化妆品和药学上可接受的载体(水包油乳液)的组合物。
表1
Figure BDA0002383466860000231
表1的组合物中用作载体的水包油乳液具有以下组成：
水；
甜扁桃油；
辛酸/癸酸甘油三酯；
Olus油；
牛油果油；
乙醇；
鲸蜡硬脂醇；
二辛基醚；
甘油；
丙二醇；
山梨糖醇；
硬脂酸甘油酯；
硬脂酸柠檬酸甘油酯；
聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯；
黄原胶；
脱氢乙酸钠；
苯甲酸钠；
苯氧乙醇；和
柠檬酸。
实施例2：体外抗利什曼原虫活性
评估了二氢槲皮素、3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯和没药醇的抗利什曼原虫活性。
评价了化合物对感染的巨噬细胞和嗜中性粒细胞中的利什曼原虫属寄生虫的直接杀微生物作用。
将骨髓源性巨噬细胞(BMDM)培养7天，收集细胞，并用硕大利什曼原虫mCherry感染2小时。然后洗去未被吞噬的寄生虫，并以不同的浓度加入二氢槲皮素、3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯或没药醇，并在不同的时间点温育。
–通过流式细胞术和显微镜检来评价杀寄生虫效果。
–通过上清液的格里斯(Griess)反应来评估NO生产。
通过磁激活细胞分选术(MACS)分离出嗜中性粒细胞，并以1:10的感染复数比(MOI)用硕大利什曼原虫mCherry进行感染。
加入不同浓度的二氢槲皮素、3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯或没药醇，并刺激24小时。
通过流式细胞术测量寄生虫的杀灭情况。
通过Luminol测量90分钟的ROS生产动力学。
如所预期的，3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯对硕大利什曼原虫具有直接的杀微生物作用。此外，3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯引起ROS生产下降。
发现单独的二氢槲皮素和没药醇对巨噬细胞介导的寄生虫灭杀没有影响。
实施例3：单独成分的体外毒性评价
与二氢槲皮素(5、15和25μM)、3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯(1、2和4μM)和没药醇(0.05％、0.1％和0.5％w/v)温育24小时，DAPI染色，通过流式细胞术评估中性粒细胞活力。
二氢槲皮素和没药醇未显示出细胞毒性。
但是，3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯在评估的浓度下导致中性粒细胞活力降低。
实施例4：体外抗利什曼原虫活性
评估了以下组合物的抗利什曼原虫活性：
A.二氢槲皮素(3重量％，5重量％，7重量％)；
B.没药醇(1重量％，3重量％，5重量％)；
C.3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯(0.1重量％，0.5重量％，1重量％)；
D.二氢槲皮素/α-生育酚(分别为5％/0.5％)；
E.二氢槲皮素/α-生育酚/没药醇(分别为5％/0.5％/1-5％)；
F.3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯/α-生育酚(各0.5重量％)；
G.3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯/二氢槲皮素/α-生育酚(分别为0.5重量％/5重量％/0.5重量％)；
H.3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯/二氢槲皮素/α-生育酚/没药醇(分别为0.5重量％/5重量％/0.5重量％/1-5重量％)；
用1x 105个硕大利什曼原虫发育后期前鞭毛体感染BALB/c小鼠的耳部真皮。一旦病变达到2分(炎症体征)，则：
-每天用胰岛素无针注射器局部施用10μl测试组合物A至G(其被配制为局部用乳霜)，以覆盖病变部位。
-以相同的方式施用局部用乳霜载体作为对照。
首次出现坏死信号时，使小鼠安乐死，并通过流式细胞术分析免疫应答。通过LDA(极限稀释测定)分析寄生虫载量。
用测试组合物C 3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯(0.1％)治疗硕大利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫感染的小鼠时，显示出对病变发展的显著抑制作用。
意外的是，用测试组合物D(二氢槲皮素/α-生育酚，分别为5％/0.5％)治疗硕大利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫感染的小鼠时，产生了与3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯(0.1％)治疗相似的病变抑制。
此外，与3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯(浓度1重量％)的测试组合物相比，3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯(0.5％)与二氢槲皮素和/或α-生育酚的联用对病变的发展产生了相似的抑制。因此，在3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯与二氢槲皮素和/或α-生育酚之间的协同作用产生了相同的有益生物学效应，同时限制了3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯的有效剂量。

Claims (15)

1.一种包含二氢槲皮素和α-生育酚的组合物，其应用于治疗利什曼病。
2.如权利要求1所述应用的组合物，其中，以相对于所述组合物的总重量的重量计，所述组合物中的二氢槲皮素的浓度为2重量％至8.0重量％、优选为2.5重量％至7.0重量％，并且所述组合物中的α-生育酚的浓度为0.1重量％至3重量％、优选为0.5重量％至2重量％。
3.如权利要求1或2所述应用的组合物，其还包含没药醇。
4.如权利要求3所述应用的组合物，其中，以相对于所述组合物的总重量的重量计，所述组合物中的没药醇的浓度为0.1重量％至8.0重量％、优选2.5重量％至4.0重量％。
5.如权利要求1至4中任一项所述应用的组合物，其还包含式(I)的化合物：
Figure FDA0002383466850000011
其中：Z表示选自由Cl、Br、I和F组成的组的卤原子；且Y表示选自由C2H5O-、-NH-CO-NH-R和N-R1组成的组的取代基，其中R表示H、烷基或芳基；R1为烷基或杂环基。
6.如权利要求5所述应用的组合物，其中，所述式(I)的化合物是3-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯或4-(2-氯代乙酰氨基)苯甲酸乙酯。
7.如权利要求5或6所述应用的组合物，其中，以相对于所述组合物的总重量的重量计，所述组合物中的所述式(I)的化合物的浓度为0.05重量％至1.0重量％，优选为0.1重量％至0.6重量％。
8.如权利要求1至7中任一项所述应用的组合物，其还包含至少一种药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体。
9.如权利要求8所述应用的组合物，其中，所述至少一种药学上可接受的和/或化妆品可接受的载体选自甘油三酯、动物脂肪、植物脂肪、高级醇、二醇、矿物油及其混合物。
10.如权利要求1至9中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物还包含选自表面活性剂、颜料、稳定剂、润肤剂、保湿剂、香料、防腐剂及其混合物的至少一种组分。
11.如权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物是乳霜、凝胶、软膏、溶液、乳液、面膜、洗面奶、洗剂、精华液、糊膏、棒膏、泡沫或悬浮液；优选为乳霜或棒膏。
12.如权利要求1至11中任一项所述应用的组合物，其中，所述利什曼病为内脏利什曼病、皮肤利什曼病或粘膜利什曼病，优选地，所述利什曼病为皮肤利什曼病。
13.如权利要求1至11中任一项所述应用的组合物，其中，造成利什曼病的寄生性原生动物是埃塞俄比亚利什曼原虫、亚马逊利什曼原虫、巴西利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、蓝氏利什曼原虫、林登氏利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、硕大利什曼原虫、奈氏利什曼原虫、巴拿马利什曼原虫、秘鲁利什曼原虫、肖氏利什曼原虫、热带利什曼原虫和/或委内瑞拉利什曼原虫；优选地是亚马逊利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫和/或硕大利什曼原虫。
14.一种药物和/或化妆品组合物，其用于治疗利什曼病，所述药物和/或化妆品组合物包含权利要求1至11中任一项所述的组合物。
15.一种装置，优选为递送装置，其用于治疗利什曼病，所述装置包含权利要求1至11中任一项所述的组合物。
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