JP2018507895A - ヘルペスを処置するための方法において使用するためのジヒドロケルセチンを含む組成物 - Google Patents

ヘルペスを処置するための方法において使用するためのジヒドロケルセチンを含む組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヘルペス感染症を処置するための、ジヒドロケルセチンと、任意選択でα−トコフェロールおよび／またはビサボロールと、を含む組成物の使用に関する。本発明はまた、粘膜においてヘルペス感染症によって誘発される炎症を処置するための、そのような組成物の使用にも関する。本発明はまた、ＨＳＶ感染症および関連する炎症を処置するための方法にも関する。【選択図】図１

Description

本発明は、ヘルペス感染症の処置および／またはヘルペス感染症（特に単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）感染症）によって誘発される粘膜炎の処置に関する。特に、本発明は、ヘルペス感染症（特にＨＳＶ−２感染症）に関連する症状、またはヘルペス感染症（特にＨＳＶ−２感染症）によって引き起こされる粘膜炎、の局所的処置に使用するための、ジヒドロケルセチンと、任意選択でα−トコフェロールおよび／またはビサボロールと、を含む組成物に関する。また、本発明は、ヘルペスウイルスに感染した、処置を必要とする対象を処置するための方法であって、ジヒドロケルセチンと、任意選択でα−トコフェロールおよび／またはビサボロールと、を含む組成物を感染した粘膜領域に局所的に適用することを含む方法に関する。
ヘルペスは、１型および２型という単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の２つの型に起因する。どちらの型も、非常に伝染性が高く、直接接触によってある人から別の人に容易に伝染し得る。初期症状がほとんど無いか全く無いことが多いため、ウイルスを保持している１０人のうち、少なくとも８人は、自身が感染していることに気付いていない。しかし、特定の引き金がウイルスを活性化し、ヘルペスの突発を引き起こすことがある。主な引き金となる状況は、ストレス、疾病、発熱、日光暴露、月経期および手術である。
単純ヘルペスウイルスは、多種多様な病状を引き起こす、広範に分布する宿主適応性病原体である。単純ヘルペス感染症の最大８０％は無症候性である。症候性の感染症は、顕著な罹患率および再発率を特徴とし得る。免疫低下宿主では、感染症が、生命を脅かす合併症を引き起こし得る。
世界中におけるＨＳＶ感染症の有病率は、過去数十年にわたって増加しており、公衆衛生の重大な懸案事項となっている。ＨＳＶ感染症を迅速に認識し、治療を早期に開始することが、この疾患の管理において最も重要である。
性器ヘルペス
性器ヘルペスは、２型の単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる一般的な感染症である。これは、性器およびその周辺部に痛みを伴う水疱を生じさせる。性器ヘルペスは、密接な性的接触を介して他人に伝染し得、任意の粘膜（湿った内面）を冒し得る。性器ヘルペスは、ウイルスが体内に残存する慢性疾患であり、様々な状況の下で再び活性化状態になり得る。平均再発率は、感染後の最初の２年間で４〜５回である。しかし、時間と共に、活性化状態となる頻度は低下し、発生ごとの重症度は通常、低下する。性器ヘルペスは、妊娠中に問題を引き起こし得る。これらの合併症は、既に性器ヘルペスを有しているかどうか、あるいは妊娠中に初めてそれを発症するかどうかに応じて、より深刻になり得る。
米国疾病管理予防センター（The Centers for Disease Control and Prevention）（ＣＤＣ）は、毎年、米国内の７７６０００人が新規にヘルペス感染症に罹患すると推定している。全国的に、１４〜４９歳の人の１６％がＨＳＶ−２感染症を有する。
ＨＳＶ−２感染症は、男性よりも女性においてより頻度が高い（１４〜４９歳では２０．９％対１１．５％）。感染は、女性から男性よりも男性から女性の方がより容易に伝染する。米国では、ＨＳＶ−２に感染した１４〜４９歳のうち推定で８．１％が臨床診断を受けたことがない。
ヘルペスに治癒は存在しない。しかし、抗ウイルス薬は、投薬を受けている期間中の突発を防止または短縮し得る。さらに、ヘルペスに対する毎日の抑制療法（すなわち、抗ウイルス薬の毎日の使用）は、パートナーへの伝染の可能性を低減し得る。
いくつかの臨床試験で性器ヘルペス感染症に対するワクチンが試験されているが、現在のところ、市販されているワクチンは存在しない。あるワクチン試験では、パートナーがＨＳＶ−２に感染している女性において、但しＨＳＶ−１に感染していない女性においてのみ、有効性が示された。同じワクチンを試験したその後の試験では、性器のＨＳＶ−１感染からの保護がいくらか示されたが、ＨＳＶ−２感染からの保護は示されなかった（Ｂｅｌｓｈｅ ｅｔ ａｌ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１２， ３６６（１）：３４−４３）。
従って、ヘルペス（より具体的には性器ヘルペス）の抗ウイルス処置が依然として必要とされている。フラボノイドは抗ウイルス活性を有することが知られている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． １９９８， ４３９：１９１−２２５）。１９８０年代以来、世界中でＨＩＶが広がったために、フラボノイドの抗ウイルス活性の研究では、ＨＩＶに主に焦点が置かれている。抗ＨＩＶ薬としてのフラボノイドの発見および開発は、過去２０年間において発展している。フラボノイドの影響を受けることが報告されたウイルスのいくつかは、単純ヘルペスウイルス（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ． １９９８， ４３９：１９１−２２５；Ｌｙｕ ｅｔ ａｌ， Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ． ２００５， ２８（１１）：１２９３−３０１）、呼吸器合胞体ウイルスおよびアデノウイルスである。しかし、それらの研究の圧倒的多数はインビトロで行われており、インビボでのフラボノイドの抗ウイルス作用については、ＨＩＶの処置の場合でさえ、ほぼ不明である。さらに、出願人の知る限り、抗ウイルス処置のための（特にヘルペス感染症を処置するための）臨床的に実証されたフラボノイド薬は存在しない。
出願人は、驚くべきことに、フラボノイドファミリーの天然化合物であるジヒドロケルセチン（ＤＨＱ）が、ＨＳＶ感染症に関連する炎症の発症において重要な役割を果たすことが知られている好中球および肥満細胞を阻害するということを見出した。
従って、本発明は、ＨＳＶ感染症に関連する症状（特に性器ヘルペスの症状）および関連する粘膜の炎症を処置するための方法において使用するためのＤＨＱを含む組成物に関する。
本発明は、ヘルペス感染症（特にＨＳＶ−２感染症）の局所的処置、より具体的にはＨＳＶ−２感染症に関連する症状の局所的処置、さらにより具体的には粘膜のＨＳＶ−２による症状（すなわち、ＨＳＶ−２感染症に感染した粘膜領域）の局所的処置、に使用するための、ジヒドロケルセチンと、任意選択でα−トコフェロールおよび／またはビサボロールと、を含む組成物に関する。一実施形態において、組成物は、ＨＳＶ−２感染症によって誘発される粘膜炎を処置するためのものである。
一実施形態において、粘膜は性器のものであり、言い換えれば、ヘルペスは性器ヘルペスである。
一実施形態によれば、本発明における使用のための組成物は、組成物中のジヒドロケルセチンの濃度が組成物の総重量の０．１重量％〜１０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％〜８％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％〜５％（ｗ／ｗ）、の範囲にある組成物である。
本発明の一実施形態において、前記組成物は、α−トコフェロールをさらに含む。
特定の実施形態において、本発明における使用のための組成物は、前記α−トコフェロールの濃度が組成物の総重量の０．０５重量％〜５重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％〜３％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％〜２％（ｗ／ｗ）、の範囲にある組成物である。
一実施形態において、本発明における使用のための組成物は、ビサボロールをさらに含む。
特定の実施形態において、本発明における使用のための組成物は、ビサボロールの濃度が組成物の総重量の０．０２重量％〜５重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％〜２％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．２％〜１％（ｗ／ｗ）、の範囲にある組成物である。
一実施形態において、本発明における使用のための組成物は、許容されるビヒクル（好ましくは粘膜適合性基剤（mucosal compatible base））をさらに含み、ここで、好ましくは、前記組成物は、動物性脂肪、植物性脂肪、高級アルコール、グリコールまたはそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１種の化合物を含む。
一実施形態において、本発明における使用のための組成物は、界面活性剤、顔料、安定剤、皮膚軟化剤、保湿剤またはそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む。
一実施形態において、本発明による使用のための組成物は、０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）のＤＨＱと、０．０５％〜５％（ｗ／ｗ）のα−トコフェロールと、０．０２％〜５％（ｗ／ｗ）のビサボロールと、粘膜適合性基剤と、を含む。
一実施形態において、本発明による使用のための組成物は、約５％（ｗ／ｗ）のＤＨＱと、約１％（ｗ／ｗ）のα−トコフェロールと、約０．２％（ｗ／ｗ）のビサボロールと、粘膜適合性基剤と、を含む。
一実施形態において、本発明における使用のための組成物は、クリーム、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン（特に水中油型エマルジョン）、マスク、スティック剤、乳液、ローション、血清、ペースト、フォーム剤または懸濁液であり、好ましくはクリームまたはスティック剤である。
一実施形態において、本発明における使用のための組成物は、ヘルペスに対する別の処置、好ましくはヘルペス（特にＨＳＶ−２）に対する経口的処置、と組み合わせて投与される。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ヘルペス感染症の処置において併用美容組成物（companion cosmetic composition）としての使用のために、ジヒドロケルセチンと、任意選択でα−トコフェロールおよび／またはビサボロールと、を含む。
定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。
「対象」は哺乳動物（好ましくはヒト）を指す。一実施形態において、対象は「患者」、すなわち、医療を受けるのを待っているか医療を受けている、または医療処置の対象であった／対象である／対象となるであろう、またはヘルペス感染症の発症をモニタリングされている、温血動物（より好ましくはヒト）、であってよい。一実施形態において、対象は成人（例えば１８歳超の対象）である。別の実施形態において、対象は子供（例えば１８歳未満の対象）である。一実施形態において、対象は男性である。別の実施形態において、対象は女性である。
「処置すること」または「処置」は、治療的処置および予防的または防止的な手段の両方を指し、ここで、その目的は、ヘルペス感染症に関連する症状を防止または鈍化（軽減）または緩和することである。処置を必要とする者には、既にヘルペス感染症を有する者ならびにヘルペス感染症を起こしやすい者またはヘルペス感染症が防止されるべき者が包含される。対象または哺乳動物は、本発明による使用のための組成物の治療量を与えられた後に患者が以下のうちの１つ以上の観察可能および／もしくは測定可能な減少または消失を示す場合、ヘルペス感染症に関して成功裏に「処置」されている：病原性の細胞の数の減少；病原性である細胞全てのパーセントの減少；および／またはヘルペス感染症に関連する症状（限定されるものではないが、唇もしくは唇周辺、口内、鼻、目における疱疹（cold sores）、または性器およびその周辺部における水疱もしくは痒みを含む）のうちの１つ以上の、ある程度の緩和；罹患率および死亡率の低下；および生活の質の向上。上記のパラメータは、医師によく知られている通例の手順によって容易に測定できる。
「治療有効量」は、標的に顕著でネガティブまたは有害な副作用を引き起こすことなく、（１）ヘルペス感染症の発症を遅らせるか防止すること；（２）ヘルペス感染症の１つ以上の症状の進行、増悪もしくは悪化を鈍化または停止させること；（３）ヘルペス感染症の症状の寛解をもたらすこと、またはヘルペス感染症の症状を緩和すること；あるいは（４）ヘルペス感染症の症状の重症度または発生頻度を低下させること；を目的とする、本発明の組成物のレベルまたは量を意味する。治療有効量は、予防的または防止的な作用を目的として、ヘルペス感染症の発症よりも前に投与されてよい。代替的または追加的に、治療有効量は、治療的作用または治療的作用の維持を目的として、ヘルペス感染症の症状の開始の後に投与されてよい。
「治療用組成物」は、適切な量で投与された場合にヘルペスの１つ以上の症状の進行、増悪もしくは悪化を鈍化または停止させる、あるいはヘルペスの症状を緩和する、能力を有する組成物を表す。
「医薬的に許容される担体または賦形剤」は、動物（好ましくはヒト）に投与された場合に有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応をもたらさない賦形剤または担体を指す。これには、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が包含される。ヒトへの投与の場合、注射用調製物は、規制当局（例えばＦＤＡ当局またはＥＭＡなど）が要求するような無菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきである。
数字の前の「約」は、前記数字の値の＋１０％または−１０％を意味する。
「美容組成物」は、目の届く人体の様々な表面部分（特に、唇、外性器部分、または任意の粘膜を含む、粘膜）に、もっぱら、または主に、それらをきれいにするために、それらに香りをつけるために、それらを保護するために、それらを良好な状態に維持するために、それらの見た目を改変するために、または体臭を矯正するために、接触させることを意図された組成物を指す。一実施形態において、本発明の美容組成物は、ヘルペス感染症の目に見える粘膜の徴候の出現を低減または防止し、それにより粘膜を良好な状態に維持すること、および／またはそれらの見た目を変化させること、を目的とする。
「美容上許容される」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、アレルギー反応等など）を伴うことなく粘膜（唇、外性器部分、または任意の粘膜を含む）と接触させて使用するのに好適な成分を指す。
「美容上許容される基剤」は、親油性成分を含む美容上許容されるビヒクルを指す。
「ビヒクル」は、目的の成分が混合される物質または目的の成分が溶解される物質を指す。一実施形態において、ビヒクルは、美容上許容される基剤であってよい。
詳細な説明
第１の態様では、本発明は、ＨＳＶ感染症の症状の処置（緩和を含む）に使用するための、ジヒドロケルセチン（ＤＨＱ）と、任意選択でα−トコフェロールと、任意選択でビサボロールと、を含む組成物に関する。
第２の態様では、本発明は、粘膜の感染部位における炎症の処置に使用するための、ジヒドロケルセチン（ＤＨＱ）と、任意選択でα−トコフェロールと、任意選択でビサボロールと、を含む組成物に関する。すなわち、「ヘルペス感染症の処置」または「ＨＳＶ感染症の症状の処置」なる用語は、ヘルペス感染症（特にＨＳＶ−２感染症）に起因するか関連する粘膜の感染部位における炎症の処置を包含する。「粘膜の感染部位」は、ヘルペスによって生じる炎症、疱疹および／または水疱が存在する身体の任意の部分、およびヘルペスによって生じる炎症、疱疹および／または水疱が発生する可能性がある身体の任意の部分を意味する。このような感染部位の例としては、限定されるものではないが、唇、口、鼻、目、性器およびその周辺部の粘膜が挙げられる。
ＤＨＱは、３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン脱水物という一般名であり、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン脱水物とも呼称され、タキシフォリンとしても知られている。ＤＨＱは、重要な生物学的特性および薬理学的特性を保ったままでの優れた化学的安定性、およびその安全性を特徴とするため、ケルセチンの有用な代替物である。ＤＨＱは、強力な抗酸化物質として、安全なものとして、および天然の防腐剤として、同定されている。
一実施形態において、ＤＨＱは、ある種のカラマツの木から、好ましくはシベリアカラマツ（Siberian larch）から、抽出される。一実施形態において、ＤＨＱ含有粉末は、少なくとも９６重量％（ｗ／ｗ）のＤＨＱを含み、分析的報告および微生物学的報告に基づく技術的要件および衛生規則に合致する。
本発明の一実施形態において、本発明における使用のための組成物中のＤＨＱの濃度は、０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）（すなわち、重量で、組成物全体の重量による）、好ましくは０．５％〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１％〜５％（ｗ／ｗ）、の範囲にある。
特定の実施形態において、本発明の使用のための組成物は、ＤＨＱとα−トコフェロールとを含む。
α−トコフェロール（通常、ビタミンＥと呼称される）は、多くの生物学的機能を有し、その抗酸化機能が、最も重要な機能と考えられている。さらに、α−トコフェロールは脂溶性である。α−トコフェロールは、グルタチオンペルオキシダーゼ経路に関連して抗酸化物質としてのその機能を発揮し、脂質過酸化の連鎖反応の間に発生する脂質ラジカルと反応することによって細胞膜を酸化から保護する。このプロセスは、反応性のフリーラジカル中間体を除去し、酸化の連鎖反応が継続するのを防止する。生じたα−トコフェロキシルラジカルは、他の酸化体（アスコルビン酸、レチノールまたはユビキノール、ならびにＤＨＱなど）による還元によって還元型に戻される可能性がある。理論に束縛されることを望むものではないが、出願人は、α−トコフェロールが、その活性フェノール型においてＤＨＱのリサイクルを好む可能性があるということを提案する。
一実施形態において、本発明の組成物中のα−トコフェロールの濃度は、組成物全体の０．０５重量％〜５重量％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、好ましくは０．１％〜３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．５％〜２％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、さらにより好ましくは約１％（ｗ／ｗ）である。
別の実施形態において、ＤＨＱとα−トコフェロールとを含む本発明の使用のための組成物は、ビサボロールをさらに含む。
ビサボロール（６−メチル−２−（４−メチル−３−シクロヘキセン−１−イル）−５−ヘプテン−２−オールまたは１−メチル−４−（１，５−ジメチル−１−ヒドロキシヘクシ−４（５）−ニル）シクロヘキセン−１）は、様々な植物（ハーブティーおよびカモミールを含む）において見出されるセスキテルペン（sesquiterperne）である。ビサボロールの最も重要な既知の効果は、抗炎症特性、創傷治癒特性、抗細菌特性、抗真菌特性および消炎特性である。従って、ビサボロールは、化粧品およびパーソナルケア製品に広く使用されている。特に、ビサボロールは、経表皮浸透を高めるために使用されることがあり、言い換えれば、ビサボロールは、変質した皮膚障壁を横切る拡散性を増大させるために使用されることがある（Ｋａｄｉｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｎｎ．， １９９１， ７０：８７−９４）。本発明では、ビサボロールは、ＤＨＱおよび／またはα−トコフェロールのビヒクルとして使用され、真皮領域へのＤＨＱおよび／またはα−トコフェロールの拡散を促進すると考えられている。
一実施形態において、ビサボロールの濃度は、組成物全体の０．０２重量％〜５重量％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、好ましくは０．１％〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．２％〜１％（ｗ／ｗ）の範囲にあり、さらにより好ましくは約０．２％（ｗ／ｗ）である。
一実施形態において、本発明の使用のための組成物は、任意の許容されるビヒクルと共にＤＨＱと、α−トコフェロールと、ビサボロールと、を含むか、からなる。一実施形態によれば、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、許容されるビヒクル（特に医薬的に許容されるビヒクル）と共にジヒドロケルセチン（ＤＨＱ）と、α−トコフェロールとビサボロールと、を含む。
一実施形態において、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、
組成物の総重量の０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．５％〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１％〜５％（ｗ／ｗ）、のジヒドロケルセチンと、
０．０５％〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％〜２．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．５％〜２％（ｗ／ｗ）、のα−トコフェロールと、
許容されるビヒクルと、
を含む。
一実施形態において、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、
組成物の総重量の０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．５％〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１％〜５％（ｗ／ｗ）、のジヒドロケルセチンと、
０．０２％〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．２％〜１％（ｗ／ｗ）、のビサボロールと、
許容されるビヒクルと、
を含む。
一実施形態において、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、
組成物の総重量の０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．５％〜８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１％〜５％（ｗ／ｗ）、のジヒドロケルセチンと、
０．０５％〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％〜２．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．５％〜２％（ｗ／ｗ）、のα−トコフェロールと、
０．０２％〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．２％〜１％（ｗ／ｗ）、のビサボロールと、
許容されるビヒクルと、
を含む。
一実施形態によれば、許容されるビヒクルは、動物性脂肪、植物性脂肪、高級アルコール、グリコール、鉱油またはそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１種の化合物を含む。
動物性脂肪の非限定的な例は、ステアリン酸である。植物性脂肪の例としては、限定されるものではないが、リノール酸、ホホバ油（シモンジア・シネンシス油（oil simmondsia chinensis）とも呼称される）、スイートアーモンド油、アボカド油またはそれらの混合物が挙げられる。高級アルコールの例としては、限定されるものではないが、セテアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール（cetylic alcohol）が挙げられる。グリコールの例としては、限定されるものではないが、プロピレングリコールが挙げられる。鉱油の例としては、限定されるものではないが、パラフィン油が挙げられる。
一実施形態によれば、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、界面活性剤、顔料、安定剤、皮膚軟化剤、保湿剤またはそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む。一実施形態において、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、酸化亜鉛および／または炭酸亜鉛を含む。
界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ステアリン酸ＰＥＧ２０またはそれらの混合物が挙げられる。安定剤の例としては、限定されるものではないが、カルボマーが挙げられる。顔料の例としては、限定されるものではないが、酸化亜鉛が挙げられる。皮膚軟化剤の例としては、限定されるものではないが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジカプリルエーテル（dicapryl ether）、ステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルまたはそれらの混合物が挙げられる。保湿剤の例としては、限定されるものではないが、グリセリン、ソルビトールまたはそれらの混合物が挙げられる。
一実施形態によれば、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、例えばシトロネロール、ゲラニオール、リモネン、シンナミルアルコール、ブチルフェニルメチルプロピオナールまたはそれらの混合物など、香料をさらに含む。
一実施形態によれば、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、例えばイミダゾリジニル尿素など、防腐剤をさらに含む。
一実施形態によれば、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、水をさらに含む。
一実施形態において、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、局所投与用に設計される。
一実施形態によれば、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、例えばクリーム、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、マスク、乳液、ローション、血清、ペースト、スティック剤、フォーム剤または懸濁液の形態など、局所投与に適合した形態である。好ましい実施形態において、本発明の組成物はクリームまたはスティック剤である。別の好ましい実施形態において、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、ゲルである。さらなる好ましい実施形態において、本発明による、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状（特にＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）を処置するための方法において使用するための組成物は、水中油型エマルジョンである。
本発明はまた、ジヒドロケルセチン（ＤＨＱ）を含む組成物の有効量を局所投与することによって、処置を必要とする対象においてＨＳＶ−２感染症に関連する症状を処置するための方法にも関する。一実施形態において、組成物は、α−トコフェロールおよび／またはビサボロールをさらに含む。
一実施形態において、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状は、粘膜においてヘルペス感染症により誘発される炎症である。
一実施形態において、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状を処置するとは、ヘルペス感染症の目に見える徴候を防止および／または低減することを意味する。「ヘルペス感染症の目に見える徴候」なる用語には、限定されるものではないが、唇、鼻、目または性器およびその周辺部の粘膜における水疱が包含される。
一実施形態において、ＨＳＶ−２感染症に関連する症状を処置するとは、ヘルペス感染症によって誘発される皮膚または粘膜の不快感を防止および／または制限することを意味する。ヘルペス感染症によって誘発される不快感の例としては、限定されるものではないが、痒みおよび痛みが挙げられる。
一実施形態において、対象は、２型の単純ヘルペスウイルスに感染している。
一実施形態において、対象は、ＨＳＶ−２に感染するリスクがある。リスクの例としては、限定されるものではないが、ＨＳＶ−２に感染している人との接触、特に活性化状態のヘルペス感染症を有する人との接触、が挙げられる。
一実施形態において、ヘルペスウイルスは不活性状態である。別の実施形態において、ヘルペスウイルスは活性化状態である。
一実施形態において、本発明の方法は、ヘルペス（特にＨＳＶ−２感染症、より具体的にはＨＳＶ−２に関連する粘膜炎）の突発を経験している対象に組成物を投与することを含む。一実施形態において、ヘルペスの突発は、ストレスによって引き起こされた。別の実施形態において、ヘルペスの突発は、疾病によって引き起こされた。別の実施形態において、ヘルペスの突発は、発熱によって引き起こされた。別の実施形態において、ヘルペスの突発は、日光暴露によって引き起こされた。別の実施形態において、ヘルペスの突発は、月経期によって引き起こされた。別の実施形態において、ヘルペスの突発は、手術によって引き起こされた。従って、一実施形態では、対象は、ストレスを受けるか、病気であるか、発熱を有するか、日光に曝されるか、月経期にあるか、手術を受けた。
一実施形態において、ヘルペスの突発は、対象における最初の突発である。別の実施形態において、ヘルペスの突発は、対象における最初の突発ではなく、従って、対象における少なくとも２回目の突発（例えば、対象における２回目、３回目、４回目、５回目、６回目、７回目、８回目または９回目以上の突発など）である。
一実施形態において、対象は、ヘルペス感染症に対する別の処置を以前に受けなかった。別の実施形態において、対象は、本明細書で説明されるような組成物を投与されるよりも前にヘルペス感染症に対する１つ以上の他の処置を以前に受けた。
一実施形態において、対象は、ヘルペスを処置するための少なくとも１種の薬物に対して抵抗性である。このような薬物の例としては、限定されるものではないが、ドコサノール、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビルおよびシドフォビルが挙げられる。一実施形態において、対象は、少なくとも１種の抗ウイルス薬に対して抵抗性である。抗ウイルス薬の例としては、限定されるものではないが、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビルおよびシドフォビルが挙げられる。特定の実施形態において、対象は、アシクロビルに対して抵抗性である。
一実施形態において、組成物は、対象がアシクロビルで処置される間に投与される。
一実施形態において、組成物は医薬組成物である。一実施形態において、組成物は治療用組成物である。一実施形態において、組成物は美容組成物である。一実施形態において、組成物は「併用美容組成物」または「付加型非治療用組成物」である。
本発明の意味において、「併用美容組成物」は、治療に関連する皮膚または粘膜の不快感の管理において患者を補助することを意図された美容組成物を意味する。有利なことに、併用美容組成物は安全であり、光毒性成分および／または光増感（photosensibilizing）成分を含まず、毒性を示さない。さらに、併用美容組成物は、治療の有効性に影響を及ぼさない。
一実施形態において、本発明による組成物は、外用のものである。一実施形態において、本発明による組成物の使用は、炎症を起こした粘膜に組成物を適用することを必要とする。
一実施形態において、粘膜の罹患部位を組成物の薄層で覆うのに十分な量の組成物が適用される。
一実施形態において、組成物は、粘膜上に残余がほとんどまたは全く残らなくなるまで皮膚に擦り込まれるべきである。一実施形態において、組成物は、粘膜上に規則的なマッサージで適用される。
一実施形態によれば、組成物は、１日に１回、２回、３回または４回以上、好ましくは１日に３回、適用されてよい。一実施形態において、組成物は、７日間、１４日間または２１日間、あるいはヘルペス感染症の目に見える症状が消失するまで、適用されてよい。
一実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、容器（好ましくはガラス容器）中で保存される。一実施形態において、ガラス容器は、乾熱滅菌機を用いて滅菌される。一実施形態において、容器はプラスチック容器である。一実施形態において、プラスチック容器は、低圧「硬質石英ガラス（Hard Quartz Glass）」ＵＶランプを使用したＵＶ照射を用いて滅菌される。
一実施形態において、本発明の使用のための組成物は、標準的な保存条件下で１年にわたって安定である。
本発明は、さらに、ＨＳＶ感染症を処置するための方法に関する。
本発明はまた、本発明において使用するための組成物を製造するためのプロセスにも関する。一実施形態において、本発明のプロセスは、ＤＨＱ、α−トコフェロールおよび／またはビサボロールを許容されるビヒクルと混ぜ合わせる工程を含む。一実施形態において、本発明のプロセスは、ＤＨＱ、α−トコフェロールおよび／またはビサボロールを許容されるビヒクルと混ぜ合わせる前にＤＨＱをホホバ油（シモンジア・シネンシス油）、スイートアーモンド油またはアボカド油に溶解する予備工程を含む。
一実施形態において、美容上許容されるビヒクルは、当技術分野において公知である任意の従来通りの方法によって製造される。
図１は、ＰＭＡまたはｆＭＬＰによる好中球の活性化に起因するシトクロムｃの還元（スーパーオキシドアニオンの産生）に対するＤＨＱの阻害効果を示すグラフである。シトクロムｃの還元はｄＤＯ／分で表される。ＤＨＱの濃度はμＭで表される。数値データは、表１に詳細に記載される。 図２は、１００ｎｇ／ｍｌのＰＭＡによる好中球の活性化に起因するＲＯＳの産生に対するＤＨＱの阻害効果を示すグラフである。数値データは、表２に詳細に記載される。 図３は、１０−６ＭのｆＭＬＰによる好中球の活性化に起因するＲＯＳの産生に対するＤＨＱの阻害効果を示すグラフである。数値データは、表３に詳細に記載される。 図４は、β−ヘキソサミニダーゼの放出により推定される肥満細胞の脱顆粒に対するＤＨＱの効果を示すグラフである。放出されるβ−ヘキソサミニダーゼ（beta-hexaminidase）の減少がパーセントで表され、１００％は、ＤＨＱの非存在下におけるβ−ヘキソサミニダーゼの放出に対応する。ＤＨＱの濃度はμＭで表される。 図５は、還元されたＭＴＴのレベルの減少により推定される、増加する濃度のＤＨＱの存在下における線維芽細胞の増殖の阻害を示すグラフである。還元されたＭＴＴのレベルの減少は、還元されたホルマザンの測定によって評価される。細胞生存率は、還元されたＭＴＴの程度によって評価される。ＤＨＱの濃度はμＭで表される。
以下の実施例によって本発明がさらに説明される。
実施例１：本発明の組成物
１、２、５または１０％（ｗ／ｗ）のＤＨＱと、０．５または１％（ｗ／ｗ）のα−トコフェロールと、０．１または０．２％（ｗ／ｗ）のビサボロールと、ホホバ油と、粘膜適合性ビヒクルと、を含む局所用組成物。
Figure 2018507895
実施例２：多形核好中球の活性化に対するＤＨＱの効果
材料および方法
１０μＭのルミノールを含む３７℃のＨａｎｋｓ平衡塩類溶液０．５ｍＬに好中球（５×１０５）を懸濁する。次に、１０−６ＭのｆＭＬＰ（Ｎ−ホルミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）で細胞を刺激する。ルミノメーター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ−Ｂｉｏｌｕｍａｔ ＬＢ９３７）で化学発光を記録する。
ジメチルスルホキシドに１ｍｇ／ｍｌでＰＭＡ（１２−０−テトラデカノイル−ホルボール−１３−アセテート、Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｍｉｄｌａｎｄ Ｃｏｒｐ．、Ｂｒｅｗｓｔｅｒ、Ｎ．Ｙ．）を溶解する。このストック溶液は、暗所において２５℃で保存された場合、数カ月間、完全な生物学的活性を維持する。別段の指定が無い限り、多形核好中球（ＰＭＮ）（ＢＳ−Ｈ中で１０６／ｍｌ）をプラスチックの遠心管（Ｆａｌｃｏｎ Ｎｏ．２０７０、Ｆａｌｃｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ， Ｄｉｖ． ｏｆ Ｂｅｃｔｏｎ， Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ＆Ｃｏ．、Ｏｘｎａｒｄ、Ｃａｌｉｆ．）に入れ、３７℃にする。ＰＭＡの終濃度が１００ｎｇ／ｍｌとなるようにＰＭＡのストック溶液を添加する。「休止」（対照）細胞を１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のジメチルスルホキシドに曝露させる。化学発光法（ルミノールを使用）を用いて活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を測定する（Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２００６， １１６（７）：２０３３−４３；Ｂｏｕｓｓｅｔｔａ ｅｔ ａｌ， Ｂｌｏｏｄ． ２０１０， １１６（２６）：５７９５−８０２）。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）阻害性フェリシトクロムｃ還元アッセイによってスーパーオキシドの産生を測定する。
結果
オプソニン化された細菌、ザイモサン（zymozan）、ｆＭＬＰ（ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）またはＰＭＡ（ホルボールミリステートアセテート）によって活性化されると、好中球は酸化バーストを経てスーパーオキシドアニオンおよびその後の過酸化水素の産生をもたらす。酸化バーストは主に、スーパーオキシドアニオンの産生の原因となる酵素であるＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化によって媒介される。シトクロムｃの還元の測定によるスーパーオキシドアニオンの定量化（以下の表１および図１を参照のこと）は、ＤＨＱの添加がシトクロムｃの還元を強く阻害するということを示す。この効果は、直接的なスーパーオキシドアニオンの除去またはＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化の阻害のいずれかに起因する。
Figure 2018507895
好中球の酸化バーストに対するＤＨＱの効果をさらに調べるために、スーパーオキシドアニオンおよび過酸化水素の両方を検出するための化学発光によってＲＯＳの産生も測定した。
１０μＭのルミノールを含むＨａｎｋｓ緩衝液中で３７℃にて種々の濃度のＤＨＱ（０、１、１０および１００μＭ）の存在下でＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍＬ）により好中球を誘起し、化学発光計（chemiluminometer）によって化学発光を測定する。ＲＯＳの総産生量に対応する２２．２１分の間の化学発光の総カウント（積分）を決定する。対応する結果を表２および図２に提示する。
Figure 2018507895
同様に、１０μＭのルミノールを含むＨａｎｋｓ緩衝液中で３７℃にて種々の濃度のＤＨＱ（０、１、１０および１００μＭ）の存在下でｆＭＬＰ（１０−６Ｍ）により好中球を誘起し、化学発光計によって化学発光を測定した。ＲＯＳの総産生量に対応する２２．２１分の間の化学発光の総カウント（積分）を決定した。対応する結果を表３および図３に提示する。
Figure 2018507895
化学発光アッセイは、スーパーオキシドアニオンおよび過酸化水素のプロトン化形態を含む全ての酸化性ＲＯＳを検出した。
図２および図３の結果は、ＰＭＡまたはｆＭＬＰのいずれかによって活性化された好中球によるＲＯＳの産生をＤＨＱが強く阻害するということを示す。どちらの実験でも、アッセイ培地中に１μＭを添加するとＲＯＳの産生が約８０％阻害されることになるため、ＤＨＱがもたらす阻害効果は非常に効率的であると思われる。
従って、これらの結果は、ＤＨＱが、その周知の抗酸化特性に加えて、ｆＭＬＰまたはＰＭＡのいずれかによって誘起された多形核好中球におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化を阻害するということを示唆する。この特性は、ＤＨＱがさらに、ＰＭＡおよびｆＭＬＰによって誘起された多形核好中球の酸素消費を強く阻害するという事実によって確認される（データは示さない）。
実施例３：肥満細胞の活性化に対するＤＨＱの効果
材料および方法
幹細胞因子（ＳＣＦ）の継続的存在下におけるヒト正常造血前駆細胞（ＣＤ３４＋細胞）の長期培養によってヒト肥満細胞（ＨＭＣ）の純粋集団を得る。これらのＣＤ３４＋細胞の供給源は、主に、骨髄、臍帯血または末梢血である。通常、骨髄由来単核細胞および臍帯血由来単核細胞は０．５〜１％のＣＤ３４＋細胞を含むのに対し、末梢血は０．１％未満のＣＤ３４＋細胞を含む。
造血前駆細胞は、磁気的に標識されたＣＤ３４＋細胞のポジティブ選択を用いて約８５〜９８％の純度まで迅速かつ効率的に濃縮できる。次に、ＭＡＣＳ ＣＤ３４ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓを用いて造血前駆細胞を磁気的に標識する。磁場中のポジティブ選択カラム上で、磁気的に標識された細胞を濃縮する。別の方法では、末梢血由来単核細胞（ＰＢＭＣ）、臍帯血由来単核細胞または骨髄由来単核細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ（登録商標）による密度勾配遠心分離によって取得されてよい。肥満細胞を作製するための分画法は、当技術分野で説明されている（例えばＡｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ４１５：２４１−２５４を参照のこと）。
結果
肥満細胞をＩｇＥで、次いで抗ＩｇＥ抗体で順次処理することによって肥満細胞の脱顆粒を誘発した。その後、ＩｇＥ刺激から１時間後にβ−ヘキソサミニダーゼの放出を評価することによって脱顆粒を測定した（図４を参照のこと）。
実施された実験は、肥満細胞の脱顆粒に対する強力な阻害活性をＤＨＱが有するということを実証する（１００μＭで８０％の阻害および１０μＭで最大５０％）。この結果は、ＤＨＱが、キナーゼ阻害剤およびクロモグリク酸（参照用分子）よりも優れている、高い阻害活性を示すということを示す。
実施例３：ＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞の増殖に対するＤＨＱの効果
材料および方法
ＮＩＨ３Ｔ３細胞株は、ＡＴＣＣから購入した（ＣＲＬ１６５８）。１０％の熱不活性化新生仔ウシ血清、１００ＵＩ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（全てＧｉｂｃｏ ＢＲＬのもの）を追加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において３７℃、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で細胞株を増殖させる。ＤＭＳＯにＤＨＱを溶解する。様々なＤＨＱ濃度の非存在下または存在下で４８時間、細胞を培養する。ＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞は、アクチンストレスファイバーの豊富さおよび高い収縮性によって評価される炎症性表現型を模倣する不死化細胞である。
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイを用いてＮＩＨ−３Ｔ３細胞の増殖に対するＤＨＱの効果を決定する。簡潔に説明すると、ＤＨＱ濃度を増加させながら１ウェルあたり４，０００細胞で９６ウェルプレートに細胞を蒔く。７２時間の薬物とのインキュベーションの後に、培地を除去し、完全培地＋ＭＴＴ（１０％（ｖ／ｖ））で置き換える。３時間のインキュベーションの後、１０％のＳＤＳ（ｗ／ｖ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）と５０％のジメチルホルムアミド（Ｓｉｇｍａ）とを含む緩衝液（ｐＨ４．７）にホルマザン結晶を溶解する。還元されたホルマザンの吸光度を５８０ｎｍにて測定する。結果を図５に提示する。還元されたＭＴＴについての１００％は、ＤＨＱの非存在下で実施された測定によるものである。
結果
図５に示されるように、増加するＤＨＱ濃度の存在下で培養されたＮＩＨ−３Ｔ３細胞の細胞生存率は低下する（細胞生存率は、還元されたＭＴＴの程度によって評価する）。ＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞が、筋線維芽細胞の表現型を模倣する不死化細胞であることを考慮すると、従って、これらの結果から、増加するＤＨＱ濃度の存在下で線維芽細胞の増殖が阻害されると推測できる。
実施例４
性器の単純ヘルペスウイルス２型の再発（１年に３〜５回の突発）に苦しむ男性対象であって、痒みを伴う、ＨＳＶ−２によって誘発される粘膜炎ならびに性器の水疱および疱疹を示す男性対象の２０人の群において、症状のいくつかのパラメータを収集した。５人の対象の第１の群（群Ａ）を、
・５％（ｗ／ｗ）のＤＨＱ
・１％（ｗ／ｗ）のα−トコフェロール
・０．２％（ｗ／ｗ）のビサボロール
を含む組成物を１日に１回、局所的に適用することにより１４日間、処置した。
５人の対象の第２の群（群Ｂ）を、５％（ｗ／ｗ）のα−ジヒドロケルセチンを単一の活性物質として含む組成物を１日に１回、局所的に適用することにより１４日間、処置した。
５人の対象の第３の群（群Ｃ）を、１％（ｗ／ｗ）のα−トコフェロールを単一の活性物質として含む組成物を１日に１回、局所的に適用することにより１４日間、処置した。
５人の対象の第４の群（群Ｄ）を、０．２％（ｗ／ｗ）のビサボロールを単一の活性物質として含む組成物を１日に１回、局所的に適用することにより１４日間、処置した。
群Ａでは、炎症および痛みの強力かつ迅速で長期的な緩和、水疱および疱疹の数の減少が報告された。次の突発が生じるまでの時間がより長いことも認められた。
群Ｂでは、７日後の水疱および疱疹の数に対する効果、および関連する炎症の緩和が報告された。
群Ｃでは、約１０分間〜１時間の、α−トコフェロール組成物の適用時の緩和の感覚が報告された。この即時の緩和以外に、症状の軽減は報告されなかった。
群Ｄでは、いかなる効果も無いと報告された。
結論：ＤＨＱの作用が即座に始まると共に、ＤＨＱ、α−トコフェロールおよびビサボロールの単一の組み合わせにおける連携が、浸透と患者の炎症の即時の緩和とに関して相乗効果をもたらし、その後に、ＤＨＱの中期的および長期的な作用が続くようである。この効果は、単一の成分を投与されていた群では観察されない。

Claims (11)

  1. 粘膜の単純ヘルペスウイルス２型の症状の局所的処置に使用するための、ジヒドロケルセチンとα−トコフェロールとビサボロールとを含む組成物。
  2. 前記粘膜が、性器の粘膜である、請求項１に記載の使用のための組成物。
  3. ジヒドロケルセチンの濃度が、前記組成物の総重量の０．１重量％〜１０重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％〜８％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％〜５％（ｗ／ｗ）、の範囲にある、請求項１または請求項２に記載の使用のための組成物。
  4. α−トコフェロールの濃度が、前記組成物の総重量の０．０５重量％〜５重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％〜３％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％〜２％（ｗ／ｗ）、の範囲にある、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための組成物。
  5. ビサボロールの濃度が、前記組成物の総重量の０．０２重量％〜５重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％〜２％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．２％〜１％（ｗ／ｗ）、の範囲にある、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための組成物。
  6. 前記組成物が、０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）のジヒドロケルセチンと０．０５％〜５％（ｗ／ｗ）のα−トコフェロールと０．０２％〜５％（ｗ／ｗ）のビサボロールと粘膜適合性基剤とを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための組成物。
  7. 前記組成物が、約５％（ｗ／ｗ）のＤＨＱと約１％（ｗ／ｗ）のα−トコフェロールと約０．２（ｗ／ｗ）のビサボロールと粘膜適合性基剤とを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のための組成物。
  8. 前記粘膜適合性基剤が、動物性脂肪、植物性脂肪、高級アルコール、グリコールまたはそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための組成物。
  9. 前記組成物が、界面活性剤、顔料、安定剤、皮膚軟化剤、保湿剤またはそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  10. 前記組成物が、クリーム、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、特に水中油型エマルジョン、マスク、スティック剤、乳液、ローション、血清、ペースト、フォーム剤または懸濁液であり、好ましくはクリームまたはスティック剤である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
  11. 前記組成物が、ヘルペスに対する別の処置、好ましくはヘルペスに対する経口的処置、と組み合わせて投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2022118977A1 (ja) * 2020-12-01 2022-06-09 国立大学法人京都大学 構造体、細胞培養装置、配向した細胞シートならびに配向した細胞シート形成を誘導する方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU209370B (en) 1992-06-18 1994-05-30 Fabulon Rg Kozmetikai Kft Preparatives for treatment and preventing inflammations and other damages of skin caused by bacteria, viruses or reactive free radicals of oxygen, as well as method for making said preparatives
JP3226700B2 (ja) 1994-02-07 2001-11-05 丸善製薬株式会社 美白剤および皮膚外用剤
FR2778663B1 (fr) 1998-05-15 2001-05-18 Coletica Nouveaux esters de flavonoides,leur utilisation en cosmetique, dermopharmacie, en pharmacie et en agro-alimentaire
ITMI981586A1 (it) 1998-07-10 2000-01-10 Giorgio Panin Vitamina e e suoi esteri per l'uso nel trattamento topico di patologie delle mucose
DE10055469A1 (de) 2000-11-09 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Konjugat, dessen Herstellung und Verwendung
US20030105027A1 (en) 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
ITMI20020756A1 (it) 2002-04-09 2003-10-09 Sinclair Pharma S R L Composizioni farmaceutiche topiche per il trattamento delle dermatiti
DE102004007966A1 (de) 2004-02-18 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Topische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Aryloxim und Bisabolol
RU2382635C1 (ru) 2008-10-29 2010-02-27 Открытое Акционерное Общество "Институт пластической хирургии и косметологии" Крем для рук
FR2954701B1 (fr) * 2009-12-24 2012-02-03 Carilene Lab Compositions dermatologiques contenant une association de lipides peroxydes et de zinc et leurs utilisations notamment dans le traitement de l'herpes
FR2963556A3 (fr) 2010-08-03 2012-02-10 Sephar Soc D Etudes Pharma Nouvelle composition pharmaceutique et cosmetique et ses applications dans les corrections des troubles de la microcirculation sanguine et des reactions inflammatoires pour des epidermes deshydrates
EP2700413B1 (en) 2012-08-20 2015-10-14 Bionoox Suisse SA Composition comprising dihydroquercetin, alpha-tocopherol and bisabolol
EP2907513A1 (en) 2014-02-18 2015-08-19 Bionoox Suisse SA Compositions comprising dihydroquercetin for use in methods for alleviating the effects associated with skin inflammatory disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022118977A1 (ja) * 2020-12-01 2022-06-09 国立大学法人京都大学 構造体、細胞培養装置、配向した細胞シートならびに配向した細胞シート形成を誘導する方法

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