EA008023B1 - Новые комплексы карбоксипроизводных пиридина и эфиров жирной кислоты и полигидроксиалканов - Google Patents

Новые комплексы карбоксипроизводных пиридина и эфиров жирной кислоты и полигидроксиалканов Download PDF

Info

Publication number
EA008023B1
EA008023B1 EA200401600A EA200401600A EA008023B1 EA 008023 B1 EA008023 B1 EA 008023B1 EA 200401600 A EA200401600 A EA 200401600A EA 200401600 A EA200401600 A EA 200401600A EA 008023 B1 EA008023 B1 EA 008023B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
niacinamide
derivative
fatty acid
group
formula
Prior art date
Application number
EA200401600A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401600A1 (ru
Inventor
Мортэн Слот Вэйднер
Original Assignee
Астион Дерматолоджи А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30001772&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008023(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астион Дерматолоджи А/С filed Critical Астион Дерматолоджи А/С
Publication of EA200401600A1 publication Critical patent/EA200401600A1/ru
Publication of EA008023B1 publication Critical patent/EA008023B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/75—Anti-irritant
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

Данное изобретение касается новых комбинаций производных жирных кислот и карбоксипроизводных пиридина, включающих эфиры жирной кислоты и глицерина и 3-карбоксипроизводные пиридина, такие как ниацинамид. Такие комбинации проявляют удивительную антивирусную и антимикробную активность, и раскрыто их применение для лечения воспалительных состояний и инфекций.

Description

Область изобретения
Данное изобретение касается химических комплексов и фармацевтических композиций, включающих комбинацию карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана. Раскрыто их терапевтическое применение в качестве средств для подавления гиперчувствительности и воспалительных реакций с дополнительными антимикробными эффектами, такими как бактерицидное или фунгицидное действия.
Предпосылки изобретения
Гиперчувствительность определена как состояние измененной реактивности, в которой организм реагирует с преувеличенным иммунным ответом на вещество (антиген). Гиперчувствительность может быть вызвана экзогенными или эндогенными антигенами. Реакции гиперчувствительности лежат в основе многих болезней. Среди них аллергические и аутоиммунные состояния имеют большое значение. Классификация болезней гиперчувствительности дается в учебнике С11шса1 Мебюше (Кишат Р. аиб С1агк М.: С11шса1 Мебюше, 3гб ебйюп, р. 147-150, 1994, ВАШЫЕВЕ ΤΙΝΌΑΙ.Ι.. Ьопбоп).
Реакции гиперчувствительности типа I (1дЕ-опосредованные аллергические реакции) вызываются аллергенами (специфические экзогенные антигены), например пыльца, домашняя пыль, перхоть животных, плесень и т.д. Аллергические болезни, в которых реакции типа I играют существенную роль, включают астму, экзему (атопический дерматит), крапивницу, аллергический ринит и анафилаксию.
Реакции гиперчувствительности типа II вызываются антителами (1дС и 1дМ), связанными с клеточной поверхностью или тканью, и играют существенную роль в патогенезе злокачественной миастении, синдроме Гудпасчера и злокачественной аддисоновой анемии.
Реакции гиперчувствительности типа III (иммунного комплекса) вызваны аутоантигенами или экзогенными антигенами, такими как некоторых бактерии, грибы и паразиты. Болезни, в которых реакции гиперчувствительности типа III играют существенную роль, включают красную волчанку, ревматический артрит и гломерулонефрит.
Реакции гиперчувствительности типа IV (замедленные) вызваны антигенами, связанными с клеткой или тканью. Этот тип гиперчувствительности играет существенную роль во множестве состояний, например реакция трансплантат против хозяина, проказа, контактный дерматит и реакции на укусы насекомых.
Реакции гиперчувствительности типов Ην включают все классические аллергические реакции, которые могут вести к выбросу гистамина. Однако реакции гиперчувствительности - это также те, при которых выброс гистамина инициирован непосредственным взаимодействием триггер агентов с клеточной мембраной. Примеры триггер агентов включают токсины, пищевые компоненты и некоторые лекарства, но не ограничиваются перечисленными.
Существует множество классов лекарственных препаратов для лечения гиперчувствительности и сопутствующих воспалительных реакций.
Среди них кортикостероиды - одни из наиболее широко используемых лекарственных средств. Кортикостероиды, прежде всего, проявляют свое фармакологическое действие путем неизбирательного ингибирования функции и пролиферации различных классов иммунных клеток, что приводит к подавлению реакций гиперчувствительности. К сожалению, кортикостероиды вызывают множество серьезных побочных эффектов, например подавление иммунного ответа, остеопороз и атрофию кожи. Другие лекарственные средства имеют значительную токсичность. Существует значительная потребность в эффективных и более безопасных лекарственных средствах, которые могли бы стать альтернативой существующим противовоспалительным лекарствам.
Часто гиперчувствительность или воспалительная реакция, как описано выше, связана или даже вызвана патогенными бактериями, грибами или вирусами. Многочисленные патогенные бактерии и грибы играют существенную роль в развитии множества болезней, включая болезни кожи. Например, атопический дерматит, который рассматривают как воспалительное заболевание кожи, часто связан с вторичными инфекциями, например со 81арйу1ососсиз Аигеиз, что, таким образом, приводит к обострению симптомов. Похожим образом, экзематозный себорейный дерматит лица связан с грибковыми инфекциями, обычно вызываемыми Рйутозротит оуа1е. На сегодня, такие болезни кожи часто лечат кортикостероидами. Могут также применяться антибиотики, но на сегодня местное применение традиционных антибиотиков ограничено из-за риска возникновения побочных эффектов и появления резистентных к ним штаммов микроорганизмов, что может вызывать серьезные проблемы.
Негрез 1аЫа11з (герпетическая лихорадка) связана, прежде всего, с неприятным воспалением и пузырьками, возникающими на губах и лице в виде первичных признаков, причина болезни - вирусная инфекция Негрез З1тр1ех тип 1.
Так же угри обыкновенные (аспе уиЦапз) - воспалительная болезнь сальных желез и волосяных сумок кожи, первичная причина болезни - бактериальная инфекция Рторюп1Ьас1егшт аспез.
Инфекции лечатся антибиотиками с разнообразными специфическими механизмами действия, что часто связано с неприятными побочными эффектами. К сожалению, антибиотики часто приводят к развитию резистентности. Резистентные штаммы бактерий, которые фактически не поддаются воздействию антибиотика, являются нарастающей проблемой из-за широко применения антибиотиков.
- 1 008023
Очевидно существует серьезная потребность в более безопасных антибиотиках и способах лечения, которые объединяют антибактериальные, антивирусные или противогрибковые эффекты с противовоспалительными эффектами и способствуют снятию симптомов.
Ниацинамид, который также известен как никотинамид, был получен, чтобы служить мощным ингибитором поли(АДФ-рибозной)полимеразы. Поли(АДФ-рибозная)полимераза, также известная как поли(АДФ-рибозная)синтетаза или поли(АДФ-рибозная)трансфераза, - ядерный фермент, который катализирует посттрансляционную модификацию ядерных белков ковалентным воздействием АДФрибозильных компонентов производных от НАД/ (никотинамидадениндинуклеотид+), сопровождающуюся выходом амида никотиновой кислоты. Предпочтительные акцепторные белки - ядерные гистоны, поли-АДФ-рибозилирование которых вызывает местные изменения в строении областей хроматина.
Ингибиторы поли(АДФ-рибозной)полимеразы были получены, чтобы подавить реакции гиперчувствительности и воспаление. Таким образом, ипдсгДсШ с1 а1. (Сйи. Ехр. 1ттипо1. 2003 1аи; 131 (1): 4852) обнаружили, что ниацинамид ингибирует экспрессию про-воспалительных цитокинов ΓΕ-1β, ГЕ-6, 1Ь8 и ΤΝΡ-α (фактор некроза опухоли-α) в крови человека. Это может объяснить некоторые лечебные эффекты, подтвержденные, например, в профилактике обострения диабета и симптомов остеоартрита, МсСагШу с1 а1. (Меб НуроШс8С8, 1999 Ос1; 53 (4): 350-60). До сих пор ниацинамид и подобные ему карбоксипроизводные пиридина рассматривали как слабые и гипотетические противовоспалительные агенты, что объясняет, почему они не используются в настоящее время в клинической практике.
В патенте 1Р 964497 раскрыто использование ниацинамида для предотвращения плесневения и в качестве пищевого консерванта. Нет какого-либо упоминания о его лекарственном применении или применении в качестве антибиотика.
Дезинфицирующие свойства жирных кислот были признаны более чем столетие назад.
Использование мыла практический пример того, что помимо улучшения растворимости грязи также обеспечивается в небольшой степени дезинфекция кожи. Подтверждение предпочтительного использования некоторых жирных кислот или их производных для угнетения микроорганизмов иллюстрируется в патенте США 4002775, который описывает использование определенных жирных кислот и их производных как антибактериальных агентов для хранения продовольствия.
В патенте ЕР 465423 раскрывается фармацевтическая композиция для уничтожения микроорганизмов, содержащая жирные кислоты и их моноглицериды. Эфиры жирных кислот и других гликолей, комбинация или сложный комплекс с карбоксипроизводными пиридина не упоминаются. Поэтому релевантность к данному изобретению ограничена.
Это же замечание относится и к документу \УО 9820872, в котором описан способ противодействия инфекции слизистой оболочки половой системы млекопитающего с помощью применения композиций, содержащих С6-С18 жирные кислоты, моноглицериды или эфиры жиров и спиртов.
Патент США 5231087 раскрывает метод лечения некоторых болезней кожи и опухолей эфирами и амидами монокарбоксильных кислот, имеющих 9-18 атомов углерода. Предложенные эфиры включают эфиры разнообразных спиртов - от моноспиртов до эфиров сахаридов и полиэтиленгликоля, что не затрагивает область данного изобретения. Кроме того, в данном документе нет описания комбинации или комплекса с карбоксипроизводными пиридина.
Согласно данному изобретению существует потребность в средствах, которые обеспечивают объединенные противовоспалительное и антибактериальное терапевтические воздействия, действующие эффективно и без побочных явлений, связанных с данным лекарственным препаратом.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение обосновывает, что комбинация карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана в значительной степени подавляет воспалительные реакции. Обе эти группы компонентов комплексов по изобретению имеют положительные качества, будучи нетоксичными, и очень хорошо выдерживают сравнение с существующими противовоспалительными лекарствами, которые обычно связаны с серьезными побочными эффектами, ограничивающими возможность их применения в лечебных целях. Экспериментальные данные, представленные в примере 111, показывают, что неожиданные и мощные противовоспалительные эффекты комплексов по изобретению происходят благодаря синергическому эффекту компонентов комплексов по изобретению. При дозе, дающей максимальный эффект у мыши, общепризнанной модели изучения воспаления кожи, комплекс по изобретению проявил ингибирование воспаления на 65% выше, чем сумма эффектов того же количества компонентов, введенных по отдельности. Этот явный синергический эффект позволил данной комбинации двух безопасных и нетоксичных веществ дать такой же противовоспалительный эффект, как и бетаметазон 17валерианат, один из самых сильных местных стероидов, используемый для лечения болезней кожи, которые могут использоваться только в течение нескольких недель из-за существенных повреждений кожи, включая атрофию и неизлечимые раны. На сегодня не существует никакой безопасной альтернативы для таких веществ, и комплексы по изобретению могут революционизировать лечение хронических воспалительных болезней. В другом исследовании на животных (пример 112) моделируется хроническое воспаление кожи, которое особенно трудно лечить, другой комплекс по изобретению тестировался для срав
- 2 008023 нения с бетаметазон 17-валератом. На этих фармакологических моделях слабые стероиды, такие как гидрокортизон, не проявляют поддающийся измерению эффект. Все три дозы комплекса по изобретению оказались статистически значимыми, при этом ингибирование воспаления зависело от дозы, и при самой высокой дозе, которая может реально без риска использоваться на людях, комплекс обеспечил ингибирование воспаления кожи на 60% выше, чем бетаметазон 17-валерат (р=0,0089, тест Манна-Уитни). В этом исследовании оба вещества были введены в максимальной дозе, которая может реально вводиться людям, с основным различием в том, что в случае комплекса по изобретению, можно не ожидать ни токсичные, ни неблагоприятные реакции, просто потому что компоненты комплексов - биологические молекулы, совместимые с человеческим организмом. Соответственно, комбинация карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана используется обычно в иммуномодуляции млекопитающего, например человека.
Кроме того, такие комбинации компонентов обладают широким спектром антибактериальных и фунгицидных свойств, таким образом, делая их высоко значимыми для лечения большого числа инфекционных и воспалительных болезней кожи, включая болезни, связанные с вторичными инфекциями, что является общей проблемой для хронических воспалений. Данное изобретение предоставляет данные, демонстрирующие синергические эффекты также относительно антимикробных воздействий. Как показано в примере 113 минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для комплекса могла быть установлена для 5 организмов, в то время как отдельные компоненты, на том уровне, на котором они присутствовали в комплексе, не могли показать существенный эффект. Интересно то, что специфический рассматриваемый комплекс был способен в значительной степени подавить мультиустойчивую бактерию (метициллин-устойчивую 81арйу1ососси8 аигеиз).
В отличие от существующих терапевтических средств, например кортикостероидов или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, химические комплексы и фармацевтические композиции по данному изобретению имеют огромное преимущество, которое заключается в том, что они не связаны с какими-либо серьезными побочными эффектами, поскольку все их компоненты являются нетоксичными и хорошо переносятся организмом в фармакологически приемлемых дозах.
Соответственно, данное изобретение описывает химический комплекс или фармацевтическую композицию, включающий
1) эфир жирной кислоты формулы I или его изомер
Гкт
I где п=1, 2, 3,4, 5 или 6;
каждый К1 и К2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОМ, ОК', О-СО-К, необязательно замещенного неразветвленного или разветвленного С]-С6алкила и необязательно замещенного неразветвленного или разветвленного С2-С6алкенила, при этом К' выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-С20алкила и необязательно замещенного С6-С20алкенила, и где М -щелочной металл;
при условии, что по крайней мере один из К1 и К2 - это группа -О-СО-К' или -ОК'; и
й) производное пиридина формулы II или его соль
II где К - один заместитель, выбранный из группы, включающей -С(=Х)Ка и -СН(КЬ)ХН;
где X - О или 8,
Ка выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОК', ΝΗ2, ΝΗΚ', ΝΚ'Κ, СН2СООН, О-У+ и галоген,
Кь выбран из группы, состоящей из Н и СН2СООН, где К' и К независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, ОН, необязательно замещенный неразветвленный, разветвленный или циклический СгС20алкил, необязательно содержащий одну или более кратных связей, и арил, и где Υ+ - катион, выбранный из необязательно замещенных моно-, ди-, три- или тетраалкиламмония ионов, иона аммония и ионов щелочных металлов;
Ζ представлен 0, 1, 2, 3, или 4 раза и выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, \Н2, метила, ОК' или -8Н.
Химические комплексы и фармацевтические композиции по изобретению могут применяться для терапевтического лечения, например 1) иммуномодуляции, ίί) лечения болезней гиперчувствительности,
- 3 008023 ίίί) лечения воспалительных болезней, ίν) лечения 1дЕ-опосредованных аллергических реакций и состояний, ν) лечения аутоиммунных нарушений, νί) облегчения боли, νίί) лечения инфекционных болезней, например, бактериальных, вирусных или грибковых инфекций и νίίί) лечения воспалений, связанных с раком.
Важный аспект данного изобретения касается применения комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана для получения средства для лечения инфекций или болезней, связанных с инфекциями, выбранными из группы, включающей микробные, вирусные, паразитарные, грибковые инфекции у млекопитающего, например у человека, а так же способа лечения инфекций или болезней, связанных с инфекциями, выбранными из группы, включающей микробные, вирусные, паразитарные, грибковые инфекции у млекопитающего, например у человека, предусматривающий введение эффективного количества комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана, или комплекса, включающего указанную комбинацию указанному млекопитающему.
Особенно интересно - лечение вирусных и микробных инфекций или болезней, связанных с инфекциями, вызванными вирусами или бактериями.
Дальнейшие аспекты касаются антигиперчувствительной и противовоспалительной активности указанной комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана, которые обоснованы данным изобретением, также касаются способа подавления гиперчувствительности и/или воспалительной реакций у млекопитающего, такого как лечение болезни и нарушения, связанных с гиперчувствительностью и/или воспалительными реакциями. Данное изобретение включает лечение гиперчувствительности и/или воспалительных болезней кожи, в общем, и в частности касается лечения зуда, крапивницы, атопической экземы, контактного дерматита, себорейного дерматита, акне, розовых угрей, облысения, витилиго и/или псориаза.
В дальнейших аспектах лечение гиперчувствительности и/или воспалительных состояний касается лечения 1дЕ-опосредованной аллергической реакции, в общем, и в частности касается астмы, аллергического ринита и/или анафилаксии; способа лечения аутоиммунной болезни и/или хронического воспаления, в общем, и в частности касается диабета, болезни Крона, язвенного колита, ревматического артрита, подагры или остеоартрита; способа лечения рака; способа облегчения боли; каждый способ включает введение эффективного количества комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана, комплекса или композиции, включающих указанную комбинацию млекопитающему, такому как человек.
В дальнейших аспектах раскрыто применение комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана в качестве диетической добавки или косметического средства, такого как, например, для косметического лечения состояний, выбранных из группы, включающей акне, склонную к акне кожу, раздражение кожи, сухость кожи, покраснение кожи, отрубевидный или шелушащийся лишай, солнечный ожог; или как антисептическое, дезинфицирующее, бактериостатическое, защитное и/или регенерирующее средство.
Детальное описание изобретения
Данный изобретатель предоставляет данные, показывающие, что комбинация эфира жирной кислоты и полигидроксиалканов синергически снижает острое и хроническое воспаления на общепринятых тест-моделях ίη νίνο. Снижение воспаления было сопоставимо или даже превосходило действие одного из самых сильных местных стероидов в клинической практике в терапевтически приемлемых дозах бетаметазон 17-валерата. Следовательно, комбинация карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана неожиданно проявила эффективность в подавлении гиперчувствительности и воспалительных реакций.
Кроме того, была доказана эффективность данных комбинаций по изобретению в подавлении роста многих микроорганизмов, включая Сапб1ба а1Ь1сап8, Ер1бетторйукоп Поссорит. Мктокротит сап® 81гср(ососспк ГаесаНь и Тгкйорйукоп гиЬгит. Однако по отдельности каждый тестируемый компонент комплекса не подавляет рост, в составе данной комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана, по-видимому, проявляются синергический эффект подавления роста микроорганизмов. Также очень удивительно, что комбинации по данному изобретению показали подавление роста устойчивого 81арйу1ососсп5 аитеик.
Следовательно, комбинация карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана заметно подавляет реакции гиперчувствительности и/или воспалительные реакции. Это новые химические комплексы и они проявляют неожиданно хорошую антигиперчувствительную и противовоспалительную активность с достаточно безопасной характеристикой.
Одновременно, комплексы по изобретению проявляют сильную антибактериальную активность, особенно при местном применении, с удивительно широким спектром активности против патогенных бактерий и грибов и с удивительно низкой токсичностью для людей, обеспечивающей превосходную характеристику безопасности. Таким образом, химические комплексы или композиции по изобретению являются фактически нетоксичными и, тем не менее, терапевтически эффективными.
Согласно изобретению указанная комбинация карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной ки
- 4 008023 слоты и полигидроксиалкана может находиться в форме химического комплекса.
Не ограничиваясь частной теорией, комбинация предусматривает получение химического комплекса гомогенных смесей этих двух агентов, таким образом, положительный терапевтический эффект суммируется. Кроме того, указанная комбинация карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана может быть выполнена как фармацевтическая композиция, диетическая добавка или косметическое средство, где указанная комбинация может быть в составе химического комплекса или только в смеси из двух отдельных компонентов. В некоторых вариантах осуществления указанная комбинация карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана может находиться в отдельных комбинациях.
Такие комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана, также как композиции и химические комплексы данной комбинации, являются новыми и обеспечивают удивительно эффективную антигиперчувствительную и противовоспалительную активность с хорошей характеристикой безопасности. Таким образом, химические комплексы или композиции по изобретению являются фактически нетоксичными и, тем не менее, терапевтически эффективными.
Данный изобретатель предлагает гипотезу, по которой приемлемый терапевтический индекс комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана по сравнению с антигиперчувствительностью или антибактериальной активностью отдельных лекарств объясняется синергическим эффектом или комплиментарным эффектом между компонентами комбинаций. Таким образом, это результат более низкой токсической нагрузки на организм, по сравнению с каким-либо отдельным химическим соединением, при достижении удивительно хорошего терапевтического эффекта.
Изобретение основывается, по крайней мере, частично, на синергическом эффекте между карбоксипроизводным пиридина и эфиром жирной кислоты и полигидроксиалкана по сравнению с каким-либо компонентом. Этот неожиданный синергизм учитывается для комбинации любого эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана с необязательно замещенным карбоксипроизводным пиридина, чтобы достигнуть желательного эффекта при намного более низких дозах, чем это ожидается. Кроме того, синергизм учитывается при использовании эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана или карбоксипроизводного пиридина, которые ранее не использовались для достижения желательного эффекта из-за высоких доз, необходимых для достижения указанного эффекта. Более того, этот синергизм учитывается при применении соединений, которые не используются из-за токсичности терапевтически эффективных доз.
Данное изобретение определяет химический комплекс или фармацевтическую композицию, вклю чающую
1) эфир жирной кислоты формулы I или его изомер
Гн2
I
Н--С-где п=1, 2, 3,4, 5 или 6;
каждый К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, ОМ, ОК', О-СО-К, необязательно замещенного неразветвленного или разветвленного С1-С6алкила и необязательно замещенного неразветвленного или разветвленного С2-С6алкенила, где К' - выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-С20алкила и необязательно замещенного С6-С20алкенила, и где М -щелочной металл;
при условии, что по крайней мере один из К1 и К2 - группа -О-СО-К' или -ОК'; и ίί) производное пиридина формулы II или его соль
II где К - один заместитель, выбранный из группы, включающей -С(=Х)Ка и -СН(Кь'')ХН;
где X - О или 8,
Ка выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОК', ΝΗ2, ИНК', КК'К, СН2СООН, Ο-Υ+ и галоген,
Кь выбран из группы, состоящей из Н и СН2СООН, где К' и К независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, ОН, необязательно замещенный С1-С20 с неразветвленной или разветвленной цепью или циклический алкил, необязательно содержащий одну или более кратных связей, и арил, и где Υ+ - катион, выбранный из необязательно замещенных моно-, ди-, три- или тетраалкиламмония ионов, иона аммония и ионов щелочных металлов;
Ζ представлен 0, 1, 2, 3, или 4 раза и выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, ИН2, ме
- 5 008023 тила, ОК' или -§Н.
Термин химический комплекс предназначен для объяснения определения, данного ШРАС, которые звучит следующим образом: молекулярный структурный элемент, сформированный свободной ассоциацией двух или более составных молекулярных компонентов (ионных или незаряженных) или соответствующие химические разновидности. Связь между компонентами обычно слабее ковалентной. (ГОРАС Сотрепйшт о£ С11е1шеа1 Тегтшо1о§у; 2-е издание (1997)) Таким образом, термин химический комплекс предназначен для обозначения любой комбинации молекулярных компонентов в контексте определения ШРАС. Это не касается ионной или ковалентной связей между компонентами. Как применяется здесь, химический комплекс по данному изобретению касается комплекса, который получается объединением карбоксипроизводного пиридина формулы II и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана формулы I.
Практическая и техническая реализация химического комплекса, определенного ШРАС, означает, что продукт является гомогенным на молекулярном уровне и не содержит, например, микрофазы. Соответствующие методы изучения химического комплекса будут варьировать от сложных до сложных, но типичных методов - рентгеновской дифракции, дифференциальной сканирующей калориметрии и электронной микроскопии.
Как упоминалось, карбоксипроизводное пиридина может быть необязательно замещенным. Термин необязательно замещенный подразумевает, что один или несколько атомов водорода заменяются другим атомом, химической группой или компонентом, называемым заместителем.
Иллюстрирующие примеры заместителей включают карбоксил, формил, амино, гидроксил, галоген, нитро, сульфоно, сульфанил, С1-6-алкил, арил, арилокси, арилоксикарбонил, арилкарбонил, гетероарил, моно- и ди(С1-6-алкил)амино; карбамоил, моно- и ди(С1-6-алкил)аминокарбонил, амино-С1-6-алкиламинокарбонил, моно- и ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил-аминокарбонил, С1-6-алкилкарбониламино, циано, гуанидино, карбамидо, С1-6-алканоилокси, С1-6-алкилсульфонилокси, дигалоген-С1-6-алкил, тригалоген-С1-6-алкил, С1-6-алкокси, оксо, С1-6-карбоксил, С1-6-алкоксикарбонил, С1-6-алкилкарбонил, где арил и гетероарил являясь заместителями могут быть замещенными 1-5 раз С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино или галогеном. В общем, вышеупомянутые заместители могут быть необязательно подвержены последующему замещению.
Термин С1-С2оалкил означает неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводород, где цепь имеет от одного до двадцати углеродных атомов, такой как метил, этил, η-пропил, изопропил, пбутил, изобутил, сек-бутил, 1ег1-бутил. пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, ундекацил, додецил, и т.д. Разветвленная цепь углеводорода означает, что любой атом углерода С1-С20алкила замещен углеводородной цепочкой. Цепочка С1-С20алкила по изобретению может быть необязательно замещенной.
Термин С2-С20алкенил означает неразветвленный или разветвленный ненасыщенный углеводород с одной или более двойными связями, и цепочка которого имеет от одного до двадцати углеродных атомов. Разветвленный углеводород означает, что любой атом углерода С1-С20алкила замещен углеводородной цепочкой. С2-С20алкенил по данному изобретению может быть необязательно замещенным.
Термин С1-С20алкоксил означает неразветвленный или разветвленный углеводород, цепочки которого имеют от одного до двадцати углеродных атомов, такие как метоксил, этоксил, η-пропоксил, изопропоксил, η-бутоксил, изобутоксил, изопентоксил, гексоксил, гептоксил, октоксил, и т.д. Разветвленная цепь углеводорода означает, что какой-либо атом углерода С1-С20алкила замещен углеводородной цепочкой. Цепочка С1-С20алкила по изобретению может быть необязательно замещенной.
Термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Что касается производного жирной кислоты по изобретению, должен подразумеваться приемлемый вариант осуществления, где по крайней мере один из К1, К2 и К3 являются ОН. Кроме того, интересные варианты осуществления включают те, где самое большее два из К1, К2 и К3 являются О-СО-К', предпочтительно одна такая группа. Таким образом, предусматриваются моно- и диэфиры жирных кислот и полигидроксиалкана. В некоторых вариантах осуществления две различные жирные кислоты могут этерифицироваться с полигидроксиалканом, а в других вариантах осуществления жирные кислоты одинаковы.
Кроме того, должно быть понятно, что эфирная группа О-СО-К' может быть замещена группой простого эфира - ОК'. Таким образом, в следующем аспекте изобретения композиции или химические комплексы по изобретению включают алкиловый эфир полигидроксиалкана.
Как указано, эфиры согласно формуле I имеют по крайней мере одну эфирную группу О-СО-К', где К' - алкил или алкенил с цепочкой максимум из 20 углеродных атомов.
Однако в приемлемых вариантах осуществления изобретения К' имеет менее чем двадцать, но более чем один или два углеродных атомов в цепочке. Таким образом, в различных вариантах осуществления К' выбран из С3-С18алкила и С3-С8алкенила; С4-С16алкила и С4-С16алкенила; С6-С12алкила и С6-С12алкенила; С6-С10алкила и Сб-С10алкенила; С2-С10алкила и С2-С10алкенила; С4-С10алкила и С4-С10алкенила.
Как упоминалось, каждый К1 и К2 может независимо быть выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОМ, ОК', О-СО-К', необязательно замещенного неразветвленного или разветвленного С1-С6алкила и необязательно замещенного неразветвленного или разветвленного С2-С6алкенила, где М - щелочной ме
- 6 008023 талл, такой как натрий, калий или аммоний.
В некоторых приемлемых вариантах осуществления, группа О-СО-К является алкоксигруппой, производным от кислоты, НО-СО-К', которая может быть выбрана из группы, включающей капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую, миристиновую, тетрадеценовую, пальмитиновую, пальмитолеиновую, линолевую, α-линоленовую, γ-линоленовую и рицинолеиновую кислоты.
Кроме того, О-СО-К' может быть ацилоксигруппой, производным от кислоты, НО-СО-К', выбранными из группы, включающей а11-с18-5,8,11,14,17-эйкосапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту (ΌΗΆ).
Как указано, эфир жирной кислоты связан с полигидроксиалканом с углеродной цепочкой различной длины, такой, в которой η является 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Предпочтительно, η может быть 1, 2 или 3. Типичные примеры полигидроксиалканов включают пропиленгликоль, глицерин, 1,3-бутиленгликоль, 2,3бутиленгликоль или сорбитол.
Эфир жирной кислоты и полигидроксиалкана, например, может быть выбран из группы, включающей этиленглицил-1-гексаноат, этиленглицил-1-(4-нонеоат), глицерин-2-(5-этил-октаноат), триметиленглицил1-додеканоат-2-додеканоат, триметиленглицил-1-октадеканоат-2-(5,7,9-гептадекатриэноат), 1,2,3,4-бутантетраол-1-ундеканоат-3-нонаноат, 1 -ол-2,3-бутиленглицил-1-гептандеканоат-2-гептандеканоат, пропиленглицил-2-(3-метил-деканоат), 1,2-бутиленглицил-1-гексаноат-2-гексаноат, этиленглицил-1-октаноат, этиленглицил-1-октаноат-4-(3-этил-гексаноат), 1,2,3,4-бутантетраол-1-гексадеканоат-4-(2,4-диэтил-8-гексадеценоат), 1,2,3,4-бутанететраол-2-эйкосатриэноат, глицерин-1 -деканоат-2-деканоат, 1,4-бутиленглицил-1октаноат, 1 -ол-2,3 -бутиленглицил-1-гептандеканоат-2-гептандеканоат, пропиленглицил-1-ундеканоат-2ундеканоат, пропиленглицил-1-(7,10-октадекадиэноат)-2-октаноат, глицерин-2-(8,11,14-ойкосатриэноат), этиленглицил-1-деканоат-2-гексаноат, этиленглицил-1-(4-тетрадеценоат), глицерин-1-октаноат-3-ундеканоат, глицерин-1-(4-ноненоат)-3-гексаноат, триметилглицил-1-октаноат, триметиленглицил-1-ундеканоат, пропиленглицил-1-гексаноат, пропиленглицил-2-(3-метил-деканоат), 1,2-бутиленглицил-2-октаноат, 1,2-бутиленглицил-1-нонаноат-2-октаноат, 1,3-бутиленглицил-1 -деканоат-3 -октаноат, 2,3-бутиленглицил-2-додеканоат, 2,3-бутиленглицил-2-октаноат-3-октаноат, этиленглицил-1-(3,6-октадекадиэноат)-2-октаноат, этиленглицил-1 -(8-метил-3,6-октадекадиэноат), глицерин-1 -(4,6,10-эйкосатриэноат)-2-(4,6,10-эйкосатриэноат), глицерин-1 -(8-октадеценоат)-3-гептаноат, триметиленглицил-2-(4-метил-2,8-эйкосадиэноат), пропиленглицил-1-нонаноат, 1,2,3,4-бутантетраол-1 -деканоат, 1,2,3,4-бутантетраол-1 -гексадеканоат-4-(2,4диэтил-8-гексадекаценоат), 1,2,3,4-бутанететраол-2-эйкосатриэноат, 2,3 -бутиленглицил-2-гексаноат, 1 ол-2,3-бутиленглицил-1-(4-метил-гексаноат), 1 -ол-2,3-бутиленглицил-1 -(3-октеноат), 1,4-бутиленглицил-
1- додеканоат, 1,4-бутиленглицил-1-деканоат-4-деканоат, 1,2,3,4-бутантетраол-2-(2-метил-октаноат), 1,2,3,4бутантетраол-1 -гексаноат-2-гексаноат, глицерин-2-(3,5,7-гексадекатриэноат), глицерин-1-октаноат, глицерин-2-октаноат, глицерин-2-октаноат, глицерин-1-октаноат-2-октаноат, глицерин-2-(3,5,7-гексадекатриэноат), глицерин-1 -(3-этил-2-метил-8,10-эйкосадиэноат)-2-октаноат, пропиленглицил-1-(2,4-этил-6тетрадеканоат)-2-(8,12-гексадекаеноат), 1,2-бутиленглицил-1-деканоат, 1,2-бутиленглицил-1-гептадеканоат-2-(4,8-гептадекадиэноат), 1,2-бутиленглицил-1-(8-этил-4-метил-6,16-октадекадиэноат), глицерин-1 (5,8,11,14,17-эйкосапентаэноат), пропиленглицил-1-нонаноат-2-деканоат, триметиленглицил-1-октаноат-
2- (4-этил-деканоат), 1,3-бутиленглицил-1-ундеканоат, 1,3-бутиленглицил-3-гексаноат, 1,3-бутиленглицил-
1-октаноат-3 -октаноат, 1-ол-2,3 -бутиленглицил-1-ундеканоат-2-ундеканоат, 1-ол-2,3 -бутиленглицил-1-(2этил-нонаноат)-2-гексаноат, глицерин-2-октаноат, глицерин-1-октаноат-2-октаноат, 1,4-бутиленглицил1-октаноат-4-гептаноат, 2,3 -бутиленглицил-2-додеканоат-3 -гептеноат, 1,2,3,4-бутатетраол-2-(2-метилоктаноат), 1,2,3,4-бутантетраол-1-гексаноат-2-гексаноат, 1,4-бутиленглицил-1-(6,10,12,18-тетрадекантетраэноат)-4-(4,8-диметил-6,13-эйкосадиэноат), 1,4-бутиленглицил-1 -(2-этил-октаноат)-4-(4-ноненоат), глицерин1-октаноат, глицерин-1-(5,8,11,14,17-экосапентаэноат), глицерин-2-(8,11,14-эйкосатриэноат), 1,2,3,4-бутантетраол-2-(2-метил-окстаноат), этиленглицил-1-октаноат, этиленглицил-1-октаноат-4-(3-этил-гексанотат), глицерин-1-октаноат, глицерин-1-(5,8,11,14,17-йэкосапентаэноат), глицерин-2-(8,11,14-эйкосатриэноат), глицерин-2-(8,11,14-эйкосатриэноат), 1,2,3,4-бутантетраол-2-(2-метил-октаноат), глицерин-1-октаноат, триметиленглицин-2-(4-метил-2,8-эйкосадиэноат), пропиленглицил-1-нонаноат, глицерин-1-(5,8,11,14,17эйкосапентаэноат), пропиленглицил-1-(2,4-этил-6-тетрадекаэноат)-2-(8,12-гексадекаэноат), 1,2-бутиленглицил-1-деканоат, 1,2-бутиленглицил-2-октаноат, глицерин-2-октаноат, 1,4-бутиленглицил-1-деканоат4-деканоат, глицерин-2-октаноат, этиленглицил-1-деканоат-2-гексаноат, 1-ол-2,3-бутиленглицил-1-(2-этилнонаноат)-2-гексаноат, глицерин-2-(8,11,14-эйкосатриэноат) их производные и соли.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, эфир жирной кислоты по изобретению - это рацемический, энантиомерно обогащенный или энантиомерно чистый 1-глицерин-монокаприолат и ниацинамид, предпочтительно, когда соблюдается молярное соотношение 2:7 или 1:14.
Как подразумевается здесь, карбоксипроизводное пиридина включает соли соединений формулы II. Соли могут быть любыми фармацевтически приемлемыми солями, включая гидраты, сольвент аддитивные формы, кислотно-аддитивные соли. В различных вариантах осуществления изобретения, соль является йодгидратом, хлоргидратом или бромгидратом, например, йодгидрат никотинамида.
Термин основно-аддитивные соли включает соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, и органические аддитивные соли, такие как
- 7 008023 четвертичные катионы аммония.
Как указано, комплекс включает, в частности, необязательно замещенное карбоксипроизводное пиридина формулы II, где Я - один из заместителей, выбранный из группы, включающей -С(=Х)Яа и СН(ЯЬ)ХН, где X - О или 8, и Яа выбран из группы, включающей Н, ОН, ОЯ', ΝΗ2, ЫНЯ', ЫЯ'Я, СН2СООН, Ο-Υ+ и галоген. Яь выбран из группы, включающей Н и СН2СООН, Я' и Я могут независимо быть выбраны из Н, ОН, необязательно замещенного С1-С20 неразветвленного, разветвленного или циклического алкила, необязательно содержащего одну или более кратных связей, и арила. Таким образом, Я''' и Я могут независимо быть выбраны из необязательно замещенного С1-С20 алкила, необязательно замещенного С1-С20алкоксила и необязательно замещенного С1-С20алкенила. В соответствующих вариантах осуществления длина углеродной цепочки Я' и Я менее чем двадцать атомов углерода, например С1-С10, С1-С8, С1-С6, С1-С4 или С1-С3. Относительно необязательно замещенных алканов, углеродная цепочка состоит по крайней мере из двух атомов углерода и может включить одну или более двойных связей, например 1, 2, или 3 двойных связи. Таким образом, необязательно замещенные алканы могут иметь любую длину, например С2-С12, С2-С10, С2-С8, С2-С6, С2-С4 или С2-С3. В соответствующих вариантах осуществления Я' и Я могут независимо быть выбраны из группы, включающей необязательно замещенный С1-С10алкил и необязательно замещенный С2-С10алкенил, и Яа может быть ОЯ', Ν^. NΗЯ' или NЯ'; Я, где Я' и Я могут быть независимо выбраны из группы, включающей необязательно замещенный С1-С6алкил и необязательно замещенный С2-С6алкенил. Также Я''' может быть выбран из необязательно замещенного С1-С4алкила и необязательно замещенного С1-С4алкенила.
Кроме того, карбоксипроизводное пиридина может быть подвергнуто неоднократному замещению кольца, таким образом, что Ζ представлен 0, 1, 2, 3, или 4 раза и выбран из группы, включающей водород, галоген, Ν^, метил, ОЯ', или -8Н. Предпочтительно, Ζ представлен 0 или 1 раз.
В дальнейших предпочтительных вариантах осуществления, производное пиридина является пиридин-3-карбоксипроизводным, т.е. Я находится в положении 3.
Необязательно замещенное карбоксипроизводное пиридина, например, может быть выбрано из группы, включающей необязательно замещенную никотиновую кислоту, соответствующие ей ацил, галид, эфир, кислую соль или амид, никотинамид; необязательно замещенную изоникотиновую кислоту, соответствующий ей ацил, галид, эфир, кислую соль или амид, изоникотинамид; и необязательно замещенную пиколиновую кислоту, соответствующий ей ацил, галид, эфир, кислую соль или амид, пиколинамид.
В наиболее предпочтительных вариантах осуществления, карбоксипроизводное пиридина является пиридин-3-карбоксипроизводным. Следовательно, в различных вариантах осуществления, карбоксипроизводное пиридина выбрано из группы, включающей ниацинамид, тиониацинамид, 6-аминониацианид, ^-метилниацинамид, ^-этилниацинамид, никотиновую кислоту, 6-метокси-ниацинамид и их соли. Кроме того, предусматривается применение полимерных форм никотиновой кислоты. Таким образом, в одном варианте осуществления производное пиридина - инозит гексаниацин, который может рассматриваться как пролекарство. Кроме того, имид хинолиновой кислоты, никотинанилид, нифеназон, ниаламид, 1-(3-пиридилметил)-9-мочевина, никомол и ниапразин или их производные представляют интерес для использования как карбоксипроизводные пиридина.
Как указано выше, эти карбоксипроизводные пиридина могут быть в дальнейшем необязательно замещенными или они могут представлять собой соли. В некоторых вариантах осуществления кольцо пиридина может быть замещено амино или алкоксигруппой.
В том варианте осуществления, где необязательно замещенное карбоксипроизводное пиридина является амидом, амид может быть свободным первичным амидом (Ν^), вторичным амидом (ЫНЯ''') или третичным амидом (ЫЯ'Я).
Как указано, карбоксипроизводное пиридина может быть необязательно замещенным. В одном приемлемом варианте осуществления, карбоксигруппа пиридина в дальнейшем замещается карбокси группой карбоксильной кислоты. Кроме того, в предпочтительных вариантах осуществления карбокси группа пиридина в дальнейшем замещается алкокси, например метокси и этокси, амино, ацил, галид группами, карбоксильным эфиром или ацетамидом. Карбоксигруппа пиридина может быть замещена от 0 до 4 раз, т. е. 0, 1, 2, 3 или 4 раза, предпочтительно 0 или 1 раз, наиболее предпочтительно 0 раз. В одном варианте осуществления карбоксипроизводное пиридина является 6-амино-никотинамидом или 6метокси-никотинамидом.
В соответствующем варианте осуществления изобретения химический комплекс и композиция включают более чем одно карбоксипроизводное пиридина.
Как указано, комплекс включает, в частности, эфир жирной кислоты и полигидроксиалкана. В подходящем варианте осуществления изобретения химический комплекс и композиция включают более чем один эфир жирной кислоты и полигидроксиалкана.
Как указано, комбинация этих двух средств обеспечивает удивительную терапевтическую эффективность в подавлении гиперчувствительности и воспалительных реакций. Надлежащая терапевтическая эффективность может, в частности, регулироваться подходящими молярными или массовыми соотношениями двух средств.
Следовательно, комбинация карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигид
- 8 008023 роксиалкана в химическом комплексе или в композициях по изобретению включает регулируемое молярное соотношение между карбоксипроизводным пиридина и эфиром жирной кислоты и полигидроксиалкана в диапазоне ~ от 1:10000 до 10000:1. Предпочтительно в диапазоне ~ от 1:1000 до 1000:1, например ~ от 1:500 до 500:1, например от 1:100 до 100:1, ~ от 1:50 до 50:1, или ~ от 1:40 до 40:1, также ~ от 1:30 до 30:1, например ~ от 1:25 до 25:1, ~ от 1:20 до 20:1, ~ от 1:18 до 18:1, ~ от 1:16 до 16:1, ~ от 1:14 до 14:1, или ~ от 1:12 до 1:12, также ~ от 1:10 до 10:1, например ~ от 1:9 до 9:1, ~ от 1:8 до 8:1, ~ от 1:7 до 7:1, ~ от 1:6 до 6:1, также от 1:5 до 5:1, например от 1:4 до 4:1, например от 1:3 до 3:1, например от 1:2 до 2:1.
В качестве варианта, соотношение между карбоксипроизводным пиридина и эфиром жирной кислоты и полигидроксиалкана может быть выражено как соотношение масс. Соотношение масс между карбоксипроизводным пиридина и эфиром жирной кислоты и полигидроксиалкана может быть ~ от 1:10000 до 10000:1, предпочтительно ~ от 1:1000 до 1000:1, например ~ от 1:500 до 500:1, например от 1:100 до 100:1, ~ от 1:50 до 50:1, или ~ от 1:40 до 40:1, также ~ от 1:30 до 30:1, например ~ от 1:25 до 25:1, ~ от 1:20 до 20:1, ~ от 1:18 до 18:1, ~ от 1:16 до 16:1, ~ от 1:14 до 14:1, или ~ от 1:12 до 1:12, также ~ от 1:10 до 10:1, например ~ от 1:9 до 9:1, ~ от 1:8 до 8:1, ~ от 1:7 до 7:1, ~ от 1:6 до 6:1, также от 1:5 до 5:1, например от 1:4 до 4:1, например от 1:3 до 3:1, например от 1:2 до 2:1.
Химический комплекс может вводиться млекопитающему, такому как человек, непосредственно, или, в конечном счете, может быть заключен в капсулу или тому подобное. Более удобно, комплекс может быть сформирован в композицию, включающую химический комплекс и необязательно, один или несколько приемлемых наполнителей. В качестве варианта комбинация этих двух агентов может также быть составлена как композиция, не являющаяся химическим комплексом. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения химические комплексы или композиции далее включают один или несколько наполнитель(ей) или носитель(ей), предпочтительно фармацевтически приемлемый наполнитель(и) или носитель(и).
По изобретению, вышеупомянутые химические комплексы или композиции могут быть скомбинированы с любым другим терапевтически активным средством для усиления, улучшения, потенцирования или пролонгирования терапевтической активности указанных комплексов и составов.
Таким образом, согласно изобретению, композиция может далее включать один или несколько терапевтически активных агентов. Терапевтически активные агенты выбраны из группы, включающей антиоксиданты, стероиды, антибиотики, противовоспалительные агенты и неастероидные противовоспалительные средства (Ν8ΑΙΌ).
Составы по данному изобретению могут далее включать один или несколько наполнителей или носителей для составления композиции как фармацевтического продукта, диетической добавки или косметического средства.
Таким образом, дальнейшие аспекты изобретения касаются применения комбинации эфира жирной кислоты и карбоксипроизводного пиридина, как описано здесь, для применения в качестве диетической добавки и/или косметического средства. Следует понимать, что данные комбинации компонентов проявляют поразительную активность в облегчении воспаления и инфекционных состояний. Поэтому, в дальнейших аспектах, изобретение касается косметического лечения состояний, выбранных из группы, включающей акне, склонность кожи к акне, раздражение кожи, сухость кожи, покраснение кожи, отрубевидный или шелушащийся лишай и солнечный ожог. Кроме того, следует понимать, что данная комбинация компонентов, как описано здесь, может применяться как антисептическое, дезинфицирующее, бактериостатическое, бактерицидное, защитное и/или регенерирующее средства.
Следует понимать, что композиция может вводиться несколькими способами.
Как правило, фармацевтическое средство может быть составлено для перорального, местного, трансдермального или парентерального введения, предпочтительно перорального или местного введения. Композиции по данному изобретению могут быть оформлены как фармацевтические композиции для перорального, местного, трансдермального или парентерального введения, предпочтительно перорального или местного введения.
В соответствующем варианте осуществления изобретения композиции применяются для перорального введения. В другом соответствующем варианте осуществления изобретения композиции применяются для местного введения.
Относительно композиций для косметического применения они могут быть составлены для нанесения на кожу или слизистую оболочку, например для нанесения на слизистую оболочку влагалища, прямой кишки, рта или глаз. Кроме того, косметическое применение может подразумевать составление композиций для перорального применения. Как правило, косметические средства могут быть составлены в виде сливок, лосьонов, гелей, шампуня, кондиционера, жидкого мыла, твердого мыла, очищающих средств для душа и ванны.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции составлены для местного применения (например, на коже) в форме эмульсий (например, кремы или лосьоны), гелей, растворов, линиментов, мазей, спрэев, аэрозолей или порошков.
Карбоксипроизводное пиридина и эфир жирной кислоты и полигидроксиалкана могут быть вклю
- 9 008023 чены вместе в один состав, или каждый из них индивидуально может быть включен в отдельные составы. Отдельные составы могут вводиться одновременно или не одновременно. Как указано, карбоксипроизводное пиридина и эфир жирной кислоты и полигидроксиалкана вместе включены в один состав.
Активные компоненты химического комплекса или фармацевтической композиции по данному изобретению не должны вводиться как одна фармацевтическая форма, но могут, конечно, вводиться как индивидуальные соединения или фармацевтические композиции.
В дополнение к сказанному ранее, композиции по изобретению могут также быть составлены как препараты замедленного всасывания. Такие замедленно действующие препараты могут имплантироваться (например, подкожно или внутримышечно) или вводиться внутримышечной инъекцией. Таким образом, составы, например, могут быть составлены с приемлемыми полимерными или гидрофобными материалами (например, эмульсия в приемлемом масле) или с ионообменными смолами или как умеренно растворимые производные, например как умеренно растворимая соль.
Фармацевтические композиции для перорального, местного, трансдермального или парентерального введения могут быть в форме, например, твердых, полутвердых или жидких композиций, и составлены согласно общепринятой фармацевтической практике, см., например, К.еш1пд1ои: Т1е 8С1еисе апб ргасбсе о( рйагтасу 2011' еб. Маск РиЬйкЫид, Еайоп РА, 2000 Ι3ΒΝ 0-912734-04-3 и Епсус1ореб1а οί Рйагтасеибса1 Тес1то1оду. отредактированная З^агЬпск 1. и 1.С. Воу1ап, Магсе1 Эеккег. 1пс., Нью-Йорк, 1988 Ι3ΒΝ 08247-2800-9.
Выбор фармацевтически приемлемых наполнителей в композиции для применения по изобретению и оптимальной концентрации их определен в зависимости от выбора эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана, выбора карбоксипроизводного пиридина, вида выбранной дозированной формы и способа введения. Однако, квалифицированный в фармацевтике специалист может руководствоваться, например, ИеттдЮп: Т1е каепсе апб ргасбсе ок рйагтасу 2011' еб. Маск РиЬИкЫпд, ЕаЛоп РА, 2000 Ι3ΒΝ 0912734-04-3. Фармацевтически приемлемый наполнитель - это вещество, которое является достаточно безопасным для индивидуума, которому композиция будет вводиться.
Такой наполнитель соответствует требованиям национального учреждения по обеспечению соблюдения законов о лекарственных препаратах.
Официальные фармакопеи, такие как Британская Фармакопея, Фармакопея Соединенных Штатов Америки и европейская Фармакопея, устанавливают стандарты для хорошо известных фармацевтически приемлемых наполнителей.
Для местной и трансдермальной композиций, таких как для применения на слизистой оболочке или коже, составы для применения по изобретению могут содержать стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и наполнители, включая микрогранулы и липосомы.
Местные, трансмукозальные и трансдермальные композиции для применения по изобретению включают набор твердых, полутвердых и жидких композиций. Соответствующие композиции это, например, пасты, мази, гидрофильные мази, кремы, гели, гидрогели, растворы, эмульсии, суспензии, лосьоны, линименты, таблетки, свечи, клизмы, пессарии, прессованные пессарии, влагалищные капсулы, влагалищные таблетки, шампуни, желе, мыла, палочки, аэрозоли, порошки, лекарственные пленки, пенки, прокладки, тампоны (например, коллагеновые тампоны), повязки (например, впитывающие раневые повязки), размягчители, бандажи, пластыри и трансдермальные системы доставки.
Фармацевтически приемлемые наполнители для местных, трансмукозальных и трансдермальных композиций могут включать растворители, буферные агенты, консерванты, увлажнители, хелатирующие средства, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульсирующие средства, суспендирующие средства, гель образующие средства, мазевые основы, суппозиторные основы, усиливающие проникновение средства, духи, защитные средства кожи, разбавители, разъединяющие средства, связывающие средства, смазки и смачивающие средства.
Пероральные композиции для применения согласно изобретению включают набор твердых, полутвердых и жидких композиций. Соответствующие композиции - это, например, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки без оболочки, быстродействующие таблетки, таблетки умеренного высвобождения, желудочно-устойчивые таблетки, ородисперсные таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, мягкие капсулы, твердые капсулы, капсулы умеренного высвобождения, желудочно-устойчивые капсулы, непокрытые гранулы, шипучие гранулы, гранулы для подготовки жидкостей для перорального применения, покрытые гранулы, желудочно-устойчивые гранулы, гранулы умеренного высвобождения, порошки для орального введения и порошки для приготовления жидкостей для перорального использования.
Фармацевтически приемлемые наполнители могут включить растворители, растительные масла (например, пищевые масла, подобные миндальному, касторовому, какао, кокосовому, кукурузному, хлопковому, льняному, оливковому, пальмовому, арахиса, семян мака, семян рапса, сезамовому, соевому, подсолнечному и маслу семян чайного дерева), масла из морепродуктов, минеральные масла, жирные масла, жидкий парафин, буферные средства, консерванты, увлажнители, хелатирующие средства, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульсирующие средства, суспендирующие средства, формирующие гель средства, разжижители, разъединяющие средства, связывающие средства, смазки, покрывающие средства и увлажнители.
- 10 008023
Типичные растворители могут быть выбраны из группы, включающей воду, спирты, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, глицерин, жидкие полиалкилсилоксаны и их смеси.
Типичные буферные средства могут быть выбраны из группы, включающей лимонную, уксусную, винную, молочную, фосфорную кислоты, диэтиламин и т.д.
Типичные консерванты могут быть выбраны из группы, включающей парабены, такие как метил, этил, пропил р-гидроксибензоат, бутилпарабен, изрбутилпарабен, изопропилпарабен, сорбат калия, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, метил бензоат, феноксиэтанол, бронопол, бронидокс, диметилолдиметилгидантоин, йодопропинил бутилкарбамат, этмилендиамидтетрауксусную кислоту (ΕΌΤΑ), бензалкониум хлорид и бензиновый спирт или смеси консервантов.
Типичные увлажнители могут быть выбраны из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, сорбитол, молочную кислоту, мочевину и их смеси. Типичные хелатирующие средства являются, но не ограничиваются, натриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты и лимонной кислотой. Типичные антиоксиданты могут быть выбраны из группы, включающей бутилированный гидрокси анизол (ВНА), аскорбиновую кислоту и ее производные, токоферол и его производные, цистеин и их смеси. Приемлемые эмульсирующие средства могут быть выбраны из группы, включающей встречающиеся в природе смолы, например акациевую или трагакантовую камеди; встречающиеся в природе фосфатиды, например, лецитин сои; производные сорбитан моноолеат; ланолин; ланолиновый спирт; сорбитановые эфиры; моноглицериды; жирные спирты, эфиры жирных кислот (например, триглецириды жирных кислот); и их смеси.
Подходящие суспендирующие средства могут быть выбраны из группы, включающей целлюлозы и производные целлюлозы такие как, например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропил-целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каррагенан, акациевую камедь, арабскую камедь, трагакант и их смеси.
Подходящие гелевые основы и увеличивающие вязкость компоненты могут быть выбраны из группы, включающей жидкий парафин, полиэтилен, жирные масла, коллоидный кремний или алюминий, цинковые мыла, глицерин, пропиленгликоль, трагакант, карбоксивинильные полимеры, магний-алюминиевые силикаты, СагЬоро1®, гидрофильные полимеры, такие как, например, крахмал или производные целлюлозы, такие как, например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, набухающие в воде гидроколлоиды, каррагенаны, гиалуронат (например, гиалуронат гель, необязательно содержащий хлорид натрия) и альгинаты, включая альгинатный пропиленгликоль.
Типичные мазевые основы могут быть выбраны из группы, включающей воск, парафин, цетанол, цетилпальмитат, растительные масла, сорбитановый эфир жирных кислот (§раи), полиэтиленгликоли и средства, конденсирующие сорбитановые эфиры жирных кислот и этилен оксид, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (Ттееп).
Типичные гидрофобные мазевые основы могут быть выбраны из группы, включающей парафины, растительные масла, животные жиры, синтетические глицериды, воска, ланолин и жидкие полиалкилсилоксаны. Типичные гидрофильньные мазевые основы являются, но не ограничиваются, твердыми макроголами (полиэтиленгликоли).
Подходящие порошковые компоненты могут быть выбраны из группы, включающей альгинат, коллаген, лактозу, порошок, который способен формировать гель при нанесении на рану (поглощает жидкости/раневые экссудаты).
Подходящие разжижители и разъединяющие агенты могут быть выбраны из группы, включающей лактозу, сахарозу, эмдекс, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, маннит, крахмалы и микрокристаллическую целлюлозу.
Приемлемые связывающие средства могут быть выбраны из группы, включающей сахарозу, сорбитол, акациевую камедь, альгинат натрия, желатин, крахмалы, целлюлозу, натрий карбоксиметиллцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль.
Типичные увлажняющие средства могут быть выбраны из группы, включающей лаурилсульфат натрия и полисорбат 80.
Приемлемые смазки могут быть выбраны из группы, включающей тальк, стеарат магния, стеарат кальция, оксид кремния, прецирол и полиэтиленгликоль.
Приемлемые покрывающие средства могут быть выбраны из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпропилидон, этилцеллюлозу и полиметилакрилаты.
Типичные основы для свечей могут быть выбраны из группы, включающей масло какао, твердый свиной жир и полиэтиленгликоли.
Изобретатель выяснил терапевтический эффект комплексов и композиций по данному изобретению, частично, наблюдая снижение воспаления, суб-хронически индуцируемого на ухе мыши эфиром форбола, после введения комплексов и композиций. Данная тест-модель является общепринятой для оценки противовоспалительных лекарств для хронических воспалительных состояний.
Сильная противовоспалительная активность демонстрировалась в тесте с индуцированием 12-0тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТРА) воспаления уха у мыши. Данный тест является общепринятым методом для проверки и оценки противовоспалительных лекарств. Эта модель вполне подходит к изуче
- 11 008023 нию воспалительных реакций, которые имеют место при различной гиперчувствительности, аллергических и аутоиммунных болезнях. Кроме того, ТРА, как известно, вызывает рак у мышей, и вещества, которые ингибируют воспаление, вызванное ТРА, таким образом, также ингибируют формирование рака.
Таким образом, в широком смысле химические комплексы или композиции обеспечивают эффект иммуномодуляции. Кроме того, изобретатель показал, что множество болезней или состояний подобной этиологии тех воспалительных реакций, которые вызывались суб-хронически эфиром форбола, индуцирующим воспаление уха у мыши, можно эффективно лечить данными комплексами и композициями по изобретению. Такие болезни и состояния относятся обычно к реакциями, связанным с гиперчувствительностью, и воспалительными реакциями. В более определенном смысле, химические комплексы или композиции по изобретению обеспечивают подавление гиперчувствительности, воспалительных, 1дЕопосредованных аллергических, аутоиммунных реакций, сокращают боль и подавляют рак.
Следовательно, дальнейший аспект изобретения касается способа иммуномодуляции у млекопитающего, такого как человек, включая введение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации карбоксипроизводного пиридина и эфира жирной кислоты и полигидроксиалкана, или химического комплекса, включающего карбоксипроизводное пиридина и эфир жирной кислоты и полигидроксиалкана.
Применяемый здесь термин эффективное количество касается эффективной дозы, которая будет определена квалифицированным практиком, который может определять титр дозировки для достижения желательного ответа. Факторы для расчета дозы будут включать активность, бирлогическую доступность, желательные фармакокинетические/фармакодинамические характеристики, условие лечения, связанные с пациентом факторы (например, вес, состояние здоровья, возраст, и т.д.), наличие совместно вводимых медикаментов (например, антикоагулянтов), время введения или другие факторы, известные врачу.
Применяемый здесь термин лечение касается лечения симптомов или профилактики рецидивов у человека, болезнь которого связана с воспалением, гиперчувствительностью, инфекцией, раком и/или болью.
Дальнейший аспект касается способа лечения инфекций или болезней, связанных с инфекциями, выбранными из группы, включающей микробные, вирусные, паразитарные, грибковые инфекции у млекопитающего, такого как человек, включая введение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации эфира жирной кислоты и карбоксипроизводного пиридина, как раскрыто здесь.
Как указано, комплексы и композиции по изобретению могут быть применимы для приготовления лекарства. Таким образом, другие аспекты изобретения касаются применения комбинации эфира жирной кислоты и карбоксипроизводного пиридина для приготовления лекарства для лечения инфекций или болезней, связанных с инфекциями, выбранными из группы, включающей микробные, вирусные, паразитарные, грибковые инфекции у млекопитающего, такого как человек.
Как упоминалось данным изобретателем, комбинация компонентов, раскрытых здесь, может использоваться для лечения болезни и нарушения, связанных с гиперчувствительностью и/или воспалительными реакциями, или состояний, таких как болезнь или нарушение, которые могут быть выбраны из группы, включающей гиперчувствительность кожи, зуд, крапивницу, атопическую экзему, контактный дерматит, себорейный дерматит, акне, розовые угри, облысение, витилиго, псориаз, 1дЕ-опосредованные аллергические реакции, астму, аллергический ринит, анафилаксию, аутоиммунную болезнь, хроническую воспалительную болезнь, болезнь Крона, язвенный колит, ревматический артрит, подагру, остеоартрит, воспаление, связанное с болью и воспаление, связанное с раком.
В качестве примера, лечение воспалительных состояний касается лечения аутоиммунного гепатита, первичного желчного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, аутоиммунной гемолитической анемии, диффузного токсического зоба, злокачественной миастении, типа 1 сахарного диабета, воспалительной миопатии, рассеянного склероза, хронического лимфоматозного тиреоидита, аутоиммунного адреналита, Болезни Крона, язвенного колита, гломерулонефрита, прогрессирующего системного склероза (склеродермии), синдрома Шегрена, красной волчанки, первичного васкулита, ревматического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, смешанного поражения соединительной ткани, псориаза, пемфигуса, пемфигоида и герпетиформного дерматита.
Терапевтическое действие комплексов и композиций по изобретению может быть применимо для лечения болезней, связанных с реакциями гиперчувствительности или воспалением, в общем.
В частности, лечение гиперчувствительности касается лечения инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных), простуды и гриппа, контактного дерматита, укусов насекомых, аллергического васкулита, послеоперационных реакций, отторжения трансплантата (трансплантат-противхозяина) и т. д.
Лечение 1дЕ-опосредованной аллергической реакции или состояния касается лечения астмы, экземы (например, атопического дерматита), крапивницы, аллергического ринита и анафилаксии.
Соответственно, комплексы или композиции по изобретению являются особенно подходящими для лечения воспалительных болезней кожи, связанных с вторичными инфекциями, например себорейного дерматита, атопического дерматита, акне, розовых угрей, псориаза и т.д. Такие вторичные инфекции мо
- 12 008023 гут часто проистекать с каким-либо воспалительным состоянием кожи или слизистых оболочек.
Кроме того, химический комплекс или композиция по данному изобретению могут использоваться в методе лечения или предупреждения боли, связанной с воспалением. Заявитель предлагает гипотезу, по которой терапевтическое действие связано с иммуномодуляцией, возможно с эффектом подавления реакций гиперчувствительности.
Как упоминалось, дальнейший аспект изобретения касается лечения инфекций или болезней, связанных с инфекциями, выбранными из группы, включающей микробные, вирусные, паразитарные и грибковые инфекции, у млекопитающего, предусматривающее введение комбинации компонентов, как раскрыто здесь. Может ожидаться широкий спектр антибактериальных, противогрибковых, антивирусных и антипаразитарных эффектов.
Один из аспектов изобретения касается лечения бактериальных инфекций или болезней, связанных с бактериальными инфекциями у млекопитающего. Уместные, но не ограничивающие примеры организмов, на которые направлено воздействие, включают: грамм положительные бактерии, например ВасШиз зиЬ1Шз, Вгеу|Ьас1ег1ит аттошадепез, СогупеЬасЮппт ттийззтит, ЕШегососсиз Гаесайз, Мюгососсиз 1Шеиз, МусоЬас1етшт рй1е1, МусоЬас1етшт гапае, 81арйу1ососсиз аигеиз, 81арйу1ососсиз аигеиз (метициллин-устойчивый), 81арйу1ососспз аигеиз, 81арйу1ососспз ерШегтзШз, 81гер1ососспз Гаесайз, 81гер1ососспз ти1апз, 81гер1ососспз рпеишошае; граммотрицательные бактерии, например Еп1егоЬас1ег с1оасае, ЕзсйейсШа сой, К1еЬз1е11а рпеитошае, РгсИепз уШдайз, Рзеийотопаз аетидшоза, 8а1топе11а (урШтитшт, 8етгайа тагсезсепз; анаэробные, например Лсйпотусез У1зсозиз, Вас1егоМез йадШз, С1озйШшт зрогодепез, СогупеЬас1етшт аспез, Нейсойас1ег ру1оп; грибы, например АзрегдШиз ГитздаШз, СапйШа а1Ь1сапз, СапйШа С1аЬга1а, СгуЮсосспз пеоГогтапз, Ер|йегторйу1оп йоссозит, ЕхорЫа1а ]еапзе1теР Мютозрогит сашз, Мютозрогит дурзеит, ТпсйорйуЮп теШадторйу1ез, ТпсйорйуЮп гиЬгит, ЛзретдШиз шдег, С1а4озротшт атдШасеит, Мисог Шетайз, Мисог ризШиз, Раесйотусез сапой, РешсШит сйтузодепит, РешсШит сйттит, Рйугозрогит оуа1е, КЫхориз шдпсапз и 8асс1аготусез сегеу1з1ае.
Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, лечение, облегчение или профилактика инфекции грамм положительными бактериями или болезни, связанной с инфекцией грамм положительными бактериями, бактерии могут быть выбраны из группы, включающей ВассШиз зиЬ1Шз, Вгес|Ьас1епит аттошадеиез, СогуиеЬас1:егшт ттийзз1тит, ЕШегососсиз Гаесайз, ЕШетососсиз Гаесайз, Мюгососсиз 1и1еиз, МусоЬас1етшт рй1ет МусоЬаШетшт гапае, 81арйу1ососсиз аигеиз, 8!арйу1ососсиз ерШегт1Шз, 8(герЮсосспз Гаесайз, 81гер1ососспз тиίаиз и 81гер1ососспз рпеитошае и лечения, облегчения или профилактики инфекции грамм положительными бактериями или болезни, связанной с инфекцией грамм отрицательными или анаэробными бактериями, бактерии могут быть выбраны из группы, включающей Еп1егоЬас1ег с1оасае, ЕзсйепсЫа сой, К1еЬз1е11а р^пто^не, Рго1епз уи1дапз, Рзепйотопаз аетидшоза, 8а1топе11а (урЫтитшт, 8еггайа тагсезсепз, Лсйпотусез У1зсозиз, ВасЮгоШез ЕгадШз, С1оз1пШпт зрогодепез, СогупеЬас1ег1пт аспез и НейсойасЮг ру1ой.
Комбинация эфира жирной кислоты формулы I и карбоксипроизводного пиридина формулы II может быть полезна при лечении грибковых инфекций или болезней, связанных с грибковыми инфекциями у млекопитающего для лечения, облегчения или профилактики грибковой инфекции или болезни, связанной с грибковой инфекцией, при этом грибы могут быть выбраны из группы, включающей АзрегдШиз Гит1да1из, СапйШа а1Ь1сапз, СапйШа С1аЬга1а, Сгу1ососсиз пеоГогтаиз, ЕрШегторйуЮп Йоссозит, ЕхорЫа1а ^еапзе1те^1. Мютозрогит сашз, Мютозрогит дурзеит, ТпсйорйсЮп шеиίад^орйуΐез, ТпсйорйуЮп гиЬгиш, ЛзретдШиз шдег, С1айозрогшт АтдШасеит, Мисог Шетайз, Мисог ризШиз, Раесйотусез сапой, РешсШит с^^оде^т, РешсШит сйгшиш, Рйутозрогит оуа1е, КШхориз шдпсапз и 8асс1аготусез сетеу1з1ае.
Терапевтическое действие комплексов по изобретению может также быть уместно для всех известных или неизвестных вирусных инфекций или болезней, вызванных вирусами, включая и ДНК и РКН вирусы. Особенно релевантные вирусы для данного изобретения включают йегрезу1гизез, аάеиоνйизез, рароуауйизез, ратуоу1гизез, р1сотау1гизез, теоу1шзез, 1одау1тизез, Ьииуаν^^изез, отШотухоу1гизез, рагатухоу1тизез, тйаЬйоуйизез, тейоу1тизез, а^еиаν^^изез, рохуйизез, йераάиаν^шзез, са1ю1У1гизез, йау1уйизез, со^оиаν^шзез, Гйоуйизез ог огШотухоу1шзез. Таким образом, изобретение предпочтительно предусматривает способ, описанный выше, для лечения или профилактики инфекции йегрезу1гизез, айепоухгизез, рароуауйизез, ратуоу1тизез, р1сотау1тизез, теоу1гизез, 1одау1тизез, Ьииуаν^^изез, отШотухоу1гизез, рагатухоу1тизез, тйаЬйоуйизез, тейоу1тизез, а^еиаν^^изез, рохуйизез, йерайпасйизез, са1ю1У1тизез, йау1У1тизез, сотопау1гизез, Гйоуйизез или оййотухоуйизез у индивидуума.
Еще более предпочтительно, изобретение предусматривает описанный выше способ лечения или профилактики инфекции Шшоуйиз, ^ηйиеиζаν^^из, йераШГзуйиз, йетрезуйиз или су1отеда1осйпз у индивидуума.
В другом предпочтительном варианте осуществления, данное изобретение предусматривает описанный выше способ лечения или профилактики насморка, гриппа, вирусного фарингита, вирусной пневмонии или вирусного гепатита у индивидуума.
Кроме того, химические комплексы или композиции по изобретению являются подходящими для лечения или профилактики болезней, вызванных воспалением различных тканей, такие как воспаление простаты, в особенности, простатит. Комплексы и композиции по изобретению являются также приемлемыми для лечения или профилактики болезней, связанных с воспалением, зудом (экземой), эритемой
- 13 008023 или гиперпролиферацией кожи, особенно, при местном применении.
Кроме того, иммуномодуляция касается лечения аутоиммунной болезни и/или хронической воспалительной болезни в частности, лечения или профилактики диабета, болезни Крона, язвенного колита, ревматического артрита, подагры или остеоартрита.
Далее, химические комплексы или композиции по изобретению могут применяться для лечения или профилактики рака, сопряженного с воспалением любого типа и на любой стадии. Данный изобретатель выдвигает гипотезу, по которой противораковый эффект происходит из-за комбинации иммуномодулирующего и подавляющего опухоль эффектов комплексов и композиций по изобретению.
Примеры
Следующие примеры описывают приготовление химических комплексов по данному изобретению. Общий метод примеров 1-100.
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана и карбоксипроизводное пиридина растворялись в как можно меньшем количестве растворителя. Растворитель удаляли разбрызгивающей сушкой или вымораживанием. После того как растворитель удалили, получили бело-желтую пасту или порошок.
Растворитель - вода: ацетон, в любом объемном соотношении.
Паста или порошок являются приемлемыми для любого типа продукта, например фармацевтического препарата, диетической добавки и косметического средства. Не ограничивающие примеры таких изделий - таблетки, капсулы, мази и лосьоны, как описано выше.
Примеры 1-10. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 1:10000 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 1моль Карбоксипроизводное пиридина, ЮОООмоль
Пример 1 Этиленглицил-1 -гексаноат Ниацинамид
Пример 2 Этиленглицил-1 -(4-ноненоат) Ниацинамид
Пример 3 Гл ицирин-1 -гептаноат М2-метилниацинамид
Пример 4 Глицирин-2-(5-этил-октаноат) Хг-этилниацинамид
Пример 5 Триметиленглицил-1 -додеканоат-2додеканоат Аминониацинамид
Пример 6 Триметиленглицил-1 -окгадеканоат-2(5,7,9-гептедекатриноат) Тиониацинамид
Пример 7 1,2,3,4-бутантетраол-1 -ундеканоат-3нонаноат Аминониацинамид
Пример 8 1 -ол-2,3-бутиленглицил-1 гептандеканоат-2-гептандеканоат Ниацинамид
Пример 9 Пропиленглицил-2-(3-метилдеканоат) Ьр-метилниацинамид
Пример 10 1,2-бутиленглицил-1 -ексаноат-2гексаноат Ниацинамид
Примеры 11-20. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 1:5000 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 1моль Карбоксипроизводное пиридина, 5000моль
Пример 11 Этиленглицил-1 -октаноат Ниацинамид
Пример 12 Пример 13 Пример 14 Этиленглицил-1 -октаноат-4-(3-этилгексаноат) 1.2.3.4- бутантетраол-1 -гексадеканоат(4-(2,4-диэтил-8-гексадеценоат) 1.2.3.4- бутантетраол-2-эйкозатриэноат Тиониацинамид Тиониацинамид Аминониацинамид
Пример 15 Гл ицирин-1 -деканоат-2-деканоат Ниацинамид
Пример 16 1,4-бутиленгл ицил-1 -октаноат №-метилниацинамид
Пример 17 1 -ол-2,3-бутиленглицил-1 гептандеканоат-2-гептандеканоат ХГ-метилниацинамйд
Пример 18 Пропиленглицил-1 -ундеканоат-2ундеканоат Аминониацинамид
Пример 19 Пропиленглицил-1 -(7,10октадекадиеноат)-2-октаноат Ниацинамид
Пример 20 Г лицирин-2-(8,11,14-эйкозатриеноат) ХУ2-метилниацинамид
Примеры 21-30. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 1:1000 (моль/моль).
- 14 008023
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 1моль Карбоксипроизводное пиридина, ЮООмоль
Пример 21 Этиленглицил-1 -декааноат-2гексаноат Ниацинамид
Пример 22 Этиленглицил-1 -(4-тетрадеценоат) Ниацинамид
Пример 23 Глицирин-1 -октаноат-3 -у н деканоат №-метилниацинамид
Пример 24 Глицирин-1 -(4-ноненоат)-3 -гексаноат 1Ч2-этилниацинамид
Пример 25 Триметилглицил-1 -октаноат Аминониацинамид
Пример 26 Триметиленглицил-1 -ундеканоат Тиониацинамид
Пример 27 Пропил енглицил-1 -гексаноат Аминониацинамид
Пример 28 Пропиленглицил-2-(3-метилдеканоат) Ниацинамид
Пример 29 1,2-бутиленглицил-2-октаноат Ь[2-метилниацинамид
Пример 30 1,2-бутиленглицил-1 -нонаноат-2октаноат Ниацинамид
Примеры 31-40. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 1:500 (моль/моль).________________________________
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 1моль Карбоксипроизводное пиридина, 216моль
Пример 31 1,3 -бутил енглицил-1 -деканоат-3 октаноат Аминониацинамид
Пример 32 2,3-бутиленглицил- 1-додеканоат Ниацинамид
Пример 33 2,3-бутиленглицил-2-октаноат-3октаноат Тиониацинамид
Пример 34 Этиленглицил-1 -(3,6октадекадиеноат)-2-октаноат Ниацинамид
Пример 35 Этиленглицил-1 -(8-метил-3,6октадекадиеноат) К2-этилниацинамид
Пример 36 Глицирин-1-(4,6,10-эйкозатриэноат)- 2-(4,6,10-эйкозатриэноат) Тиониацинамид
Пример 37 Глицирин-1 -(8-октадеценоат)-3 гептаноат Ниацинамид
Пример 38 Триметиленглицил-2-(4-метил-2,8эйкозадиеноат) Ниацинамид
Пример 39 Пропиленглицил-1 -нонаноат 1М2-этилниацинамид
Пример 40 1,2,3,4-бутантетраол-1 -деканоат Тиониацинамид
Примеры 41-50. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 1:100 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 1моль Карбоксипроизводное пиридина, ЮОмоль
Пример 41 1,2,3,4-бутантетраол-1 -гексадеканоат(2,4-диэтил-8-гексадеценоат) Ниацинамид
Пример 42 1,2,3,4-бутанететраол-2эйкозатриэноат Тиониацинамид
Пример 43 2,3 -бутил енглицил-2-гексаноат 1Ч2-метил ниацинамид
Пример 44 1 -ол-2,3-бутиленглицил-1 -(4-метилгексаноат) Ы2-этилниацинамид
Пример 45 э 1 -ол-2,3 -бутил енглицил-1 -(3октеноат) Τ иониацинамид
Пример 46 1,4-бутил енглицил-1 -до деканоат Аминониацинамид
Пример 47 1,4-бутил енглицил-1 -деканоат-4деканоат Ниацинамид
Пример 48 1,2,3,4-бутантетраол-2-(2-метилоктаноат) Ниацинамид
Пример 49 1,2,3,4-бутантетраол-1 -гексаноат-2гексаноат Аминониацинамид
Пример 50 Г лицерин-2-(3,5,7-гексадекатриэноат) Тиониацинамид
Примеры 51-60. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 1:14 (моль/моль).
- 15 008023
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 1моль Карбоксипроизводное пиридина, 7моль
Пример 51 Гл ицерин-1 -октаноат Ниацинамид
Пример 52 Глицерин-2-октаноат Ниацинамид
Пример 53 Глицерин-1 -гептаноат Аминониацинамид
Пример 54 Г лицерин-1 -октаноат-2-октаноат Тиониацинамид
Пример 55 Глицерин-2-(3,5,7-гексадекатриэноат) Ы2-метилниацинамид
Пример 56 Глицерин-1 -(3-этил-2-метил-8,10эйкозадиэноат)-2-октаноат Аминониацинамид
Пример 57 Пропил енглицил-1 -(2,4-этил-6тетрадекаэноат)-2-(8,12гексадекаэноат) Тиониацинамид
Пример 58 1,2-бутил енглицил-1 -деканоат 1М2-метилниацинамид
Пример 59 1,2-бутиленглицил-1 -гептадеканоат-2(4,8-гептадекадиэноат) Ниацинамид
Пример 60 1,2-бутиленглицил- 1-(8-этил-4-метил- 6,16-октадекадиэноат) Тиониацинамид
Примеры 61-70. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 1:1 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 1моль Карбоксипроизводное пиридина, 1моль
Пример 61 Глицерин-1-(5,8,11,14,17эйкозапентаэноат) Ниацинамид
Пример 62 Пропиленглицил-1 -нонаноат-2деканоат Тиониацинамид
Пример 63 Триметил енглицил-1 -октаноат-2-(4этил-деканоат) М2-метилниацинамид
Пример 64 1,3-бутил енглицил-1 -ундеканоат Ы2-этилниацинамид
Пример 65 1,3-бутиленглицил-3-гексаноат Тиониацинамид
Пример 66 1,3 -бутил енглицил-1 -октаноат-3 октаноат Аминониацинамид
Пример 67 1 -ол-2,3-бутил енглицил-1 -ундеканоат2-ундеканоат Ниацинамид
Пример 68 1 -ол-2,3-бутиленглицил-1 -(2-этилнонаноат)-2-гексаноат Тиониацинамид
Пример 69 Глицерин-2-октаноат Е^-метилниацинамид
Пример 70 Глицерин-1 -октаноат-2-октаноат Ы2-этилниацинамид
Примеры 71-80. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 5:1 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 5 моль Карбоксипроизводное пиридина, 1моль
Пример 71 1,4-бутиленглицил-1 -октаноат-4гептаноат Т иониацинамид
Пример 72 2,3 -бутил енглицил-2-додеканоат-З гептаноат Аминониацинамид
Пример 73 1,2,3,4-бутантетраол-2-(2-метилоктаноат) Ниацинамид
Пример 74 1,2,3,4-бутантетраол-1 -гексаноат-2гексаноат Тиониацинамид
Пример 75 1,4-бутиленглицил-1 -(6,10,12,18тетрадекатетраэноат)-4-(4,8-диметил6,13-эйкозадиэноат) Е42-метилниацинамид
Пример 76 1,4-бутиленглицил-1 -(2-этилоктаноат)-4-(4-нонаноат) Ы2-этилниацинамид
Пример 77 Г лицерин-1 -октаноат Тиониацинамид
Пример 78 Глицерин-1-(5,8,11,14,17эйкозапентаэноат) Аминониацинамид
Пример 79 Глицерин-2-(8,11,14-эйкозатриэноат) Ниацинамид
Пример 80 1,2,3,4-бутантетраол-2-(2-метилоктаноат) Ниацинамид
Примеры 81-85. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 50:1 (моль/моль).
- 16 008023
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 50моль Карбоксипроизводное пиридина, 1моль
Пример 81 Этиленглицил-1 -октаноат Тиониацинамид
Пример 82 Этиленглицил-1 -октаноат-4-(3-этилгексаноат) Аминониацинамид
Пример 83 Глицерин-1 -октаноат Ниацинамид
Пример 84 Глицерин-1-(5,8,11,14,17эйкозапентаэноат) Тиониацинамид
Пример 85 Глицерин-1 -(8,11,14-эйкозатриэноат) Х12-метилниацинамид
Примеры 86-90. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 500:1 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 500моль Карбоксипроизводное пиридина, 1моль
Пример 86 Глицерин-2-(8,11,14эйкозапентаэноат) Тиониацинамид
Пример 87 1,2,3,4-бутантетраол-2-(2-метилоктаноат) Аминониацинамид
Пример 88 Глицерин-1 -октаноат Ниацинамид
Пример 89 Триметиленглицил-2-(4-метил-2,8эйкозадиэноат) Тиониацинамид
Пример 90 Пропил енглицил-1 -нонаноат Х12-метилниацинамид
Примеры 91-96. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 1000:1 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, ЮООмоль Карбоксипроизводное пиридина, 1моль
Пример 91 Глицерин-1-(5,8,11,14,17эйкозапентаэноат) Тиониацинамид
Пример 92 Пропил енглицил-1 -(2,4-этил-6-тетрадекаэноат)-2-(8,12-гексадекаэноат) Аминониацинамид
Пример 93 1,2-бутил енглицил-1 -деканоат Ниацинамид
Пример 94 1,2-бутиленглицил-1 -октаноат Тиониацинамид
Пример 95 Глицерин-2-октаноат 1Ч2-метилниацинамид
Пример 96 1,4-бутиленглицил-1 -деканоат-4деканоат ХР-этилниацинамид
Примеры 97-100. Молярное соотношение моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана/карбоксипроизводное пиридина 10000:1 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, ЮОООмоль Карбоксипроизводное пиридина, 1моль
Пример 97 Глицерин-2-октаноат Тиониацинамид
Пример 98 Этиленглицил-1 -деканоат-2гексаноат Аминониацинамид
Пример 99 1 -ол-2,3-бутиленглицил-1 -(2-этилнонаноат)-2-гексаноат Ниацинамид
Пример 100 Г лицерин-2-(8,11,14-эйкозатриэноат) Тиониацинамид
Общий метод примеров 101-110.
Приготовлен лосьон с определенными долями карбоксипроизводного пиридина и моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана.
Приготовлен лосьон следующего состава (процентное соотношение массы):
Вода 60,9%
Комплекс 5,0%
Метилпарабен 0,1%
Тефоз 63 (гаттефоз) 12,0%
Арахисовое масло 10,0%
Изопропилмиристат (16) 10,0%
Натрия стеароил лактат 2,0%
Примеры 101-103.
100 г лосьона содержит 5% (процентное соотношение массы) комплекса карбоксипроизводного пиридина и моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана в массовом соотношении 1:2.
- 17 008023
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 1,665г Карбоксипроизводное пиридина, 3,335г
Пример 101 Глицерин-2-октаноат, 1,665г Тиониацинамид, 3,335г
Пример 102 Глицерин-2-(8,11,14эйкозатриэноат), 1,665г Аминониацинамид, 3,335г
Пример 103 Этиленглицил-1 -деканоат-2гексаноат, 1,665г К2-этил-ниацинамид, 3,335г
Примеры 104-106.
100 г лосьона содержит 10% (процентное соотношение массы) комплекса карбоксипроизводного пиридина и моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана в массовом соотношении 1:2.
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана, 3,333г Карбоксипроизводное пиридина, 6,667г
Пример 101 Глицерин-1 -октаноат-2-октаноат, 3,333г Тиониацинамид, 6,667г
Пример 102 Глицерин-1-(5,8,11,14,17эйкозатриэноат), 3,333г Аминониацинамид, 6,667г
Пример 103 Глицерин-2-(8,11,14эйкозатриэноат), 3,333г Ы2-этил-ниацинамид, 6,667г
Примеры 107-110.
500 г лосьона содержит 5% (процентное соотношение массы) комплекса карбоксипроизводного пиридина и моно- или диэфиров жирной кислоты и полигидроксиалкана в молярном соотношении 2:7 (моль/моль).
Моно- или диэфиры жирной кислоты и полигидроксиалкана Карбоксипроизводное пиридина
Пример 107 Глицерин-1 -октаноат 218,3г/моль, 8,451 г Ниацинамид 122,13г/моль, 16,549г
Пример 108 Глицерин-2-октаноат 218,3г/моль, 8,451 г Ниацинамид 122,13г/моль, 14,136г
Пример 109 1,3-бутиленглицил-3-гексаноат 188,27г/моль, 7,043г Аминониацинамид 137,14г/моль, 17,957г
Пример 110 Глицерин-1 -октаноат-2-октаноат 328,5г/моль, 10,864г Тиониацинамид, 138,19г/моль, 18,779г
Пример 111. Исследование комплекса по изобретению на общепризнанной фармакодинамической модели острого воспаления кожи.
Цель.
Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить терапевтическое действие комбинации двух активных компонентов в комплексах по изобретению. Это осуществили путем сравнения высокой дозы, соответствующей ЕМАХ (максимально ι юдучаемый эффект, представленный кривой доза-ответ) с их индивидуальными эффектами молярных количеств каждого компонента комплекса. Если эффект комплекса выше чем сумма эффектов компонентов, эффект является синергическим. Выбранное модельное животное было обработано ТРА, индуцирующим острое воспаление уха у мыши (Као Т.8. е! а1. 1пйашша11оп 1993,17 (6): 723-41). Опухоль уха у модельного животного строго коррелирует с медиаторами, которые играют критическую роль в патогенезе кожных болезней человека, а относительное действие местных стероидов хорошо коррелирует с их относительным воздействием на людей.
Независимым контролем, используемым в этом исследовании, служил бетаметазон 17-валерат, применяющийся как коммерческий препарат с максимальной дозой для человека (Се1е81оп1® 0,1% раствор для кожи, 8йеппд-Р1оидй). Бетаметазон 17-валерат - один из самых сильных местных стероидов на рынке и может использоваться только в течение нескольких недель из-за серьезных побочных эффектов.
Тестируемые лекарства и носители.
Тестируемое лекарственное средство является комплексом, приготовленным согласно примеру 51 (соединение 51 в дальнейшем). Все вещества были получены от АзЕоп Α/8, Дания.
Животные.
Исследование было выполнено на 40 женских особях мышей М & В Α/8, ΌΚ-8680 Ку. В начале адаптационного периода вес мышей находился в диапазоне 20 г (±5 г).
Содержание.
Изучаемые животные были размещены в вентилируемой комнате.
Температура в комнате была 21-23°С и относительная влажность >30%.
Комната освещалась с 12-часовым циклом (12 ч света и 12 ч темноты). Свет горел с 06.00 до 18.00.
Животные были размещены в клетках Масго1оп тип III (40х25х14 см), по 10 особей в каждой клетке. Клетки чистились, и подстилка сменялась по крайней мере 1 раз в неделю.
Подстилка.
Подстилкой служили опилки (Таруе1 4НУ) от Таруе1 Оу, 73620 КогИечпеп, Финляндия.
Диета.
- 18 008023
Гранулированный корм для грызунов АНготт 1324 Сйг. Ре1егзеп, ЭК-4100 К1п§з1еб, был доступен неограниченно.
Питьевая вода.
Животные имели свободный доступ к бутылкам с питьевой водой бытового качества. Питьевая вода заменялась ежедневно.
Рандомизация и распределение животных.
В день получения животных бессистемно разместили группами по 10 мышей.
Вес тела.
Животные были взвешены в день начала и завершения эксперимента.
Методика.
Тестируемые вещества вводились за 20 мин до и 20 мин после нанесения ТРА на ухо.
Все группы обрабатывались 20 мл ТРА, растворенным 400 мг/мл в ацетоне, на правом ухе. Группы (п=10) и дозы были следующими.
Группа Лекарственное средство Доза
1 Носитель -
2 Ниацинамид 64,1рмоль/ухо
3 Кас-1 -глицерин-монокаприлат 4,58рмоль/ухо
4 Соединение 51 4,58рмоль/ухо
5 Бетаметазон 17-валерат 0,02мг/ухо
Спустя 3 ч после нанесения ТРА мышей умертвили, верхушки ушей отрезали ножом для биопсии (8 мм диаметром) и взвешивали.
Рассчитывались средний вес и стандартные отклонения. Относительный отек уха оценивали как разность веса между правым и левым ухом каждой мыши, выраженной как процент от левого уха. Процент ингибирования относительного отека уха сравнивали с группами, которым вводился носитель, тестируемое вещество, и группой независимого контроля.
Клинические симптомы.
Все визуальные симптомы заболевания и любые поведенческие изменения регистрировались ежедневно в течение эксперимента. Любое отклонение от нормы регистрировалось относительно времени начала, продолжительности и интенсивности.
Статистика.
Различия в относительном отеке уха между группой, обработанной носителем, и другими группами проверялись на предмет наличия статистически значимого отклонения с использованием непараметрического статистического анализа, И-теста Манна-Уитни. Требуемый уровень статистически значимого отклонения был определен как р<0,05.
Все статистические анализы проводились с использованием статистического пакета программ Апа1узеΐΐ ν. 1. 62.
Результаты
Клинические симптомы.
ТРА вызвал воспаление на правых ушах, которое проявилось приблизительно через 30 мин. Было очевидно, что правые уши стали ярко-красные, а левые остались бледные. Тестируемые препараты до некоторой степени предотвратили реакцию на правом ухе. Никакие неблагоприятные реакции не наблюдались ни от соединения 51, ни от других рассматриваемых вариантов с этим компонентом.
Отек уха.
Различные концентрации тестируемых препаратов ингибировали относительный отек как показано в таблице ниже.
Препарат Доза % ингибирования относительного отека уха Тест МаннаУитни
Носитель - - -
Ниацинамид 64,1цмоль/ухо 18 Р=0,0952
Кас-1-глицеринмонокаприлат 4,58рмоль/ухо 22 Р=0,0526
Соединение 51 4,58цмоль/ухо 66 Р<0,001
Бетаметазон 17валерат 0,02мг/ухо 66 Р<0,001
Заключение.
Соединение 51 является статистически значимым и доза, вызывающая ингибирование отека уха, сопоставима эффекту бетаметазон 17-валерата, который применяли в максимальной клинической дозе для человека. Этот уровень эффективности для соединения 51 убедителен, до сих пор бетаметазон 17валерат - это один из самых сильных местных стероидов на рынке.
Кроме того, результат показывает существенный синергический эффект комплекса по изобретению, так как противовоспалительный эффект был на 65% выше чем суммарный эффект индивидуальных ак
- 19 008023 тивных компонентов комплекса. Это заключение очень удивительно и объясняет возможность получения противовоспалительного эффекта, сопоставимого с эффектом сильного стероида, веществ, которые являются фактически нетоксичными и не проявляют ни одного из побочных эффектов на коже, вызываемых кортикостероидами, например бетаметазон 17-валератом.
Пример 112. Исследование двух комплексов по изобретению на общепризнанной фармакодинамической модели суб-хронического воспаления.
Цель.
Целью данного исследования - оценка терапевтической ценности комплексов по изобретению на общепринятой фармакодинамической модели воспаления кожи. Повторное нанесение ТРА на уши мышей в течение 48 ч приводит к воспалительному нарушению с инфильтрацией лейкоцитов и постоянной опухолью. Повторное нанесение ТРА (8 мг/ухо) через 48 ч приводит к воспалению и отеку уха, которое еще более осложняется из-за вовлечения и активации большого количества воспаленных клеток.
Поэтому модель является подходящей для оценки препарата относительно более тяжелых или хронических воспалительных состояний. Тестируемое вещество для оценки применяли с вторичным нанесением ТРА. Определенно, изобретатель заметил, что стероиды мягкого воздействия, подобно гидрокортизону, не проявляют никакого эффекта на данной модели, в то время как только сильные стероиды проявляют более существенный эффект, отвечая требованиям успешного преодоления клинической ситуации (81ап1еу РГ еД а1.: Моизе зкт тйаттаРоп тбисеб Ьу ти1бр1е 1ор1са1 аррИсабопз оГ 12-01е!габесапоу1рГогЬо1-13-асе1а1е. 8кт РГагтасо1оду 1991,4: 262-71).
Тестируемые препараты и носители.
Тестируемые препараты являются комплексами, приготовленными согласно примеру 51 (в дальнейшем - соединение 51) и примеру 107 (в дальнейшем - соединение 107). Все вещества были получены от Азбоп А/8, Дания.
Животные.
Исследование выполнялось на 80 женских особях мышей ВАЬВ/са М & В А/8, ΌΚ-8680 Ву. В начале адаптационного периода вес мышей находился в диапазоне 20 г (±5 г).
Содержание.
Изучаемые животные были размещены в вентилируемой комнате. Температура в комнате была 2123°С и относительная влажность >30%. Комната освещалась с 12-часовым циклом (12 ч света и 12 ч темноты). Свет горел с 06.00 до 18.00.
Животные были размещены в клетках Масго1оп тип III (40x25x14 см), по 10 особей в каждой клетке. Клетки чистились, и подстилка сменялась по крайней мере 1 раз в неделю.
Подстилка.
Подстилкой служили опилки (Тарте1 4НУ) от Тарте! 0у, 73620 КогИешеп, Финляндия.
Диета.
Гранулированный корм для грызунов А11готт 1324 С1г. Ре!егзеп, ΌΚ-4100 КтуДеб, был доступен неограниченно.
Питьевая вода.
Животные имели свободный доступ к бутылкам с питьевой водой бытового качества. Питьевая вода заменялась ежедневно.
Рандомизация и распределение животных.
В день получения животных бессистемно разместили группами по 10 мышей.
Вес тела.
Животные были взвешены в день начала и завершения эксперимента.
Методика.
Особям всех групп наносили на правое ухо 20 мл раствора ТРА - 400 мг/мл на ацетоне. Спустя 48 ч. Тестируемые вещества вводились за 20 мин до и 20 мин после повторного нанесения ТРА на ухо (20 мл раствора ТРА - 400 мг/мл на ацетоне, на правое ухо).
Группы (п=10) и дозы были следующими.
Группа Лекарственное средство Доза
1 Носитель -
2 Соединение 51 0,5мг/ухо
3 Соединение 51 1,0мг/ухо
4 Соединение 51 2,0мг/ухо
5 Соединение 107 0,5мг/ухо
6 Соединение 107 0,1 мг/ухо
7 Соединение 107 2,0мг/ухо
8 Бетаметазон 17-валерат 0,02мг/ухо
Спустя 3 ч после нанесения ТРА мышей умертвили, верхушки ушей отрезали ножом для биопсии (8 мм диаметром) и взвешивали.
- 20 008023
Рассчитывались средний вес и стандартные отклонения. Относительный отек уха оценивали как разность веса между правым и левым ухом каждой мыши, выраженной как процент от левого уха. Процент ингибирования относительного отека уха сравнивали с группами, которым вводился носитель, тестируемое вещество, и группой независимого контроля.
Клинические симптомы.
Все визуальные симптомы заболевания и любые поведенческие изменения регистрировались ежедневно в течение эксперимента. Любое отклонение от нормы регистрировалось относительно времени начала, продолжительности и интенсивности.
Статистика.
Различия в относительном отеке уха между группой, обработанной носителем, и другими группами проверялись на предмет наличия статистически значимого отклонения с использованием непараметрического статистического анализа, И-теста Манна-Уитни. Требуемый уровень статистически значимого отклонения был определен как р<0,05.
Все статистические анализы проводились с использованием статистического пакета программ Аиа1у§с-й ν. 1. 62.
Результаты
Клинические симптомы.
ТРА вызвал воспаление на правых ушах, которое проявилось приблизительно через 30 мин. Было отчетливо видно, что правые уши стали ярко-красные, а левые остались бледные. Тестируемые препараты до некоторой степени предотвратили реакцию на правом ухе. Никакие неблагоприятные реакции не наблюдались ни от соединения 51, ни от других рассматриваемых вариантов с этим компонентом.
Отек уха.
Различные концентрации тестируемых препаратов ингибировали относительный отек как показано в таблице ниже.
Препарат Доза % ингибирования относительного отека уха Тест МаннаУитни
Носитель - - -
Соединение 51 0,5мг/ухо 21 Р=0,0753
Соединение 51 1,0мг/ухо 26 Р=0,0219
Соединение 51 2,0мг/ухо 27 Р=0,0344
Соединение 107 0,5мг/ухо 28 Р=0,0159
Соединение 107 0,1мг/ухо 30 Р=0,0113
Соединение 107 2,0мг/ухо 50 ΡΟ,ΟΟΟΙ
Бетаметазон 17-валерат 0,02мг/ухо 31 Р=0,0103
Заключение.
Исследование демонстрирует зависимый от дозы и статистически значимый эффект и соединений 107 и 51. При двух самых высоких дозах соединение 51 достигает уровня эффективности, который является статистически значимым и сопоставимым с уровнем активности бетаметазон 17-валерата, только немного ниже. Это очень примечательный факт, так как бетаметазон 17-валерат - это один из самых сильных местных стероидов на рынке, который может применяться только в течение коротких периодов из-за существенных побочных эффектов, в то время как соединение 51 является буквально нетоксичным и приемлемым для долговременной ежедневной обработки кожи или для ухода за кожей. Исследование также показывает, что соединение 107 сопоставимо с бетаметазон 17-валератом в двух самых низких дозах, но статистическая значимость более выражена (р=0,0089, тест Манна-Уитни) чем для бетаметазон 17-валерата в самой высокой дозе, что приводит к противовоспалительному эффекту, более чем на 60% большему, по сравнению с эффектом сильного стероида. Результаты клинически важны, поскольку все проверенные дозы соединения 107 и соединения 51 могут клинически применяться на людях благодаря благоприятной безопасной характеристике.
Пример 113.
Цель.
Цель данного исследования заключалась в оценке антибактериального эффекта комплекса по изобретению и соответствующих доз его компонентов на множестве патогенных бактерий и грибов.
Тестируемые препараты и носитель.
Тестируемые препараты являются комплексом, приготовленным согласно примеру 51 (в дальнейшем - соединение 51), и его компоненты - глицерин-1-октаноат и ниацинамид. Все вещества были получены от Αδίΐοη А/8, Дания.
Методика эксперимента.
Тестируемое вещество или носитель добавили в лунки, содержащие отобранные микроорганизмы (1х104-5х105 СБИ (колониеобразующая единица)/мл) в культурах, выращиваемых при контролируемых условиях. Конечная концентрация инокулюма определялась с помощью стандартной кривой оптической
- 21 008023 плотности и регулировалась при необходимости. Спустя 1-4 дня рост культуры обследовался, и эффект тестируемого вещества считался положительным (+) при ингибировании роста или при помутнении среды, или отрицательным (-) при отсутствии какого-либо влияния на рост или помутнение среды.
Начальная тестируема концентрация - 3 мМ в 1%-ом диметилсульфоксиде - понижалась для установления минимальной ингибирующей концентрации (МИК).
Результаты.
Вещества вводились таким образом, что молярная концентрация комплекса напрямую зависела от молярных концентраций компонентов комплекса.
Следующая таблица показывает МИК для каждого вещества.
Организм Соединение 51 Глицерин-1октаноат Ниацинамид
Сапсйба аПлсапз 300μΜ Не активен при тестируемых дозах Не активен при тестируемых дозах
ΕρΐάεπηορΗγίοη Яоссозит ΙΟΟΟμΜ Не активен при тестируемых дозах Не активен при тестируемых дозах
М1СГО8рОПШ1 сатз ΙΟΟΟμΜ Не активен при тестируемых дозах Не активен при тестируемых дозах
81гер1ососсиз ГаесаИз ЗмМ Не активен при тестируемых дозах Не активен при тестируемых дозах
ТпсЬорЬуЮп гиЬгигп ΙΟΟΟμΜ Не активен при тестируемых дозах Не активен при тестируемых дозах
Заключение.
Данные четко показывают, что комплексы по изобретению превосходят соответствующие дозы их индивидуальных компонентов, начиная с комплексов, показавших четкие противогрибковые и антибактериальные эффекты, в то время как компоненты не имели эффект при тех же дозах. Это четко демонстрирует синергический эффект комплекса по изобретению.
Пример 114.
Цель.
Целью данного исследования была оценка антибактериального эффекта комплекса по изобретению против метициллин-устойчивого штамма бактерий.
Тестируемые препараты и носитель.
Тестируемые препараты являются комплексом, приготовленным согласно примеру 51 (в дальнейшем - соединение 51). Все вещества были получены от Άδΐίοπ А/8, Дания.
Методика эксперимента.
Тестируемое вещество или носитель добавили в емкости, содержащие отобранные микроорганизмы (1х104-5х105 СРИ/мл) в культурах, выращиваемые при контролируемых условиях. Конечная концентрация инокулюма определялась с помощью стандартной кривой оптической плотности и регулировалась при необходимости. Спустя 1-4 дня рост культуры обследовался, и эффект тестируемого вещества считался положительным (+) при ингибировании роста или при помутнении среды, или отрицательным (-) при отсутствии какого-либо влияния на рост или прозрачность среды. Начальная тестируемая концентрация - 3 мМ в 1%-ом диметилсульфоксиде - понижалась до установления минимальной ингибирующей концентрации (МИК).
Результаты.
Вещества вводились таким образом, что молярная концентрация комплекса была непосредственно сопоставима с молярными концентрациями компонентов комплекса.
Следующая таблица показывает МИК для каждого вещества.
Организм Соединение 51
81арйу1ососсиз аигеиз ΙΟΟΟμΜ
8!арЬу1ососсиз аигеиз, устойчивый к метициллину 300μΜ
Заключение.
Данные четко показывают, что комплекс по изобретению проявляет убедительный ингибирующий эффект на 81арйу1ососси8 аигеиз. Кроме того, отмечается, что комплекс еще более эффективен против метициллин-устойчивого штамма, против которого многие существующие антибиотики обычно показывают более слабую активность.
Пример 115.
Четыре человека (мужчины), страдающие себорейным дерматитом на лице, от умеренного до серьезного, обрабатывались лосьоном, приготовленным по методике примера 111, в течение 4 недель. Все имели устойчивую болезнь в начале лечения, от которой страдали в течение нескольких лет. Один испытуемый ощутил явное излечивание эритемы и очищение лица в течение 4 дней и имел почти чистое лицо спустя 1 неделю. После 2 недель все признаки полностью исчезли. Поэтому лечение было остановлено, но, спустя неделю, признаки начали возвращаться. Лечение продолжили и в течение 2 дней, все признаки исчезли.
- 22 008023
Три других испытуемых имели аналогичный опыт. Они ощутили явное постепенное улучшение в течение первых 2 недель. После этого спустя 3 недели для двоих лечение остановили, потому что они фактически не имели симптомов заболевания. Последний испытуемый был вылечен в течение 4 недель.
Двое, лечение которых остановили через 3 недели, не испытали никаких рецидивов через 4 недели. Пример 116.
Двух человек, страдающих от умеренного постоянного акне, лечили на протяжении 8 недель гелем следующего состава (процентное соотношение массы) %:
Вода до 100%
Комплекс 5,0%
Метилпарабен 0,1%
Карбопол ΕΤΌ 2020 (№уеоп) 0,80%
Гидроксид калия 10% до рН 6,0
Пропиленгликоль 2,0%
Глицерин 2,0%
Комплекс, используемый в этой рецептуре, был приготовлен по примеру 51. Один испытуемый ощутил явное улучшение в течение первой недели лечения. Лечение продолжалось, и состояние испытуемого улучшилось по крайней мере на 80%, спустя 4 недели и оставалось устойчивым до конца лечения. Другой испытуемый ощущал медленное улучшение первые 3 недели. Затем улучшение стало явным через 2 недели. Испытуемый был полностью свободен от признаков болезни спустя 3 недели лечения.

Claims (47)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция, включающая химический комплекс, который содержит комбинацию:
    1) эфира жирной кислоты в форме моно- или диэфира формулы I или их изомеров
    ГкП где п=3;
    каждый К1 и К2 независимо друг от друга выбран из группы, включающей Н, ОН, ОМ, ОК', О-СОК', неразветвленный или разветвленный С1-С6алкил и неразветвленный или разветвленный С2-С6алкенил, при условии, что один или оба К1 и К2 являются -О-СО-К' и по крайней мере один из К1 и К2 является ОН;
    К' выбран из группы, включающей С6-С14алкил и С6-С20алкенил, и М является щелочным металлом;
    и ίι) ниацинамида, его соли или производного, где производное выбрано из группы, состоящей из ниацинамидных производных с одним заместителем кольца, который выбран из галогена, ΝΗ2, метила, ОК и 8Н, и из ниацинамидных производных, где амидная группа находится в форме вторичного или третичного амида.
  2. 2. Композиция, включающая комбинацию ί) моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и их изомеров, и и) ниацинамида, его соли или производного, где формула I, п, К1, К2, К', М и ниацинамидные производные - как определено в п.1.
  3. 3. Композиция по одному из пп.1 или 2, где К' выбран из незамещенных неразветвленного или разветвленного С14-С20алкенила.
  4. 4. Композиция по одному из предыдущих пунктов, где К' выбран из незамещенных неразветвленного или разветвленного С6-С12алкила.
  5. 5. Композиция по одному из предыдущих пунктов, где О-СО-К' является ацилоксильным компонентом, производным от кислоты, НО-СО-К', выбранной из группы, включающей капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую и миристиновую кислоты.
  6. 6. Композиция по п.3, где О-СО-К' является ацилоксильным компонентом, производным от кислоты, НО-СО-К', выбранной из группы, включающей тетрадеценовую, пальмитиновую, пальмитолеино вую, линолевую, α-линолевую или γ-линолевую, рицинолеиновую кислоты.
  7. 7. Композиция по одному из предыдущих пунктов, где ниацинамид, соль и его производное выбраны из группы, включающей ниацинамид, тиониацинамид, 6-аминониацинамид, ^-метилниацинамид, ^-этилниацинамид, 6-метоксиниацинамид и их соли.
  8. 8. Композиция по одному из предыдущих пунктов, где производное пиридина является ниацинамидом или его солью.
  9. 9. Композиция по одному из предыдущих пунктов, где эфир жирной кислоты, ниацинамид, его соль или производное его представлены в молярном соотношении от ~ 1:10000 до 10000:1, предпочтительно
    - 23 008023 от ~ 1:1000 до 1000:1, более предпочтительно от ~ 1:100 до 100:1, еще более предпочтительно от ~ 1:10 до 10:1, наиболее предпочтительно от ~ 1:5 до 5:1 или ~ 1:2 до 2:1.
  10. 10. Композиция по одному из предыдущих пунктов, где эфир жирной кислоты является рацемическим, энантиомерно обогащенным или энантиомерно чистым 1-глицерилмонокаприлатом и где ниацинамид, его соль или производное является ниацинамидом.
  11. 11. Композиция по одному из предыдущих пунктов, дополнительно включающая один или несколько наполнителей или носителей для составления фармацевтического препарата, диетической добавки или косметического средства.
  12. 12. Композиция по п.11, дополнительно включающая один или несколько терапевтически активных средств.
  13. 13. Композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что она составлена для перорального, местного, подкожного или парентерального введения.
  14. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она составлена для местного введения.
  15. 15. Применение композиции по одному из пп.1-11, 13 в качестве диетической добавки.
  16. 16. Применение композиции по одному из пп.1-11, 13, 14 в качестве косметического средства.
  17. 17. Применение композиции по одному из пп.1-11, 14 для косметического лечения состояний, выбранных из группы, включающей угри, предрасположенность кожи к возникновению угрей, раздражения кожи, сухость кожи, покраснения кожи, отрубевидный или шелушащийся лишай, солнечный ожог.
  18. 18. Применение композиции по одному из пп.1-14 в качестве антисептического, дезинфицирующего, бактериостатического, бактерицидного, защитного и/или восстанавливающего средства.
  19. 19. Применение комбинации моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и ниацинамида, его соли или производного для приготовления препарата для лечения инфекций или болезней, вызванных инфекциями, выбранными из группы, включающей микробные, вирусные, паразитарные, грибковые инфекции у млекопитающего, где формула I, п, К1, Я2, К', М и производное ниацинамида - как определено в п.1.
  20. 20. Применение комбинации моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и ниацинамида, соли или производного его для приготовления препарата для лечения вирусных инфекций или болезней, связанных с вирусными инфекциями у млекопитающего, где формула I, п, К1, К2, К', М и производное ниацинамида - как определено в п.1.
  21. 21. Применение по п.20 для лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции или болезни, связанной с инфекцией вирусом, выбранным из группы, включающей 11сгрс5\т15С5. абспоу1ги5С5. рароуау1ги8е8, рагуоупизев, р1согпау1ги8е8, геоу1ги8е8, 1одау1ги8е8, Ьипуау1ги8е8, оПйотухоу1ги8е8, рагатухоухгизез, гйаЬбоу1ги8е8, геб^гизез, агепаухгизез, рохухгизез, Йерабпау1гит8е8, саНсМгизез, Дау1У1ги8е8, согопаухгизез, Д^иизез и оПНотухо^чгизез.
  22. 22. Применение по п.20 для лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции или болезни, связанной с инфекцией вирусом, выбранным из группы, включающей гЫпоу1ги8, 1пДиеп7ау1ги8, Нераΐίΐίδνίιυδ, Ьегрезуииз и суШтеда^ииз.
  23. 23. Применение по п.20 для лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции или болезни, связанной с вирусной инфекцией, выбранной из группы, включающей насморк, грипп, вирусный фарингит, вирусную пневмонию и вирусный гепатит у человека.
  24. 24. Применение комбинации моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и ниацинамида, его соли или производного для приготовления лекарства для лечения бактериальных инфекций или болезней, связанных с бактериальными инфекциями у млекопитающего, где формула I, п, К1, К2, К', М и производное ниацинамида - как определено в п.1.
  25. 25. Применение по п.24 для лечения, облегчения или профилактики инфекции граммположительной бактерией или болезни, связанной с инфекцией граммположительной бактерией, выбранной из группы, включающей ВассШиз зиЫШз, Вге\'|Ьас1епит аттошадепез, СогупеЬасЮгшт тшиДззтит, Еп1егососсиз ЕаесаНз, Еп1егососсиз ЕаесаДз, Мюгососсиз 1и1еиз, МусоЬаФегшт рЫец МусоЬасЮпит гапае, 81арЬу1ососсиз аигеиз, 81арНу1ососсиз ер1бегт1б1з, 81гер1ососсиз ЕаесаПз, 81гер1ососсиз тШапз и 81герЮсоссиз риеитошае.
  26. 26. Применение по п.24, для лечения, облегчения или профилактики инфекции граммположительной бактерией или болезни, связанной с инфекцией граммотрицательной или анаэробной бактерией, выбранной из группы, включающей Еп1егоЬас1ег с1оасае, ЕзсНепсЫа со11, К1еЬз1е11а рпеитошае, Рго1еиз νι.ι1дапз, Рзеиботопаз аегидшоза, 8а1топе11а 1урЫтигшт, 8еггаба тагсезсепз, Асбпотусез ν^зсозиз, Вас1его1без ЕгадШз, С1оз1пбшт зрогодепез, СогупеЬас1епит аспез и НеНсоЬасЮг ру1оп.
  27. 27. Применение комбинации моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и ниацинамида, соли или производного его для приготовления препарата для лечения грибковых инфекций или болезней, связанных с грибковыми инфекциями у млекопитающего, где формула I, п, К1, К2, К', М и производное ниацинамида - как определено в п.1.
  28. 28. Применение по п.27 для лечения, облегчения или профилактики грибковой инфекции или болезни, связанной с инфекцией грибами, выбранными из группы, включающей АзрегдШиз Еит1да1из, Сапб1ба а1Ь1сапз, Сапб1ба д1аЬга1а, СгуЮсоссиз пеоГогтапз, Ер1бегторНуЮп Доссозит, ЕхорЫа1а )еапзе1тег
    - 24 008023
    М1сгокрогит сапк, Мкгокрогит дуркеит, ТгкйорйуЮп теп!адгорйукк, ТгкйорйуЮп гиЬгит, АкрегдШик шдег, С1абокрогшт агдШасеит, Мисог Ыетайк, Мисог рикШик, РаесПотусек уагюй, РешсШит сйгукодепит, РешсШит сйппит, Рйугокрогит оуа1е, Ккхорик шдгкапк и Бассйаготусек сегеуыае.
  29. 29. Применение комбинации моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и ниацинамида, соли или производного его для приготовления препарата для лечения болезни и нарушения, связанного с гиперчувствительностью и/или воспалительными реакциями, где формула I, п, К1, К2, К', М и производное ниацинамида - как определено в п.1.
  30. 30. Применение по п.29, где указанная болезнь и нарушение выбраны из группы, включающей гиперчувствительность кожи, зуд, крапивницу, атопическую экзему, контактный дерматит, себорейный дерматит, акне, розовые угри, облысение, витилиго, псориаз, 1дЕ-опосредованные аллергические реакции, астму, аллергический ринит, анафилаксию, аутоиммунную болезнь, хроническую воспалительную болезнь, болезнь Крона, язвенный колит, ревматический артрит, подагру, остеоартрит, воспаление, связанное с болью, и воспаление, связанное с раком.
  31. 31. Применение по одному из пп.19-30, где препарат включает композицию по какому-либо из пп.114.
  32. 32. Применение по одному из пп.19-31, где моно- или диэфир жирной кислоты формулы I и ниацинамид, соль или производное его вместе включены в один состав или каждый в отдельности включен в отдельные составы.
  33. 33. Применение по одному из пп.19-32, где моно- или диэфир жирной кислоты формулы I и ниацинамид, соль или производное его вводится пероральным, местным, трансдермальным или парентеральным способом или их комбинацией.
  34. 34. Применение по одному из пп.19-33, где препарат дополнительно включает один или несколько терапевтически активных средств.
  35. 35. Применение по п.34, где отдельные составы вводятся одновременно или не одновременно.
  36. 36. Способ лечения инфекций или болезней, связанных с инфекциями, выбранными из группы, содержащей микробные, вирусные, паразитарные, грибковые инфекции у млекопитающего, в том числе человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и ниацинамида, соли или производного его, где формула I, п, К1, К2, К', М и производное ниацинамида - как определено в п.1.
  37. 37. Способ лечения вирусных инфекций или болезней, связанных с вирусными инфекциями у млекопитающего, в том числе человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и ниацинамида, соли или производного его, где формула I, п, К1, К2, К', М и производное ниацинамида - как определено в п.1.
  38. 38. Способ по п.37 лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции или болезни, связанной с инфекцией вирусом, выбранным из группы, включающей йегреку1гикек, абепоу1гикек, рароуау1гикек, рагуоукикек, ркогпауйикек, геоуйикек, !одауйикек, Ьипуау1гикек, огШотухоуйикек, рагатухоуйикек, гйаЬбоу1гикек, ге!гоу1гикек, агепауйикек, роху1гикек, йерабпау1гикек, сайауйикек, Дау1У1гикек, согопау1гикек, Гйоуйикек и огШотухоу1гикек.
  39. 39. Способ по п.37 лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции или болезни, связанной с инфекцией вирусом, выбранным из группы, включающей гйтоуйик, 1пГ1иепхау1гик, йераййку1гик, йегреку1гик и су!отеда1оу1гик.
  40. 40. Способ по п.37 лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции или болезни, связанной с вирусной инфекцией, выбранной из группы, включающей насморк, грипп, вирусный фарингит, вирусную пневмонию и вирусный гепатит у индивидуума.
  41. 41. Способ лечения болезни и нарушения, связанных с гиперчувствительностью и/или воспалительными реакциями у млекопитающего, в том числе человека, включая введение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации моно- или диэфира жирной кислоты формулы I и ниацинамида, соли или производного его, где формула I, п, К1, К2, К', М и производное ниацинамида - как определено в п.1.
  42. 42. Способ по п.41, где указанная болезнь и нарушение выбраны из группы, включающей гиперчувствительность кожи, зуд, крапивницу, атопическую экзему, контактный дерматит, себорейный дерматит, акне, розовые угри, облысение, витилиго, псориаз, [дЕ-опосредованные аллергические реакции, астму, аллергический ринит, анафилаксию, аутоиммунную болезнь, хроническую воспалительную болезнь, болезнь Крона, язвенный колит, ревматический артрит, подагру, остеоартрит, воспаление, связанное с болью, и воспаление, связанное с раком.
  43. 43. Способ по одному из пп.36-44, где препарат включает композицию, как определено по одному из пп.1-14.
  44. 44. Способ по одному из пп.36-43, где моно- или диэфир жирной кислоты формулы I и ниацинамид, соль или производное его вместе включены в один состав или каждый отдельно включен в отдельные составы.
  45. 45. Способ по одному из пп.36-44, где моно- или диэфир жирной кислоты формулы I и ниацинамид, соль или производное его вводится пероральным, местным, трансдермальным или парентеральным спо
    - 25 008023 собом или их комбинацией.
  46. 46. Способ по одному из пп.36-45, где препарат дополнительно включает один или несколько терапевтически активных средств.
  47. 47. Способ по п.46, где отдельные составы вводятся одновременно или не одновременно.
EA200401600A 2002-06-20 2003-06-20 Новые комплексы карбоксипроизводных пиридина и эфиров жирной кислоты и полигидроксиалканов EA008023B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38987902P 2002-06-20 2002-06-20
DKPA200200951 2002-06-20
PCT/DK2003/000423 WO2004000333A1 (en) 2002-06-20 2003-06-20 Novel complexes of fatty acid esters of polyhydroxyalkanes and pyridine carboxy derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401600A1 EA200401600A1 (ru) 2005-12-29
EA008023B1 true EA008023B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=30001772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401600A EA008023B1 (ru) 2002-06-20 2003-06-20 Новые комплексы карбоксипроизводных пиридина и эфиров жирной кислоты и полигидроксиалканов

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8084049B2 (ru)
EP (2) EP1560589B1 (ru)
JP (1) JP4589721B2 (ru)
KR (1) KR100983802B1 (ru)
CN (1) CN1674921A (ru)
AT (1) ATE341334T1 (ru)
AU (1) AU2003240441B2 (ru)
CA (1) CA2491871C (ru)
CY (1) CY1105902T1 (ru)
DE (1) DE60308891T2 (ru)
DK (1) DK1560589T3 (ru)
EA (1) EA008023B1 (ru)
ES (1) ES2274236T3 (ru)
HK (1) HK1076395A1 (ru)
NO (1) NO334647B1 (ru)
NZ (1) NZ537783A (ru)
PL (1) PL213646B1 (ru)
PT (1) PT1560589E (ru)
SI (1) SI1560589T1 (ru)
WO (1) WO2004000333A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10660840B2 (en) 2015-10-05 2020-05-26 Conopco, Inc. Composition comprising niacinamide and picolinamide

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6964297B1 (en) * 1998-07-14 2005-11-15 L & M Radiator, Inc. Removable tube heat exchanger and header plate
AU2004264851A1 (en) 2003-07-02 2005-02-24 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University SIR2 regulation
GB0425658D0 (en) * 2004-11-22 2004-12-22 Stanford Rook Ltd Immunotherapeutic agent
US8858968B2 (en) 2005-12-05 2014-10-14 L'oreal Use of tyrosine-arginine dipeptide and niacinamide as substance P antagonist
FR2894142B1 (fr) * 2005-12-05 2009-06-12 Oreal Utilisation de l'association du dipeptide tyrosine-arginine et de la niacimanide en tant qu'antagoniste de substance p
WO2007140791A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Astion Pharma A/S Treatment of cutaneous neurogenic inflammation
US8816110B2 (en) 2007-02-15 2014-08-26 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
ES2561482T3 (es) * 2007-02-15 2016-02-26 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marine Monoglicéridos de ácido graso poliinsaturado, derivados, y sus usos
WO2008113177A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof
WO2010002586A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 Elc Management Llc Topical compositions comprising isonicotinamide
JP2010126472A (ja) * 2008-11-27 2010-06-10 Marubeni Nisshin Feed Co Ltd クロストリジウム症の予防及び／又は治療用飼料
US20110097770A1 (en) * 2009-10-27 2011-04-28 Dr. Chifu Huang Novel method to generate bioactive compounds in algae
WO2011133692A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 Cedars-Sinai Medical Center Boosting immune defense by upregulating ccaat/enhancer binding protein epsilon
JP5726481B2 (ja) * 2010-10-29 2015-06-03 日本精化株式会社 ヒドロキシニコチン酸又はその誘導体を含有する化粧料又は皮膚外用剤
AU2011345226B2 (en) 2010-12-23 2014-11-13 Hill's Pet Nutrition, Inc. Pet food compositions and methods for treating arthritis and inflammation associated with arthritis
WO2015062611A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Astion Pharma A/S Compositions for dermatological use
US9447020B2 (en) 2013-10-31 2016-09-20 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
CN105061446B (zh) * 2015-07-17 2017-04-26 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A及在制备抗鼻咽癌药物上的应用
CN105061445B (zh) * 2015-07-17 2017-04-26 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A及其制备抗人胃癌药物的应用
CN105001228B (zh) * 2015-07-17 2017-03-22 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A在制备抗人口腔表皮样瘤药物中的应用
CN105153176B (zh) * 2015-07-17 2017-06-06 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A及其制备抗人肺癌药物的应用
CN105061444B (zh) * 2015-07-17 2017-04-26 福建省肿瘤医院 源于桔青霉的penicitrinine A及其制备抗人结直肠癌药物的应用
CN106854204B (zh) * 2016-11-22 2019-10-08 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸脂化合物及其制备方法与应用
CN106749210B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯类化合物及其制备方法与应用
CN106749211B (zh) * 2016-11-22 2019-08-09 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种烟酸酯及其制备方法与应用
AU2019217673A1 (en) 2018-02-07 2020-09-24 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, compositions, methods and uses thereof
CA3054203C (en) 2018-05-03 2021-01-05 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, compositions, methods and uses thereof
WO2021043719A1 (fr) * 2019-09-03 2021-03-11 Universite De Picardie Jules Verne Composition pharmaceutique antivirale contenant du thionicotinamide
CN113197897A (zh) * 2021-04-29 2021-08-03 四川大学 烟酰胺在制备变异链球菌产酸和生物膜形成抑制剂的应用

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002775A (en) * 1973-07-09 1977-01-11 Kabara Jon J Fatty acids and derivatives of antimicrobial agents
EP0465423A2 (en) * 1990-06-25 1992-01-08 Research Foundation for Mental Hygiene, Inc. Antimicrobial fatty compositions
US5231087A (en) * 1988-03-16 1993-07-27 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids
EP0573253A2 (en) * 1992-06-03 1993-12-08 Unilever Plc Topical anti-bacterial composition
DE4234188A1 (de) * 1992-10-10 1994-04-14 Beiersdorf Ag Antimycotische kosmetische und dermatologische Zubereitungen
DE4337711A1 (de) * 1993-11-05 1995-05-11 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Monocarbonsäuremonoglyceriden kurzer und mittellanger Fettsäuren
EP0705605A2 (de) * 1994-09-29 1996-04-10 Beiersdorf Aktiengesellschaft Verwendung von Fettsäureestern zur Bekämpfung von Superinfektionen
WO1996034858A1 (en) * 1995-05-01 1996-11-07 Scotia Holdings Plc Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
JPH09194306A (ja) * 1996-01-16 1997-07-29 Eisai Co Ltd 防腐防黴剤
WO2001003696A1 (en) * 1999-07-14 2001-01-18 Laxdale Limited Pharmaceutical and nutritional compositions containing essential fatty acids and homocysteine-lowering agents
WO2001074781A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-11 Astion Development Aps Chemical complex comprising a substituted pyridine carboxy derivative and a glucosaminoglycan
WO2001074780A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-11 Astion Development Aps Chemical complex comprising a pyridine carboxy derivative and an h2 histamine receptor antagonist
WO2002005850A2 (en) * 2000-07-19 2002-01-24 Pitmy International N.V. Enhancement of the action of anti-infective agents
WO2002083058A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-inflammatory fatty alcohols and fatty acid esters useful as antigen carriers

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3676556A (en) * 1969-09-26 1972-07-11 Hoffmann La Roche Method of stabilizing nialinamide against caking
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
JP2848830B2 (ja) * 1988-09-02 1999-01-20 旭電化工業株式会社 水に難溶性の脂肪酸エステルの可溶化方法
JPH06245719A (ja) * 1993-02-19 1994-09-06 Nippon Oil & Fats Co Ltd 粉末乳化剤および製造方法
BR9507080A (pt) * 1994-03-14 1997-09-16 Morten Sloth Weidner Métodos para tornar compostos orgânicos solúveis em sistemas graxos novos complexos químicos de tais compostos e várias aplicações dos complexos
DE4434775A1 (de) * 1994-09-29 1996-04-04 Beiersdorf Ag Dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Fettsäureglyceriden gegen Superinfektionen
DE4438588A1 (de) * 1994-10-28 1996-05-02 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut, leichte Formen der Akne sowie Propionibacterium acnes wirksame Wirkstoffkombinationen auf der Basis von Wollwachssäuren und Glycerinestern gesättigter Fettsäuren
US6248763B1 (en) * 1998-05-19 2001-06-19 Scivoletto Rosemarie Composition for treating skin conditions
EP1180012A1 (en) * 1999-05-25 2002-02-20 The Procter & Gamble Company Niacinamide compositions with reduced tack
JP3530075B2 (ja) * 1999-06-07 2004-05-24 三菱化学フーズ株式会社 乳化剤組成物
JP2001078735A (ja) * 1999-09-09 2001-03-27 Yakult Honsha Co Ltd 乳化剤含有飲食品
JP2001128644A (ja) * 1999-11-05 2001-05-15 Takeda Chem Ind Ltd 固形状食品組成物
IL133976A (en) 2000-01-11 2006-09-05 Dermipsor Ltd Agents for the treatment of skin disorders
JP4921630B2 (ja) * 2000-05-10 2012-04-25 小川香料株式会社 ビタミン臭抑制剤
WO2001091704A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 The Procter & Gamble Company Water-in-oil emulsified make-up composition

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002775A (en) * 1973-07-09 1977-01-11 Kabara Jon J Fatty acids and derivatives of antimicrobial agents
US5231087A (en) * 1988-03-16 1993-07-27 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids
EP0465423A2 (en) * 1990-06-25 1992-01-08 Research Foundation for Mental Hygiene, Inc. Antimicrobial fatty compositions
EP0573253A2 (en) * 1992-06-03 1993-12-08 Unilever Plc Topical anti-bacterial composition
DE4234188A1 (de) * 1992-10-10 1994-04-14 Beiersdorf Ag Antimycotische kosmetische und dermatologische Zubereitungen
DE4337711A1 (de) * 1993-11-05 1995-05-11 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Monocarbonsäuremonoglyceriden kurzer und mittellanger Fettsäuren
EP0705605A2 (de) * 1994-09-29 1996-04-10 Beiersdorf Aktiengesellschaft Verwendung von Fettsäureestern zur Bekämpfung von Superinfektionen
WO1996034858A1 (en) * 1995-05-01 1996-11-07 Scotia Holdings Plc Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
JPH09194306A (ja) * 1996-01-16 1997-07-29 Eisai Co Ltd 防腐防黴剤
WO2001003696A1 (en) * 1999-07-14 2001-01-18 Laxdale Limited Pharmaceutical and nutritional compositions containing essential fatty acids and homocysteine-lowering agents
WO2001074781A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-11 Astion Development Aps Chemical complex comprising a substituted pyridine carboxy derivative and a glucosaminoglycan
WO2001074780A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-11 Astion Development Aps Chemical complex comprising a pyridine carboxy derivative and an h2 histamine receptor antagonist
WO2002005850A2 (en) * 2000-07-19 2002-01-24 Pitmy International N.V. Enhancement of the action of anti-infective agents
WO2002083058A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-inflammatory fatty alcohols and fatty acid esters useful as antigen carriers

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KABARA J.J.: "MEDIUM-CHAIN FATTY ACIDS AND ESTERS AS ANTIMICROBIAL AGENTS" COSMETIC AND DRUG PRESERVATION, XX, XX, 1984, pages 275-304, XP000989750 page 282, paragraph B *
MCCARTY M.F. ET AL.: "NIACINAMIDE THERAPY FOR OSTEOARTHRITIS - DOES IT INHIBIT NITRIC OXIDE SYNTHASE INDUCTION BY INTERLEUKIN-1 IN CHONDROCYTES?" MEDICAL HYPOTHESES, EDEN PRESS, PENRITH, US, vol. 53, no. 4, October 1999 (1999-10), pages 350-360, XP002901806, ISSN: 0306-9877, abstract *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 1997, no. 11, 28 November 1997 (1997-11-28) & JP 09 194306 A (EISAI CO LTD), 29 July 1997 (1997-07-29), abstract *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10660840B2 (en) 2015-10-05 2020-05-26 Conopco, Inc. Composition comprising niacinamide and picolinamide
US11298312B2 (en) 2015-10-05 2022-04-12 Conopco, Inc. Composition comprising niacinamide and picolinamide

Also Published As

Publication number Publication date
DE60308891D1 (de) 2006-11-16
EP1560589A1 (en) 2005-08-10
HK1076395A1 (en) 2006-01-20
EA200401600A1 (ru) 2005-12-29
JP4589721B2 (ja) 2010-12-01
SI1560589T1 (sl) 2007-02-28
NZ537783A (en) 2006-12-22
ATE341334T1 (de) 2006-10-15
DE60308891T2 (de) 2007-05-24
JP2005537238A (ja) 2005-12-08
NO20050309L (no) 2005-03-18
CN1674921A (zh) 2005-09-28
KR100983802B1 (ko) 2010-09-27
ES2274236T3 (es) 2007-05-16
CA2491871A1 (en) 2003-12-31
AU2003240441B2 (en) 2008-09-18
CA2491871C (en) 2011-01-04
PL213646B1 (pl) 2013-04-30
WO2004000333A1 (en) 2003-12-31
US8084049B2 (en) 2011-12-27
US20120142744A1 (en) 2012-06-07
AU2003240441A1 (en) 2004-01-06
CY1105902T1 (el) 2011-02-02
KR20050024356A (ko) 2005-03-10
NO334647B1 (no) 2014-05-05
DK1560589T3 (da) 2007-02-12
US20060069131A1 (en) 2006-03-30
PL375204A1 (en) 2005-11-28
EP1640011A1 (en) 2006-03-29
PT1560589E (pt) 2007-01-31
EP1560589B1 (en) 2006-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008023B1 (ru) Новые комплексы карбоксипроизводных пиридина и эфиров жирной кислоты и полигидроксиалканов
JP6557009B2 (ja) Ｄｇｌａ、１５−ｏｈｅｐａおよび／または１５−ｈｅｔｒｅを含む抗菌組成物およびそれらの使用方法
JP2009500336A (ja) 局所用皮膚治療組成物
JP7470449B2 (ja) ビスホスホシンゲル製剤及びその使用
JP2016029094A (ja) 座瘡病変の治療のためのアダパレンと過酸化ベンゾイルとの組合せ
JP2014530840A (ja) Ｄｇｌａ、１５−ｏｈｅｐａおよび／または１５−ｈｅｔｒｅを含む医薬組成物、ならびにその使用方法
US8835496B2 (en) Dermatological compositions comprising a fat or oil of an essential fatty acid triglyceride for treating of skin, mucosa, hair, nails, or scalp
RU2401104C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях
JP7446711B2 (ja) 皮膚外用組成物
AU2016338662A1 (en) Compositions and methods to treat urinary tract infections
JPS6054932B2 (ja) 治療組成物
FR2558058A1 (fr) Compositions dermatologiques a usage topique externe, a base de metronidazole utiles pour le traitement de l&#39;acne
WO2012172318A1 (en) Formulations containing tropolonoids, copper salt and a solvent system
CN110996939A (zh) 用于治疗皮肤利什曼病的方法的组合物
RU2353354C1 (ru) Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
JP5652096B2 (ja) 抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU