RU2401104C2 - Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях - Google Patents

Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях Download PDF

Info

Publication number
RU2401104C2
RU2401104C2 RU2008147790/15A RU2008147790A RU2401104C2 RU 2401104 C2 RU2401104 C2 RU 2401104C2 RU 2008147790/15 A RU2008147790/15 A RU 2008147790/15A RU 2008147790 A RU2008147790 A RU 2008147790A RU 2401104 C2 RU2401104 C2 RU 2401104C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
tilorone
effect
interferon
drug
Prior art date
Application number
RU2008147790/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008147790A (ru
Inventor
Евгений Вольфович Межбурд (RU)
Евгений Вольфович Межбурд
Нинель Ивановна Косякова (RU)
Нинель Ивановна Косякова
Аркадий Николаевич Мурашев (RU)
Аркадий Николаевич Мурашев
Original Assignee
Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" filed Critical Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы"
Priority to RU2008147790/15A priority Critical patent/RU2401104C2/ru
Publication of RU2008147790A publication Critical patent/RU2008147790A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2401104C2 publication Critical patent/RU2401104C2/ru

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, характеризующуюся тем, что она содержит тилорон, основу и, по крайней мере, одну целевую добавку при определенном содержании компонентов в композиции в мас.%, при этом целевую добавку выбирают из ряда: иммуномодулятор, анальгетик, цитостатик или их смесь. Изобретение обеспечивает сокращение латентного периода действия композиции, расширение области применения тилорона, повышение эффективности действия препаратов на основе предлагаемой фармацевтической композиции, удобство их применения, усиление мотивации больного к лечению. 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, к фармацевтическим композициям местного (локального) и наружного применения для лечения при иммунодефицитных состояниях гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний, и может быть использовано в медицине.
В клинической практике активно используются методы коррекции и стимуляции иммунитета. Нарушения иммунной системы могут проявляться в виде гипериммунных ответов, первичного или вторичного дефицита иммунитета в различных вариантах дисфункции системы.
Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) - это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту) (Иммуномодуляторы. www.yromed.ru/immunomod.htm).
Иммуномодулирующие средства представляют собой препараты, активирующие клеточный и гуморальный иммунитет, фагоцитарную функцию макрофагов, синтез интерферонов, а также повышающие неспецифическую резистентность организма.
В настоящей заявке под обобщающим термином иммуномодуляторы понимаются индукторы интерферонов и иммуностимуляторы.
Индукторы интерферонов напрямую обеспечивают продукции эндогенных интерферонов, воздействуя на иммунокомпетентные клетки организма, при этом индукторы интерферонов могут также стимулировать другие звенья иммунной системы.
Иммуностимуляторы стимулируют иммунные реакции организма, прямо не влияя на увеличение продукции интерферонов иммунокомпетентными клетками организма.
Вырабатываемые под действием индукторов интерферонов эндогенные интерфероны защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями и простейшими, ингибируют рост злокачественных клеток, потенцируют лимфотоксины. Действие эндогенных интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, они могут угнетать образование антител, развитие анафилактического шока, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, что делает интерфероны истинными иммуномодуляторами, а систему интерферона - важнейшей в регуляции клеточного гомеостаза (//med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm).
Известен один из самых мощных индукторов эндогенного интерферона - тилорон, его торговое название «Амиксин» или «Лавомакс» (www.amixin.ru. Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=41ba48ba44ba43b). Тилорон промышленно выпускается только в виде пероральных препаратов - таблеток «Амиксин» и «Лавомакс».
Пероральное применение данного препарата оказывает только резорбтивное действие, что уменьшает область его применения. Его применение в виде пероральной формы не всегда возможно, например, при нарушении проходимости пищевода, некоторых заболеваниях ЖКТ, печени, нарушении процессов глотания, всасывания, при бессознательном состоянии пациента, плохой переносимости таблетированных форм препаратов, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении) и др. Кроме того, данный препарат имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие тилорона как индуктора интерферона.
Известны таблетки для рассасывания, содержащие в своем составе рекомбинантные или природные человеческие интерфероны и индукторы интерферонов из ряда: ридостин, ларифан, полудан, циклоферон, амиксин (тилорон), неовир, кагоцел в количестве от 1/5 до 1/20 его разовой терапевтической дозы (патент RU 2277932, А61К 38/21, 2006.06.20). Для тилорона это может быть от 0,0125 до 0,05 г при терапевтической дозе 0,25 г.
Надлингвальное действие предлагаемых таблеток обеспечивает полноценное распределение в различных участках слизистой полости рта как низкой, так и высокой дозы активных веществ, обеспечивая их быстрое всасывание в кровь через слизистую рта. При этом совместное применение рекомбинантных человеческих генно-инженерных интерферонов и индуктора интерферона в одной композиции обеспечивает эффект супериндукции (прайминга).
Недостатки известного решения следующие. Применение таблеток для рассасывания не всегда возможно, например, при нарушении процессов всасывания, при бессознательном состоянии пациента, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении) и др.
Известная композиция имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие индукторов интерферона, в том числе рекомбинантных или природных интерферонов. Применение в данной композиции рекомбинантных или природных интерферонов вместе с высокомолекулярными индукторами интерферонов, типа полудан, могут вызвать аллергические, пирогенные реакции и аутоиммунные реакции у пациента. Кроме того, такая композиция требует многократного введения препарата в течение суток. Таблетки для рассасывания с тилороном из-за его органолептических свойств обладают горьким вкусом, что снижает мотивацию пациента к лечению этими таблетками.
Известны вагинальные суппозитории, содержащие в своем составе рекомбинантные или природные интерфероны и индуктор интерферона из ряда: полудан, амиксин (тилорон), циклоферон, неовир, ридостин, ларифан, а также следующие препараты из ряда: дибазол, папаверин, кофеин, дипиридамол, у которых показано наличие интерферон-индуцирующей и противовирусной активности (патент RU 2147873, А61К 0/02, 2000.04.27). В качестве рекомбинантного интерферона в известном решении выбран реаферон-рекомбинантный интерферон альфа-2а.
В данном патенте показано, что применение рекомбинантного интерферона в одной композиции с индуктором интерферона - полуданом дает синергический эффект - эффект супериндукции (прайминга) эндогенных интерферонов, в том числе эндогенного β-интерферона, который обладает более выраженным локальным противовирусным действием. Таким образом, местное профилактическое применение индуктора интерферона в сочетании с рекомбинантными или природными интерферонами в виде вагинальных суппозиториев создает локальный неспецифический интерфероновый барьер, препятствующий репликации различных вирусов. Причем использование вагинальных суппозиториев не исключает и системного воздействия смеси индуцированных интерферонов и цитокинов, что создает дополнительное преимущество их противовирусного и иммуномодулирующего воздействия на организм в целом.
Недостатки данного решения - следующее. Вагинальные суппозитории предназначены для лечения женщин, что ограничивает область их применения. Резорбтивное действие данного препарата меньше в сравнении с инъекционным или ректальным применением из-за места его применения, а также липофильной основы, плохо проводящей активные вещества через слизистую оболочку в системный кровоток.
Кроме того, данная композиция имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие индукторов интерферона. Применение в данной композиции рекомбинантных или природных интерферонов вместе с высокомолекулярными индукторами интерферонов, типа полудан, может вызвать аллергические, пирогенные реакции и аутоиммунные реакции у пациента. Кроме того, такая композиция требует многократного введения препарата в течение суток.
Известна фармацевтическая композиция для лечения гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистых оболочек при наружном и местном применении, содержащая тилорон и целевые добавки, выбранные из группы: вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, антимикотик, местноанестезирующее вещество, стимулятор репаративных процессов, гипооксидант, биогенные элементы и основу, или их смесь (заявка на изобретение RU №2007132785/15 от 31.08.2007 г.).
Указанная композиция может быть выполнена в виде жидкой формы: раствор для наружного и местного применения, эмульсия, суспензия, линимент, или в виде мягкой формы: мазь, крем, гель, или в виде мягкой формируемой формы: суппозиторий или капсула для ректального и вагинального применения. Применение известной композиции в виде суппозиториев или капсул для ректального применения обеспечивает также ее резорбтивное (общесистемное) действие за счет попадания активных веществ, в том числе тилорона, в общее кровообращение через венозную и лимфатическую системы малого таза, минуя печень.
Важной особенностью тилорона является длительная циркуляция (до 8 недель) терапевтической концентрации интерферона после курсового приема препарата (Шилов С.Д. «Современные иммуномодуляторы» http://referatcollection.ru/42300.html). После однократного перорального введения максимум индуцированных интерферонов в кишечнике достигается через 4 часа, в крови через 24 часа и определяется в сыворотке через 48-72 часа. После курса приема препарата наблюдается длительная (до 8 недель) циркуляция терапевтической концентрации интерферонов. Однако через небольшой промежуток времени после введения препарата уровень индуцированных интерферонов может быть недостаточен, чтобы началось эффективное подавление острой вирусной инфекции, то есть тилорон обладает достаточно длительным латентным периодом действия, что является недостатком известной композиции.
Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции на основе тилорона для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях.
Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: сокращение латентного периода действия композиции, расширение области применения тилорона, повышение эффективности действия препаратов на основе предлагаемой фармацевтической композиции, удобство их применения, усиление мотивации больного к лечению.
Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция наружного и местного (локального) применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, содержащая тилорон и, по крайней мере, одну целевую добавку из ряда: вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, антимикотик, анестетик, стимулятор репаративных процессов, антиоксидант, биогенные элементы, иммуномодулятор, анальгетик, витамины, цитостатик, консервант, стабилизатор, неионогенный детергент, солюбилизатор или их физиологически приемлемую смесь и основу при следующем содержании компонентов (мас.%):
тилорон 0,005-25,00
вещество, обладающее антибактериальной  
активностью в отношении  
грамположительных и грамотрицательных  
бактерий 0,01-25,00
антимикотик 0,50-3,00
анестетик 0,50-4,00
стимулятор репаративных процессов 0,50-4,00
антиоксидант 0,001-1,00
биогенные элементы 0,000001-5,50
иммуномодулятор 0,000005-25,0
анальгетик 0,10-30,00
витамины 0,30-5,00
цитостатик 0,005-0,50
консервант 0,05-5,00
стабилизатор 0,001-2,00
неионогенный детергент 0,001-0,10
солюбилизатор 0,001-2,0
основа остальное
В качестве иммуномодулятора она содержит вещества, выбранные из ряда: циклоферон, криданимод, трекрезан, полиоксидоний, глутоксим, галавит, иммунофан, рекомбинантные α-, β- и γ-интерфероны или их природные аналоги, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2, миелопид, лизоцим.
Анальгетик выбран из ряда: диклофенак, трамадол, индометацин, смесь диклофенака, глюкозамина гидрохлорида и лецитина, смесь напроксена, кофеина и салициламида.
В качестве витамина фармацевтическая композиция содержит аскорбиновую кислоту или токоферола ацетат или их смесь. Выбранные витамины усиливают активность индуцированного интерферона.
В качестве цитостатика в ней используют вещества из ряда: тиофосфамид, сарколизин, демекольцин, или смесь демекольцина с сарколизином.
В качестве консерванта она содержит нипагин или нипазол или их смесь. Смесь может содержать нипагин и нипазол, в частности, в соотношении 1:3.
Предлагаемая фармацевтическая композиции в качестве неионогенного детергента содержит твин-80 или твин-20.
Предлагаемая фармацевтическая композиции в качестве стабилизатора содержит вещества, выбранные из группы: этоний, окисленный глутатион, лимонная кислота, D-маннит.
В качестве солюбилизатора в предлагаемой фармацевтической композиции используются твин-80 или додецил сульфат натрия.
Основа предлагаемой фармацевтической композиции может быть гидрофильная, липофильная и дифильная.
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде суппозиториев или капсул для ректального и/или вагинального применения.
Суппозитории могут быть выполнены двухслойными в виде стержня, окруженного оболочкой, при этом тилорон содержится или в стержне, или в оболочке в зависимости от используемых целевых добавок.
Стержень и оболочка суппозитория могут быть выполнены из гидрофильных основ.
Стержень и оболочка суппозитория могут быть выполнены из липофильных основ.
Стержень суппозитория может быть выполнен из гидрофильной основы, а оболочка - из липофильной основы.
Стержень суппозитория может быть выполнен из липофильный основы, а оболочка - из гидрофильной основы.
При выполнении стержня и/или оболочки из липофильной основы температура плавления оболочки суппозитория находится в диапазоне от +31°С до +36°С, а температура плавления стержня - в диапазоне от +36°С до +40°С.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде мягкой лекарственной формы: мазь, крем, гель.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде жидкой лекарственной формы: раствор для наружного и местного применения, суспензия, эмульсия, линимент.
Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме α-, β- и γ-интерферонов. Основными продуцентами интерферона в ответ на пероральное введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. Он также стимулирует гуморальный иммунный ответ, увеличивая продукцию иммуноглобулинов IgM и IgG, стимулирует активацию макрофагов. После перорального приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник - печень - кровь через 4-24 часа. Тилорон в лейкоцитах человека индуцирует синтез интерферона, уровень которого составляет 250 Ед/мл (в отсутствии стимуляции синтеза эта величина составляет 4 Ед/мл), стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Он эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов, в том числе цитомегаловирусов (Инструкция на препарат (http://www.regmed.ruInstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b).
В культуре лимфоцитов периферической крови человека тилорон активирует синтез α- и β-интерферонов в соотношении 3:1. Тилорон также индуцирует синтез γ-интерферона Т-лимфоцитами и NK-клетками. При приеме одной таблетки (0,125 г) один раз в неделю через сутки после первого приема уровень интерферона в крови возрастает более чем в три раза, а через три недели - примерно в 10 раз. (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazme.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf). После перорального приема тилорон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом его биодоступность составляет 60%. Тилорон быстро проникает в кровь и распределяется в органах, тканях и биологических жидкостях организма. Около 80% тилорона связывается с белками плазмы.
Выводится препарат практически в неизменном виде с фекалиями (70%) и мочой (9%) с T1/2 - 48 часов. Тилорон в организме не подвергается метаболизму и не кумулирует (Сведения о препарате «Амиксин», http://www.vidal.ru/vidal_main/doc_5533.htm). Тилорон является модулятором цитокиновых реакций и антиоксидантом (В.И.Головкин и др. «Вторичная профилактика рассеянного склероза с помощью отечественного препарата амиксин - модулятора цитокиновых реакций и антиоксиданта» //home.peterstar.ru/nwams/amixin2.html).
Тилорон - не только эффективное противовирусное средство, но и повышающее резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов.
Он активирует натуральные киллеры, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма. Тилорон оказывает избирательное воздействие на гуморальный и клеточный иммунный ответ. Тилорон как иммуномодулятор обладает противоопухолевым действием в отношении вирусиндуцированных опухолей. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. В больших дозах тилорон непосредственно подавляет рост опухоли. Тилорон в сочетании с цитостатиками позволяет снизить их дозировки вдвое без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта. Он также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции. Тилорон имеет противовоспалительную активность. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его. При местном нанесении на поврежденную герпесом кожу и глаза он обеспечивает прямую инактивацию вируса герпеса. Тилорон обладает антипиретической активностью, которая связана с ингибированием синтеза простагландинов в головном мозге (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА» http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf). Тилорон в ряде случаев может быть использован в качестве антидота (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ II. ФАРМАКОКИНЕТИКА, ТОКСИЧНОСТЬ, МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ» http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/2/36.pdf). Тилорон хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных болезней (www.amixin.com.ua). Он легко растворим в воде (около 10% при 20°С) и в 95% этиловом спирте (около 3,3% при 20°С). Это делает его перспективным для использования в препаратах для местного и наружного применения.
Тилорон в предлагаемой фармацевтической композиции является индуктором интерферонов и обеспечивает активирующее влияние на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов. Кроме того, тилорон в предлагаемой фармацевтической композиции обеспечивает ее противоопухолевую активностью и уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а также обеспечивает снижение дозировок некоторых цитостатиков без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта.
В предлагаемую фармацевтическую композицию для снижения латентного периода действия тилорона, являющегося индуктором «позднего» интерферона, введено вещество, являющееся индуктором «раннего» интерферона. Одним из таких веществ является меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон), который представляет собой низкомолекулярный индуктор интерферона, оказывающий противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Меглумина акридонацетат получен смешиванием акридонуксусной кислоты с N-метилглюкамином. По химическому строению акридонуксусная кислота представляет собой плоскую трициклическую гетероароматическую систему с N-карбокиметильным заместителем. В данном соединении одновременно сочетаются высокая липофильность, обусловленная плоским гетероароматическим кольцом, и гидрофильность за счет кольцевой кетогруппы и бокового остатка уксусной кислоты у атома азота. Такое химическое строение акридонуксусной кислоты обеспечивает наличие у нее высокой биологической активности, обусловленной как легким проникновением в органы и ткани организма, так и возможным влиянием на рецепторный аппарат клетки и влиянием на метаболические реакции в организме. Введение акридонуксусной кислоты в дозах 100-800 мг/кг приводит к образованию высоких титров интерферона с активностью до 400000 МЕ/мл с максимумом индукции через 2-3 часа после введения, которые определяются в течение 24 часов после введения в большинстве органов и тканей.
N-метилглюкамин - соединение, используемое для солюбилизации и стабилизации различных биологических соединений, производное линейного полиспирта (Д-сорбита). Это химически стабильное гигроскопическое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и большинстве органических растворителей. В ряде случаев N-метилглюкамин усиливает терапевтический эффект лекарственных средств, например, болеутоляющих, успокаивающих, снотворных препаратов и мышечных релаксантов, оказывает антиагрегатное действие, обусловленное нормализацией кальциевого обмена в тромбоцитах, а также селективно влияет на калий/натриевый насос и высвобождение внутриклеточного кальция (Акридонуксусная кислота - активный компонент препаратов с N-метилглюкамином, www.ama.dp.ua/Info/Lidraru/CycloSrPed/p2.asp).
Основными клетками-мишенями циклоферона являются Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию α-, β- и γ-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «раннего» эндогенного α-интерферона, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулирует образование гранулоцитов. (Инструкция по применению 12,5% раствора циклоферона. www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a86ba80ba84ba86b.)
Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует фагоцитоз и экспрессию антигенов. Он преодолевает гематоэнцефалический барьер. Иммуномодулирующий эффект выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты. При максимальной одноразовой терапевтической дозе максимальная концентрация циклоферона в плазме крови определяется через 2-3 часа после введения препарата. Концентрация снижается к 8 часу, через 24 часа циклоферон в плазме крови остается в следовых количествах. Применяется в виде таблеток 0,15 г (Описание препарата, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a83ba87ba88ba75b), содержащих 015 г акридонуксусной кислоты и 0,146 г N-метилглюкамина. Кроме того, он применяется в виде 12,5% водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения (Описание препарата, www.biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm), содержащего 0,125 г акридонуксусной кислоты и 0,0963 г N-метилглюкамина в 1 мл раствора, а также в виде жидкой мази - 5% линимента (0,05 г акридоновой кислоты, 0,0385 г N-метилглюкамина), содержащего также 0,1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгиколя в качестве основы до 100% (ЦИКЛОФЕРОН®http://www.e-apteka.ru/doc/Vidal_docs/drug_info_24196.asp).
Циклоферон совместим со всеми лекарственными средствами (в том числе антибиотиками, витаминами, химиопрепаратами, иммуномодуляторами, интерферонами (Описание препарата www.regmed.ru/Instr Show2.asp?InstrLinkNx=a72ba78ba75ba74b).
Установлено высокое антибактериальное и антихламидийное действие циклоферона за счет активации системы иммунитета, а также противовоспалительное и антипролиферативное действие препарата. Иммуномодулирующий эффект циклоферона в виде линимента выражается в коррекции местного иммунитета при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваний. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата в виде линимента являются лимфоидные элементы слизистой оболочки: макрофаги. Т- и В-лимфоциты, а также эпителиальные клетки (http://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).
Другие лекарственные формы циклоферона, кроме таблеток, раствора для инъекций и жидкой мази (линимента), неизвестны.
Известно, что иммунный ответ на действие циклоферона наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htm), что является его недостатком.
В отличие от циклоферона тилорон активен в отношении Т-лимфоцитов и менее активен в отношении В-лимфоцитов и лимфоцитов периферической крови (Патент RU 2036198, С07Н 5/06, 1995.05.27, см. Таблицу 1).
При совместном применении циклоферона и тилорона в одной композиции циклоферон компенсирует низкий уровень интерферонов, вырабатываемых В-лимфоцитами и лимфоцитами периферической крови под действием тилорона. При совместном применении тилорона и циклоферона в одной фармацевтической композиции выработка «раннего» лейкоцитарного α-интерферона начинается в течение 1-го часа после приема препарата за счет наличия циклоферона в предлагаемой композиции, то есть снижется латентный период действия предлагаемой фармацевтической композиции. Кроме того, применение тилорона и циклоферона в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.
Метилглюкаминовая соль карбоксиметиленакридона («криданимод», «неовир») является низкомолекулярным индуктором интерферона, индуцирующего «ранние» эндогенные α- и β-интерфероны, оказывающего противовирусное действие в отношении ДНК- и РНК-геномных вирусов. Активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов, стимулирует образование активных форм кислорода лейкоцитами. На фоне опухолевых заболеваний усиливает активность естественных киллерных клеток (обусловлена продукцией интерлейкина-2) и нормализует синтез фактора некроза опухоли. Стимулирует активность полиморфно-ядерных лейкоцитов (миграция, цитоксичность, фагоцитоз).
Криданимод обладает иммуномодулирующей, противовирусной и противоопухолевой активностью. После внутримышечной инъекции биодоступность превышает 90 Сmах в плазме (в диапазоне 100-500 мг), регистрируется через 30 мин и сопровождается увеличением сывороточного интерферона (достигает 80-100 Ед/мл при дозе 250 мг). Легко проходит через гистогематические барьеры. Выводится почками, более 98% в неизменном виде, T1/2 - 60 мин. Пик активности интерферона в крови и тканях наблюдается спустя несколько часов после внутримышечного введения препарата и сохраняется в течение 16-20 часов после введения. Активность индуцированных интерферонов после достижения максимума постепенно уменьшается и достигает исходных значений через 46-48 часов.
Криданимод применяется для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, коррекции иммунодефицитных состояний и иммуностимулирующей терапии. Криданимод ослабляет эффект иммунодепрессивных препаратов. Его взаимодействия с другими лекарственными средствами не обнаружено. Особенностью данного препарата является то, что под действием криданимода клетки, продуцирующие интерферон, приобретают свойство вырабатывать значительно большее количество интерферона в ответ на последующую индукцию, вызываемую патологическим агентом, и это свойство сохраняется длительное время после отмены препарата. Препарат выпускается только в виде раствора для внутримышечного введения, содержащего 125 мг или 250 мг (Описание препарата неовир, www.webapteka.ru/drugbase/name4314.html) и таблеток 0,125 г (http://www.mosmedclinic.ru/pharmacology/prepdesc/39603).
Недостатком криданимода является то, что иммунный ответ на его действие наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniv2905.htm). Еще одним недостатком данного препарата является то, что он не индуцирует эндогенный γ-интерферон.
При совместном присутствии тилорона и криданимода (неовира) в одной фармацевтической композиции выработка интерферонов начинается в течение 30 минут после приема препарата за счет наличия криданимода в данной композиции, то есть снижется латентный период ее действия. Кроме того, применение тилорона и криданимода в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.
Поскольку при приеме циклоферона и криданимода (а также ридостина, www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1 polioxidoniy2905.htm) иммунный ответ наблюдается не более чем у 40% пациентов, то для снижения вероятности заболевания вирусной инфекцией при лечении этими препаратами необходимо их вводить пациентам в комплексе с другими иммуномодуляторами, например, с тилороном, трекрезаном и др., которые в случае отсутствия иммунного ответа при приеме циклоферона, криданимода и ридостина смогут обеспечить иммунный ответ только за счет своего действия.
Для этой цели может быть использована предлагаемая в заявке фармацевтическая композиция, которая имеет, как минимум, два вещества с иммуномодулирующими свойствами, одним из которых является тилорон. Прием препаратов такой фармацевтической композиции исключит при лечении потерю времени на определение наличия иммунного ответа в виде терапевтического эффекта при введении пациенту монопрепарата с иммуномодулирующими свойствами (циклоферона, криданимода). Это повышает эффективность применения предложенной композиции и усиливает мотивацию пациента к лечению.
Триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты (трекрезан) является иммуномодулятором и адаптогеном, представляет собой кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, с температурой плавления 80-81°С. Данный препарат, являющийся индуктором интерферона, при применении в виде таблеток в комплексной терапии сокращает период реанимации при лечении больных с гнойно-некротическими ранами, подавляет развитие герпеса, повышая иммунный статус организма (М.Г.Воронков, М.М.Расулов «Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор)». Химико-фармацевтический журнал. Том 41, №1, 2007 г., стр.3-7).
Трекрезан относится к высокоэффективным стрессопротекторным средствам. Он обладает выраженной антиоксидантной защитой, способностью ускорять репарацию поврежденных тканей (печень, миокард, мышцы), защищает внутренние органы от повреждающего действия токсинов, СВЧ-облучения, инфекционного фактора. Применяется как средство повышения физической и умственной работоспособности и предупреждения переутомления. В первые часы после введения трекрезана вырабатывается α-интерферон, который в дальнейшем через сутки замещается γ-интерфероном. Титры интерферона в сыворотке после однократного введения препарата через 6 часов - α-тип (54,2±14,1) Ед/мл, γ-тип (14,4±8,1) Ед/мл; через 24 часов - α-тип (8,2±3,8) Ед/мл, γ-тип (43,2±8,2) Ед/мл (П.Д.Шабанов и др. «Иммуномодулятор Трекрезан: профиль общей и иммунотропной активности», http://www.nitek-group.ru/ru/innovations/trecrezane/profile.htm).
Трекрезан не модулирует выработку β-интерферона, что снижает его иммуномодулирующее действие в сравнении с тилороном. Препарат выпускается только в виде таблеток по 0,1 г и 0,2 г.
При совместном введении тилорона и трекрезана в одной фармацевтической композиции выработка лейкоцитарного α-интерферона начинается в течение 1-го часа после приема препарата за счет наличия трекрезана в предлагаемой фармацевтической композиции, то есть снижется латентный период действия предлагаемой фармацевтической композиции.
Кроме того, применение тилорона и трекрезана в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.
Совместное применение тилорона и трекрезана в одной фармацевтической композиции не только повышает ее иммуномодулирующую активность за счет усиления индукции α- и γ-интерферонов, но и придает ей адаптогенные, стрессопротекторные свойства, способность ускорять репарацию поврежденных тканей, присущие трекрезану, а также усиливает антиоксидантную защиту организма.
В предлагаемой фармацевтической композиции могут использоваться рекомбинантные α-, β- и γ-интерфероны или их природные аналоги с активностью от 5 до 30000000 ME в препарате (суппозитории, мази, раствор для инсталляций).
Использование рекомбинантных или природных интерферонов имеет несколько недостатков:
- ограниченная клиническая эффективность;
- потенциальная пирогенность и аллергенность;
- опасность возникновения аутоиммунных процессов;
- многократность введения суточной дозы (http://med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm).
При использовании рекомбинантных или природных интерферонов совместно с тилороном в одной фармацевтической композиции устраняется часть вышеуказанных недостатков.
Ограниченная клиническая эффективность рекомбинантных или природных интерферонов в предлагаемой фармацевтической композиции преодолевается за счет широкого спектра клинической эффективности тилорона и других целевых добавок, входящих в ее состав. Отпадает необходимость многократного введения доз рекомбинантных или природных интерферонов в течение суток, так как при однократном введении препарата на основе предлагаемой фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантные или природные интерфероны и тилорон, рекомбинатные или природные интерфероны за короткий промежуток времени после введения запускают каскад цитокиновых реакций вместо эндогенных интерферонов, обеспечивая при этом дополнительную стимуляцию индукции интерферонов тилороном (синергический эффект супериндукции), обладающим длительным иммуномодулирующим действием.
Частично может быть устранена опасность возникновения аутоиммунных процессов, потенциальная пирогенность и аллергенность рекомбинантных или природных интерферонов при их применении совместно с тилороном в одной фармацевтической композиции за счет антипиретической активности тилорона и его способности к восстановлению соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, модулированию эндогенного γ-интерферона, который снижает продукцию антител IgE (www.ld.ru/catalog/rts/immunology/x-mg51222.html), отвечающих за аллергические реакции.
Совместное применение тилорона и рекомбинантных интерферонов человека или их природных аналогов в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия, а также снижает латентный период действия препаратов предлагаемой фармацевтической композиции.
Известно, что репрессоры (белки, осуществляющие контрольные механизмы продукции интерферонов) обладают специфичностью по отношению к индуктору интерферонов. То есть определенным репрессорам соответствуют определенные индукторы (Проф. Ф.И.Ершов и др. «Методические указания по изучению специфической активности индукторов интерферонов», http://www.gamaleya.ru/content/institute/embedding_council/index.htm).
Таким образом, при совместном применении разных индукторов интерферонов в одной фармацевтической композиции они воздействуют на разные репрессоры, увеличивая тем самым продукцию эндогенных интерферонов. Это повышает эффективность предлагаемой фармацевтической композиции.
В случае если вводимые в одной композиции индукторы имеют разные латентные периоды действия, то общий латентный период действия композиции будет уменьшаться, что также усиливает эффективность предлагаемой фармацевтической композиции.
Циркуляция интерферонов в организме животных и человека в ответ на введение одного индуктора интерферона ограничена, как правило, двумя сутками. Это ограничение связано с тем, что интерфероны, образовавшиеся в организме животных и человека в ответ на введение индуктора интерферона, быстро выводятся из кровотока. Кроме того, вслед за индукцией интерферонов, параллельно с продукцией, происходит быстрое включение контрольных механизмов синтеза интерферонов, которое влечет за собой период рефрактерности (неспособности синтеза интерферонов в ответ на повторную индукцию тем же препаратом). Эта фаза (фаза гиперактивности) наступает после достижения максимума продукции интерферонов под действием одного индуктора интерферона.
Рефрактерность является одним из ограничений применения какого-то одного конкретного индуктора интерферона, поскольку повторное введение индуктора в организм, находящийся в состоянии гиперактивности, нецелесообразно. Длительность фазы рефрактерности зависит как от клеток, так и от использованного индуктора и места его введения в организм.
Применение двух разных индукторов интерферона в одной фармацевтической композиции позволяет преодолеть состояние рефрактерности. Одновременное введение в одной композиции двух или нескольких индукторов интерферонов с разным временем начала индукции («ранние» и «поздние»), разными рефракторными фазами каждого из них, а также воздействующих на разные клетки-мишени, позволяет получать высокие концентрации интерферонов, циркулирующих в кровотоке в течение длительного времени. Это повышает эффективность действия предлагаемой фармацевтической композиции.
При наличии в составе композиции двух или нескольких индукторов интерферонов с разными латентными периодами действия, воздействующих на разные рецепторы иммунокомпетентных клеток или активирующих разные иммунокомпетентные клетки, индуктор интерферона, имеющий наиболее короткий латентный период действия, индуцирует синтез нативных интерферонов, которые аналогично действию рекомбинантных интерферонов запускают цепь цитокиновых реакций, приводящих к дополнительной стимуляции синтеза нативных интерферонов другим индуктором интерферона (синергический эффект супериндукции), имеющим больший латентный период.
Таким образом, под действием одного индуктора интерферона в составе предлагаемой фармацевтической композиции, воздействующего преимущественно на рецепторы одних иммунокомпетентных клеток, происходит дополнительная стимуляция продукции эндогенных интерферонов другим индуктором интерферона, имеющим более длительный латентный период действия и воздействующим преимущественно на рецепторы других иммунокомпетентных клеток, что повышает эффективность предлагаемой композиции.
В предлагаемой композиции в качестве индукторов «раннего» интерферона, кроме вышеуказанных, могут использоваться ридостин, ларифан, кагоцел, мегасин, ларифан, саврац, рогасин, полигуацил, амплиген, ригвир и др.
Полиоксидоний - сополимер N-окси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазина бромида с молекулярной массой от 60000 до 100000 значительно повышает иммунную резистентность организма в отношении различных инфекций, оказывает неспецифическое защитное действие против широкого спектра патогенов. Он активирует миграцию подвижных макрофагов тканей, их способность фагоцитировать и переваривать патогенные бактерии, повышает эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены, активируя иммунные реакции.
Введение полиоксидония приводит к активации синтеза антител класса IgG и IgM, защищающих от инфекций, но не антител класса IgE, отвечающих за аллергические реакции. При пероральном применении полиоксидоний активирует лимфоидные В-клетки, находящиеся в кишечнике и продуцирующие антитела класса IgA. Следствием этого является повышение устойчивости желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и дыхательного тракта к инфекционным агентам (Полиоксидоний. www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htm).
Полиоксидоний - это водорастворимый полимер, имеющий в своей полимерной цепи большое количество слабозаряженных N-оксидных групп, которые обеспечивают высокую адсорбционную способность полимера. Каждая молекула полиоксидония способна образовывать комплекс со множеством малых молекул и, в частности, с молекулами токсинов. Это обеспечивает его выраженную детоксикационную активность. Он повышает устойчивость мембран клеток к цитоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижая их токсичность.
Антитоксический потенциал полиоксидония очень велик, он в сотни раз выше антитоксических свойств гемодеза. Полиоксидоний имеет высокую биодоступность (89%), достигая максимальной концентрации в крови при внутримышечном введении через 40 минут, быстро распределяется по всем органам и тканям. Период полураспределения в организме (быстрая фаза) - около 25 минут, период полувыведения (медленная фаза) - 36,2 часа при внутримышечном и 25,4 часа при внутривенном введении. Для суппозиториев биодоступность - 70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1 час после введения, период полураспределения быстрая фаза - около 30 минут, период полувыведения (медленная фаза) - 36,2 часа. В организме препарат подвергается биодеструкции и выводится преимущественно через почки.
Полиоксидоний сочетается со всеми антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми средствами, с интерферонами и их индукторами, нестероидными противовоспалительными, антигистаминными, спазмолитическими средствами, витаминами, бета-блокаторами, цитостатиками. Его применение в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить использование антибиотиков, бронхоспазмолитиков, глюкокортикоидов, удлинить срок ремиссии.
Полиоксидоний отличается от других иммуномодуляторов. Так, пептидные препараты - тимоген, т-активин, тималин и другие - имеют низкую эффективность, поскольку это очень небольшие молекулы, состоящие всего из нескольких аминокислотных остатков. В организме человека они быстро разрушаются, время их жизни исчисляется минутами. На индукторы интерферона (циклоферон, неовир, ридостин и др.) отвечают только 30-40% людей. Время жизни полиоксидония в организме человека - несколько суток. Это определяет высокую эффективность полиоксидония, а также его пролонгированный эффект.
В отличие от бактериальных иммуномодуляторов и цитокинов полиоксидоний не вызывает побочных или токсических эффектов. Препарат выпускается в виде суппозиториев массой 1,3 г, содержащих 0,006 и 0,012 г полиоксидония, 3-4 и 6-8% раствора для инъекций, таблеток 0,012 г. Ректально применяется один раз в сутки первые три дня ежедневно, а затем - с интервалом 48 часов. Курс - 10 суппозиториев (http://polioxidonii.lek-va.ru/).
Полиоксидоний не является прямым модулятором эндогенных интерферонов.
Для полиоксидония терапевтически значимый синтез антител начинается через 25-30 мин после введения, а для тилорона - через 2-4 часа. Совместное применение тилорона и полиоксидония в одной фармацевтической композиции усиливает гуморальный иммунный ответ за счет более раннего синтеза антител класса IgG и IgM с момента введения предлагаемой фармацевтической композиции, увеличения концентрации антител, усиления фагоцитарной активности за счет разных механизмов действия.
Полиоксидоний в предлагаемой фармацевтической композиции активирует миграцию подвижных макрофагов тканей, их способность фагоцитировать и переваривать патогенные бактерии, повышает эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены, активируя иммунные реакции.
Совместное применение тилорона и полиоксидония в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия. Кроме того, совместное применение тилорона и полиоксидония в одной фармацевтической композиции усиливает ее детоксикационную активность за счет адсорбционной способности полиоксидония и детоксикационной активности тилорона, что способствует использованию в ней или совместно с ней токсичных антибиотиков и/или цитостатиков.
Галавит - 5-амино-1,2,3.4-тетрагидорофталазин-1,4-диона натриевая соль обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Основные действия препарата галавит обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов. При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6-8 часов ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухолей, интерлейкина 1 и других противовоспалительных цитокинов, активных форм кислорода гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению их антигенпредставляющей и регулирующей функции, снижению уровня аутоагрессии, восстановлению функций Т-лимфоцитов. Одновременно препарат стимулирует микробицидную систему нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям (Галавит.http://slovari.yandex.ru/dict/pharma/article/5/5b/galavit.html). Галавит применяется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии иммунодефицитных состояний. Препарат изготавливается в виде суппозиториев 0,1 г, порошка для инъекций по 25 мг и 50 мг.
Галавит не является прямым модулятором эндогенных интерферонов.
Галавит в предлагаемой фармацевтической композиции воздействует на функционально-метаболическую активность макрофагов, ингибирует избыточный синтез провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода гиперактивированными макрофагами. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии, восстановлению функций Т-лимфоцитов. Одновременно галавит стимулирует микробицидную систему нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям.
Совместное применение тилорона и галавита в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия, например, за счет разных механизмов воздействия на активность макрофагов, а также за счет дополнительного синтеза под действием тилорона нативных интерферонов Т-лимфоцитами с функциями, восстановленными галавитом. При этом восстановление функции Т-лимфоцитов галавитом стимулирует выработку ими интерферонов под действием тилорона, что дает синергический эффект при их совместном применении.
Глутоксим является производным природных серусодержащих олигопептидов из класса тиопоэтинов. Он представляет собой иммуностимулятор с системным цитопротекторным действием. Обладает модулирующим действием на внутриклеточные процессы тиолового обмена, играющего важную роль в регуляции генетических и метаболических процессов в клетках и тканях. Механизмом действия является регуляция окислительно-восстановительных реакций клеток. Новый уровень окислительно-восстановительных систем и динамики фосфолирования ключевых белков сигнал-передающих систем и транскриптационных факторов, в первую очередь иммунокомпетентных клеток, определяет иммуномодулирующий и системный цитопротекторный эффект препарата.
Глутоксим оказывает дифференцированное воздействие на нормальные и трансформированные клетки. В нормальных клетках глутоксим стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки, в трансформированных клетках индуцирует процессы апоптоза (генетически программируемую гибель клетки). Препарат обладает высокой тропностью к клеткам центральных органов иммунологической защиты и лимфоидной ткани, усиливает костномозговое кроветворение (эритопоэз, лимфопоэз, гранулоцитопоэз, моноцитопоэз), активирует фагоцитоз, в том числе в условиях иммунодефицитных состояний. Глутоксим восстанавливает в периферической крови уровень нейтрофилов, моноциотов, лимфоцитов и функциональную активность макрофагов, инициацию системы цитокинов.
Эффекты глутоксима обуславливают целесообразность его применения при заболеваниях, в развитии которых имеют значения гипоксия, цитолиз и нарушения пролиферации и дифференцировки (Е.В.Хомяк «Глутоксим - новый метаболический иммуномодулятор» www.provisor.com.ua/archive/2003/N22/art_23.htm). Клинически значимого взаимодействия глутоксима с другими лекарственными средствами не установлено. Препарат выпускается в виде 0,5%, 1,0% и 3,0% раствора в 0,1 М растворе ацетатного буфера (натрия ацетат, кислота уксусная разведенная, вода для инъекций). Ежедневная доза - 5-40 мг в зависимости от тяжести заболевания. После внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции биодоступность глутоксима превышает 90%. Имеется линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме крови. Максимальная концентрация препарата в плазме при внутривенном введении наблюдается в течение 2-5 минут, при внутримышечном - в течение 7-10 минут. Как естественный продукт пептидной природы глутоксим метаболизируется в органах и тканях организма с элиминацией через почки.
Глутоксим применяется в качестве средства профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами, при опухолях любой локализации как компонент противоопухолевой терапии с целью повышения чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии и др.
Глутоксим не является прямым модулятором эндогенных интерферонов.
Совместное применение тилорона и глутоксима в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия. Глутоксим в предлагаемой фармацевтической композиции обладает модулирующим действием на внутриклеточные процессы тиолового обмена. Механизмом действия является регуляция окислительно-восстановительных реакций клеток. Новый уровень окислительно-восстановительных систем и динамики фосфолирования ключевых белков сигналпередающих систем и транскриптационных факторов, в первую очередь, иммунокомпетентных клеток, определяет иммуномодулирующий и системный цитопротекторный эффект глутоксима. Причем иммуномодулирующее действие глутоксима наступает в течение 10 минут после введения предлагаемой композиции, то есть значительно раньше, чем иммуномодулирующее действие тилорона в этой же композиции. Поскольку глутоксим восстанавливает в периферической крови уровень нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов, то есть клеток, вырабатывающих интерфероны под действием тилорона, а также инициирует систему цитокинов, то их совместное действие дает синергический эффект, так как наряду с пролиферацией этих клеток под действием глутоксима происходит дополнительная выработка интерферонов вновь образованными клетками.
Имунофан является гексапептидом (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин). Его фармакологическое действие основано на достижении коррекции иммунной и окислительно-антиоксидантной системы. Он обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Имунофан обладает интерферон-индуцирующим свойством, восстанавливает общее количество лимфоцитов, стимулирует метаболические реакции фагоцитирующих клеток. После курса терапии имунофаном у 70% пациентов в 2-6 раз увеличивается вирусиндуцированная продукция α-интерферона (ранее сниженная) и в 2-4 раза митогенстимулированная продукция γ-интерферона.
Фармакологическое действие препарата имунофана основано на достижении трех основных эффектов: коррекция иммунной системы, восстановление баланса окислительно-антиокислительной реакции организма и ингибирования множественной лекарственной устойчивости, опосредованной белками трансмембранного транспортного насоса клетки.
Действие имунофана начинает развиваться в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фазы). В течение быстрой фазы (продолжительность - до 2-3 суток) проявляется прежде всего детоксикационный эффект - усиливается антиоксидантная защита организма путем стимуляции продукции цероплазмина, лактоферрина, активности каталазы. Препарат нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты с последующим снижением уровня холестерина крови и продукции медиаторов воспаления.
При токсическом и инфекционном поражении печени имунофан предотвращает цитолиз, снижает активность трансаминаз и уровень билирубина в сыворотке крови. В течение средней фазы (начинается через 2-3 суток, продолжительность - до 7-10 суток) происходит усиление реакций фагацитоза и гибели внутриклеточных бактерий и вирусов. В течение медленной фазы (начинает развиваться на 7-10 сутки, продолжительность - до 4 месяцев) проявляется иммунорегуляторное действие имунофана - восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета.
В этот период наблюдается нормализация иммунорегуляторного индекса, отмечается увеличение продукции специфических антител. Влияние имунофана на продукцию специфических противовирусных и антибактериальных антител эквивалентно действию некоторых лечебных вакцин. В отличие от последних препарат не оказывает существенного влияния на продукцию реагиновых антител класса IgE и не усиливает реакцию гиперчувствительности немедленного типа. Имунофан стимулирует образование IgA при его врожденной недостаточности. В низких концентрациях (0,01-0,1 мкг/мл) имунофан эффективно подавляет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и повышает их чувствительность к действию цитостатических препаратов. Применяется для профилактики и лечения иммунодефицитных и токсических состояний, хронических воспалительных заболевания различной этиологии и др. Имунофан способен оптимизировать адаптационные резервы одновременно иммунной и нервной систем, что позволяет достигнуть выраженной коррекции посттравматических стрессовых расстройств.
Имунофан можно комбинировать с противовоспалительными (стероидными и нестероидными) препаратами. Случаев взаимодействия имунофана с другими лекарственными средствами не зарегистрировано. Разовая (суточная) доза имунофана - 0,05 мг (50 мкг) и 0,1 мг (100 мкг). Препарат выпускается в виде ректальных суппозиториев 0,1 мг, раствора для внутримышечного и подкожного введения, содержащего в 1 мл 0,05 мг активного вещества, спрея, одна доза которого содержит 0,05 мг активного вещества.
Поскольку иммуномодулирующее действие имунофана приходится на среднюю фазу (активация фагоцитоза - от 2 суток до 10 суток) и медленную фазу (восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета - от 10 суток до 4 месяцев), то в предлагаемой фармацевтической композиции совместно с имунофаном для обеспечения ее иммуномодулирующего действия в течение быстрой фазы действия (от 2 часов до 2-3 суток) использованы модуляторы «раннего» интерферона из ряда: циклоферон, криданимод, трекрезан, рекомбинантные α-, β- и γ-интерфероны или их природные аналоги, и модулятор «позднего» интерферона - тилорон.
Модулятор «раннего» интерферона (циклоферон, криданимод, трекрезан, рекомбинантные интерфероны или их природные аналоги) в предлагаемой композиции обеспечивает иммуномодулирующее действие непосредственно после ее введения и в течение нескольких часов после введения (до 72 часов). Тилорон обеспечивает иммуномодулирующий эффект предложенной композиции спустя несколько часов после введения и в течение 48-120 часов.
Имунофан в предлагаемой композиции обеспечивает иммуномодулирующее действие предложенной композиции от 2 суток до 4 месяцев. При этом композиция оказывает противовоспалительное, антиоксидантное, детоксикационное, гепатопротективное действие за счет свойств индуктора «раннего» интерферона, тилорона и имунофана. Имунофан в предлагаемой композиции усиливает антиоксидантную защиту организма, нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты. При токсическом и инфекционном поражении печени он предотвращает цитолиз, снижает активность трансаминаз и уровень билирубина в сыворотке крови. В течение средней фазы имунофан усиливает реакции фагоцитоза и гибели внутриклеточных бактерий и вирусов. В течение медленной фазы обеспечивает иммунорегуляторное действие - восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета. Имунофан эффективно подавляет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и повышает их чувствительность к действию цитостатических препаратов.
Поскольку имунофан не только обладает интерферон-индуцирующим свойством, но и восстанавливает общее количество лимфоцитов, которые под действием циклоферона индуцируют эндогенный интерферон, что дает синергический эффект при их совместном применении.
Совместное применение тилорона и имунофана в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.
Лизоцим - фермент, который является естественным универсальным фактором неспецифической противоинфекционной (антибактериальной и противовирусной) и антитоксической резистентности. Он обладает широким спектром биологических свойств, среди которых важнейшим для клиники является иммунокоррегирующее (в том числе гипосенсибилизирующее), мембраностабилизирующее, антиоксидантное действие, способность к стимуляции репаративной регенерации и эритропоэза, коррекции кислородного метаболизма и морфофункционального состояния фагоцитирующих клеток (макрофагов, нейтрофилов). Известно участие лизоцима в регуляции митотической и метаболической активности клеток, индукции выработки иммунокомпетентными клетками таких медиаторов, как интерферон, интерлейкины, фактор некроза опухоли и др. (патент RU 2188665, кл. А61К 38/19, 2002.09.10).
Совместное применение тилорона и лизоцима в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.
Интерлейкины относятся к цитокинам - низкомолекулярным гормоноподобным биомолекулам, продуцируемым активированными иммунокомпетентными клетками и являющимися регуляторами межклеточных взаимодействий.
Рекомбинантный интерлейкин-1b человека увеличивает продукцию интерферонов и интерлейкинов, увеличивает выработку антител, увеличивает число тромбоцитов, ускоряет репаративные процессы в поврежденных тканях. Рекомбинантный интерлейкин-1b стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление, ускоряет восстановление стволового потенциала и костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации. Это обусловлено его способностью инициировать вступление стволовых клеток в митотический цикл и их мобилизацию в крови, усиливать выработку гемопоэтических ростовых факторов, включать механизмы общей и местной неспецифической резистентности. Иммуностимулирующее действие препарата реализуется путем повышения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, индукции дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усиления пролиферации лимфоцитов, активации продукции цитокинов и увеличения антителообразования.
Основными показаниями к применению рекомбинантного интерлейкина-1b в качестве иммуномодулятора являются вторичные иммунодефицитные состояния, развивающиеся после тяжелых травм, обширных хирургических вмешательствах, в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессов, а также при хронических септических состояниях. Рекомбинантный интерлейкин-1b применяется в качестве средства экстренной противолучевой терапии при острых аварийных тотальных и субтотальных воздействиях ионизирующего излучения, не осложненных дополнительным термическим воздействием. Его вводят подкожно или внутривенно капельно. В качестве стимулятора лекопоэза препарат применяют в дозе 15-20 нг/кг массы тела, для иммуностимуляции - в дозе 5-8 нг/кг массы тела.
На основе рекомбинантного интерлейкина-1b создан препарат беталейкин, который состоит из смеси человеческого сывороточного альбумина и рекомбинантного интерлейкина-1b при соотношении масс 20-60:1. В качестве стабилизатора он содержит поливинилпирролидон медицинский низкомолекулярный или лактозу в количестве 1-3 мг на 1 мкг активного вещества. Препарат выпускается в стерильном лиофилизированном виде в ампулах (флаконах) по 0,001 мг (1000 нг), 0,0005 мг (500 нг) или 0,00005 мг (50 нг). Беталейкин хранится и транспортируется при температуре не выше +15°С («Инструкция по применению беталейкина - порошка для приготовления раствора для инъекций 0,00005 мг, 0,0005 мг, 0,001 мг», www.hpd-spb.com/betalev.shtml).
Лечение рекомбинантным интерлейкином-1b основывается на методах иммунозаместительной терапии, когда в организм больного вводится естественный защитный медиатор, обеспечивающий активацию противоинфекционного иммунитета. Иммунозаместительная терапия беталейкином особенно эффективна при иммунодефицитных состояниях, которые сопровождают многие заболевания и травмы, или когда локальная инфекция развивается на фоне имеющегося иммунодефицита. При этом наблюдается активация клеточного звена иммунитета, что выражается в увеличении количества Т-лимфоцитов периферической крови, нормализации продукции цитокинов, стимуляции макрофагальной активности.
Совместное применение тилорона и рекомбинантного интерлейкина-1b в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма. Рекомбинантный интерлейкин-1b в предлагаемой фармацевтической композиции увеличивает продукцию «ранних» интерферонов и интерлейкинов, увеличивает выработку антител, увеличивает число тромбоцитов, ускоряет репаративные процессы в поврежденных тканях, стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление, ускоряет восстановление стволового потенциала и костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации.
Совместное применение тилорона и рекомбинантного интерлейкина-1b в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия. Так, например, рекомбинантный интерлейкин-1b увеличивает количество Т-лимфоцитов в периферической крови, а тилорон индуцирует синтез этими Т-лейкоцитами эндогенных интерферонов.
Поскольку под действием рекомбинантного интерлейкина-1b увеличивается количество Т-лимфоцитов периферической крови, стимулируется выработка эндогенных интерферонов, то тем самым синергически усиливается выработка интерферонов под действием тилорона за счет увеличения количества Т-лимфоцитов и супериндукции под действием эндогенных интерферонов, выработанных рекомбинантным интерлейкином-1b.
Эндогенный интерлейкин-2 (ИЛ-2) - вещество белковой природы, продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Т-хелперами I) в ответ на антигенную стимуляцию. Интерлейкин-2 выполняет ключевую роль в процессе инициации и развития иммунного ответа и оказывает множественное действие на различные компоненты и звенья иммунной системы.
Рекомбинантный интерлейкин-2 человека (рИЛ-2) - структурный и функциональный аналог эндогенного интерлейкина-2 (ИЛ-2). Он воздействует на Т-лимфоциты, усиливая их пролиферацию и последующий синтез эндогенного интерлейкина-2, специфичного для данного организма, который направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, клеток Лангерганса, вызывает образование лимфокинактивированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрующие клетки. Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обуславливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток, а также возбудителей вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.
Рекомбинантный интерлейкин-2 восполняет дефицит эндогенного интерлейкина-2 и воспроизводит его эффекты, как одного из ключевых компонентов цитокиновой сети.
Спектр иммунотропных эффектов рекомбинантного интерлейкина-2.
1. Прямые эффекты рекомбинантного интерлейкина-2:
- активация клональной пролиферации Т-лимфоцитов;
- стимуляция клеточной дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов;
- стимуляция клональной пролиферации В-лимфоцитов;
- увеличение синтеза плазматическими клетками иммуноглобулинов (Ig) всех изотипов;
- стимуляция пролиферации натуральных киллеров;
- увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов;
- уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т-лимфоцитов хелперов.
2. Опосредованные эффекты рекомбинантного интерлейкина-2:
- коррекция субпопуляционного баланса Th1 и Th2 хелперных клеток;
- коррекция профиля цитокиновой регуляции;
- увеличение продукции эндогенных интерферонов;
- повышение экспрессии на цитоплазматических мембранах различных клеток молекул адгезии и рецепторов для цитокинов;
- повышение экспрессии на клеточных мембранах продуктов МНС I и II классов и увеличение презентации антигенов;
- интенсификация процессов пролиферации и дифференцировки эозинофиллов и тромбоцитов;
- подавление гемопоэза в эритроидном и миелоидном ростках кроветворения.
Рекомбинантный интерлейкин-2 обладает иммунокоррегирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунного ответа. При внутривенном введении рекомбинантного интерлейкина-2 наблюдается быстрое возрастание концентрации интерлейкина-2 в плазме. Период его полураспада в сыворотке равен 5-7 минутам. При подкожном введении рекомбинантного интерлейкина-2 время полураспада интерлейкина-2 увеличивается в 3 раза. Выведение интерлейкина-2 осуществляется через почки с расщеплением отдельных аминокислот.
Рекомбинантный интерлейкин-2 применяется в комплексной терапии для иммунокоррекции при патологических состояниях, обусловленных или сопровождаемых вторичной иммунной недостаточностью (иммунодепрессией).
На основе рекомбинантного интерлейкина-2 человека создан препарат ронколейкин. Ронколейкин обладает тем же спектром функциональной активности, что и интерлейкин-2. В состав ронколейкина входят: рекомбинантный интерлейкин-2 (рИЛ-2) 0,25 мг, или 0,5 мг, или 1 мг; вспомогательные вещества на 1 мг рИЛ-2: додецилсульфат натрия (солюбилизатор) - 10 мг; D-маннит (стабилизатор) - 50 мг; дитиотреитол (восстановитель) - 0,08 мг.
Ронколейкин вводят 1 раз в сутки внутривенно в дозах от 0,25 мг (250000 ME) до 2 мг (2000000 ME) капельно, подкожно 1-2 раза в сутки по 0,25 мг (250000 ME) - 0,5 мг (500000 ME), разведенного в 1,5-2 мл изотонического раствора натрия хлорида для инъекций, перорально в дозах 1 мг (1000000 ME) - 2 мг (2000000 ME), разведенного в 15-20 мл дистиллированной воды.
Лечение ронколейкином может сочетаться со всеми другими лекарственными средствами. Так, например, он сочетается с рекомбинантными человеческими интерферонами и цитостатиками (декарбазином, блеомицином, винкристином, цисплатином).
Препарат хранится при температуре минус 10°С - минус 20°С (морозильная камера холодильника), транспортирование при температуре от 2 до 8°С в течение не более 3-х суток (Ронколейкин. http://amt.allergist.ru/204_b.html).
Рекомбинантный интерлейкин-2 в предлагаемой фармацевтической композиции оказывает множественное действие на различные компоненты и звенья иммунной системы, указанные выше. В зависимости от способа введения его действие в предлагаемой фармацевтической композиции начинается в течение 5-25 минут от момента введения. Поскольку рекомбинантный интерлейкин-2 может длительно храниться только при отрицательных температурах, предлагаемая фармацевтическая композиция и препараты, изготовленные из нее, например, суппозитории для ректального применения, содержащие рекомбинантный интерлейкин-2 и тилорон, должны выдерживать длительное охлаждение при температуре от минус 10°С до минус 20°С без изменения своих свойств.
Совместное применение тилорона и рекомбинантного интерлейкина-2 в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма и разного времени воздействия. Так, например, рекомбинантный интерлейкин-2 увеличивает количество Т-лимфоцитов, а тилорон индуцирует синтез этими Т-лейкоцитами эндогенных интерферонов. Поскольку под действием рекомбинантного интерлейкина-2 увеличивается количество натуральных киллерных клеток, Т- и В-лимфоцитов периферической крови, то тем самым синергически усиливается выработка интерферонов под действием тилорона этими клетками за счет увеличения их количества.
Миелопид - препарат пептидной природы, полученный из культуры клеток костного мозга млекопитающих, представляет собой гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде. Препарат является иммуностимулирующим средством. При вторичных иммунодефицитных состояниях он восстанавливает количественные показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует функциональную активность фагоцитов и реакции гуморального звена иммунитета. Миелопид применяется для профилактики и лечения иммунодефицитных состояний. Миелопид восстанавливает функциональную активность клеток иммунной системы после воздействия ионизирующего излучения и проведения химиотерапии, а также воздействия неблагоприятных экологических факторов, что позволяет использовать его в комплексе лечебных мероприятий при острых лейкозах и для предупреждения развития онкологических заболеваний у лиц, подвергшихся воздействию факторов радиационных катастроф. Препарат применяют в инъекционной форме из расчета 0,04-0,06 мг/кг. Назначают один раз в день в дозе 3-5 мг ежедневно в течение 5 дней. При лечении воспалительных заболеваний препарат применяют совместно с антибиотиками и противовоспалительными средствами. Препарат совместим с антибактериальными и другими лекарственными средствами, используемыми в комплексной терапии (www.biomedservice.ru/preparat/pr_mielopid.htm).
Совместное применение тилорона и миелопида в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма и разного времени воздействия. Миелопид в предлагаемой композиции восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, способствует восстановлению ряда других показателей гуморального звена иммунитета.
Интерферон имеет противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное действие, осуществляет прямой лизис опухолей клеток, торможение ангиогенеза в опухолевидной ткани и в очаге опухолевидного роста; доказано тормозящее действие интерферона на подвижность опухолевых клеток, его участие в стимуляции дифференцирования последних; установлен детоксикационный эффект интерферонов (в частности, за счет влияния на систему многоцелевых оксидаз печени Р-450); выявлено антимутагенное действие этого цитокина, а также доказано его свойство усиливать апоптоз в опухолевых клетках, которые подвергались влиянию повреждающих факторов. Рекомбинантные человеческие интерфероны применяются для лечения опухолевых заболеваний при наружном применении (патент RU 1454410, А61К 38/21, 1989.01.30). Рекомбинантные интерфероны применяются в онкологической практике для лечения меланом кожи и глаз, рака почек и мочевого пузыря, рака яичников и молочной железы, многих лимфопролиферативных процессов (хронический миелолейкоз, волосистоклеточный лейкоз), дисплазии шейки матки папилломовирусного происхождения. Он достоверно снижает частоту возникновения метастазов на 10-20% и существенно продлевает продолжительность жизни онкологических больных (Онкологические заболевания и ИФ, http://www.interferon.su/php/content.php?id-546).
Поскольку индукторы интерферонов стимулируют выработку эндогенных интерферонов, обладающих вышеуказанными свойствами, то эти индукторы интерферонов обладают такой же противоопухолевой активностью, связанной с индуцированными ими эндогенными интерферонами.
Как указывалось выше, тилорон обладает противоопухолевым действием в отношении некоторых опухолей, так, например, при пероральном и внутрибрюшинном введении животным он в равной степени тормозит рост сарком на 58-65%, карциномы Герена и эритромиелоза Швеца на 50-60%.
В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. Так, введение цитостатиков в сочетании с тилороном приводит к повышению торможения роста опухоли (с 77 до 85% в сочетании с сарколизином и с 90 до 93% при лечении тиолфосфамидом). При совместном применении тилорона и цитостатика тиофосфамида наблюдался синергический эффект, при котором вес метастатических узелков в брюшной полости животных под влиянием тилорона уменьшился на 12%; под влиянием тиофосфамида - на 17%, а после совместного введения этих препаратов - на 86,5%. Применение тилорона в виде терапевтического курса в сочетании с противоопухолевыми препаратами приводит к усилению торможения роста экспериментальных новообразований, снижению частоты и степени их метастазирования без выраженных явлений лейкопении (Р.Е.Кавецкий «Тилорон - синтетический иммуностимулятор, обладающий противоопухолевой активностью», «Вопросы онкологии», том XXXIII, №11, стр.88-93, 1977 г.). Тилорон также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции.
Сарколизин - порошок, легко растворимый в воде при нагревании, растворимый в разведенных кислотах и щелочах. Сарколизин обладает алкирующими свойствами и подавляет развитие гиперплазированных тканей. Сарколизин сравнительно быстро действует на опухоль - терапевтический эффект проявляется обычно после 2-3 введений разовых доз по 0,03-0,04 г. Он применяется при множественной меланоме, сименоме яичника (особенно при наличии метастазов), рака яичника, молочной железы, ретикулосаркоме, злокачественной ангиоэндотелиоме, саркоме Юинга. В комбинации с демекольцином сарколизин иногда применяют также при раке пищевода и желудка. Его применяют внутрь, внутривенно (в/в), а также вводят в полости. Внутрь или в/в назначается один раз в неделю. Разовая доза для взрослого с массой тела 60-70 кг составляет 0,04-0,05 г. Для больных с массой тела менее 50 кг из расчета 0,5-0,7 мг/кг. Всего на курс применяют 0,16-0,2 г. (Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. - 14-е изд. - М.: Новая Волна, 2000. - Т.2. - С.407-408.)
Демекольцин (алкалоид, выделенный из клубнелуковиц безвременника великолепного) - противоопухолевое средство растительного происхождения Обладает антимитотической активностью (блокирует митоз на стадии метафазы), оказывает кариокластическое действие, угнетает кроветворение, в т.ч. лейко- и лимфопоэз. Он ингибирует рост опухолевой ткани, при непосредственном контакте (местная аппликация) вызывает гибель опухолевых клеток, при использовании в виде мази проникает через кожу и слизистые оболочки, применяется при раке кожи: экзофитные и эндофитные формы I и II стадии (наружно в виде мази), при раке пищевода (внутрь в виде таблеток) в комбинации с сарколизином. Выпускается в виде 0,5% мази и таблеток - 0,002 г.
Тиофосфамид - порошок, легко растворимый в воде. Водные растворы нестойкие и не поддаются стерилизации, так как легко гидролизуются. Тиофосфамид оказывает цитостатическое действие и угнетает развитие пролиферирующей, в том числе злокачественной ткани. В механизме действия этого соединения важную роль играют нарушение обмена нуклеиновых кислот и блокада митотического деления клеток. Применяют тиофосфамид при раке яичников (при запущенных формах, для предоперационного лечения, в после операционном периоде), раке молочной железы (при рецидивах и метастазах) и некоторых других опухолях (мезотелиома, ретинобластома, рак мочевого пузыря). Препарат выпускается в герметичных флаконах, содержащих 0,01 или 0,02 г препарата в виде порошка или таблеток. Больным с массой тела 60-70 кг назначают тиофосфомид обычно в разовой дозе 0,015 г. Препарат вводят через день (3 раза в неделю). На курс лечения - 0,15-0,2 г. Тимофосфамид может быть введен внутривенно в повышенной дозе 0,04-0,06 г 1 раз в неделю или 0,08-0,1 г 1 раз в 3-4 недели.
Курсовая доза в этом случае составляет 0,15-0,25 г.
Циклоферон применяется в комплексной терапии при лечении онкологических заболеваний (М.И.Карелин «Рак простаты», http://medi.ru/doc/8580616.htm). В виде линимента применяется при местном лечении злокачественных образований совместно с лучевой терапией (RU 2232593). Циклоферон ингибирует рост злокачественных клеток (www.grippunet.ru/index.php?page=cicl_farm2).
Криданимод (неовир) обладает иммуномодулирующей, противовирусной и противоопухолевой активностью, оказывает тормозящее действие на развитие различных опухолей («Акридонуксусная кислота (АУК): биологические эффекты», www.ama.dp.ua/Info/librarv/CycloClin/AUK.asp).
Полиоксидоний применяется в процессе и после химио- и лучевой терапии опухолей. Он используется для снижения иммунодепрессивного, гепато- и нефротоксического действия химиотерапевтических средств до и во время проведения терапии опухолей. Полиоксидоний повышает устойчивость мембран клеток к цитоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижая их токсичность.
Галавит используется для иммунокоррекции при онкологических заболеваниях.
Глутоксим в нормальных клетках стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки, в трансформированных клетках, к которым относятся раковые клетки, индуцирует процессы апоптоза (генетически программируемую гибель клетки). Он применяется для улучшения качества жизни больных с запущенными формами опухолевого процесса (Применение иммуномодуляторов в хирургической практике. www.endomed.ru/php/content.php?id=1100). Глутоксим применяется в качестве средства профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами; при опухолях любой локализации как компонент противоопухолевой терапии с целью повышения чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии, в том числе при развитии частичной или полной резистентности.
Имунофан в низких концентрациях (0,01-0,1 мкг/мл) эффективно подавляет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и повышает их чувствительность к действию цитостатических препаратов.
Рекомбинантный интерлейкин-1b стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление. Он ускоряет восстановление стволового потенциала и костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации.
Рекомбинантный интерлейкин-2 вызывает образование лимфокинактивированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрующие клетки. Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обуславливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток. Рекомбинантный интерлейкин-2 обладает иммунокоррегирующим действием, направленным на усиление противоопухолевого иммунного ответа.
Вышеперечисленные препараты можно разделить на группы по терапевтическому эффекту при лечении онкологических заболеваний.
Иммуномодуляторы, подавляющие рост опухолевых клеток: тилорон, циклоферон, криданимод, глутоксим, рекомбинантный интерлейкин-2, рекомбинантные человеческие и природные интерфероны и препараты на их основе.
Иммуномодуляторы, способствующие химической и лучевой терапии и обеспечивающие после них иммунокоррекцию: тилорон, полиоксидоний, галавит, глутоксим, имунофан, миелопид, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2.
Для расширения области применения предложенной фармацевтической композиции в нее введены вещества, имеющие разное терапевтическое действие при онкологических заболеваниях или одинаковое действие, но в разном временном интервале после введения композиции.
Это следующие сочетания:
- тилорон, человеческий интерферон (α, β, γ) и полиоксидоний;
- тилорон, циклоферон и галавит;
- тилорон, криданимод и имунофан;
- тилорон и глутоксим;
- тилорон и имунофан;
- тилорон и рекомбинантный интерлейкин-1b;
- тилорон и рекомбинантный интерлейкин-2;
- тилорон, человеческий интерферон (α, β, γ), а также сочетания с цитостатиками.
Данные сочетания иммуномодуляторов,
а также их сочетания с цитостатиками (сарколизин, демекольцин, тиофосфамид) в одной фармацевтической композиции за счет их синергического и аддитивного действия позволяют одновременно подавлять рост опухолевых клеток (тилорон, циклоферон, криданимод, рекомбинантный интерлейкин-2, рекомбинантные и природные интерфероны), повышать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии (глутоксим, имунофан), восстанавливать иммунитет после химиотерапии и лучевой терапии (тилорон, полиоксидоний, галавит, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2).
Известно, что хирургические операции оказывают значительное влияние на иммунную систему и вызывают развитие вторичного иммунодефицита, главным проявлением которого являются гнойно-септические послеоперационные осложнения. Практически при всех хирургических вмешательствах страдают все основные компоненты иммунитета: Т-лимфоциты, фагоцитарные клетки; содержание и соотношение антител; система цитокинов. Кроме того, предоперационный стресс, к факторам которого относятся травмы и хирургические операции, также ведет к нарушениям иммунитета. Общая и местная анестезия существенно влияет на иммунную систему, приводя к еще большему ее угнетению. Возникающие нарушения иммунитета затрагивают все основные его компоненты: клеточный и гуморальный иммунитет, фагоцитоз, систему комплемента и цитокиновую сеть (Т.И.Гришина «Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах», http://galavit.ru/). Снижение иммунитета от этих причин может быть компенсировано одновременным применением соответствующих иммуномодуляторов в предлагаемой фармацевтической композиции, к которым относится тилорон, циклоферон, полиоксидоний, галавит, имунофан и др.
Трамадол - наркотический анальгетик, обладает сильной анальгезирующей активностью, дает быстрый и длительный эффект. При внутривенном введении оказывает анальгезирующее действие через 5-10 минут. Действует в течение 3-5 часов. Применяется при сильных острых и хронических болях: в послеоперационном периоде, при травмах, у онкологических больных и др., а также перед операциями. Максимальная суточная доза - 0,4 г в сутки. Он выпускается в виде раствора для внутривенного, внутримышечного и подкожного применения с содержанием 0,05 г в 1 мл (ампулы 1 мл и 2 мл), в виде капсул по 0,05 г, капель с содержанием в 1 ампуле 0,1 г трамадола гидрохлорида и в виде суппозиториев, содержащих 0,1 г трамадола гидрохлорида, витепсол, коллоидный диоксид кремния безводный.
Трамадол может вызвать тошноту, рвоту, головокружение, потливость, запор. При передозировке может наступить обморочное до бессознательного состояние (кома), эпилептические судороги, миоз, рвота, сердечно-сосудистый коллапс, падение артериального давления, тахиакардия, затруднение дыхания вплоть до остановки.
Применение иммуномодулятора тилорона в одной фармацевтической композиции с трамадолом и, как вариант, с другими иммуномодуляторами позволяет уменьшить порог болевых ощущений за счет действия трамадола с одновременной компенсацией снижения иммунитета из-за его действия, а также предоперационного стресса, хирургической операции и других факторов, сопутствующих операционному вмешательству и снижающих иммунитет (потеря крови, переливание крови, иммунотоксическое действие лекарств). Кроме того, применение иммуномодулятора тилорона в одной фармацевтической композиции с трамадолом и, как вариант, с другими иммуномодуляторами, имеющими противоопухолевое действие, позволяет уменьшить порог болевых ощущений за счет действия трамадола и компенсировать снижение иммунитета за счет его действия и действия цитостатиков в противоопухолевой терапии, снизить дозировки цитостатиков без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта, снизить время восстановления после применения химиотерапии и лучевой терапии, уменьшить побочные эффекты лучевой терапии, развитие инфекций; при комплексном применении с противоопухолевыми препаратами затормозить развитие опухоли и снизить частоту или степень метастазирования.
Воспаление - реакция, выработанная в процессе филогенеза, имеет защитно-приспособительный характер. Причиной воспаления могут быть различные физические факторы (травма, радиация, высокие и низкие температуры), химические факторы (кислоты, щелочи), биологические факторы (вирусы, бактерии, грибы, паразиты, циркулирующие в крови антитела и иммунные комплексы). Частым спутником воспаления является повышение температуры тела. Наиболее часто пусковым звеном гипертермических реакций являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса посредством медиаторов лихорадки.
Считается, что лихорадка при инфекционных заболеваниях является защитной реакцией, сформировавшейся в процессе эволюции. Повышение температуры тела активирует обменные процессы, функции нервной, эндокринной, иммунной систем, повышает антитоксические функции печени, увеличивает почечный кровоток. Однако лихорадка, как и всякая неспецифическая защитно-приспособительная реакция, может быть причиной патологических состояний, в том числе иммунодефицитного состояния при хроническом течении воспалительного процесса.
Диклофенак - нестероидный препарат, обладающий противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим, антитромбическим действием. Он применяется при множестве заболеваний, сопровождающихся болью, воспалением, лихорадкой, в том числе при инфекционных заболеваниях (грипп и др.). У него низкая вероятность ульцерогенного действия (раздражающее действие на слизистую желудка с образованием эрозий и язв). Обезболивающий эффект диклофенака также, как и противовоспалительный, в основном объясняется блокированием синтеза простагландинов как в периферических тканях, так и в ЦНС.
Жаропонижающее действие диклофенака обусловлено угнетением синтеза простагландина в ЦНС и уменьшением его влияния на центр терморегуляции, а также ингибирующим влиянием на синтез эндогенных пирогенов в лейкоцитах. Антиагрегатный эффект диклофенака характерен для всех неселективных ингибиторов циклооксигеназы и связан с ингибированием синтеза тромбоксана. Период полувыведения препарата составляет 1,5-3,5 ч. В печени метаболизируется до 99% препарата, 75% препарата выводится через почки. При ректальном введении 50 мг диклофенака время достижения максимальной концентрации - 30 мин. Выпускается он в виде раствора для инъекций, таблеток, драже, 1% геля, суппозиториев с содержанием диклофенака от 0,045 до 0,055 г в суппозитории массой от 1,15 до 1,46 г, а также суппозиториев массой от 1,5 до 2,5 г, содержащих от 0,025 до 0,1 г диклофенака. Суточная доза должна быть не более 150 мг.
Известна смесь диклофенака, глюкозамина гидрохлорида и лецитина (патент RU 2292201, А61К 9/02, 2007.01.27), содержащая в суппозитории из этой смеси диклофенака 0,0225-0,0525 г, глюкозамина гидрохлорида 0,175-0,525 г, лецитина 0,057-0,0637 г, остальное - твердый жир до 2,0-2,5 г. Эти суппозитории обладают увеличенной противовоспалительной активностью и уменьшенным ульцерогенным действием. Глюкозамина гидрохлорид обладает хондропротективным действием, а также подавляет активность протеолитических ферментов и влияет на образование факторов, стимулирующих процессы регенерации слизистой желудка. Применение диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в одной фармацевтической композиции обеспечивает ей за счет синергического эффекта более высокую противовоспалительную активность при уменьшенной дозе диклофенака и значительное снижение ульцирогенного действия диклофенака.
Препараты, содержащие диклофенак, в том числе и суппозитории, имеют следующие побочные действия, зависящие от принимаемой дозы: головная боль, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость, чувство усталости, нервозность, симптомы депрессии, рецидивы и обострения болезней желудка и двенадцатиперстной кишки, выпадение волос, повышение содержания аминотрансфераз в крови, аллергические реакции (www.biosintez.com/preparat.asp?id=157).
Известна смесь напроксена, салициламида и кофеина. На основе этой смеси изготавливаются суппозитории, содержащие напроксена 0,075 г, салициламида 0,6 г, кофеина 0,05 г, остальное - витепсол до 2,09-2,31 г (комбинированный препарат Цефекон® Н). Эти суппозитории оказывают анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Напроксен и салициламид являются нестероидными противовоспалительными препаратами, механизм действия которых связан с ингибированием синтеза простагландинов и влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе. Напроксен, имеющий противовоспалительное свойство, быстро всасывается, максимальная концентрация его в крови достигается через 2-3 часа. Период его полувыведения составляет 12-15 часов. Салициламид также оказывает противовоспалительное, анальгетическое, жаропонижающее и антиагрегатное действие. Период его полувыведения - около 6 часов. Кофеин оказывает психостимулирующее, аналептическое и спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, стимулирует поперечно-полосатую мускулатуру, снижает агрегацию тромбоцитов и высвобождает гистамин из тучных клеток.
Применяется как обезболивающее средство при болевом синдроме легкой и средней тяжести, а также в качестве жаропонижающего средства при простудных, инфекционных и воспалительных заболеваниях. Суппозитории применяются от 1 до 3 раз в сутки. Продолжительность приема - не более 5 дней при назначении в качестве обезболивающего средства и не более 3 дней в качестве жаропонижающего средства. Побочные действия: аллергические реакции, головокружение, возбуждение, сонливость, замедление скорости психомоторных реакций, шум в ушах, тахикардия, повышение артериального давления, тромбоцитопения, гранулоцитопения, апластическая анемия, нарушение функции печени и/или почек, зуд и боль в прямой кишке, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, (www.nizhpharm.ru/user/products/р1249.html).
Индометацин - нестероидное противовоспалительное средство, обладающее противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим, а также некоторым антиагрегатным действием. Механизм действия препарата связан с ингибированием биосинтеза простагландинов и других противовоспалительных факторов. После приема внутрь препарат всасывается быстро, максимальный уровень в плазме наступает через 1-2 часа. С плазменными белками связывается 90-98% введенного количества. Период полувыведения варьируется от 2,6 до 11,2 часов; в среднем он составляет 5,8 часа. Препарат выпускается в виде таблеток 0,025 г; 5 и 10% геля; 10% мази; суппозиториев 0,05 и 0,1 г (//medi.ru/doc/2137.htm).
При применении индометацина возможны побочные явления: головная боль, головокружение, сонливость, аллергические реакции. Могут появляться тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в подложечной области. Препарат может оказать ульцерогенное (вызывающее язву) действие: в отдельных случаях могут наблюдаться изъязвления в желудке и кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Индометацин также, как и капрофен (НПВП применяемый в основном в ветеринарии), под действием акридонуксусной кислоты, ее производных и солей (циклоферон, неовир, анандин и др.) индуцирует высокий уровень интерферонов («Акридонуксусная кислота: биологические эффекты», www.ama.dp.uf/Info/library/CycloClin/AUK.asp).
Это дает синергический эффект при применении индометацина (или капрофена) и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в предлагаемой композиции с циклофероном (а также с акридонуксусной кислотой, криданимодом (неовиром), анандином и др), которые до настоящее время из существующего уровня техники неизвестны.
Тилорон имеет противовоспалительную активность, позволяющую эффективно использовать его при лечении таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, силикоз. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его. Тилорон обладает антипиретической активностью, которая связана с ингибированием синтеза простагландинов в головном мозге.
Применение тилорона и других иммуномодуляторов, обладающих противовоспалительным, жаропонижающим и антитромбическим действием, совместно с НПВП (диклофенак, индометацин, напроксен, салициламид и др.) в предлагаемой фармацевтической композиции позволяет снизить побочные эффекты НПВП путем снижения их концентрации в композиции за счет аналогичного действия тилорона (в случае применения НПВП в фармацевтической композиции в качестве противовоспалительных, жаропонижающих и антитромбических компонентов).
Кроме того, при хронических воспалительных процессах или инфекционных заболеваниях с высокой температурой, сопровождаемых снижением иммунитета, применение НПВП совместно с тилороном в одной фармацевтической композиции позволяет не только остановить воспалительный процесс и понизить температуру, но и восстановить иммунитет организма.
К витаминам, усиливающим активность индуцированных интерферонов, относятся аскорбиновая кислота или токоферола ацетат или их смесь (Виферон. Суппозитории, www.biomedservice.ru/preparat/pr_viferon.htm).
Аскорбиновая кислота (витамин С) и токоферола ацетат (витамин Е), обладающие антиоксидантными свойствами, в составе предлагаемой фармацевтической композиции увеличивают противовирусную активность эндогенных интерферонов, индуцированных под действием модуляторов интерферона, усиливают их действие на Т- и В-лимфоциты.
Консерванты, применяемые в предлагаемой композиции, например, парабены (нипагин, нипазол или их смесь 1:3). Нипагин - метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Нипазол - пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты. Более сильное действие, в частности, оказывает их сочетание в виде одной части нипазола и трех частей нипагина. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их в лекарственных препаратах для местного применения - суспензий, линиментов, растворов, суппозиториев желатиновых капсул и др. (С.И.Марченко «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).
Твины - моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана(спена) и высших жирных кислот. Твины растворяются в воде и органических растворителях. (А твин-20?)
В фармацевтике применяется твин-80 для стабилизации эмульсий и суспензий. Кроме того, твин-80 используется в качестве солюбилизатора - вещества, увеличивающего растворимость труднорастворимых или нерастворимых лекарственных веществ. Солюбилизация - это процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в водный раствор поверхностно-активного вещества. В качестве солюбилизатора может использоваться также, например, поверхностно-активное вещество додецилсульфат натрия.
В качестве стабилизатора в предлагаемой композиции могут использоваться, например, следующие вещества: этоний, окисленный глутатион, лимонная кислота, D-маннит.
Этоний дает бактериостатический и бактерицидный эффект, эффективен в отношении стрептококков, стафилококков и других микроорганизмов. Обладает местноанестезирующей активностью, стимулирует заживление ран.
Окисленный глутатион является регулятором природного метаболизма клетки. Его добавка способствует защите рекомбинантных интерферонов от значительной деструкции и предотвращает его потери при хранении. Кроме того, окисленный глутатион является стимулятором эндогенной продукции цитокинов и гемопоэтических факторов, обеспечивая тем самым терапевтический эффект при онкологических и инфекционных заболеваниях, то есть является не только стабилизатором, но и иммунокорректором.
Лимонная кислота является важным продуктом обмена в живых организмах, участвует в цикле трикарбоновых кислот и глиоксилатном цикле. Она обладает свойствами как стабилизатора, так и антиоксиданта, а также хелатообразователя.
D-маннит - основной компонент манны - застывших соков ясеня и платана. D-маннит получают восстановлением D-фруктозы, используют в медицине и в парфюмерии.
Предлагаемая фармацевтическая композиция в качестве неионогенного детергента содержит твин-80 или твин-20 (неиногенные детергенты - синтетические вещества, обладающие высокой поверхностной активностью, не создающие ионов в водных растворах, они обладают растворяющим и дезинфицирующим действием). Неиногенные детергенты позволяют подвергать белковые препараты усилию сдвига и поверхностным перегрузкам, не вызывая денатурации белка.
В качестве вещества, обладающего антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, предлагаемая фармацевтическая композиция содержит вещества, выбранные из группы: антибиотик, лизоамидаза, трилон Б, мираместин.
В качестве антибиотика она содержит вещества, выбранные из группы: гентамицина сульфат, натриевая соль фузидиевой кислоты, эритромицин.
В качестве антимикотика предлагаемая фармацевтическая композиция содержит клотримазол или циклопироксоламин.
В качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из группы: тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин (бензокаин), дибукаин.
В качестве стимулятора репаративных процессов предлагаемая фармацевтическая композиция содержит вещества, выбранные из группы: метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил, катапол или их смесь.
В качестве антиоксиданта она содержит янтарную кислоту или ее соли, или трилон Б, или эмоксипин.
В качестве биогенных элементов предлагаемая фармацевтическая композиция содержит цинк или марганец в виде физиологически приемлемых соединений или их смесь.
Для комплексного воздействия на вирусные и бактериальные очаги поражения в предлагаемую фармацевтическую композицию введено вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий.
Таким веществом являются антибиотики: гентамицина сульфат, натриевая соль фузидиевой кислоты, эритромицин.
Гентамицина сульфат представляет собой пористый порошок, легко растворимый в воде, но практически нерастворимый в спирте. Он относится к группе антибиотиков-аминогликозидов. Оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе протея, кишечной палочки, сальмонелл и др. Действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении. После инъекции терапевтической дозы бактерицидная концентрация в крови создается в течение 8-12 ч. Выделяется почками в высокой концентрации в неизмененном виде. Применяют гентамицина сульфат внутримышечно, внутривенно (капельно) и местно. Формы выпуска: порошок (пористая масса) по 0,08 г во флаконах, 4% раствор в ампулах по 1 и 2 мл (40 или 80 мг в ампуле), 0,1% мазь в тубах (по 10 или 15 г). Гентамицина сульфат для местного применения используется также в виде 1% мази на парафиновазелиновой основе для лечения пиодермии, паронхии, сикоза, инфицированного себорейного дерматита, фолликулитов, фурункулеза, угрей вульгарных, вторичного бактериального инфицирования при грибковых и вирусных инфекциях кожи (www.nizhpharm.ru/user/products/p1127.html). Подобная основа, являясь гидрофобной, не обеспечивает проникновение антибиотика через транэпидермальный барьер к очагу поражения.
Фузидиевая кислота, например, в виде натриевой соли представляет собой кристаллический порошок, растворимый в воде и спирте. Действует на стафилококки, менингококки, гонококки. В отношении пневмококков и стрептококков значительно менее активна. Стафилококки, устойчивые к пенициллинам, стрептомицину, левомицетину, эритромицину и другим антибиотикам, чувствительны к фузидиевой кислоте. Препарат неактивен в отношении кишечной палочки, сальмонелл, протея и других грамотрицательных бактерий, а также грибов и простейших. При сочетании фузидиевой кислоты с другими антибиотиками наблюдается значительное усиление ее действия на чувствительные к ней микроорганизмы. Она действует на микробную клетку бактериостатически. Механизм действия связан с быстрым подавлением синтеза белка.
Преимуществом фузидиевой кислоты в лечении торпидных хронических форм инфекций кожи и мягких тканей, а также вторично инфицированных дерматозов является ее широкий фармацевтический профиль, низкий уровень резистентности и отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками, а также высокая пентерирующая способность. Фузидиевая кислота способна влиять на местные иммунные реакции кожи, ингибируя выделение интерлейкинов, фактора некроза опухоли. Известно также, что фузидиевая кислота в клинических концентрациях является ингибитором хемотаксиса нейтрофилов и подавляет функцию Т-лимфоцитов. Натриевая соль фузидиевой кислоты имеет высокую проницаемость через неповрежденную кожу (Кутасевич Я.Ф., Огурцова А.Н. «Место наружных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, в лечении инфекционных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей» www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/Mesto-narujnyh-preparatov/).
Для местного и наружного применения фузидиевая кислота используется в виде гелей. Например, в виде 2% геля Фузидина, содержащего кислоты фузидиевой 2 г, окиси цинка 3 г, глицерина 20 г, натрийкарбоксиметилцеллюлозы 3,5 г, нипагина 0,08 г, воды дистиллированной до 100 г. Назначают этот гель при гнойно-воспалительных заболеваниях, вызываемых чувствительными к фузидиевой кислоте микроорганизмами (поверхностные фолликулиты, фурункулез, пиодермия, импетиго, гидраденит, поверхностные и ограниченные ожоги, глубокие раны, ссадины и др.), или 2% геля Префузина, содержащего кислоты фузидиевой 2 г, преднизолона 0,5 г, окиси цинка 3 г и другие вещества, воды дистиллированной до 100 г. Этот гель применяют наружно при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и при комплексной терапии дерматозов (экземы, нейродермиты и др.) (www.prodenas.ru/go.php7name=bme&mtype=b&type=DRUG&sid=1366&flle=pv). Фузидиевая кислота в виде натриевой соли используется также в мазях, например, в мази Фузимед, содержащей 2% натриевой соли фузидиевой кислоты, 1% метилурацила, а также вспомогательные вещества: поливинилпирролидон (ПВП), низкомолекулярный медицинский 12600±2700, ланолин безводный, вазелин медицинский, воду дистиллированную (www.biosintez.com/preparat.asp?id=183).
Эритромицин относится к антибиотикам группы макролидов, в которую входят также кларитромицин, рокситромицин, азитромицин и др. Он относится к числу наименее токсичных антибиотиков. Эритромицин - бактериостатический антибиотик, обратимо связывается с 50S рибосомами, что нарушает образование пептидных связей между молекулами аминокислот (не влияет на синтез нуклеиновых кислот). Выпускается в виде гранул для приготовления суспензий, порошка для приготовления раствора, таблеток (0,1 г, 0,2 г, 0,25 г, 0,5 г), ректальных суппозиториев с содержанием эритромицина 0,1 г.
Еще одним веществом, воздействующим на очаг гнойно-деструктивного поражения и обладающим антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий, является комплекс бактерио- и протеолитических ферментов.
Известны комплексы бактериолитических ферментов, лизирующие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к антибиотикам (патенты RU 1549227, C12N 9/00, 1995.12.20; RU 2193063, C12N 9/00, 2002.11.20).
Комплекс бактериолитических ферментов (патент RU 1549227), используемый в медицине под названием лизоамидаза, а ветеринарии - лизомаст, состоит из трех бактериолитических ферментов, иммобилизованных на полисахариде, что повышает их стабильность. Полисахарид обеспечивает длительное (в течение нескольких лет) сохранение высокой активности входящих в него ферментов, а также иммуностимулирующие свойства препарата лизоамидаза.
Бактериолитические ферменты, входящие в активный комплекс препарата, разрушают клетки широкого спектра грамположительных патогенных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки, в том числе имеющих множественную резистентность к антибиотикам, радиоустойчивые микрококки, менингококки, гонококки, грамположительные бациллы. Благодаря наличию в комплексе протеазы и ферментов, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат хорошо очищает раны от некротических масс. Фрагменты разрушенных клеток обладают иммуностимулирующим действием.
Клинические исследования препарата показали, что лизоамидаза при лечении гнойных ран мягких тканей ускоряет по сравнению с другими традиционными и нетрадиционными средствами течение раневого процесса. Быстрее снижается содержание микрофлоры, быстрее нормализуется цитограмма, быстрее идет отторжение некротических масс, быстрее происходит грануляция и даже эпителизация тканей. Сроки лечения больных с гнойными ранами мягких тканей сокращались во многих случаях в 2 раза.
Лизоамидаза стимулирует репаративные процессы, оказывая, помимо неполитического и бактериолитического действия, влияние на течение 2-й фазы воспаления, причем не только за счет сокращения 1-й фазы, что характерно для всех ферментных препаратов, используемых для лечения в подобных случаях, но и за счет непосредственно стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани, воздействуя непосредственно на клетки пролиферата.
Клинические исследования показали также, что при местном лечении глубоких ожогов 1% раствором лизоамидазы она способствует очищению ран от некротических тканей и гнойного отделяемого, кроме того, она эффективна при лечении жирной себореи и легкой формы угревой сыпи. На основе данного комплекса разработан фармацевтический препарат, выпускаемый в виде лиофилизированного порошка, упакованного в 10 мл флаконы по 50 ПЕ, 100 ПЕ с герметично укупоренными резиновыми пробками. При этом в комплект поставки входит основа - растворитель в ампулах по 5 мл из расчета 1 ампула на 50 ПЕ (фармакопейные статьи ФС 42-3329-96 и ФС 42-3332-96). Препарат применяется в жидком виде в фосфатном буферном растворе с концентрацией 5 ПЕ (50 ЛЕ) в 1 мл; 10 ПЕ (100 ЛЕ) в 1 мл; 25 ПЕ (250 ЛЕ) в 1 мл. Терапевтический диапазон концентраций лизоамидазы в растворе - от 0,5 до 5%.
В качестве вещества, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, в предлагаемом решении использованы также этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), ее динатриевая соль (трилон Б) или их смесь.
ЭДТА снижает резистентность бактерий к антибиотикам и другим антибактериальным веществам, особенно тех, для которых ионы кальция и магния являются антагонистами проявления их антимикробного действия, например, полимиксинов и аминогликозидов. Поэтому ЭДТА можно применять совместно с аминогликозидами в предлагаемом препарате, например, гентамицина сульфатом, для снижения резистентности микроорганизмов к ним. При длительном контакте раствора ЭДТА с различными видами микроорганизмов в клетках последних происходит разрушение нуклеиновых кислот, что ведет к их лизису. Кроме влияния на клеточную мембрану и метаболизм бактерий, ЭДТА индуцирует потерю плазмид у штаммов-трансдуктантов стафилококка, а также препятствует генетическому переносу R-плазмид у стафилококков, что ингибирует трансдукцию устойчивости, например, к эритромицину в 200 раз.
Трилон Б оказывает выраженное повреждающее действие на микробную клетку, так как является хелатообразующим веществом, связывающим ионы двухвалентных металлов, что обуславливает потерю мембраной липополисахаридного комплекса. В результате этого клеточная стенка становится хрупкой, увеличивается ее проницаемость для различных веществ, в том числе антимикробного действия. Трилон Б проявляет бактериостатическое действие по отношению к штаммам грамотрицательных и грамположительных гноеродных бактерий: стафилококку и палочке сине-зеленого гноя - в концентрации 0,075%, протею и кишечной палочке - 0,15%.
Для лечения гнойно-деструктивных поражений кожи с поливалентной микрофлорой трилон Б должен использоваться с антимикробными средствами направленного действия. В этих случаях трилон Б, повышая проницаемость стенки микробной клетки, усиливает чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам, например, антибиотикам. Трилон Б обладает консервирующим действием для лекарственных препаратов («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.143-144). Кроме того, трилон Б является антиоксидантом.
Поскольку механизмы действия антибиотиков ЭДТА и трилона Б на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы различны, то для усиления лизиса грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов целесообразно совместное применение этих веществ в одном лекарственном средстве, например, в виде комплексов: гентамицина сульфат (0,5-1,00%) и ЭДТА (0,01%-0,20%); ЭДТА (0,01-0,20%) и трилон Б (0,01-2,0%); гентамицина сульфат (0,5-1,0%), ЭДТА (0,01-0,20%) и трилон Б (0,01-2,0%).
Для комплексного воздействия при гнойно-деструктивных поражениях кожи и слизистой в предлагаемую композицию введен антисептик широкого спектра действия для наружного и местного применения - мираместин. Механизм действия мираместина связан с гидрофобным взаимодействием препарата с цитоплазматическими мембранами микроорганизмов, что приводит к их разрушению. Мираместин действует бактерицидно. Он обладает высокой антибактериальной активностью, значительно более сильной в сравнении с такими антисептическими средствами, как йодовидон, фурацелин, хлоргексидин, роккал, раствор перекиси водорода, полимерные препараты йода, нитрофурановые антисептики, этоний, декаметоксин, октенисепт.
Мираместин обладает выраженным антибактериальным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных, анаэробных, спорообразующих и аспорогенных бактерий в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Мираместин губительно действует на возбудителей заболеваний, передающихся половым путем - гонококки, бледные трепонемы, вирусы герпеса, иммунодефицита человека и др. Мираместин оказывает противогрибковое действие в отношении ряда аскомицетов, дрожжевых и дрожжеподобных грибов, дерматофитов, а также других патогенных грибов. Он эффективен как в отношении монокультур, так и ассоциации грибов, включая штаммы, резистентные к противогрибковым препаратам. Мираместин эффективно предотвращает инфицирование ран и ожогов, активирует процессы регенерации.
Мираместин выпускается в виде 0,5% мази на гидрофильной водорастворимой основе, содержащей дополнительно 0,5% динатриевой соли эдетовой кислоты, а также в виде 0,01% раствора для местного применения. За счет гиперосмолярной активности мазь мираместина усиливает отделение гнойного экссудата и избирательно обезвоживает некротические ткани, способствуя формированию сухого струпа. При этом мазь мираместина не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию.
Мираместин не обладает местнораздражающим действием и аллергизирующими свойствами. При местном применении мираместин не обладает способностью всасываться через кожу и слизистые оболочки. При одновременном применении мираместина с антибиотиками отмечено снижение резистентности микроорганизмов к последним.
Для комплексного воздействия при грибковом поражении кожи в предлагаемый препарат введен антимикотик, например клотримазол, или циклопироксоламин.
Клотримазол - производное имидазола, противогрибковый препарат для наружного и местного применения. Механизм его действия заключается в торможении синтеза эргостерола, необходимого для построения клеточной мембраны грибов, что приводит к нарушению ее проницаемости и последующему лизису клетки. Препарат вызывает также повышение проницаемости фосфолипидной оболочки липосом, вакуолизацию цитоплазмы, снижение количества рибосом. Кроме того, клотримазол угнетает активность пероксидаз, что облегчает накопление в грибной клетке перекиси водорода, которая принимает участие в ее разрушении.
Он обладает широким спектром действия: эффективен по отношению к дерматофитам, дрожжевым грибам, оказывает антибактериальное действие на стафилококки и стрептококки. При наружном применении концентрация препарата в эпидермисе выше, чем в дерме и подкожной клетчатке.
Клотримазол после применения на кожу всасывается в количестве, не превышающем 1%, но проникает в роговой слой эпидермиса и там накапливается. В незначительной степени всасывается из слизистых оболочек (3%). Абсорбированный препарат метаболизируется в печени и выводится почками; период полураспада составляет 3-5 часов (//medi.ru/doc/g2713.htm). Препарат применяется в виде 1% мази, 1% крема, 2% геля и 1% раствора для наружного применения.
Циклопироксоламин - антимикотик широкого спектра действия, высокоактивен в отношении дерматомицетов, а также дрожжевых грибов, грамположительных и грамотрицательныйх бактерий, микоплазм и трихомонад. Фунгицидное действие препарата связано с подавлением трансмембранного транспорта аминокислот, К+ и фосфатов в растущих клетках грибов. Данный препарат почти не оказывает токсического действия на организм, хорошо высвобождается из основы, избирательно накапливается в эпидермисе и его дериватах (www.medicreferat.com.ru/pageid-1053-4.html). Препарат выпускается в виде 1% раствора для наружного применении, 1% крема (www.yarapteka.ru/modules.php?name=spr&inf=283).
Даже короткие курсы антибиотиков, например, таких, как пенициллины, стрептомицин, тетрациклины, противотуберкулезные и противогрибковые препараты, имеют иммунодепрессивное действие.
При этом наиболее заметными эффектами антибиотиков являются:
дефекты формирования антителогенеза, снижение противовирусного иммунитета (особенно вируса гриппа, розового и отрубевидного лишая), снижение цитотоксической активности Т-лимфоцитов, угнетение фагоцитоза, дисбактериозы кишечника и мочевыводящих путей, отражающие дефицит местного иммунитета этих органов (Т.И.Гишина «Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах», http://galavit.ru/).
В связи с этим для восстановления иммунитета при местном, наружном и общесистемном применении антибиотиков и антимикотиков в предлагаемой фармацевтической композиции применяются иммуномодуляторы, в том числе тилорон, что расширяет диапазон применения данной композиции.
Нарушение микроциркуляций является одним из основных факторов патогенеза воспалительного процесса. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевый гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.
Применение трилона Б в предложенном препарате обеспечивает улучшение микроциркуляции в тканях раны, поскольку трилон Б снижает активность гистамина. Является водорастворимым антиоксидантом, трилон Б также уменьшает вторичный некроз тканей в окружности раны или очага поражения при применении его в предложенном препарате («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.179-185). Кроме того, трилон Б обладает консервирующим действием.
Янтарная кислота (или ее соли, например сукцинат) является антиоксидантом, нормализует содержание гистамина и серотонина в организме, повышает микроциркуляцию в органах и тканях (А.И.Федин «Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии. www.medmoskva.ru/news/Out.aspx?Item=19107). При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее работы обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты.
Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Это обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия янтарной кислоты и ее солей. Кроме того, янтарная кислота обладает и такими эффектами, как актопротекторный и противовирусный (С.В.Оболенский «Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний», www.critical.ru/consult/pages/reamberin.htm).
Эмоксипин - антиоксидант, является ингибитором свободно-радикальных процессов, обладает мембраностабилизирующим действием, улучшает процессы метаболизма и повышает устойчивость клеток в условиях гипоксии (антигипоксическая, антипротекторная, антиагрегационная активность).
Одной из главных задач лечения гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой оболочки является проблема подавления болевого синдрома.
Для решения этой задачи в предложенном препарате в качестве целевой добавки использован анастетик из ряда: лидокаин, тримекаин, сохраняющий свою активность в кислой среде, которой характеризуется гнойная рана, пиромекаин, анестезин, дибукаин, хиноксикаин (производное хинолина), обладающий бактериальной и антиоксидантной активностью. Лидокаин, тримекаин и пиромекаин наиболее перспективны в составе предлагаемого препарата на гидрофильной основе.
Для предлагаемого препарата на липофильной основе использованы анестезин (бензокаин) и дибукаин.
Предложенный препарат на основе тилорона содержит стимулятор репаративных процессов (метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, катапол или их смесь) для обеспечения заживления ран.
Метилурацил, являясь производным пиримидина, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Вещество не оказывает местного раздражающего действия, ускоряет процессы клеточной регенерации, сокращая сроки заживления ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты, оказывает противовоспалительное действие, стимулирует эритро- и лейкопоэз.
Ацемин ускоряет регенерацию тканей и процессы эпителизации. Он применяется для лечения длительно незаживающих ран и ожогов.
Этаден стимулирует репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях, активируя метаболизм нуклеиновых кислот, показан для лечения термических и лучевых поражений кожи, слизистой оболочки прямой кишки, длительно незаживающих гранулирующих ран и т.д.
Солкосерил - экстракт крови крупного рогатого скота, освобожденный от протеинов и не обладающий антигенной активностью. Вещество ускоряет рост грануляций и эпителизацию ран, улучшает обменные процессы в тканях («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.179-187, 191-196).
Катапол стимулирует регенерацию тканей. Кроме того, он обладает противовоспалительным, противоожоговым и антисептическим действием (http://www.recipe.ru/docs/ls/index.php?filter=bysearch&filter_param=Катапол&action=descr-drug-table&drugid=5777).
Пантотеновая кислота в виде кальция пантотената (витамина В5) является ранозаживляющим средством. Применяется для лечения ожогов и вяло заживающих ран. Пантотеновая кислота, как составляющая кофермента А, играет ключевую роль в метаболизме углеводов, белков и жиров, поэтому важна для поддержания и восстановления всех клеток тканей. Она вовлечена в реакции, которые обеспечивают энергией клетки, а также принимает участие в синтезе жизненно необходимых соединений, таких как стеролы (например, холестерин), гормоны (например, гормоны роста, стресса и половые гормоны), нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин), фосфолипиды (компоненты клеточных мембран), порфирин (компонент гемоглобина), антител, а также принимает участие в метаболизме лекарств («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_panto.htm).
Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит биогенные элементы.
Цинк является компонентом более чем 200 ферментов (www.osteoform.ru/products/calc.htm). Он обеспечивает перенос двуокиси углерода, стабильность биологических мембран, способствует заживлению ран (http://vitamini.solvay-pharma.ru/elements/article.aspx?id=1816). Цинк принимает участие в процессах деления и дифференцировки клеток, формировании Т-клеточного иммунитета, функционировании многих ферментов, инсулина поджелудочной железы, антиоксидантного фермента - супероксиддисмутазы, полового гормона дигидрокортикостерона, играет важную роль в процессах регенерации кожи, роста волос, ногтей, секреции сальных желез. Он способствует всасыванию витамина Е и поддержанию нормальной концентрации этого витамина в крови.
Цинк укрепляет иммунную систему организма, способствует заживлению ран, поскольку играет важную роль в синтезе белков (www.microelements.ru/Zn). Недостаточная концентрация цинка в организме ведет к нарушению функции иммунной системы. При дефиците цинка происходит накопление токсичных металлов, плохо заживают раны, развиваются кожные болезни. Добавки цинка стимулируют выработку белых кровяных клеток - одного из противоопухолевых компонентов иммунной системы и поддерживают общую активность Т-лимфоцитов и естественных противоопухолевых клеток (натуральных киллеров) (//mirzdorovia.com.ua/spravka2.php).
Марганец - необходимый элемент для защиты клеток организма. Он требуется для заживления ран. Усвоению марганца способствуют цинк и витамин С. (//mirzdorovia,com.ua/spravka2.php). Марганец препятствует свободно-радикальному окислению, обеспечивает стабильность структуры клеточных мембран; обеспечивает развитие соединительной ткани; участвует в регуляции обмена витаминов С, Е, группы В. Кожными проявлениями дефицита марганца являются нарушения пигментации кожи, появление мелкой чешуйчатой сыпи, витилиго, задержка роста ногтей и волос. Его дефицит приводит также к расстройству иммунитета, аллергическим реакциям, (www.microelements.ru/Mn).
Вид лекарственной формы фармацевтического препарата из предлагаемой композиции зависит от массовой концентрации используемых целевых добавок в смеси, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения целевой добавки в виде основы с другими целевыми добавками, входящими в состав предлагаемой фармацевтической композиции. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси, лекарственная форма предлагаемого фармацевтического препарата местного, наружного и резорбтивного действия может быть раствором, суспензией, эмульсией, линиментом, гелем, кремом, мазью или суппозиторием.
Вид лекарственных форм предлагаемой фармацевтической композиции расширяет область применения активного вещества тилорона, а именно комплексное применение (накожное и общесистемное, местное и общесистемное).
Основы, которые использованы с тилороном в предлагаемой фармацевтической композиции, разделены на три группы: гидрофильные, липофильные и дифильные.
Гидрофильные основы, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например, ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например, проксанол-268, поливинилпирролидон, например, поливинилпирролидон 8000±200 или поливинилпирролидон 12600±2700, желатин и др.
Липофильные (гидрофобные) основы содержат вазелин, ланолин, спермацет, гидрогенезированные растительные масла, воски и др.
Дифильные основы кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски, сплавы гидрофильных веществ с гидрофобными и др. Эти основы, как правило, представляют собой эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода.
Жидкие лекарственные формы (растворы, суспензии, эмульсии, линименты) и мягкие лекарственные формы (мази, кремы, гели) предлагаемой фармацевтической композиции выполнены в зависимости от целевых добавок предпочтительно на гидрофильной или дифильной основе.
Суппозитории из предлагаемой фармацевтической композиции в зависимости от целевых добавок выполнены на гидрофильной, липофильной (гидрофобной) или дифильной основе.
Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, обладающих сорбционными свойствами, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды - ПЭО (синоним-полиэтилен-гликоли - ПЭГ) (например, ПЭО-1500, ПЭО-2000; ПЭО-4000; ПЭО-6000), проксанолы (например, проксанол-268), поливинилпирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой - 12600±2700 или 8000±2000), или других веществ, обладающих сорбционными свойствами (например, альгиновая кислота или ее соли альгинат кальция или магния, полимеры акриловой кислоты, например, ареспол), усиливает транспорт токсических продуктов обмена из очага подкожного поражения или глубины раны к поверхности кожи.
С использованием тилорона, мягкой гидрофильной основы, состоящей из низкомолекулярного гидрофильного растворителя и гидрофильного загустителя-сорбента и при необходимости других целевых добавок, изготавливают мягкие формы для местного и наружного применения: мази, кремы, гели, обладающие высокой проникающей и сорбционной способностью.
Способность ПЭО обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.
Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидрирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, провоспалительные цитокины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране или подкожном очаге поражения дегидрирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, но и на содержащиеся в ране или очаге поражения микробные клетки.
Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению их биологической активности и в том числе устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств. Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков. Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ.
ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления. При этом при низкомолекулярной массе активного вещества (менее 100 килодальтон), каким является тилорон, ПЭО проводит его в системный кровоток через кожу или слизистую оболочку, что обеспечивает резорбтивное действие активных веществ при накожном или местном применении.
Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мягких лекарственных формах и формируемых мягких лекарственных формах.
На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, нетоксичен.
Он имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость, разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, рН 20% водной суспензии - 4,0-8,0. Химический состав: ПЭО-1500 - 3,5%; воды дистиллированной - 96%; консерванта (бензоат натрия) - 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg.ru/news/Out.aspx?tem=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, А61К 7/48, 1997.09.10).
Кремнеорганический глицерогидрогель - мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении. Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, кожные, костные, способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение. Благодаря тому, что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.ru/gazetanu/2007/04/null/wvmnu_р3_11_042007.htm).
С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. «Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности», автореферат диссертации, www.vita.chel.su/files/docs/diss/bojakovskii.doc.
Для изготовления основ в качестве ингредиентов могут быть использованы димексид, поливинилпирролидон и гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия, эмульсия перфторорганических соединений.
Димексид - 30% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Он оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие, обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны («Теория и практика местного лечения гнойных ран» Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.172-174).
Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами, является основой дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).
Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противо-восполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений.
Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61К 9/06, 2002.12.27).
Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия - полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях начиная от 0,01 до 0,5%.
Известно, что перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами, типа перфторан, использовались при комплексном лечении ран и раневой инфекции (Крылов Н.Л. и др. «Гемосорбция и инфузия перфторана в комплексном лечении ран и раневой инфекции». Проблемы интенсивной терапии в клинике. Тезисы научной конференции. 12-13 декабря 1985 г. - М.: БИ, 1985 г. - стр.12-13). Экспериментальные исследования показали, что перфторуглеродные соединения обладают мембранным действием и оказывают стимулирующее влияние на метаболические процессы живой клетки (активируют окислительно-восстановительные, гидролитические реакции, синтез нуклеиновых кислот, белков, липидов и др.).
Контакт перфторуглеродов с поврежденными клетками приводит к быстрой детоксикации, подавлению воспалительной реакции и активной пролиферации эпидермальных клеток. Получен положительный эффект при накожном применении перфторуглеродных соединений при лечении больных атопическим дерматитом, экземой, трофичесими язвами, герпесом, акне, пиодермией. Характерным свойством перфторуглеродов является их противозудное действие, не уступающее гормональным препаратам (Умеров Ж.Г., Филиппов Е.А. «Перфторуглеродные соединения - перспективные противовоспалительные средства для лечения кожных болезней». IX Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Алма-Ата, 23-27 сентября 1991 г. Тезисы докладов. - М., 1991, стр.354).
Перфторуглероды с газотранспортными свойствами стимулируют ранозаживление и/или улучшают обмен веществ в покровных тканях, что связано с их влиянием на газообмен прилежащих тканей, поскольку раневое поражение сопровождается нарастающей гипоксией клеток тканей и усиливающимся ацидозом (патент RU №2033163, А61К 33/16, 1995.04.20). Известны перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами (патент RU №2088217, А61К 9/10, 1997.08.27) со сроком хранения не менее одного года. К таким эмульсиям относятся, например, перфтор-[1-(4-метилциклогесил)пиперидин], стабилизированный проксанолом 268, или перфтор [1-(4-метилциклогесил)пиперидин], стабилизированный лецитином. Эти эмульсии хорошо смешиваются с водой.
Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии, линименты), увеличивают проницаемость кожи, эффективно транспортируя активное вещество - тилорон, а также целевые добавки в область гнойно-деструктивного поражения, а также через транэпидермальный барьер в системный кровоток.
Наиболее предпочтительной для наружного применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению. Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении, помимо эффективной транспортировки активных веществ и целевых добавок в область гнойно-деструктивного поражения, могут абсорбировать значительное количество экссудата и выводить его на поверхность кожи или слизистой оболочки.
Гидрофильные кремы приготавливаются на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров.
Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают через транэпидермальный барьер и в глубину раны. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.
Гидрофильные гели (гидрогели) готовят на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях.
Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают таким дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается.
Под слоем геля влага не испаряется, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество и целевые добавки, содержащиеся в слое гидрофильного геля на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундируют через транэпидермальный барьер к очагу поражения. Гели целесообразно применять на стадии заживления, когда уже нет необходимости в отводе из очага поражения токсических продуктов гнойно-деструктивного поражения.
Суппозитории - твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, применяемые для введения в полости тела. Различают суппозитории общего и локального (местного) действия. Суппозитории общего действия рассчитаны на быстрое всасывание действующих ингредиентов в кровь. Суппозитории местного или преимущественно местного действия применяются главным образом с целью местного воздействия лекарственного вещества.
Суппозитории, приготовленные на основах, не растворяющихся в секретах слизистых оболочек, должны плавиться при температуре не выше +37°С, причем необходимо, чтобы плавление их происходило в коротком интервале температур (1-2°С). Для суппозиториев определяют время их полной деформации, которое должно быть не менее 3 мин и не более 15 мин. Время растворения суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, не должно превышать 1 ч (определяется в воде).
Предлагаемая фармацевтическая композиция с тилороном в виде суппозиториев обладает комплексным, то есть как местным (локальным), так и общесистемным действием, поскольку тилорон сначала воздействует на слизистую прямой кишки, а затем через нее проникает в системный кровоток через венозную и лимфатические системы малого таза, минуя печень. При этом в зависимости от вида целевых добавок в предлагаемой фармацевтической композиции местное, резорбтивное или комплексное действие препарата на основе данной композиции, содержащей тилорон, может усиливаться.
Масса ректальных суппозиториев - от 1 г до 4 г. Масса ректальных суппозиториев для детей - от 0,5 г до 1,5 г. Масса вагинальных суппозиториев - от 1,5 г до 6 г.
В качестве липофильных основ для изготовления суппозиториев используется масло какао, сплавы масла какао с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенезированных жиров с воском, твердым парафином и другие вещества, разрешенные для медицинского применения.
В качестве гидрофильных основ используют желатино-глицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов с различными молекулярными массами и другие вещества, разрешенные для медицинского применения.
При изготовлении суппозиториев могут применяться в качестве ингредиентов основ бутилокситолуол, бутилоксианизол, лимонная кислота, эмульгатор №1, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2, твин-80, спирты шерстного воска, аэросил и другие вспомогательные вещества, разрешенные для медицинского применения (ГФ XI, вып.2, стр.151-152).
Суппозитории из предлагаемой фармацевтической композиции с тилороном могут быть изготовлены на гидрофильной основе. Применение такой основы целесообразно в случае растворимых в воде целевых добавок и/или пролонгированном выделении активных веществ из суппозитория.
К этой группе относятся желатино-глицериновые, мыльно-глицериновые и полиэтиленоксидные (ПЭО) основы. Характерная особенность таких основ
- хорошая растворимость в воде.
Недостатки желатинно-глицериновой основы:
- малая механическая прочность, недостаточная твердость, поэтому суппозитории готовят только методом выливания и только вагинальные;
- быстро высыхают, поэтому нельзя готовить впрок;
- подвергается микробной порче, плесневеет;
- несовместима с дубильными веществами, кислотами, щелочами, солями тяжелых металлов.
Для обеспечения достаточной упругости основы при температуре человеческого тела основа должна содержать свыше 10% желатина и 60% глицерина.
Состав основы по ГФ X: желатин - 1 ч., вода - 2 ч., глицерин - 5 ч.
Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном или вагинальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие. Наиболее оптимальный состав: 60% ПЭО-6000, 20% ПЭО-4000 и 20% ПЭО-1500.
Положительные свойства суппозитарных основ из полиэтиленоксидов:
- термостабильны;
- устойчивы к изменению рН среды;
- не образуют полиморфных модификаций;
- имеют длительный срок хранения, устойчивы при хранении;
- простота изготовления, процесс изготовления легко автоматизировать;
- дешевизна изготовления;
- не подвергаются воздействию микроорганизмов, не нуждаются в консервантах;
- химически устойчивы;
- легко смешиваются с водой и с выделениями слизистых оболочек;
- технологичны (суппозитории из них можно изготавливать как методом плавления, так и прессования);
- растворимы в воде и этаноле, не смешиваются с углеводородами, жирами.
Недостатки суппозитарных основ из полиэтиленоксидов:
- гигроскопичность;
- обезвоживают и прижигают слизистую оболочку (антифизиологический экзосмос), данный недостаток устраняется погружением суппозиториев перед применением в теплую воду;
- скорость всасывания веществ из этих основ более медленная по сравнению с другими гидрофильными основами (но это удобно для обеспечения пролонгированного действия препарата);
- несовместимы с рядом лекарственных веществ: фенолами, резорцином, танином, йодидами, бромидами, салицилатами, многими антибиотиками и сульфаниламидами, солями тяжелых металлов, серебра и др.;
- медленно и не полностью растворяются, иногда вытекают.
К гидрофобным основам относятся жиры и жироподобные вещества, плавящиеся при температуре тела, природного и полусинтетического происхождения.
В предложенной композиции использована наиболее известная липофильная основа - масло какао, относящееся к твердым растительным жирам и представляющим собой триглицериды высших жирных кислот: пальмитиновой, олеиновой, лауриновой, стеариновой, арахиновой.
Положительные свойства масла какао как основы:
- хорошо высвобождает включенные в него лекарственные вещества;
- резко выраженная температура плавления 31-36°С;
- хорошая пластичность (можно готовить суппозитории тремя методами);
- хорошо смешивается с различными лекарственными веществами.
Недостатки масла какао как основы:
- при хранении прогоркает (из-за наличия большого количества ненасыщенных кислот);
- невысокая эмульгирующая способность (до 4 капель жидкости на 1 г масла);
- трудно инкорпорирует воду (водные растворы);
- склонность к полиморфизму (переход к модификации с низкой температурой плавления от 23 до 24°С и низкой температурой застывания 17-18°С), что затрудняет формирование и введение суппозиториев;
- при введении ряда лекарственных веществ (хлоралгидрат, камфора) понижается температура плавления суппозиториев (для повышения температуры добавляют воск 4%, спермацет до 25%).
В предложенной композиции кроме масла какао использованы следующие основы, не имеющие его недостатков.
Липофильная основа ГХМ 5Т - сплав гидрированного масла хлопкового с 4-5% эмульгатора Т-2, по структурно-механическим свойствам не уступает маслу какао и лишена некоторых его недостатков. Температура плавления - 36,6-37°С и температура затвердевания - 29-30°С. Имеет высокую вязкость при температуре плавления. Легко инкорпорирует водные растворы и усиливает всасывание лекарственных веществ.
Суппозитории из этой основы можно изготавливать как методом выливания, так и методом выкатывания.
Липофильная основа ГАМ-3Т - сплав гидрированного арахисового масла с 3% эмульгатора Т-2. Эта основа эмульгирует достаточно большое количество воды и водных растворов лекарственных веществ, совместима с веществами различной физико-химической природы, высвобождение лекарственных веществ из нее выше, чем из масла какао. Основа химически индифферентна.
Липофильная основа витепсол - имеет различные модификации и представляет собой смесь триглицеридов естественных насыщенных жирных кислот C12-С18 (главным образом, лауриновой). Выпускаются группы основ Н, W, S, Е, отличающиеся физико-химическими свойствами. Температура плавления в зависимости от марки находится в диапазоне 33-41°С. Так, витепсол Н-15, W-35 (ВТУ №3-95) имеет температуру плавления 33,5-35,5°С. Эти основы после плавления быстро затвердевают, хорошо эмульгируют водные растворы, не подвергаются полиморфным превращениям, фармакологически индифферентны. Недостатком является хрупкость, ломкость готовых суппозиториев. Витепсол используется для приготовления суппозиториев методом выливания.
Кроме того, известны следующие гидрофобные основы, которые могут быть использованы в предлагаемой композиции.
Липофильная основа суппорин-М - сплав гидрогенизированных растительных масел с эмульгаторами. Состоит из 95% масла хлопкового гидрогенизированного и 5% эмульгатора Т-2. Температура плавления - 34-36°С. Основа легко плавится, химически индифферентна, нетоксична, хорошо высвобождает лекарственные вещества, легко формируется, не раздражает прямую кишку
Липофильная основа имхаузен (эстаринум) - смесь триглицеридов лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, эмульгатором является моноглицериновый эфир лауриновой кислоты. Выпускают основы типа А, В, С, D, Е, Т в зависимости от состава и физико-химических свойств, температура плавления - от 29 до 50°С. Более ломкая, чем масло какао, меньше прогоркает, чем натуральные жиры, не образует полиморфных модификаций, хорошо эмульгирует водные растворы, быстро затвердевает
Липофильная основа из коричника японского - жир коричника японского (температура плавления 34-35,5°С), масла из плодов камфорного и ложнокамфорного лавров.
Липофильная основа новата - твердые моно-, ди- и триглицериды насыщенных жирных кислот С11-С17, в зависимости от марки температура плавления находится в диапазоне 31-40°С. Так, новата РК имеет температуру плавления - 31-35,5°С, новата PKS-37 - 36-37,5°С, новата PKS - 38-40°С.
Липофильная основа массупол - эфир лауриновой кислоты с небольшим количеством моноэфира стеариновой кислоты и глицерина, температура плавления - 34-35°С; температура затвердевания - 32,5°С.
Липофильная основа лазупол - смесь эфиров фталевой кислоты с высшими спиртами, например, цетиловым, температура плавления - 34-37°С.
Липофильные основы эстарам и суповайс - полусинтетические глицериды (твердые жиры), состоящие из смеси три-, ди- и моноглицеридов природных жирных кислот. В зависимости от марки температура плавления составляет от 32 до 42°С.
Липофильная основа эртикоат Н-340 - ее получают путем фракционирования и гидрогенизирования пальмоядрового и соевого масел, температура плавления 35-37°С.
Липофильная основа кува (кува-900), заменитель масла какао - фракционированный, гидрогенизированный, парафинированный растительный жир на нелауриновой основе из растительных масел (пальмового, соевого, хлопкового и масла земляного ореха), температура плавления - 38°С. Кува-500 имеет температуру плавления 35°С.
Липофильная основа ланоль - смесь эфиров фталиевой кислоты с высокомолекулярными спиртами кашалотового жира, температура плавления ланоля 36-37°С, температура затвердевания не ниже 32°С. По своим свойствам близка к маслу какао. В состав этой основы входят: 60-80% ланоля, 10-20% жира кулинарного (фритюрного) и 10-20% парафина, температура плавления 35,5-37,5°С. Основа используется для приготовления суппозиториев методом выливания при промышленном изготовлении ректальных и вагинальных лекарственных форм.
Липофильная основа ОАО «Нижфарм» - 30% масла какао, 49-60% гидрированного подсолнечного масла (жир кулинарный «фритюрный») и 10 - 21% парафина. Температура плавления - (38±2)°С.
Липофильные основы из твердого кондитерского жира - на пальмоядровой основе и на основе пластифицированного саломаса - типов А, В, С, Е, отличающихся содержанием эмульгаторов (тип А - без эмульгатора, тип В содержит до 5% эмульгатора Т-1, С - до 5% эмульгатора Т-2, тип Е - до 5% спиртов шерстного воска), температура плавления от 33 до 36°С. Твердый кондитерский жир тип А рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих липофильные лекарственные вещества (например, масла, масляные растворы), а также порошкообразные лекарственные вещества (содержание до 15%). Тип В применяется для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронерастворимые порошкообразные лекарственные вещества, а также жидкие экстракты.
Суппозиторные липофильные (гидрофобные) основы подбирают в зависимости от свойств вводимых лекарственных веществ. Основы с низкой температурой плавления предназначены в основном для изготовления суппозиториев с порошкообразными веществами, т.е. с риском седиментации веществ. Основы со средней температурой плавления предназначены для изготовления суппозиториев с лекарственными веществами, не изменяющими температуру плавления, основы с высокой температурой плавления - для суппозиториев с лекарственными веществами, понижающими температуру плавления.
Для жирорастворимых лекарственных веществ, которые уменьшают температуру плавления суппозиториев, рекомендуются основы новата и витепсол W-31. Для веществ с большой плотностью - основа эстаринум ВС. При необходимости введения в суппозиторий большого количества порошкообразных лекарственных веществ используется витепсол S-55, содержащий ПАВ. При несовместимости некоторых лекарственных веществ с суппозиторными основами используется основа эстаринум - 299.
Дифильные основы содержат гидрофильную и гидрофобные части, что делает возможным вводить в них как водо-, так и жирорастворимые лекарственные вещества, растворы; устранять ряд отрицательных свойств, присущих отдельным компонентам основы. Известны основы из ПЭО-400, ПЭО-1500 и ГХМ-5Т. В качестве связующего компонента использован твин-80. Для получения агрегатно-устойчивых композиций применяется аэросил. Известны композиции состава: ПЭО-1500 и ПЭО-400 (9:1) в качестве гидрофильной фазы, а в качестве гидрофобной фазы - жир твердый кондитерский, жир куриный, масло оливковое, соевое или кукурузное, эмульгаторы №1, Т-2.
Известны также дифильные основы, где в качестве гидрофильной фазы использовались вода 22-24% и глицерин 35-45%, в качестве липофильной фазы - кондитерский, кулинарный жиры, масло какао или витепсол 22-26%, а в качестве дифильного эмульгатора - желатин. Известные композиции стабильны, однородны, их температура плавления - 35,5±5,0°С. Такой жиро-желатиновый комплекс воспринимает как водорастворимые, так и жирорастворимые вещества на любой стадии образования комплекса, что позволяет вводить лекарственные вещества как в готовый комплекс, так и в отдельные его компоненты.
Двухслойные или двухсоставные суппозитории применяются в таких случаях, когда местное лечение необходимо сочетать с общесистемным действием на организм.
Оболочку изготавливают из основы с менее высокой температурой плавления, чем температура плавления основы стержня. В нее вводится активное вещество местного действия. В стержень вводится активное вещество резорбтивного действия. Например, для оболочки можно использовать в качестве липофильной основы гидрогенизат говяжьего жира с 10% пропиленгликольмоностеарата (температура плавления - 35,2°С), а для стержня к тому же гидрогенизату добавляют 3% эмульгатора Т-2. Это дает липофильную основу стержня с температурой плавления 36,2°С.
Для обеспечения разделения по времени начала действия активных веществ, входящих в состав двухслойных суппозиториев, в предлагаемом изобретении одно активное вещество помещается в оболочку двойного суппозитория, а другое - в стержень. При этом оболочка выполняется на липофильной основе, а стержень - на гидрофильной основе.
Ректальные капсулы представляют собой пустотелые липофильные или на иной основе капсулы заданных размеров, наполненные лекарственными веществами в виде порошка, раствора, эмульсии, мази и т.д. В качестве основы для ректальных капсул применяют масло какао и другие липофильные основы, желатин, глицериновые смеси, содержащие 64-70% желатина и 30-35% глицерина и т.д. В последнее время наибольшее распространение получили желатиновые ректальные капсулы.
Ректальные и вагинальные суппозитории и капсулы обеспечивают высокую скорость всасывания многих лекарственных веществ, которая в некоторых случаях может приравниваться к скорости поступления в общее кровообращение при инъекционном введении (превышает скорость при подкожном введении и приближается по скорости всасывания к внутривенному введению). Препараты ректального введения обеспечивают попадание лекарственных веществ непосредственно в общее кровообращение через венозную и лимфатические системы малого таза, минуя печень. Они снижают степень и частоту аллергизирующего действия препарата, уменьшают или устраняют побочные действие лекарственных веществ, обеспечивают независимость эффекта всасывания препарата от заполнения пищеварительного тракта. Ректальные препараты обеспечивают простое введение лекарственных веществ, имеющих неприятные органолептические свойства (тилорон - горький). Кроме того, ректальные формы в виде суппозиториев обеспечивают возможность совмещения в них ингредиентов с различными фармакологическими и физико-химическими свойствами, отсутствие опасности внесения инфекции, обеспечивают простоту и безболезненность введения препарата, не требуют специального инструментария и проводятся без нарушения кожного покрова.
Желатиновые капсулы для ректального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.
Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды слизистых оболочек (рН 7,3-7,6) желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабое воздействие на них достаточно для их разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев. Сухие ректальные капсулы не меняют консистенции в условиях их хранения при температуре 40-45°С.
Одним из недостатков желатиновых капсул является их чувствительность к влаге. Для преодоления этого недостатка капсулы изготавливают с использованием зеина вместо желатина или других пленкообразующих веществ, устойчивых к воздействию влаги. Также на желатиновые капсулы наносят покрытия, которые надежно защищают оболочки от действия влаги. К таким пленкообразователям относятся пара-аминобензоаты сахаров, аминопроизводные целлюлозы. Они улучшают стойкость желатиновых капсул к влаге.
Таким образом, производство ректальных и вагинальных средств в капсулах позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты, уменьшая таким образом себестоимость препаратов.
Тилорон в предлагаемой фармацевтической композиции восстанавливает местный иммунитет кожи и слизистых оболочек, что способствует более быстрому заживлению гнойно-деструктивных поражений, повышает резистентность организма к кожным заболеваниям и заболеваниям слизистой оболочки за счет подавления вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Кроме того, тилорон, проникая через кожу и слизистые оболочки, в том числе прямой кишки, в системный кровоток оказывает резорбтивное действие.
Антиоксидантные свойства тилорона также способствуют более быстрому заживлению за счет снижения некроза тканей.
Одновременное введение в одной композиции двух или нескольких индукторов интерферонов с разным временем начала индукции («ранние» и «поздние»), разными рефрактерными фазами каждого из них, а также воздействующих на разные клетки-мишени, позволяет преодолеть состояние рефрактерности, снизить период латентного действия предлагаемой фармацевтической композиции. Кроме того, под действием индуктора «раннего» интерферона (циклоферона, криданимода, трекрезана, рекомбинантных интерферонов или их природных аналогов, рекомбинантного интерлейкина-1b) в составе предлагаемой фармацевтической композиции происходит дополнительная стимуляция продукции эндогенных интерферонов индуктором «позднего» интерферона - тилороном, что обеспечивает синергический эффект их действия в предлагаемой фармацевтической композиции.
Применение тилорона и других иммуномодуляторов (циклоферон, криданимод, трекрезан, галавит, глутоксим, имунофан, полиоксидоний, рекомбинантные и природные интерфероны, рекомбинантные интерлейкины человека, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2) в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия, за счет воздействия на разные звенья иммунной системой и за счет разных механизмов действия.
Аскорбиновая кислота (витамин С) и токоферола ацетат (витамин Е) в составе предлагаемой фармацевтической композиции увеличивают противовирусную активность эндогенных интерферонов, индуцированных под действием модуляторов интерферона, усиливают их действие на Т- и В-лимфоциты, обеспечивая тем самым синергический эффект при совместном применении с индукторами интерферонов, в частности, с тилороном.
Консерванты, стабилизаторы, неиногенные детергенты обеспечивают длительное хранение фармацевтической композиции с сохранением ее активности в случае, если активные вещества композиции и ее целевые добавки, в том числе основа, подвержены деструкции или воздействию микроорганизмов. Неионогенные детергенты и солюбилизаторы обеспечивают растворение плохо растворимых веществ в основе.
Вещества, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, усиливают воздействие тилорона на заживление гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой оболочки. Так, антибиотики оказывают бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, в предлагаемом фармацевтическом препарате лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибиотикам, а также за счет своей протеолитической активности очищает очаги поражения от некротических масс, оказывая при этом иммуностимулирующее действие. Кроме того, лизоамидаза стимулирует репаративные процессы за счет стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани.
Применение в предлагаемой композиции трилона-Б, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, обеспечивает лизис грамотрицательных микроорганизмов. При этом, как вариант, в составе предлагаемой композиции предложены вещества как в виде монокомпонента, так и в виде смеси компонентов (ЭДТА, трилон Б, мираместин), каждый из которых имеет свой механизм лизиса грамотрицательных микроорганизмов, что значительно усиливает гибель их клеток.
Совместное применение антибиотиков, комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов с трилоном Б или ЭДТА или их смесью значительно усиливает антибактериальное действие предложенного препарата. Кроме того, вещество широкого спектра действия - трилон Б обеспечивает улучшение микроциркуляции в тканях очага поражения за счет снижения активности гистамина, а также, являясь водорастворимым антиоксидантом, уменьшает вторичный некроз тканей в окружности раны.
Применение антимикотиков в предлагаемой композиции совместно с тилороном обеспечивает комплексное воздействие предлагаемой фармацевтической композиции при грибковом поражении кожи.
Применение в предлагаемом препарате местноанестезирующего вещества, как монокомпонента, так и в виде смеси компонентов, значительно подавляет болевой синдром при лечении гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой оболочки. При этом применение местноанестезирующего вещества, обладающего антибактериальной и антиоксидантной активностью, например, хиноксикаина, усиливает лечебное действие предложенного фармацевтического средства.
Для обеспечения дополнительного стимулирования репаративных процессов в очаге гнойно-деструктивного поражения в предложенную фармацевтическую композицию дополнительно введено, как в виде монокомпонента, так и смеси компонентов с разным механизмом и спектром действия, вещество, выбранное из ряда: метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил, катапол.
Использование в предложенном препарате антиоксиданта, в частности, янтарной кислоты или ее соли, или трилона Б, или эмоксипина повышает микроциркуляцию в очаге поражения и купирует воспалительный процесс, а также оказывает резорбтивное действие.
Применение тилорона и других иммуномодуляторов в одной композиции с антибиотиками, или антимикотиками, или анальгетиками, или цитостатиками, или другими активными веществами, понижающими иммунитет организма, или их смесями обеспечивает уменьшение вероятности развития иммунодефицитных состояний или полностью устраняет их при применении этих веществ
Использование гидрофильной основы в предлагаемой фармацевтической композиции обеспечивает быструю доставку активного вещества и целевых добавок как к микробным клеткам, так и к клеткам ткани, что повышает терапевтическую активность предложенной фармацевтической композиции в виде жидкости и мягкой формы. Кроме того, дегидрирование гидрофильной основой клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию веществ, обладающих антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий. Это также повышает терапевтическую активность предлагаемой фармацевтической композиции.
Применение гидрофильной основы для жидкой и мягкой форм дополнительно улучшает микроциркуляцию в очаге поражения за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей очага поражения.
Гидрофильная основа на основе ПЭО, проксанолов, пропиленгликолей и т.п. обеспечивает отток гнойного экссудата из очага поражения и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наносится на поверхность очага поражения, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым очага поражения, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом. При этом она сохраняет свою однородность, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.
Растворение активного вещества и целевых добавок в полиэтиленоксидной гидрофильной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.
Использование предлагаемой фармацевтической композиции в виде суппозиториев и капсул для ректального применения усиливает мотивации больного к лечению в случае невозможности перорального применения препаратов (таблеток, капсул) с тилороном, например, при нарушении проходимости пищевода, некоторых заболеваниях ЖКТ, печени, нарушении процессов глотания, всасывания, при бессознательном состоянии пациента, плохой переносимости таблетированных форм препаратов, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении).
Применение биогенных элементов в предлагаемой фармацевтической композиции совместно с тилороном усиливает местный и общий иммунитет, способствует более быстрому заживлению гнойно-деструктивных поражений в организме.
Предлагаемую фармацевтическую композицию получают путем смешивания компонентов известными методами.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Фармацевтическая композиция в жидкой лекарственной форме.
Пример 1. Раствор для наружного и местного применения №1.
В 1 мл 5% раствора содержится
Компоненты г %
тилорон 0,05 5,0
циклоферон 0,06 6,0
миелопид 0,003 0,3
N-метилглюкамин 0,100 10,0
гентамицина сульфат 0,001 0,1
трилон Б 0,005 0,5
клотримазол 0,01 1,0
тримекаин 0,02 2,0
токоферола ацетат в водорастворимой форме 0,06 6,0
аскорбиновая кислота 0,02 2,0
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
поливинилпирролидон 8000±2000 0,06 6,0
вода очищенная 0,61093 61,093
Пример 2. Раствор для наружного и местного применения №2.
В 1 мл 0,005% раствора содержится
Компоненты г %
тилорон 0,00005 0,005
рекомбинантный интерлейкин-1b 0,000001 0,0001
сывороточный альбумин 0,00006 0,006
лактоза 0,003 0,3
эритромицин 0,125 12,5
мираместин 0,0001 0,01
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
вода очищенная 0,871719 87,1719
Пример 3. Раствор для наружного и местного применения №3.
В 1 мл 8,0% раствора содержится
Компоненты г %
тилорон 0,08 8,0
α-интерферон лейкоцитарный человеческий 50000 ME  
имунофан 0,05 5,0
лизоцим 0,01 1,0
эмоксипин 0,01 1,0
мираместин 0,0001 0,01
токоферола ацетат в водорастворимой форме 0,06 6,0
аскорбиновая кислота 0,04 4,0
ацетатный буфер до 1 мл до 100
Пример 4. Линимент №1.
В 1 мл 6,0% раствора содержится
Компоненты г %
тилорон 0,06 6,0
циклоферон 0,06 6,0
миелопид 0,003 0,03
эритромицин 0,15 15,0
катапол 0,001 0,1
1,2-пропиленгликоль 0,726 72,6
Пример 5. Линимент №2.
В 1 мл 8,0% линимента содержится
Компоненты г %
тилорон 0,08 8,0
β-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 МЕ  
твин-80 0,0001 0,01
окисленный глутатион 0,00003 0,003
галавит 0,05 5,0
лизоамидаза 0,02 2,0
трилон Б 0,001 0,1
тримекаин 0,02 2,0
янтарная кислота 0,005 0,5
токоферола ацетат в водорастворимой форме 0,06 6,0
аскорбиновая кислота 0,02 2,0
полиэтиленоксид-400 0,20 20
вода очищенная до 1 мл до 100%
Пример 6. Линимент №3.
В 1 мл 9,0% линимента содержится
Компоненты г %
тилорон 0,09 9,0
трекрезан 0,05 5,0
полиоксидоний 0,008 0,8
натриевая соль фузидиевой кислоты 0,02 2,0
циклопироксоламин 0,01 1,0
катапол 0,001 0,1
хиноксикаин 0,01 1,0
1,2-пропиленгликоль 0,6 60,0
вода очищенная 0,211 21,1
Пример 7. Суспензия для наружного и местного применения №1.
В 1 мл 10% суспензии содержится
Компоненты г %
тилорон 0,1 10,0
криданимод 0,25 25,0
имунофан 0,05 5,0
эритромицин 0,1 10,0
ЭДТА 0,002 0,2
метилурацил 0,01 1,0
лидокаин 0,01 1,0
янтарная кислота 0,005 0,5
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
полиэтиленоксид-400 0,1 10,0
вода очищенная 0,37293 37,293
Пример 8. Суспензия для наружного и местного применения №2.
В 1 мл 10% суспензии содержится
Компоненты г %
тилорон 0,1 10,0
трекрезан 0,1 10,0
галавит 0,05 5,0
гентамицина сульфат 0,005 0,5
клотримазол 0,01 1,0
трилон Б 0,001 0,1
ЭДТА 0,0002 0,02
тримекаин 0,03 3,0
1,2-пропиленгликоль 0,5 50,0
вода очищенная 0,2038 20,38
Пример 9. Суспензия для наружного и местного применения №3.
В 1 мл 10% суспензии содержится
Компоненты г %
тилорон 0,1 10,0
γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME  
лимонная кислота 0,001 0,1
твин-20 0,0001 0,01
глутоксим 0,03 3,0
лизоцим 0,01 1,0
солкосерил 0,004 0,4
нипагин 0,001 0,1
нипазол 0,003 0,3
трилон Б 0,0004 0,04
поливинилпирролидон 8000±2000 0,06 6,0
1,2-пропиленгликоль 0,6 60,0
вода очищенная до 1 мл до 100%
Пример 10. Эмульсия для наружного и местного применения №1.
В 1 мл 5% эмульсии содержится
Компоненты г %
тилорон 0,05 5,0
циклоферон 0,05 5,0
полиоксидоний 0,006 0,6
пантотенат кальция 0,05 5,0
пиромекаин 0,01 1,0
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
янтарная кислота 0,005 0,5
эмульсия перфторорганических соединений 0,2 20,0
вода очищенная 0,62893 62,893
Пример 11. Эмульсия для наружного и местного применения №2.
В 1 мл 3% эмульсии содержится
Компоненты г %
тилорон 0,03 3,0
γ-интерферон рекомбинаптный человеческий 50000 ME  
имунофан 0,05 5,0
гентамицина сульфат 0,001 0,1
этоний 0,005 0,5
трилон Б 0,0004 0,04
твин-80 0,005 0,5
мираместин 0,0001 0,01
масло косточковое 0,27 27,0
масло вазелиновое 0,27 27,0
парафин 0,09 9,0
воск 0,09 9,0
вода очищенная до 1 мл до 100%
Пример 12. Эмульсия для наружного и местного применения №3.
В 1 мл 2% эмульсии содержится
Компоненты г %
тилорон 0,02 2,0
криданимод 0,125 12,5
галавит 0,025 2,5
пантотенат кальция 0,05 5,0
пиромекаин 0,001 0,1
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
янтарная кислота 0,005 0,5
димексид 0,05 5,0
1,2-пропиленгликоль 0,2 20,0
глицерин 0,1 10,0
эмульсия перфторорганических соединений 0,3 30,0
вода очищенная 0,12393 12,393
Фармацевтическая композиция в мягкой лекарственной скорме.
Пример 13. Крем для наружного и местного применения №1.
В 1 г 3% крема содержится
Компоненты г %
тилорон 0,03 3,0
β-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME  
миелопид 0,004 0,4
солкосерил 0,005 0,5
производное метилцеллюлозы Na КМЦ 0,003 0,3
хлоргексидин 0,0001 0,01
бутилокситолуол 0,0001 0,01
диметилсульфоксид 0,1 10,0
токоферола ацетат 0,1 10,0
аскорбиновая кислота 0,02 2,0
бета-каротин 0,0006 0,06
твии-80 0,005 0,5
парафин 0,1065 10,65
масло какао до 1 г до 100%
Пример 14. Крем для наружного и местного применения №2.
В 1 г 5% крема содержится
Компоненты г %
тилорон 0,05 5,0
криданимод 0,05 5,0
имунофан 0,05 5,0
метилурацил 0,01 1,0
трилон Б 0,0005 0,05
вазелин 0,29 29,0
эмульгатор №1 0,42 42,0
гидратированный ланолин до 1 г 12,95
Пример 15. Крем для наружного и местного применения №3.
В 1 г 2% крема содержится
Компоненты г %
тилорон 0,02 2,0
циклоферон 0,05 5,0
лизоцим 0,01 1,0
метилурацил 0,01 1,0
лидокаин 0,01 1,0
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
янтарная кислота 0,005 0,5
эмульсия перфторорганических соединений 0,35 35,0
проксанол-268 0,18 18,0
вода очищенная 0,36493 36,493
Пример 16. Мазь для наружного и местного применения №1.
В 1 г 5% мази содержится
Компоненты г %
тилорон 0,05 5,0
α-интерферон рекомбинантный человеческий 4000000 ME  
β-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 МЕ  
γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME  
твин-80 0,0002 0,02
окисленный глутатион 0,00003 0,003
кислота лимонная одноводная 0,002 0,2
миелопид 0,008 0,8
лизоамидаза 0,02 2,0
трилон Б 0,0002 0,02
гиалуроновая кислота 0,025 2,5
проксанол-268 0,18 18,0
1,2-пропиленгликоль 0,40 40,0
полиэтиленоксид ПЭО-400 до 1 г до 100%
Пример 17. Мазь для наружного и местного применения №2.
В 1 г 3% мази содержится
Компоненты г %
тилорон 0,03 3,0
криданимод 0,125 12,5
глутоксим 0,005 0,5
эритромицин 0,1 10,0
метилурацил 0,04 4,0
тримекаин 0,03 3,0
полиэтиленоксид-1500 0,134 13,4
полиэтиленоксид-400 0,536 53,6
Пример 18. Мазь для наружного и местного применения №3.
В 1 г 2% мази содержится
Компоненты г %
тилорон 0,02 2,00
циклоферон 0,08 8,00
имунофан 0,025 2,50
фузидиевая кислота 0,02 2,00
хиноксикаин 0,01 1,00
ацемин 0,01 1,00
нипагин 0,0008 0,08
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00007 0,007
янтарная кислота 0,005 0,50
альгинат кальция 0,48 48,00
вода очищенная 0,34908 34,908
Пример 19. Мазь для наружного и местного применения №4.
В 1 г 5% мази содержится
Компоненты г %
тилорон 0,05 5,0
α-интерферон рекомбинантный человеческий 4000000 ME  
β-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME  
γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME  
лимонная кислота одноводная 0,002 0,2
имунофан 0,05 5,0
демекольцин 0,005 0,5
трилон Б 0,0002 0,02
проксанол-268 0,18 18,0
1,2-пропиленгликоль 0,4 40,0
полиэтиленоксид ПЭО-400 до 1 г до 100%
Пример 20. Гель для наружного и местного применения №1.
В 1 г 6% геля содержится
Компоненты г %
тилорон 0,06 6,0
циклоферон 0,1 10,0
полиоксидоний 0,008 0,8
индометацин 0,10 10,0
циклопироксоламин 0,01 1,0
гель полиэтиленоксида 1500 0,722 72,2
Пример 21. Гель для наружного и местного применения №2.
В 1 г 3% геля содержится
Компоненты г %
тилорон 0,03 3,0
криданимод 0,06 6,0
миелопид 0,001 0,1
трилон Б 0,0004 0,04
ЭДТА 0,0002 0,02
гентамицина сульфат 0,001 0,1
клотримазол 0,001 0,1
пиромекаин 0,001 0,1
нипагин 0,0001 0,01
полимер акриловой кислоты
(ареспол)		 0,015 1,5
полиэтиленоксид-400 0,15 15,0
глицерин 0,10 10,0
очищенная вода 0,6403 64,03
Пример 22. Гель для наружного и местного применения №3.
В 1 г 3% геля содержится
Компоненты г %
тилорон 0,03 3,0
α-интерферон рекомбинантный человеческий 500000 ME  
лизоцим 0,01 1,0
метилурацил 0,02 2,0
поливинилпирролидон 0,02 2,0
нипагин 0,002 0,2
трилон Б 0,0001 0,01
бутилокситолуол 0,0001 0,01
диметилсульфоксид 0,001 0,1
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
янтарная кислота 0,005 0,5
глицерогидрогель на основе глицератов кремния 0,5 50,0
вода очищенная до 1 г до 100%
Фармацевтическая композиция в виде суппозитория и капсулы для местного применения с локальным и общесистемным действием.
Пример 23.
В одном суппозитории на липофильной основе (общий вес - 3,0 г) содержится
Компоненты г %
тилорон 0,125 0,042
α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME  
γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME  
миелопид 0,005 0,00167
полиоксидоний 0,012 0,004
аскорбиновая кислота 0,015 0,005
эмоксипин 0,01 0,0033
нипазол 0,0015 0,0005
нипагин 0,0045 0,0015
хлоргексидин 0,001 0,00033
трамадол 0,10 0,033
масло какао до 3,0 г до 100%
Пример 24.
В одном суппозитории на гидрофильной основе (общий вес - 2,8 г) содержится
Компоненты г %
тилорон 0,125 4,46
α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME  
β-интерферон рекомбинантный человеческий 250000 ME  
γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME  
аскорбиновая кислота 0,015 0,54
токоферола ацетат 0,06 2,14
диклофенак 0,035 1,25
лецитин 0,055 1,96
глюкозамина гидрохлорид 0,35 12,5
поливиниловый спирт 0,002 0,071
этоний 0,005 0,179
бензалкония хлорид 0,0015 0,054
нипагин 0,003 0,107
полиэтиленоксид-1500 0,42 15,0
полиэтиленоксид-4000 0,42 15,0
полиэтиленоксид-6000 до 2,8 г до 100%
Пример 25.
В одном суппозитории на гидрофильной основе (общий вес - 1,5 г) содержится
Компоненты г %
тилорон 0,06 4,00
циклоферон 0,07 4,66
галавит 0,10 6,67
эритромицин 0,10 6,67
индометацин 0,06 4,0
нипазол 0,0015 0,10
глицерин 0,75 50,0
желатин 0,15 10,0
вода очищенная 0,2085 13,9
Пример 26.
В одном суппозитории на дифильной основе (общий вес - 3 г) содержится
Компоненты г %
тилорон 0,125 4,16
криданимод 0,125 4,16
имунофан 0,005 0,17
гентамицина сульфат 0,002 0,066
трилон Б 0,0005 0,017
напроксен 0,075 2,50
кофеин 0,05 1,70
салициламид 0,60 20,00
нипазол 0,0015 0,05
нипагин 0,0045 0,15
глицерин 0,90 30,00
желатин 0,16 5,33
витепсол 0,50 16,67
вода очищенная 0,4515 15,05
Пример 27.
В одном суппозитории на двухслойной основе (общий вес - 3,5 г) содержится
Компоненты г % от общего веса суппозитория
в гидрофильном стержне массой 1,325 г:
тилорон 0,125 3,57
полиэтиленоксид-1500 0,90 25,71
полиэтиленоксид-400 0,24 6,86
1,2-полиэтиленгликоль 0,06 г 1,71
в гидрофобной оболочке массой 2,175:
глутоксим 0,03 0,86
α-интерферон рекомбинантный человеческий 500000 ME  
окисленный глутатион 0,00035 0,01
анестезин 0,055 1,57
нипагин 0,004 0,11
Основа ГХМ-5Т до 2,175 г до 100%
Пример 28.
В одном суппозитории (общий вес - 3,0 г)
на двухслойной основе содержится
Компоненты г % от общего веса суппозитория
в гидрофильном стержне массой 1,0 г:
имунофан 0,1 3,33
нипагин 0,0045 0,15
полиэтиленоксид-1500 0,7 23,33
полиэтиленоксид-400 0,12 4,0
1,2-полиэтиленгликоль 0,0755 2,52
в гидрофильной оболочке массой 2,0 г:
тилорон 0,125 4,17
β-интерферон рекомбинантный человеческий 250000 ME  
лизоцим 0,05 1,67
токоферола ацетат 0,06 2,0
аскорбиновая кислота 0,015 0,5
эмоксипин 0,001 0,033
нипазол 0,0015 0,05
глицерин 1,09 36,33
желатин 0,218 7,27
вода очищенная до 2 г до 100%
Пример 29.
В одном суппозитории на двухслойной основе (общий вес - 2,5 г) содержится
Компоненты г % от общего веса суппозитория
в гидрофобном стержне весом 1,0 г
тилорон 0,125 5,0
α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME  
окисленный глутатион 0,0001 0,004
твин-80 0,0002 0,008
токоферола ацетат 0,1 4,0
аскорбиновая кислота 0,025 1,0
нипазол 0,0025 0,1
гиалуронат натрия 0,0125 0,5
основа ГХМ 5Т ДО 1 Г до 100%
в гидрофобной оболочке весом 1,5 г
интерлейкин-1-бета 0,0000005 0,00002
сывороточный альбумин 0,000025 0,001
лактоза 0,015 0,60
нипагин 0,0045 0,18
дибукаин 0,05 2,00
витепсол W-35 1,4304745 57,22
Температура плавления гидрофобного стержня - +36,6°С.
Температура плавления гидрофобной оболочки - +35,5°С.
Пример 30.
В одном суппозитории на двухслойной основе (общий вес - 2,5 г) содержится
Компоненты г % от общего веса суппозитория
в гидрофобном стержне весом 1,0 г:
тилорон 0,125 5,0
α-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 МЕ  
лизоцим 0,05 2,0
токоферола ацетат 0,06 2,4
аскорбиновая кислота 0,015 0,6
эмоксипин 0,001 0,04
нипазол 0,0015 0,06
основа ГХМ 3Т до 1 г до 100%
в гидрофильной оболочке весом 1,5 г:
рекомбинантный интерлейкин-2 0,001 0,04
додецилсульфат натрия 0,01 0,40
D-маннит 0.01 0,40
дитиотреитол 0,0008 0,032
альбумин 0,6 24,00
глицерин 0,5182 20,73
желатин 0,12 4,8
вода очищенная 0,24 9,6
Температура плавления гидрофобного стержня - +36,6°С
Пример 31.
В одном суппозитории на двухслойной основе (общий вес - 2,5 г) содержится
Компоненты г % от общего веса суппозитория
в гидрофобном стержне с tпл +36,6°С весом 1,0 г:
тилорон 0,125 5,0
α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 МЕ  
окисленный глутатион 0,00005 0,002
токоферола ацетат 0,1 4,0
аскорбиновая кислота 0,015 0,6
нипазол 0,0015 0,06
основа ГХМ 5Т до 1 г до 100%
в гидрофобной оболочке с tпл=+35,5°С, весом 1,5 г:
интерлейкин-1-бета 0,000001 0,00004
сывороточный альбумин 0,00006 0,0024
лактоза 0,006 0,24
нипагин 0,0045 0,18
витепсол W-35 1,489439 59,58
Пример 32.
В одном суппозитории на двухслойной основе (общий вес - 2,5 г) содержится
Компоненты г % от общего веса суппозитория
в гидрофобном стержне с tпл=+36,2°С весом 1,0 г:
сарколизин 0,04 1,6
нипагин 0,0045 0,18
гидрогенизат говяжьего жира 0,82 32,8
пропиленгликольмоностерат 0,1355 5,42
в гидрофобной оболочке с tпл=+35,2°C весом 1,5 г:
тилорон 0,125 5,0
α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME  
γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME  
лизоцим 0,05 2,0
токоферола ацетат 0,06 2,4
аскорбиновая кислота 0,015 0,6
эмоксипин 0,001 0,04
нипазол 0,0015 0,06
пропиленгликольмоностерат 0,174 6,96
эмульгатор Т-2 0,052 2,08
гидрогенизат говяжьего жира до 2 г до 100%
Пример 33.
В одном суппозитории на двухслойной основе (общий вес - 2,5 г) содержится
Компоненты г % от общего веса суппозитория
в гидрофобном стержне с tпл=+36,2°С весом 1,0 г:
тиофосфамид 0,01 0,4
нипагин 0,0045 0,18
гидрогенизат говяжьего жира 0,82 32,8
пропиленгликольмоностерат 0,1655 6,62
в гидрофобной оболочке с tпл +35,2°С, весом 1,5 г
тилорон 0,250 10,0
α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME  
β-интерферон рекомбинантный человеческий 250000 ME  
γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME  
лизоцим 0,05 2,0
токоферола ацетат 0,06 2,4
аскорбиновая кислота 0,015 0,6
эмоксипин 0,001 0,04
нипазол 0,0015 0,06
пропиленгликольмоностерат 0,174 6,96
эмульгатор Т-2 0,052 2,08
гидрогенизат говяжьего жира до 1,5 до 100%
Пример 34.
В одном суппозитории на двухслойной основе (общий вес - 2,5 г) содержится
Компоненты г % от общего веса суппозитория
в гидрофильном стержне весом 1,0 г:
имунофан 0,1 4,0
демекольцин 0,002 0,08
нипагин 0,0045 0,18
полиэтиленоксид-1500 0,700 28,0
полиэтиленоксид-400 0,120 4,8
1,2-полиэтиленгликоль 0,0735 2,94
в гидрофильной оболочке, весом 1,5 г
тилорон 0,125 5,0
полиоксидоний 0,008 0,32
сарколизин 0,04 1,6
глицерин 0,839 33,56
желатин 0,166 6,64
вода очищенная 0,332 12,88
Пример 35.
В одной капсуле для ректального применения содержится:
Компоненты г %
тилорон 0,125 8,33
γ-интерферон рекомбинантный человеческий 10000 ME  
эйконол 0,2 13,33
трилон Б 0,0006 0,04
твин-80 0,01 0,66
масло косточковое 0,27 18,00
масло вазелиновое 0,27 18,00
парафин 0,09 6,00
воск 0,09 6,00
вода очищенная до 1,5 мл до 100%
Пример 36. Влияние предлагаемой композиции на лечение гнойно-деструктивных поражений кожи проверяли на следующей модели. У первой, второй и третьей экспериментальной группы, в каждую из которых входило по 10 особей беспородных крыс, путем перерезки седалищного нерва вызывались образования трофических язв. Язвы возникали через 10-15 дней.
Первой группе ежедневно на поверхность раны в течение 10 дней наносили 2% мазь №3 с тилороном на гидрофильной основе, содержащую также циклоферон и имунофан (композиция из примера 18 заявки) с целевыми добавками.
Второй группе ежедневно на поверхность язвы в течение 15 дней наносили 2% мазь на гидрофильной основе с тилороном без целевых добавок.
Третьей группе ежедневно на поверхность раны наносили масло шиповника во второй стадии заживления язв. Предварительно в течение первых 7-9 дней язвы обрабатывали с целью их очищения однопроцентным раствором диоксидина.
При лечении крыс из первой группы (опытной) длительность заживления язв составляла 7-9 дней.
При лечении крыс из второй группы (опытной) длительность заживления язв составила 17-19 дней.
При лечении крыс из третьей группы (контрольной) длительность заживления язв составляла 28-30 дней.
Результаты исследований показали, что предлагаемая фармацевтическая композиция (первая группа) не проявляла местнораздражающего и пирогенного действия. Кроме того, данная фармацевтическая композиция положительно влияла на процессы регенерации (начало эпителизации наблюдалось в первой группе на 3-4 сутки с начала лечения, во второй группе - на 10-12 сутки, в третьей группе - на 12-14 сутки) и обладала анестезирующим эффектом. Продолжительность и выраженность беспокойства, вялость, снижение аппетита в первой группе были значительно менее выражены, чем во второй и третьей группах. Помимо этого, предложенная фармацевтическая композиция в первой опытной группе быстрее и эффективнее уменьшила гиперемию и отечность пораженного участка (на третьи сутки после начала лечения уменьшилась гиперемия и исчез отек) в сравнении со второй опытной группой (на пятые сутки) и третьей контрольной группой (на седьмые сутки), что говорит о более эффективной микроциркуляции под действием предлагаемой фармацевтической композиции в сравнении с фармацевтическими композициями, применяемыми во второй и третьей группах.
Испытания предложенной фармацевтической композиции показали, что заживление язв в опытной группе (первая группа) статистически значимо отличается от сроков заживления язв у животных второй опытной группы и контрольной группы. Это говорит о высокой терапевтической активности предлагаемой композиции, ускорении заживления гнойно-деструктивных поражений и улучшении микроциркуляции при ее наружном применении.
Для доказательства терапевтического эффекта тилорона в виде мягкой и жидкой формы при лечении системного заболевания при иммунодефицитном состоянии, сопровождающегося гнойно-деструктивным поражением слизистых оболочек, была выбрана модель герпетического поражения кожи и слизистых оболочек у мышей.
Пример 37. Для заражения слизистой оболочки использовали вирус герпеса типа 2 (ВПГ-2), вызывающий генитальный герпес.
Эксперимент проводили по лечебно-профилактической схеме. Через 60 сек после введения во влагалище мышей 8% линимента тилорона №2 (1-я группа животных) на гидрофильной основе с целевыми добавками (пример 5 из описания изобретения); 8% линимета тилорона (2-я группа животных) на гидрофильной основе без целевых добавок, проводили интравагинальное заражение животных вирусом ВПГ-2. В каждой группе место заражения дополнительно обрабатывали вышеуказанной лекарственной формой один раз в сутки в течение 2-х дней.
В первой группе защита от заражения составила 100%, во второй группе - 93%.
Поскольку герпетические поражения слизистых оболочек относятся к гнойно-деструктивным процессам с клинико-лабораторными признаками иммунной недостаточности, то данный пример указывает на эффективность предлагаемой фармацевтической композиции с тилороном при лечении системного заболевания.
Пример 38. Из мышей линии CD-1 массой около 25 г выделяли лимфоциты селезенки и лимфоциты периферической крови и индуцировали их раствором циклоферона с концентрацией 100 мг/кг, раствором тилорона с концентрацией 100 мг/кг и раствором, содержащим тилорон (100 мг/мл) и циклоферон (100 мг/мл). Посадочная концентрация лимфоцитов составляла 5×106кл/мл. Исследовали динамику накопления интерферона в культуральной жидкости лимфоцитов, выращенных на пластиковых панелях в присутствии СО2.
Таблица 2
Динамика накопления интерферона в культуральной жидкости В-лимфоцитов
  Титры интерферона, МЕ/мл
6 ч 12 ч 24 ч 48 ч 72 ч 96 ч 120 ч 144 ч
Циклоферон, 100 мг/кг 540 720 880 640 630 620 80 10
Тилорон, 100 мг/кг 15 45 60 85 650 250 120 40
Смесь тилорона и циклоферона (по 100 мг/кг) 590 830 1080 790 1420 1030 270 85
Таблица 3
Динамика накопления интерферона в культуральной жидкости Т-лимфоцитов
  Титры интерферона, МЕ/мл
6 ч 12 ч 24 ч 48 ч 72 ч 96 ч 120 ч 144 ч
Циклоферон, 100 мг/кг 10 10 60 140 45 35 10 10
Тилорон, 100 мг/кг 15 45 250 320 4560 3500 940 80
Смесь тилорона и циклоферона (по 100 мг/кг) 35 70 400 580 4890 3780 1060 130
Из приведенных в таблицах 2 и 3 данных видно, что эффект индукции интерферонов смесью, содержащей индукторы тилорон и циклоферон, превышает аддитивный эффект при применении циклоферона и тилорона по отдельности. Это доказывает синергичность действия композиции, содержащей в своем составе тилорон и циклоферон.
Кроме того, индукция интерферонов клетками крови под действием предлагаемой фармацевтической композиции, содержащей индуктор интерферона - тилорон или его смесь с другим индуктором интерферона - циклофероном, доказывает общесистемное действие этой композиции, поскольку индуцируемые интерфероны проникают во все органы и ткани организма, доступные для кровотока.
Пример 39. Определяли интерфероногенную активность тилорона, криданимода (натриевая соль акридонуксусной кислоты) и смеси криданимода с тилороном при действии в культуре клеток человека.
С этой целью лимфоциты периферической крови человека получали путем разделения лейкоцитарной массы донорской крови. Посадочная концентрация лимфоцитов составляла 2×106 кл/мл. Клетки выращивали в 24-луночных пластиковых панелях. Индукцию лимфоцитов осуществляли раствором криданимода (100 мг/мл), раствором тилорона (100 мг/мл) и раствором, содержащим смесь 100 мг/мл криданимода и 100 мг/мл тилорона. Интерферон в культуральной жидкости определяли титрованием на диплоидных человеческих клетках М-19. Тест-вирусом служил вирус везикулярного стоматита. Пробы интерферона нейтрализовали стандартными антисыворотками к α- и β-человеческому интерферону, контролем служили международные стандарты человеческого интерферона.
Таблица 4
Динамика накопления интерферона в культуре лейкоцитов человека
  Титры интерферона, МЕ/мл
1 ч 2 ч 4 ч 8 ч 12 ч 18 ч 24 ч 48 ч
Криданимод, 100 мг/кг 10 100 95 90 80 45 15 ≤5
Тилорон, 100 мг/кг 5 15 80 140 180 270 390 120
Смесь тилорона и криданимода (по 100 мг/кг) 20 135 215 280 320 380 435 130
Из приведенных в таблице 4 данных видно, что эффект индукции интерферонов смесью, содержащей индукторы тилорон и криданимод, превышает аддитивный эффект при применении тилорона и криданимода по отдельности. Это доказывает синергичность действия композиции, содержащей в своем составе тилорон и криданимод, что не было известно из уровня техники и не очевидно для специалиста.
Кроме того, из данных таблицы 4 видно, что тилорон и криданимод имеют разные латентные периоды действия при их раздельном применении. При их применении в одной композиции срок активного действия такой композиции увеличивается.
Кроме того, индукция интерферонов клетками крови под действием предлагаемой фармацевтической композиции, содержащей индуктор интерферона - тилорон или его смесь с другим индуктором интерферона - криданимодом, доказывает общесистемное действие этой композиции, поскольку индуцируемые интерфероны проникают во все органы и ткани организма, доступные для кровотока.
Пример 40. Определяли интерфероногенную активность смеси криданимода с тилороном, заложенной на хранение, при действии в культуре клеток человека в течение срока хранения (12 месяцев). С этой целью через определенные периоды времени определяли интерфероногенную активность смеси криданимода с тилороном, заложенной на хранение, при действии в культуре клеток человека согласно примеру 38 по максимальной индукции интерферона через 24 часа.
Таблица 5
Индукция интерферона в культуре лейкоцитов человека композицией, содержащей криданимод и тилорон, при ее длительном хранении
  Титры интерферона, МЕ/мл
0 2 месяца 4 месяца 6 месяцев 8 месяцев 12 месяцев
Композиция, содержащая криданимод и тилорон (по 100 мг/кг) 430 420 425 425 420 415
Из приведенных данных таблицы 5 видно, что в пределах статистического разброса интерфероногенная активность смеси тилорона с криданимодом сохраняется в течение длительного срока хранения (12 месяцев).
Пример 41. Биологическую активность мягкой формы в виде геля, содержащего тилорон и полиоксидоний, из примера 20 описания изобретения сравнивали с биологической активностью 6% геля тилорона без целевых добавок, оценивая их по фагоцитарной активности на монослойной культуре перитонеальных макрофагов мышей линии CD-1.
В первой группе животных (6 особей) на свежевыстриженную холку загривка мышей наносили гель из примера 20 описания в количестве около 50 мг/cм2 и втирали в течение 15-17 сек.
Во второй (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили 6% гель тилорона.
В третьей (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили 0,8% гель полиоксидония.
В четвертой (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили гель полиэтиленоксида 1500, являющийся основой композиции из примера 20 предлагаемого изобретения, а также 6% геля тилорона, 0,8% геля полиоксидония.
Исследование фагоцитоза макрофагов проводили через 6, 12, 24 и 48 часов после втирания соответствующих фармацевтических композиций и основ.
Макрофаги выделяли из перитонеальной полости мышей путем вымывания средой Хенкса и гепарином. Суспензию макрофагов высевали на покровное стекло, помещенное в бюкс. Инкубацию проводили в течение 1 ч при температуре 37°С. Для исследования фагоцитоза монослой отмывали от неприкрепившихся клеток и в качестве объекта фагоцитоза наносили 20 мкл суспензии опсонизированных эритроцитов барана (из расчета 20 эритроцитов на макрофаг). Монослой макрофагов далее инкубировали в течение 45 мин, отмывали, высушивали, готовили для микроскопического анализа. При увеличении посчитывали число перитонеальных макрофагов, поглотивших эритроциты барана.
Фагоцитарную активность (ФА) оценивали в процентах от общего числа макрофагов. Стимуляцию определяли по отношению показателей опытных групп животных к контролю (в процентах). В качестве контроля брали ФА основ соответствующих композиций. Результаты даны в таблице 6.
Таблица 6
Фагоцитостимулирующая активность предлагаемой фармацевтической композиции
№ Вещества Время определения фагоцитарной активности, час ФА,% Фагоцитостимулирующая активность,
Figure 00000001
1 Композиция из примера 20 6 16,9 135
12 29,2 203
24 67,5 359
48 55,3 341
2 6% гель тилорона 6 12,6 101
12 16,8 117
24 35,8 190
48 29,3 181
3 0,8% гель полиоксидония 6 12,4 99,2
12 16,5 115
24 26,2 139
48 22,1 136
4 Основа - гель полиэтиленоксида 1500 6 12,5  
12 14,4  
24 18,8  
48 16,2  
Из данных таблицы 6 видно, что фармацевтическая композиция, содержащая тилорон и полиоксидоний, имеет более высокую фагоцитостимулирующую активность, чем композиция, содержащая только тилорон или только полиоксидоний.
Пример 42. Определяли фагоцитостимулирующую активность предложенной фармацевтической композиции из примера 20 описания изобретения в течение срока ее хранения (12 месяцев).
С этой целью через определенные периоды времени определяли фагоцитостимулирующую активность указанной фармацевтической композиции согласно примеру 38 настоящего ответа по максимальной фагоцитостимулирующей активности через 24 часа.
Таблица 7
Фагоцитостимулирующая активность фармацевтической композиции, содержащей тилорон и полиоксидоний, при ее длительном хранении
  Фагоцитостимулирующая активность, %
0 2 месяца 4 месяца 6 месяцев 8 месяцев 12 месяцев
Фармацевтическая композиция из примера 20 описания 352 348 348 354 351 349
Из приведенных в таблице 7 данных видно, что в пределах статистического разброса фагоцитостимулирующая активность фармацевтической композиции, содержащей циклоферон и полиоксидоний (пример 20 описания) сохраняется в течение длительного срока хранения (12 месяцев).
Пример 43. Биологическую активность суспензии, содержащей тилорон и галавит, из примера 8 описания изобретения сравнивали с биологической активностью 10% суспензии тилорона и 5% суспензии галавита, оценивая их по фагоцитарной активности на монослойной культуре перитонеальных макрофагов мышей линии CD-1.
В первой группе животных (6 особей) на свежевыстриженную холку загривка мышей наносили суспензию из примера 8 описания в количестве около 50 мг/см2 и втирали в течение 10-12 сек.
Во второй (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили 10% суспензию тилорона.
В третьей (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили 5% суспензию галавита.
В четвертой (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили 1,2-пропиленгликоль, являющийся основой для 10% суспензии тилорона, а также для 5% суспензии галавита и суспензии из примера 8.
Исследование фагоцитоза макрофагов проводили через 6, 12, 24 и 48 часов после втирания соответствующих фармацевтических композиций и основ.
Макрофаги выделяли из перитонеальной полости мышей, как указано в вышеуказанном примере. Фагоцитарную активность (ФА) оценивали в процентах от общего числа макрофагов. Стимуляцию определяли по отношению показателей опытных групп животных к контролю (в процентах). В качестве контроля брали ФА основ соответствующих композиций.
Полученные результаты даны в таблице 8.
Таблица 8
Фагоцитостимулирующая активность предлагаемой фармацевтической композиции
№ Вещества Время определения фагоцитарной активности, час ФА,% Фагоцитостимулирующая активность,
Figure 00000001
1 Композиция из примера 8 6 14,5 131
12 18,2 147
24 54,8 431
48 39,6 314
2 10% суспензия тилорона 6 13,6 123
12 16,9 136
24 39,2 308
48 31,1 247
3 5% суспензия галавита 6 12,2 110
12 14,1 114
24 29,8 235
48 24,7 196
4 Основа- 1,2-пропиленгликоль 6 11,1  
12 12,4  
24 12,7  
48 12,6  
Из данных таблицы 8 видно, что фармацевтическая композиция, содержащая тилорон и галавит, имеет более высокую фагоцитостимулирующую активность, чем композиция, содержащая только тилорон или только галавит.
Применение тилорона и галавита в одной фармацевтической композиции не дает химического или физического взаимодействия между этими веществами, снижающими терапевтическую активность этих веществ в течение длительного срока хранения предлагаемой композиции
Пример 44. Определяли фагоцитостимулирующую активность предложенной фармацевтической композиции из примера 8 описания изобретения в течение срока хранения (12 месяцев). С этой целью через определенные периоды времени определяли фагоцитостимулирующую активность фармацевтической композиции, заложенной на хранение. Определение проводили согласно примеру 41 по максимальной фагоцитостимулирующей активности через 24 часа.
Таблица 9
Фагоцитостимулирующая активность фармацевтической композиции, содержащей тилорон и галавит, при ее длительном хранении
  Фагоцитостимулирующая активность, %
0 2 месяца 4 месяца 6 месяцев 8 месяцев 12 месяцев
Фармацевтическая композиция из примера 8 описания 422 433 429 427 430 426
Из приведенных в таблице 9 данных видно, что в пределах статистического разброса фагоцитостимулирующая активность фармацевтической композиции, содержащей тилорон и галавит (пример 8 описания), сохраняется в течение длительного срока хранения (12 месяцев).
Пример 45. Биологическую активность мази, содержащей тилорон и глутоксим, из примера 17 описания изобретения сравнивали с биологической активностью 3% мази с тилороном и 0,5% мази с глутоксимом, оценивая их по фагоцитарной активности на монослойной культуре перитонеальных макрофагов мышей линии CD-1.
В первой группе животных (6 особей) на свежевыстриженную холку загривка мышей наносили мазь из примера 17 описания в количестве около 50 мг/см2 и втирали в течение 15-20 сек.
Во второй (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили 3% мазь тилорона.
В третьей (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили 0,5% мазь глутоксима.
В четвертой контрольной группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили основу из ПЭО-1500 и ПЭО-400 при соотношении ПЭО-1500 - 20% и ПЭО-400 - 80%, являющейся основой для мази из примера 17, а также для 3% мази с тилороном и 0,5% мази с глутоксимом.
Исследование фагоцитоза макрофагов проводили через 6, 12, 24 и 48 часов после втирания соответствующих фармацевтических композиций и основ.
Макрофаги выделяли из перитонеальной полости мышей, как указано в примере 41. Фагоцитарную активность (ФА) оценивали в процентах от общего числа макрофагов. Стимуляцию определяли по отношению показателей опытных групп животных к контролю (в процентах). В качестве контроля брали ФА основ соответствующих композиций.
Полученные результаты даны в таблице 10.
Таблица 10
Фагоцитостимулирующая активность предлагаемой фармацевтической композиции
№ Вещества Время определения фагоцитарной активности, час ФА,% Фагоцитостимулирующая активность,
Figure 00000001
1 Композиция из примера 17 6 15,2 135
12 49,6 410
24 79,8 676
48 63,1 544
2 3% мазь с тилороном 6 12,2 108
12 16,1 133
24 27,5 233
48 24,2 209
3 0,5% мазь с глутоксимом 6 11,8 104
12 17,2 142
24 35,4 300
48 31,1 268
4 Основа
ПЭО-1500 - 20%
ПЭО-400 - 80%		 6 11,3  
12 12,1  
24 11,8  
48 11,6  
Данные таблицы 10 свидетельствуют о том, что фармацевтическая композиция, содержащая тилорон и глутоксим, имеет более высокую фагоцитостимулирующую активность, чем композиция, содержащая только тилорон или только глутоксим.
Пример 46. Биологическую активность мази, содержащей тилорон и глутоксим, из примера 17 описания изобретения сравнивали с биологической активностью 3% мази с тилороном, оценивая их по интерферониндуцирующей активности в экспериментах на крысах средней массой 250 г.
В первой группе животных (6 особей) на свежевыстриженную холку загривка крысам наносили мазь из примера 17 описания в количестве около 500 мг/см2 и втирали в течение 20-25 сек.
Во второй (контрольной) группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили 3% мазь с тилороном.
В третьей контрольной группе животных (6 особей) аналогичным образом наносили основу из ПЭО-1500 и ПЭО-400 (при соотношении ПЭО-1500 - 20% и ПЭО-400 - 80%, которая является основой и для мази из примера 17 и для 3% мази с тилороном.
Определение сывороточного интерферона проводили через 6, 12, 24 и 48 часов после втирания соответствующих фармацевтических композиций и основ.
Продукцию сывороточного интерферона у животных определяли в цитопатическом тесте на культуре клеток Л-68, используя в качестве тест-штамма вирус ЕМС.
Полученные результаты представлены в таблице 11.
Таблица 11
Интерферониндуцирующая активность мази из предлагаемой фармацевтической композиции в разные сроки после аппликации
№ Вещества, час Титры сывороточного интерферона, МЕ/мл
0 6 12 18 24 30
1 Композиция из примера 17 2-4 6-10 15-18 21-28 32 29-30
2 3% мазь с тилороном 2-4 4-8 12-16 18-20 28 27
3 Основа
ПЭО-1500 - 20%,
ПЭО-400 - 80%		 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4 2-4
Из данных таблицы 11 ясно, что фармацевтическая композиция, содержащая тилорон и глутоксим, имеет более высокую интерферониндуцирующую активность, чем композиция, содержащая только тилорон.
Пример 47. Определяли фагоцитостимулирующую активность предложенной фармацевтической композиции из примера 17 описания изобретения в течение срока хранения (12 месяцев). С этой целью через определенные периоды времени определяли фагоцитостимулирующую активность фармацевтической композиции, заложенной на хранение. Определение проводили согласно примеру 41 по максимальной фагоцито-стимулирующей активности через 24 часа.
Таблица 12
Фагоцитостимулирующая активность фармацевтической композиции, содержащей тилорон и глутоксим, при ее длительном хранении
  Фагоцитостимулирующая активность, %
0 2-й месяц 4-й месяц 6-й месяц 8-й месяц 12-й месяц
Фармацевтическая композиция из примера 17 описания 653 661 643 645 662 658
Из приведенных в таблице 12 данных видно, что в пределах статистического разброса фагоцитостимулирующая активность фармацевтической композиции, содержащей тилорон и глутоксим (пример 17 описания), сохраняется в течение длительного срока хранения (12 месяцев), что не было известно из уровня техники и не очевидно для специалиста.
Пример 48. Мазь с тилороном 2%.
В 1 г 2% мази содержится (г):
тилорон 0,020
имунофан 0,025
основа до 1 г
Пример 49. Мазь с тилороном 5%.
В 1 г 5% мази содержится:
тилорон 0,05 г
α-интерферон рекомбинантный 4000000 ME
основа до 1,00 г
Пример 50. Суппозитории с тилороном 0,125 г.
В суппозитории общим весом 2 г содержится (г):
тилорон 0,125
полиоксидоний 0,012
масло какао до 2,000
Пример 51. Суппозитории с тилороном 0,250 г.
В суппозитории общим весом 2,2 г содержится:
тилорон 0,250
диклофенак 0,035
основа ГХМ 5Т до 2,200
Пример 52. Суспензия для наружного и местного применения.
В 1 мл 25% суспензии содержится
Компоненты г %
тилорон 0,25 25,0
циклоферон 0,005 0,5
имунофан 0,05 5,0
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
полиэтиленоксид-400 0,10 10,0
вода очищенная 0,59493 59,493
Пример 53. Раствор для наружного и местного применения.
В 1 мл 0,1% раствора содержится
Компоненты г %
тилорон 0,001 0,1
рекомбинантный интерлейкин-1b 0,000001 0,0001
циклоферон 0,0000005 0,000005
цинка хлорид 0,00005 0,005
марганца ацетат 0,00002 0,002
сывороточный альбумин 0,00006 0,006
лактоза 0,003 0,3
вода очищенная 0,9958685 99,58685
Пример 54. Мазь для наружного и местного применения.
В 1 г 1% мази содержится
Компоненты г %
тилорон 0,01 1,0
циклоферон 0,02 2,0
индометацин 0,3 30,0
полиэтиленоксид-1500 0,134 13,4
полиэтиленоксид-400 0,536 53,6
Пример 55. Суппозитории.
В одном суппозитории на гидрофильной основе (общий вес 3,0 г) содержится:
Компоненты г %
тилорон 0,12 4,0
имунофан 0,12 4,0
демекольцин 0,00015 0,005
нипагин 0,0045 0,15
полиэтиленоксид-1500 2,20428 73,476
полиэтиленоксид-400 0,55107 18,369
Применение в одной фармацевтической композиции двух или более иммуномодуляторов, воздействующих на разные звенья иммунной системы организма, позволяет комплексно и более эффективно восстанавливать нарушения иммунитета при вторичном иммунодефиците, что усиливает эффективность предлагаемой композиции в сравнении с прототипом.
Сочетание различных иммуномодуляторов в одной фармацевтической композиции за счет их аддитивного и/или синергического действия позволяет одновременно подавлять рост опухолевых клеток; повышать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии, то есть усиливать действие цитостатиков, восстанавливать иммунитет после химиотерапии и лучевой терапии, восстанавливать иммунитет при местном, наружном и общесистемном применении антибиотиков и антимикотиков.
Использование предлагаемой фармацевтической композиции в виде суппозиториев и капсул для ректального применения усиливают мотивацию больного к лечению в случае невозможности перорального применения препаратов (таблеток, капсул) с тилороном.
Все это расширяет диапазон применения фармацевтической композиции с тилороном в комплексной терапии различных заболеваний.
Таким образом, в сравнении с прототипом предлагаемая фармацевтическая композиция на базе тилорона с вышеуказанными целевыми добавками имеет более широкую область применения, обеспечивает более высокую эффективность действия препаратов, комплексно воздействуя на организм при лечении различных иммунодефицитных состояний.
Предлагаемая фармацевтическая композиция на основе тилорона местного (локального) и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, обладающая иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием, может быть использована для промышленного серийного выпуска жидких и мягких лекарственных форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии, линименты, мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и капсул для ректального и вагинального применения.

Claims (16)

1. Фармацевтическая композиция местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, характеризующаяся тем, что она содержит тилорон, основу и, по крайней мере, одну целевую добавку при следующем содержании компонентов в композиции, мас.%:
тилорон 0,005-25,00 целевая добавка 0,000005-56,68 основа остальное,

при этом целевую добавку выбирают из ряда: иммуномодулятор, анальгетик, цитостатик или их смесь.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что иммуномодулятор, анальгетик, цитостатик она содержит в следующих количествах, мас.%:
иммуномодулятор 0,000005-25,0 анальгетик 0,033-30,00 цитостатик 0,005-1,68
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве иммуномодулятора она содержит вещества, выбранные из ряда: циклоферон, криданимод, трекрезан, полиоксидоний, глутоксим, галавит, имунофан, рекомбинантные α-, β-, γ-интерфероны или их природные аналоги, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2, миелопид, лизоцим.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве анальгетика она содержит вещества, выбранные из ряда: диклофенак, индометацин, трамадол, смесь диклофенака, глюкозамина гидрохлорида и лецитина, смесь напроксена, кофеина и салициламида.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве цитостатика она содержит вещества, выбранные из ряда: тиофосфамид, сарколизин, демекольцин или смесь демекольцина с сарколизином.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по крайней мере, один компонент из ряда: консервант, стабилизатор, неионогенный детергент, солюбилизатор, вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, антимикотик, анестетик, стимулятор репаративных процессов, антиоксидант, биогенный элемент, витамин.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем основа является гидрофильной, липофильной и дифильной или водой.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде суппозиториев или капсул для ректального и/или вагинального применения.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что суппозитории выполнены двухслойными в виде стержня, окруженного оболочкой, при этом тилорон содержится в стержне или оболочке в зависимости от целевых добавок.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что стержень и оболочка суппозитория содержат гидрофильные основы.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что стержень и оболочка суппозитория содержат липофильные основы.
12. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что стержень суппозитория содержит гидрофильную основу, а оболочка - липофильную основу.
13. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что стержень суппозитория содержит липофильную основу, а оболочка - гидрофильную основу.
14. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что температура плавления оболочки от 31 до 36°С, а температура плавления стержня от 36 до 40°С.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы: мазь, крем, гель.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствор для наружного и местного применения, суспензия, эмульсия, линимент.
RU2008147790/15A 2008-12-04 2008-12-04 Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях RU2401104C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008147790/15A RU2401104C2 (ru) 2008-12-04 2008-12-04 Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008147790/15A RU2401104C2 (ru) 2008-12-04 2008-12-04 Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008147790A RU2008147790A (ru) 2010-06-10
RU2401104C2 true RU2401104C2 (ru) 2010-10-10

Family

ID=42681260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008147790/15A RU2401104C2 (ru) 2008-12-04 2008-12-04 Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2401104C2 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2493837C1 (ru) * 2011-04-22 2013-09-27 Светлана Владимировна Бабий Мазь противовоспалительная
RU2521371C1 (ru) * 2013-01-11 2014-06-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) Способ лечения лучевых повреждений кожи iii-iv степени на полях облучения после нейтронной терапии у больных местными рецидивами рака молочной железы
RU2538697C1 (ru) * 2013-06-11 2015-01-10 Закрытое акционерное общество "ФИРН М" (ЗАО "ФИРН М") Фармацевтическая композиция для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обладающая иммуномодулирующим, противовирусным, антибактериальным, противовоспалительным, антиоксидантным и регенерирующим действием в форме таблеток, капсул или геля
RU2552612C1 (ru) * 2014-05-22 2015-06-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени Е.Д. Гольдберга" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Средство для коррекции патологических изменений у жизнеспособного потомства, вызванных цитостатическим воздействием на организм матери
RU2760262C1 (ru) * 2020-08-19 2021-11-23 Акционерное общество "Столетика" Суппозитории с аминодигидрофталазиндион натрия

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Справочник VIDAL. - М.: АстраФармСервис, 2006, с.Б-236. Теория и практика местного лечения гнойных ран, под. ред. проф. Даценко Б.М. - Киев: Здоровье, 1995, с.132-191, с.199-202, с.218-264. Ажгихин И.С. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1975, 270-282. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2493837C1 (ru) * 2011-04-22 2013-09-27 Светлана Владимировна Бабий Мазь противовоспалительная
RU2521371C1 (ru) * 2013-01-11 2014-06-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) Способ лечения лучевых повреждений кожи iii-iv степени на полях облучения после нейтронной терапии у больных местными рецидивами рака молочной железы
RU2538697C1 (ru) * 2013-06-11 2015-01-10 Закрытое акционерное общество "ФИРН М" (ЗАО "ФИРН М") Фармацевтическая композиция для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обладающая иммуномодулирующим, противовирусным, антибактериальным, противовоспалительным, антиоксидантным и регенерирующим действием в форме таблеток, капсул или геля
RU2552612C1 (ru) * 2014-05-22 2015-06-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени Е.Д. Гольдберга" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Средство для коррекции патологических изменений у жизнеспособного потомства, вызванных цитостатическим воздействием на организм матери
RU2760262C1 (ru) * 2020-08-19 2021-11-23 Акционерное общество "Столетика" Суппозитории с аминодигидрофталазиндион натрия

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008147790A (ru) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2667974C2 (ru) Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина
JP3522220B2 (ja) 細胞媒介性免疫病の処置
US20200038482A1 (en) Compositions and methods of improved wound healing
KR20220022115A (ko) 염증성 피부 질환을 치료하기 위한 국소 조성물 및 방법
RU2452475C2 (ru) Средство для лечения ран, ожогов и инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, придатков кожи и слизистых оболочек
EA008023B1 (ru) Новые комплексы карбоксипроизводных пиридина и эфиров жирной кислоты и полигидроксиалканов
RU2401104C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях
JP2002510618A (ja) 皮膚科症状の治療へのポリアミンの使用
KR20110010763A (ko) 피부/점막 질환을 치료하기 위한 프로구아닐
RU2414221C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе циклоферона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях
US20240252426A1 (en) Improved and stable apremilast pharmaceutical compositions
RU2655808C2 (ru) Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе бактериолитического и протеолитического комплекса ферментов
JP6185575B2 (ja) 皮膚炎症性疾患の治療方法
AU2008331500B2 (en) Intravesical compositions with valrubicin for the treatment of bladder cancer
JP6178412B2 (ja) 炎症及び疼痛を治療するための医薬組成物
RU2682171C2 (ru) Фармацевтическая комбинированная композиция для лечения гнойных ран на основе фторхинолонов (варианты)
KR20150038348A (ko) 아연이 존재하지 않는 유지방구(ｍｆｇ)의 약제 조성물
KR101638664B1 (ko) 5-아미노레불린산을 포함하는 피부감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물
RU2348400C1 (ru) Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
WO2005032530A1 (ja) 外用医薬組成物
RU2469704C1 (ru) Сыворотка "регенерин" для наружного применения с противовоспалительным и регенерирующим эффектом
RU2353354C1 (ru) Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
RU2352330C1 (ru) Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
JP7309215B2 (ja) 皮膚外用剤
WO2019072353A1 (en) TOPICAL PHARMACEUTICAL PREPARATION OF BETAMETHASONE, CALCIPOTRIOL AND ROSE OIL FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201205