KR20050024356A - 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리미딘카르복시 유도체의 신규한 복합체 - Google Patents

폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리미딘카르복시 유도체의 신규한 복합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글리세롤 및 니아신아미드와 같은 3-카르복시 피리딘 유도체와 함께 지방산 에스테르를 포함하는, 지방산 유도체와 피리딘 카르복시 유도체의 신규 조합에 관한 것이다. 그러한 조합은 놀랍게도 항바이러스 및 항균 활성을 나타내고 염증 상태와 감염의 치료를 위한 사용이 여기에 개시된다.

Description

폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리미딘 카르복시 유도체의 신규한 복합체{NOVEL COMPLEXES OF FATTY ACID ESTERS OF POLYHYDROXYALKANES AND PYRIDINE CARBOXY DERIVATIVES}
본 발명은, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리미딘 카르복시 유도체의 조합을 포함하는 화학 복합체 및 제약 조성물에 관한 것이다. 가령 살균이나 곰팡이 제거 작용과 같은 항균 효과와 함께, 과민성 및 염증 반응의 억제를 위한 약제로서의 치료응용이 여기에 개시된다.
과민성은, 신체가 물질(항원)에 대해 과장된 면역으로 반응하는 변조된 활동상태로서 정의된다. 과민성은 외인 혹은 내인 항원에 의해 유발될 수 있다. 과민반응들은 많은 질환들의 원인이 된다. 이들 중, 알레르기 및 자가면역상태들이 중요하다. 과민성 질환의 분류는, 교재 "임상의학" (쿠마, P. 및 클락, M. :"임상의학", 3번째 판, p. 147-150,1994, 바일리에르 틴달, 런던)에 나타나 있다.
타입 Ⅰ 과민성 반응 (IgE 매개 알레르기 반응)은, 예를 들면, 꽃가루, 집안먼지, 동물의 비듬, 곰팡이 등의 알레르기 항원 (특정 외인 항원)에 의해 발생한다. 타입 Ⅰ 과민성 반응이 중요한 역할을 하는 알레르기 반응들로는, 천식, 습진(아토피 피부염), 두드러기, 알레르기 비염 및 아나필락시스가 있다.
타입 Ⅱ 과민성 반응은 세포표면이나 조직 결합 항체(IgG 및 IgM)에 의해 유발되고, 중증근육무력증, 굿-패스쳐 증후군 및 애디슨 악성빈혈에 중요한 역할을 한다.
타입 Ⅲ 과민성 반응(면역 복합체)은, 자가항원이나, 혹은, 가령 특정 박테리아, 곰팡이, 기생충과 같은 외인 항원에 의해 발생한다. 타입 Ⅲ 과민성 반응이 중요한 역할을 하는 질환으로는, 깊은홍반루프스, 류마티스 관절염 및 사구체신염이 있다.
타입 Ⅳ 과민성 반응(지연됨)은 세로나 조직결합 항원에 의해 발생한다.
이러한 타입의 과민성은, 예를 들면, 이식대숙주병, 나병, 접촉성 피부염과 같은 많은 상태들 및 벌레물림에 기인한 반응들에 중요한 역할을 한다.
타입 Ⅰ 내지 타입 Ⅳ의 과민성 반응들은 고전적으로 모두, 히스타민해제 유발가능 알레르기 반응들이다. 그러나, 과민성 반응들은 또한, 세포 막과 함께, 직접적인 "유발물질"의 작용을 통해 발생한다. "유발물질"의 예로는, 반드시 제한되지는 않지만, 독소, 식품 구성물 및 특정 약물이 있다.
많은 약물 분류들이, 과민성 및 관련 염증 반응의 치료에 이용가능하다.
이들 중, 겉질스테로이드는, 가장 널리 사용되는 약물 중 몇가지이다. 겉질스테로이는, 과민성 반응의 억제를 가져오는 다른 종류의 면역세포의 기능 및 확산을 비선택적으로 억제하여, 주로 약리작용을 발휘한다. 불행하게도, 겉질스테로이드는, 예를 들면, 면역억제, 골다공증 및 피부 위축과 같은 심각한 부작용을 가져온다. 다른 약물들은 심각한 독성을 초래한다. 따라서, 기존의 항 염증 약물에 비해 효과적이고 보다 안전한 대체물질에 대한 강한 요구가 있다.
상기한 바와 같은 과민성 혹은 염증 질환은 종종, 심지어 병원성 박테리아, 곰팡이 혹은 바이러스에 의해 유발된다. 많은 병원성 박테리아 및 곰팡이는, 피부질환을 포함하는 질환들의 다혈색 유발에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 염증 피부장애로서 널리 알려진 아토피 피부염은 종종, 예를 들어 스타피로코쿠스 아우레우스와 같은 이차 감염으로 유발되어, 증상의 악화를 낳는다. 유사하게, 얼굴습진질환 지루성 피부염은, 진균감염, 전형적으로는 난형 피리로스포럼에 의해 유발된다. 오늘날, 그러한 피부 질환들은 종종 겉질스테로이드로 치료된다.
항생제가 또한 이용될 수 있지만, 오늘날, 전형적인 항생제의 국소적용은, 부작용의 위험 및 심각한 문제를 유발할 수 있는 미생물의 저항균주발생으로 인해 제한된다.
입술물집병(입술물집)은, 주로 불쾌한 염증으로, 기본 증상으로서 입술 및 얼굴에 물집이 발생하지만, 그 병의 원인은 단순헤르페스 타입 1로 바이러스 감염이다.
유사하게, 보통여드름은, 피부의 피지샘 및 머리소포의 염증 질환이지만, 주요원인은 프로피오니박테륨 여드름으로 박테리아 감염이다.
감염은, 다양한 특정 기구의 작용을 제공하는 항생제로 치료되고, 종종 불쾌한 부작용을 유발한다. 불행히도, 항생제는, 종종 저항성을 초래한다. 실로 치유불가능한 박테리아의 저항 균주들은, 항생제의 폭넓은 사용으로 인한 커져가는 문제가 된다.
분명히, 항생제, 항바이러스 혹은 항진균 효과를 항염증 효과를 구제하는 증상들과 함께 결합하는, 보다 안전한 항생제 및 치료에 대한 강한 요구가 있다.
니코틴아미드로서 또한 알려진, 니아신아미드는 폴리 (ADP-리보스) 중합제의 잠재 저해제로 알려져 있다.
또한 폴리 (ADP-리보스) 합성제 또는 전이제로서 알려진 폴리 (ADP-리보스) 중합제는, 니코틴산 아미드가 수반하는 해제와 함께 ADP-리보실 모에티 NAD+로부터 유래된 공유결합에 의해, 핵 단백질의 번역후 변조를 촉진하는, 핵 효소이다. 바람직한 수용체 단백질로는, 염색질 도메인의 구축에서 그것의 폴리-ADP-리보솜화가 국소 변경을 유도하는, 핵 히스톤이다.
폴리 (ADP-리보스) 중합제의 저해제는, 과민성 반응 및 염증을 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 운제르스테트 et al.(Clin Exp Immunol. 2003. 01 ; 131 (1) : 48-52)는, 니아신아미드가, 전-염증 세포질분열 IL-la, IL-6, IL-8 및 TNF-a의 인간의 모든 혈액에 있어서 발현을 억제하는 것을 발견하였다. 이것은, 예를 들면, 맥카티 엣 엘(메드 하이포테세스. 1999. 10 ; 53 (4): 350-60)이 상세히 말한 바와 같이, 당뇨의 악화 및 골관절염 증상의 예방에 있어서, 보도된 바와 같은 몇몇 이로운 효과들을 설명할 수 있다. 또한, 니아신아미드 및 유사한 피리딘 카르복시 유도체들은, 순하고 이론적인 항 염증제로서 간주되는데, 이것은 또한 확립된 임상사용에서 왜 그들이 존재하지 않는가 하는 것이다.
JP 964497는, 백분병을 억제하기 위한 니아신아미드의 사용 및 식품 보존제로서의 용도를 개시한다. 그러나, 항생제로서의 사용이나 의학적인 사용에 대한 언급은 없다.
지방산의 소독성질은 한 세기 이상 동안 알려져 왔다.
막대형 비누의 사용은 이것에 대한 실제 예인데, 나아가 먼지의 용해 또한 어느 정도의 피부의 소독을 제공한다. 미생물의 억제를 위한 특정 지방산이나 그들의 유도체의 바람직한 사용에 대한 지식은, 특정 지방산 및 유도체를 식품 보존에 관련된 항균제로서 사용한 것을 개시하는 US 4,002, 775에 예시화된다.
EP 465423는, 지방산 및 그들의 모노글리세리드를 포함하는 미생물을 죽이기위한 제약 조성물을 개시한다. 그러나, 다른 클리콜들의 지방산 에스테르는 개시되지 않고, 피리딘 카르복시 유도체와의 조합이나 복합체 형식은 언급되지 않는다. 따라서, 본 발명과의 연관성은 제한된다. C6 내지 C18 지방산 혹은 모노글리세리드 또는 그들의 지방 알콜 에스테르를 함유하는 조성물을 생식기관 점막에 적용함으로써, 포유동물 생식기관 점막의 감염을 방해하는 방법을 개시하는 WO 9820872도 마찬가지 경우다.
US 5,231, 087는, 특정 피부 질환 및 종양을, 에스테르 및 9 내지 18 탄소 원자를 갖는 모노카르복실산의 아미드로 치료하는 방법을 개시한다. 제안된 에스테르는, 또한 철저히 본 발명의 범주에 있는, 모노히드릭 알콜로부터 당류 및 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르까지의 범위에 있는, 폭넓게 다양한 알콜의 에스테르를 포함한다. 또한, 피리딘 카르복시 유도체와의 조합이나 복합체에 대한 개시는 없다.
본 발명의 발명자에 의해 인식된 바와 같이, 기존의 투약에 수반되는 부작용없이, 효율적인 방식으로, 복합된 항-염증 및 항-미생물 치료효과를 제공하는 약제에 대한 요구가 있다.
본 발명자는 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합이 염증반응을 상당히 억제한다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따른 복합체의 이들 군의 성분들은, 일반적으로 심각하고 치료제한의 역효과가 있는 기존의 항염증제에 비해, 무독성이고 내성이 우수한 이점을 갖는다. 실험 111에 제시된 실험 데이타들은, 본발명에 따른 복합체의 성분들이 갖는 놀랍고 강력한 항 염증효과가, 본발명의 복합체의 성분들 사이의 상승효과에 기인한다고 말한다. 피부염증에 관한 공지의 마우스 모델에서 최대 효과를 제공하는 양에 있어서, 본 발명의 복합체는 단독공급될 때 같은 양의 성분들의 효과의 합계에 비해 65% 이상의 염증억제를 나타내었다. 이러한 명백한 상승효과는, 두 분지의 안전하고 무독성인 물질들의 조합으로 하여금, 피부병 치료에 이용되는 가장 강력한 국소 스테로이드 중 하나로 아토피나, 혹은 치유불가능한 상처를 포함하는 피부에 심각한 손상을 받은 때 단지 몇 주 동안만 사용될 수 있는 베타메타손 17-발러레이트와 정확하게 동일한 항염증 효과를 제공할 수 있도록 했다. 오늘날, 그러한 제품에 대한 어떠한 안전한 대안도 존재하지 않아서, 본 발명의 복합체는 만성 염증병의 치료에 혁명을 일으킬 수 있다. 특히, 치료가 어려운 만성 염증 피부병을 모의 실험한 또 다른 동물 연구(실험 112)에서, 본 발명에 의한 또 다른 복합체는 베타메타손 17-발러레이트에 대항하는 것으로 검사되었다. 이러한 약리모델에 있어서, 히드로코티손과 같은 가벼운 스테로이들은 중요한 효과를 갖지 않는다. 본 발명의 복합체의 세가지 모든 용량들은, 염증에 대하여 통계적으로 중요하고 용량에 의존하는 억제를 제공하였고, 현실적으로 인간에게 안전하게 사용될 수 있는 가장 높은 용량에 있어서, 복합체는 베타메타손 17-발러레이트(p=0.0089, Mann-Whitney U 테스트)에 비해 피부염증에 대하여 60% 이상의 억제효과를 제공하였다. 이 연구에서, 양 물질들은, 본 발명의 복합체의 경우, 단순히 복합체들의 성분들이 인체기구와 조화되는 생물학적 분자들이기 때문에, 어떠한 독성이나 역반응들이 예상될 수 없다는 주요한 차이와 함께, 현실적으로 인간에게 제공될 수 있는 최대의 용량으로 제공되었다. 따라서, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합이, 일반적으로 인간과 같은 포유동물의 면역제어 있어서 유용하다. 또한, 성분들의 그러한 조합들은 광역-스펙트럼 항 박테리아 및 살균성을 갖아서, 만성 염증질환에 공통된 문제인 이차감염과 연관되는 그러한 질환들을 포함하는 수많은 감염병과 염증 피부병의 치료에 매우 적절하다. 여기서 본 발명의 발명자는, 또한 항균효과에 대한 상승효과를 나타내는 데이타를 제공한다. 실험 113에 나타난 바와 같이, 복합체에 대하여 5개의 세균들에 대항하여 최소 억제농도(MIC)가 확립될 수 있다. 복합체에 존재하는 수준에서, 개별 성분들은 어떠한 적절한 효과도 제공할 수 없다. 흥미롭게도, 해당 특정 복합체는 다저항 박테리아(항 미시실린 스타피로코쿠스 마우레우스)를 상당히 억제할 수 있었다.
겉질스테로이드 혹은 비스테로이드 항-염증 약물과 같은 기존 치료제와는 달리, 본 발명에 따른 화학 복합체 및 제약 조성물들은, 모든 그들 성분들이 약리학적으로 적절한 용량에 있어서 무독성이고 세균에 대한 내성이 강하기 때문에, 어떠한 심각한 부작용을 낳기 어렵다는 이점을 갖는다.
따라서, 본 발명은 다음을 포함하는 화학 복합체 혹은 제약 조성물을 제공한다:
1) i) 화학식 Ⅰ의 지방산 에스테르나 그들의 이성질체,
여기서 n은 1,2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 R1 및 R2는, H, OH, OM, OR', O-CO-R', 선택치환된 직쇄 혹은 분지 C1-C6 알킬 및 선택치환된 직쇄 혹은 분지 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기식에서, R'은 선택 치환된 C6-C20 알킬 및 선택 치환된 C6-C20 알케닐로 구성된 군에서 선택되고, M은 알칼리 금속이고;
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 기 -O-CO-R' 혹은 -OR'이고; 및
ii) 화학식 Ⅱ의 피리딘 유도체 혹은 그들의 염,
상기식에서, R은 -C(=X)Ra" 및 CH (Rb") XH로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체이고,
여기서 X는 O 혹은 S이고,
Ra"는 H, OH, OR"', NH2, NHR"', NR"'R"", CH2 COOH, O-Y+ 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Rb"는 H 및 CH2COOH로 구성된 군에서 선택되고,
여기서, R"' 및 R""는 H, OH, 선택적으로 하나 이상의 다중 결합을 함유하는, 선택치환된 C1-C20 직쇄, 분지 혹은 고리형 알킬, 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고, Y+는 선택치환된 모노-, 디-, 트리- 혹은 테트라알킬암모늄 이온, 암모늄 이온 및 알칼리 금속 이온들로부터 선택되는 양이온이고;
Z는 0, 1,2, 3, 혹은 4번 존재하고, 수소, 할로겐, NH2, 메틸, OR''' 혹은 -SH로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 화학 복합체 및 제약 조성물들은, i) 면역제어, ii) 과민질환의 치료, iii) 염증질환의 치료, iv) IgE 매개 알레르기 반응들 및 상태들의 치료, v) 자가면역질환, vi) 고통완화, vii) 예를 들어, 박테리아, 바이러스 혹은 곰팡이 감염과 같은 감염질환의 치료, 및 viii) 암과 관련된 염증의 치료와 같은 치료응용에 이용될 수 있다.
본 발명의 중요한 점은, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합이, 미생물 감염, 바이러스 감염, 기생충에 의한 감염, 인간과 같은 포유동물에 있어서 곰팡이로 인한 감염으로 구성되는 군으로부터 선택된 감염들이나 이들에 관련된 질환의 치료방법, 혹은 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합에 있어서 유효량의 투여를 포함하는, 혹은 상기 포유동물에 대한 조합을 포함하는 복합체에 관한 것일 뿐 아니라, 미생물 감염, 바이러스 감염, 기생충에 의한 감염, 인간과 같은 포유동물에 있어서 곰팡이로 인한 감염으로 구성되는 군에서 선택된 감염들이나 이들에 관련된 질환의 치료를 위한 제품의 제조에 이용되는 것이다.
특히 흥미로운 것은, 바이러스 및 미생물 감염이나 바이러스나 박테리아에 의한 감염에 관련된 질환에 대한 치료이다.
또한, 본 발명은, 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체 조합의, 가령 질환 및 과민성 및/또는 염증 반응에 관련된 장애의 치료와 같은 항-과민성 및 항염증 활동에 관한 것이다. 그 이유는, 본 발명이 또한 과민성 및/또는 포유동물에 있어서 염증반응의 억제를 위한 방법에 관한 것이기 때문이다. 일반적으로, 과민성 및/또는 염증 피부 질환, 특히 가려움증, 두드러기, 아토피 습진, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 여드름, 딸기코, 탈모, 백반증 및/또는 건선에 대한 치료가 여기에 포함된다.
또 다른 관점에서, 과민성 및/또는 염증 상태들에 대한 치료는, 일반적으로 IgE 매개 알레르기 반응, 특히, 천식, 알레르기 비염, 및/또는 아나필락시스에 관계가 있고; 일반적으로 자가면역 질환 및/또는 과민 염증 질환, 특히 당뇨, 크론병, 궤양결장염, 류마티스 관절염, 통풍 혹은 뼈관절염의 치료법에 관한 것이고; 고통 완화법에 관한 것이다. 각각의 방법은, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합에 있어서 유효량의 투여나, 혹은 인간과 같은 포유동물에 대한 조합을 포함하는 복합체 혹은 조성물을 포함한다.
또 다른 관점에서, 여기에 개시된 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합은 식이 보조제나, 혹은 가령 예를 들어, 여드름, 여드름 취약 피부, 자극 피부, 건조피부, 피부 홍조, 비늘이나 얇게 벗겨진 피부, 일광화상을 포함하는 군에서 선택된 상태들의 미용치료와 같은 미용을 위해 사용되며, 또는 방부제, 소독제, 정균제, 살균제, 보호제, 및/또는 재생제로서 사용된다.
발명의 상세한 설명
여기서, 본 발명의 발명자는, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르의 조합이 급성 및 만성 염증에 대해 잘 확립된 생체내 실험 모델에 있어서, 염증을 상호의존적으로 줄이는 것을 나타내는 데이터를 제공한다. 염증의 경감은, 임상 사용에 있어서, 가장 강력한 국소 스테로이드 중 하나인 베타메타손 17-발러레이트를 치료에 적적한 양으로 사용했을 때의 동등 혹은 심지어 그 이상이었다. 결과적으로, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합은 과민성 및 염증 반응의 억제에 기대치 이상으로 효과적이다. 또한, 놀랍게도, 본 발명에 따른 조합들은, 칸디다 알비칸스, 표시사상균 플로코섬, 개소포자균, 스트렙토콕쿠스파이칼리스 및 트리토피톤 루브럼을 포함하는 많은 미세 세균의 성장 억제에 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합은, 미생물 성장의 억제에 대해서도 상승효과를 갖는 것처럼 보이기 때문에, 복합체에 대하여 각각 개별 실험된 성분들은 성장을 억제하지 못했다. 또한, 매우 놀랍게도, 본 발명자는 본 발명에 따른 조합들이 황색포도알균내성의 성장을 억제하는 것을 알아냈다.
따라서, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합은 과민성 반응 및/또는 염증 반응들을 상당히 억제한다. 그러한 화학 복합체는 새로운 것이며, 놀랍게도 좋은 안전성 측면과 함께, 놀랍게도 좋은 항-과민성 및 항-염증 효과를 제공한다. 동시에, 본 발명의 복합체는, 병원균 및 곰팡이에 대한 활동의 놀라운 광역 스펙트럼, 그리고 탁월한 안전성 측면을 제공하는 인간을 위한 놀랍게도 낮은 독성과 함께, 특히 국소응용에 있어서, 강력한 반-미생물효과 제공한다. 따라서, 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물들은 사실상 무독성이면서도 치료에 매우 효과적이다.
본 발명에 따르면, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 상기 조합은 화학 복합체의 형식으로 제공될 수 있다. 특별한 이론에 제한되지 않고, 조합은 두 가지 약제의 균일한 혼합물을 달성하기 위한 화학 복합체로서 이롭게 제공되어, 그 결과 치료효과에 좋은 영향을 미친다. 또한, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 상기 조합은, 제약 조성물, 식이 보조제 혹은 미용제로서 제공될 수 있는데, 상기 조합은, 화학 복합체 형식이어도 좋고, 혹은 두개의 개별적인 약제의 단순한 혼합물이어도 좋다. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 상기 조합은 각각 별도의 조성물로 제공될 수 있다.
조성물 및 상기 조합의 화학 복합체 뿐 아니라, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 그러한 조합은, 놀랍게도 좋은 안전성 측면과 함께, 새로운 것으로 놀랍게 효과적인 항-과민성 및 항-염증 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화학 복합체 또는 조성물은 사실상 무독성이면서도 치료에 매우 효과적이다.
본 발명자는, 개별적인 항-과민성 혹은 항-미생물 약물에 비해, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 그러한 조합의 매우 유용한 치료지표는, 어떠한 상승효과 혹은 조합 성분들 사이의 상보적인 효과에 기인한다는 가설을 제안한다. 따라서, 놀랍게도 좋은 치료효과를 달성하면서도, 어떠한 단독의 화학 화합물에 비해 신체에 낮은 독성부담을 부여한다.
본 발명은, 적어도 이 부분에 있어서, 하나의 성분에 비하여, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체 사이에서의 상승작용에 기초한다. 이러한 놀라운 상조작용은, 폴리히드록시알칸의 어떠한 지방산 에스테르와 선택치환된 피리딘 카르복시 유도체의 조합으로 하여금, 예측이상으로 훨씬 적은 양에서도 목적하는 효과를 얻도록 한다. 나아가, 상조작용은, 상기 효과를 얻는데 요구되는 높은 용량으로 인해, 목적하는 효과를 얻기 위해 이전에 사용되지 않았던 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르나 피리딘 카르복시의 사용을 허용한다. 또한, 이러한 상조작용은, 치료에 효과적인 용량에 따른 독성으로 인해 사용되지 않는 화합물의 사용을 허용한다.
본 발명은, 다음을 포함하는 화학 복합체, 또는 제약 조성물을 제공한다:
i) 화학식 Ⅰ의 지방산 에스테르나 그들의 이성질체,
(화학식 Ⅰ)
상기식에서 n은 1,2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 R1 및 R2는, H, OH, OM, OR', O-CO-R', 선택치환된 직쇄 혹은 분지의 C1-C6 알킬 및 선택치환된 직쇄 혹은 분지의 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
여기서, R'은 선택 치환된 C6-C20 알킬 및 선택 치환된 C6-C20 알케닐로 구성된 군에서 선택되고, M은 알칼리 금속이고;
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 기 -O-CO-R' 혹은 -OR'이고; 그리고
ii) 화학식 Ⅱ의 피리딘 유도체 혹은 그들의 염,
(화학식 Ⅱ)
상기식에서, R은 -C (=X) Ra" 및 CH (Rb") XH로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체이고,
여기에서 X는 O 혹은 S이고,
Ra"는 H, OH, OR"', NH2, NHR", NR"'R"", CH2 COOH, O-Y+ 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Rb"는 H 및 CH2COOH로 구성된 군에서 선택되고,
여기서, R"' 및 R""는, H, OH, 선택적으로 하나 이상의 다중 결합을 함유하는, 선택치환된 C1-C20 직쇄, 분지 혹은 고리형 알킬, 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고, Y+는 선택치환된 모노-, 디-, 트리- 혹은 테트라알킬암모늄 이온, 암모늄 이온 및 알칼리 금속 이온들로부터 선택되는 양이온이고;
Z는 0, 1,2, 3, 혹은 4번 존재하고, 수소, 할로겐, NH2, 메틸, OR''' 혹은 -SH로 구성된 군에서 선택된다.
“화학 복합체”란 IUPAC에 의해 정의된 다음과 같은 정의를 포함하도록 의도된다:
“두개 이상의 성분 분자 단위들이 개입하는 느슨한 결합에 의해 형성된 분자단위(이온의 혹은 비하전된), 혹은 해당 화학종. 성분들 사이의 결합은, 보통 공유결합보다 약하다.”(화학 용어 둘째 판 IUPAC 개요 (1997))
따라서, 상기 용어 "화학 복합체"는 IUPAC 정의의 문맥에서 성분 분자의 어떠한 조합을 의미하도록 되어 있다. 성분들 사이의 이온결합이나 공유결합을 의미하도록 의도되지는 않는다. 또한, 여기서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화학 복합체는, 화학식 Ⅱ의 피리딘 카르복시 유도체 및 화학식 Ⅰ의 폴리히드록시 알칸의 지방산 에스테르의 조합에서 얻을 수 있는 복합체에 관한 것이다.
IUPAC 화학 복합체 정의의 실용적이고 기술적인 실행은, 생성물이 분자수준에서 균일하고, 예를 들어 마이크로상들을 구성하지 않는다는 것이다. 화학 복합체를 연구하기 위한 적절한 방법은 매우 다양할 것이지만, 전형적인 방법들로는, X-선 회절, 시차주사열량법 및 전자현미경이 있다.
상기한 바와 같이, 피리딘 카르복시 유도체는 선택적으로 치환될 수 있다. "선택치환된"이란 용어는, 하나 이상의 수소 분자가 다른 분자, 화학군 또는 독립체, 언급된 치환기들로 치환되는 것을 뜻하도록 의도된다. 치환기들의 예로는, 카르복실, 포밀, 아미노, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술포노, 술파닐, C1-6-알킬, 아릴, 아릴록시, 아릴록시카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴, 아미노, 모노-및 디(C1-6-알킬) 아미노; 카르바모일, 모노-및 디(C1-6-알킬) 아미노카르보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, 모노-및 디(C1-6-알킬) 아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, C1-6-알킬카르보닐아미노, 시아노, 구아니디노, 카르바미도, C1-6-알카노일록시, C1-6-알카노일록시, C1-6-알킬널포닐록시, 디할로겐-C1-6-알킬, 트리할로겐-C1-6-알킬, C1-6- 알콕시, 옥소, C1-6-카르복실, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르보닐이 있다. 여기서, 치환기들을 대표하는 아릴 및 헤테로아릴은, C1- 6-알킬, C1- 6-알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노 또는 할로겐으로 1-5번 치환된 수 있다. 일반적으로, 상기 치환기들은 더욱 선택 치환하기 쉽다.
상기 용어 "C1-C20 알킬"은, 가장 긴 고리가 1~20 탄소 원자를 갖는, 가령 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 운데카실, 도데실 등과 같은, 선형 혹은 가지형 포화 탄화수소 고리를 뜻하도록 의도된다. 분지형 탄화수소 고리는, 어떠한 탄소가 탄화수소 고리로 치환된 C1-C20 알킬을 의미한다. 본 발명의 C1-C20 알킬 고리는 선택 치환될 수 있다.
상기 용어 "C2-C20 알케닐"은, 하나 이상의 이중결합을 갖는 선형 혹은 분지형 불포화 탄화수소 고리를 뜻하며, 가장 긴 고리가 1~20 탄소 원자를 갖는다. 분지형 탄화수소 고리는, 어떠한 탄소가 탄화수소 고리로 치환된 C1-C20 알킬을 의미한다. 본 발명의 C2-C20 알케닐 고리는 선택 치환될 수 있다.
상기 용어 "C1-C20 알콕실"은, 가장 긴 고리가 1~20 탄소 원자를 갖는, 가령 메톡시, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실, n-부톡실, 이소부톡실, 이소펜톡실, 헥속실, 헵톡실, 옥톡실 등과 같은, 선형 혹은 가지형 포화 탄화수소 고리를 뜻하도록 의도된다. 분지형 탄화수소 고리는, 어떠한 탄소가 탄화수소 고리로 치환된 C1-C20 알킬을 의미한다. 본 발명의 C1-C20 알킬 고리는 선택 치환될 수 있다.
상기 용어 "할로겐'은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 지방산 유도체에 관하여, 바람직한 실시형태들은 적어도 하나의 R1, R2 및 R3가 OH인 것을 포함하도록 이해된다. 또한, 보다 흥미로운 실시예들은, 기껏해야 두개의 R1, R2 및 R3가 O-CO-R', 바람직하게는 하나의 그러한 군인 것을 포함한다. 따라서, 모노 및 디-에스테르 지방산 및 폴리히드록시알칸이 기대된다. 몇몇 실시형태에서, 두가지 다른 지방산이 폴리히드록시알칸으로 에스테르화될 수 있고, 다른 실시예에서 지방산들은 동일하다.
또한, O-CO-R'의 에스테르기는, 다른 기, 즉 -OR'로 대체될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 관점에서는, 본발명의 조성물이나 혹은 화학 복합체들은 폴리히드록시알칸의 알킬에테르를 갖는다.
상기한 바와 같이, 화학식 Ⅰ에 의한 에스테르들은 적어도 하나의 에스테르기, 즉 O-CO-R'를 포함하는데, 여기서 R'은, 최대 20 탄소 원자의 탄소 고리길이를 갖는 알킬 또는 알케닐이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R'은 20 탄소원자보다 짧고 혹은 하나 이상의 탄소 원자보다 길다. 따라서, 다양한 각각의 실시형태에 있어서, R'은 C3-C18 알킬 및 C3-C18 알케닐; C4-C16 알킬 및 C4-C16 알케닐; C4-C16 알킬 및 C4-C16 알케닐; C4-C16 알킬 및 C4-C16 알케닐; C6-C12 알킬 및 C6-C12 알케닐; C6-C10 알킬 및 C6-C10 알케닐; C2-C10 알킬 및 C2-C10 알케닐;그리고 C4-C10 알킬 및 C4-C10 알케닐이다.
상기한 바와 같이, R1 및 R2는, H, OH, OM, OR', O-CO-R', 선택치환된 직쇄 혹은 분지형 C1-C6 알킬 및 선택 치환된 직쇄 혹은 분지 C2-C6 알킬로 이루어지는 그룸에서 각각 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서, M은 나트륨, 칼륨이나 암모늄과 같은 알칼리이다.
몇몇 바람직한 실시형태에서, O-CO-R'기는, 카프로산, 옥탄산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 미리스토레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 리놀레산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산 및 리시놀산으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.
또한, O-CO-R'은, 올-시스-5, 8, 11, 14,17-에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산 (DNA)로 구성되는 군으로부터 선택된, HO-CO-R'산에서 유도된 아실록시 일부분 일 수 있다.
상기한 바와 같이, 지방산 에스테르는, n이 1,2, 3, 4, 5 또는 6인, 다양한 탄소 길이의 폴리히드록시알칸에 연결된다. 바람직하게, n은 1,2, 또는 3이다. 관심있는 폴리히드록시알칸의 전형적인 예로는, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 1, 3-부틸렌 글리콜, 2, 3-부틸렌 글리콜 또는 소르비톨이 있다.
실례로, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르는, 에틸렌글리실-1-헥사노에이트, 에틸렌글리실-l- (4-노네오에이트), 글리세릴-2- (5-에틸-옥타노에이트), 트리메틸렌글리실-l-도데카노에이트-2-도데카노에이트, 트리메틸렌글리실-1-옥타데카노에이트-2- (5, 7,9-헵타데카트리에노에이트), 1,2, 3, 4-부탄테트라올-1-운데카노에이트-3-노나노에이트, 1-ol-2, 3-부틸렌글리실-1-셉탄데카노에이트-2-헵탄데카노에이트, 프로실렌글리실-2- (3-메틸-데카노에이트), 1,2-부틸렌글리실-l-헥사노에이트-2-헥사노에이트, 에틸렌글리실-1-옥타노에이트, 에틸렌글리실-l-옥타노에이트-4- (3-에틸-헥사노에이트, 1,2, 3,4 부탄테트라올-1-헥사데카노에이트- (4- (2, 4-디에틸-8-헥사데카노에이트), 1,2,3, 4-부타네테트라올-2 에이코사트리에노에이트, 글리세릴-1-데카노에이트-2-데카노에이트, 1, 4-부틸렐글리실-1-옥타노에이트, 1-올- 2, 3-부틸렐글리실-1-헵타데카노에이트-2-헵타데카노에이트, 프록실렌글리실-1-운데카노에이트- 2-운데카노에이트, 프록실렌글리실-1- (7, 10-옥타데카디에노에이트) -2-옥타노에이트, 글리실-2- (8, 11, 14-에이코사트리에노에이트), 에틸렌글리실-1-데크노에이트-2-헥사노에이트, 에틸렌글리실-1- (4- 테트라데세노에이트), 글리세릴-l-옥타노에이트-3-운데카노에이트, 글리세릴-l- (4-노네노에이트)- 3- 헥사노에이트, 트리메틸글리실-1-옥타노에이트, 트리메틸글리실-1-운데카노에이트, 프로필렌글리실-1- 헥사노에이트, 프로필렌글리실-2- (3-메틸-데카노에이트), 1,2-부틸렌글리실-2-옥타노에이트, 1,2- 부틸렌글리실-1-노나오에이트-2-옥타노에이트, 1, 3-b부틸렌글리실-1-데카노에이트-3-옥타노에이트, 2,3- 부틸렌글리실-2-도데카노에이트, 2, 3-부틸렌글리실-2-옥타노에이트-3-옥타노에이트, 에틸렌글리실-1- (3,6-옥타데카디에노에이트)-2-옥타노에이트, 에틸렌글리실-1- (8-메틸-3,6-옥타데카디에노에이트), 글리세릴-1- (4, 6, 10-에이코사트리에노에이트)-2- (4, 6, 10-에이코사트리에노에이트), 글리세릴-1- (8- 옥타데세노에이트) -3-헵타노에이트, 트리메틸렌글리실-2- (4-메틸-2,8-에이코사디에노에이트), 프로필렌글리실-1-노나노에이트, 1,2,3, 4-부탄테트라올-1-데카노에이트, 1,2, 3, 4-부탄테트라올-1- 헥사데카노에이트- (4- (2, 4-디에틸-8-헥사데세노에이트), 1,2,3, 4-부탄테트라올-2- 에이코사트리에노에이트, 2, 3-부틸렌글리실-2-헥사노에이트, 1-올-2,3-부틸렌글리실-1-(4-메틸-헥사노에이트), 1-올-2,3-부틸렐글리실-1-(3-옥테노에이트), 1, 4-부틸렌글리실-1-도데카노에이트, 1, 4-부틸렌글리실-1-데카노에이트-4-데카노에이트, 1,2,3, 4-부탄테트라올-2- (2-메틸-옥타노에이트), 1,2,3, 4-부탄테트라올-1-헥사노에이트-2-헥사노에이트, 글리세릴-2- (3, 5, 7-헥사데카트리에노에이트), 글리세릴-1-옥타노에이트, 글리세릴-2-옥타노에이트, 글리세릴-2-옥타노에이트, 글리세릴-1-옥타노에이트-2- 옥타노에이트, 글리세릴-2- (3, 5, 7-헥사데카트리에노에이트), 글리세릴-1- (3-에틸-2-메틸-8,10- 에이코사디에노에이트)-2-옥타노에이트, 프로필렌글리실-l- (2, 4-에틸-6-테트라데카에노에이트)-2- (8, 12- 헥사데카에노에이트), 1,2-부틸렌글리실-1-데카노에이트, 1,2-부틸렌글리실-1-헵타데카노에이트-2- (4, 8-헵타데카디에노에이트), 1,2-부틸렌글리실-1- (8-에틸-4-메틸-6, 16-옥타데카디에노에이트), 글리세릴-1-(5, 8, 11, 14, 17-에이코사펜타에노에이트), 프로필렌글리실-1-노나노에이트-2-데카노에이트, 트리메틸렌글리실-l-옥타노에이트-2- (4-에틸-데카노에이트), 1, 3-부틸렌글리실-l-운데카노에이트, 1, 3-부틸렌글리실-3-헥사노에이트, 1, 3-부틸렌글리실-1-옥타노에이트-3-옥타노에이트, 1-올-2, 3- 부틸렌글리실-1-운데카노에이트-2-운데카노에이트, 1-올-2,3-부틸렌글리실-1-(2-에틸-노나노에이트) -2-헥사노에이트, 글리세릴-2-옥타노에이트, 글리세릴-1-옥타노에이트-2-옥타노에이트, 1,4- 부틸렌글리실-1-옥타노에이트-4-헵타노에이트, 2, 3-부틸렌글리실-2-도데카노에이트-3-헵타노에이트, 1,2,3, 4-부탄테트라올-2- (2-메틸-옥타노에이트), 1,2,3, 4-부탄테트라올-1-헥사노에이트-2- 헥사노에이트, 1, 4-부틸렌글리실-1- (6, 10,12, 18-테트라데칸테트라에노에이트)-4- (4, 8-디메틸-6, 13- 에이코사디에노에이트), 1, 4-부틸렌글리실-1- (2-에틸-옥타노에이트)-4- (4-노네노에이트), 글리세릴-1- 옥타노에이트, 글리세릴-1- (5, 8, 11, 14,17-에이코사펜타에노에이트), 글리세릴-2-(8, 11,14- 에이코사트리에노에이트), 1,2,3, 4-부탄테트라올-2-(2-메틸-옥타노에이트), 에틸렌글리실-1-옥타노에이트, 에틸렌글리실-1-옥타노에이트-4-(3-에틸-헥사노에이트), 글리세릴-1-옥타노에이트, 글리세릴-1- (5,8, 11, 14,17-에이코사펜타에노에이트), 글리세릴-2- (8, 11, 14-에이코사트리에노에이트), 글리세릴-2- (8,11, 14-에이코사트리에노에이트), 1,2,3, 4-부탄테트라올-2-(2-메틸-옥타노에이트), 글리세릴-1- 옥타노에이트, 트리메틸렌글리실-2- (4-메틸-2,8-에이코사디에노에이트), 프로필렌글리실-1-노나노에이트, 글리세릴-1-(5, 8, 11, 14,17-에이코사펜타에노에이트), 프로필렌글리실-1-(2,4-에틸-6- 테트라데카에노에이트)-2- (8, 12-헥사데카에노에이트), 1,2-부틸렌글리실-1-데카노에이트, 1,2- 부틸렌글리실-2-옥타노에이트, 글리세릴-2-옥타노에이트, 1, 4-부틸렌글리실-l-데카노에이트-4- 데카노에이트, 글리세릴-2-옥타노에이트, 에틸렌글리실-1-데카노에이트-2-헥사노에이트, 1-올-2, 3- 부틸렌글리실-l- (2-에틸-노나노에이트)-2-헥사노에이트, 글리세릴-2- (8, 11, 14-에이코사트리에노에이트), 그들의 유도체 및 염으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일반적으로 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 지방산 에스테르는, 바람직하게는 몰비가 2: 7 또는 1: 14인 경우 제공되는, 라세미, 거울상이성질적으로 풍부한 또는 거울상이성질적으로 순수한 1-글리세릴-모노카프릴레이트 및 니아신아미드이다.
여기서 사용된 바와 같이, 피리딘 카르복시 유도체는 화학식 Ⅱ의 화합물 염을 포함한다. 상기 염으로는, 수산화물, 용매부가형태, 산 부가염을 포함하는, 제약적으로 수용가능한 어떠한 염도 될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 염은, 예를 들어, 니코틴아미드 하이드로이오다이드와 같은, 하이드로이오다이드, 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드이다.
상기 용어 "염기부가염"은, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 및 4기 암모늄 음이온과 같은 유기부가염을 포함한다.
상술한 바와 같이, 상기 복합체는, 부분적으로, 화학식 Ⅱ에 따른 선택치환된 피리딘 카르복시 유도체를 포함하고, 여기서 R은, -C (=X) Ra" 및 -CH (Rb") XH (X는 O 또는 S, 그리고 Ra"는 H, OH, OR"', NH2, NHR"', NR"'R"", CH2COOH, O-Y+ 및 할로겐으로 구성되는 군에서 선택된다)로 이루어지는 군에서 선택된 하나의 치환기이다. Rb"는 H 및 CH2COOH로 구성된 군에서 선택된다. R"'및 R""는, H, OH, 선택치환된 Cl-C20 직쇄, 분지형 또는 환상의 알킬, 선택적으로 포함하는 하나 이상의 복수결합, 및 아릴에서 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서, R''' 및 R''''은, 선택치환된 Cl-C20 알킬, 선택치환된 알콕실 및 선택치환된 C2-C20 알케닐로부터 선택적으로 선택될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, R"'및 R""의 탄소고리길이는, 예를 들어, Cl-C10, Cl-C8, Cl-C6, Cl-C4 혹은 Cl-C3 에서의 20 탄소 원자보다 짧다. 선택치환된 알케닐에 대하여, 탄소고리길이는 적어도 2탄소이고, 가령 1,2, 혹은 3중 결합과 같은, 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 선택치환된 알케닐은, 예를 들어, C2-C12, C2-C10, C2-C 6, C2-C4 혹은 C2-C3로부터 어떠한 길이도 갖을 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, R"' 및 R""는, 선택치환된 Cl-C10 알킬 및 선택치환된 C2-C10 알케닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, Ra"는 OR"', NH2, NHR" 혹은 NR"'R""일 수 있는데, 여기서 R"'및 R""는, 선택치환된 C1-C6 알킬 및 선택치환된 C2-C6 알케닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택될 수 있다. 또한, R"'는, 선택치환된 C1-C4 알킬 및 선택치환된 C 1-C4 알케닐에서 선택될 수 있다.
또한, 피리딘 카르복시 유도체는, Z가 0,1,2,3, 또는 4회 존재하고, 수소, 할로겐, NH2, 메틸, OR"'또는 -SH로 이루어지는 군에서 선택되도록 반복하여 순환치환될 수 있다. 바람직하게, Z 는 0 또는 1이다.
보다 흥미로운 실시형태에서, 상기 피리딘 유도체는, R이 제 3 위치에 위치하는, 피리딘-3-카르복시 유도체이다.
상기 선택치환된 피리딘 카르복시 유도체는, 실례로서, 선택치환된 니코틴산, 그것의 해당 아실 할라이드, 에스테르, 산염, 혹은 아미드, 니코닌아미드; 선택치환된 이소니코틴산, 그것의 해당 아실 할라이드, 에스테르, 또는 아미드, 이소니코틴아미드; 및 선택치환된 피콜린산, 그것의 해당 아실 할라이드, 에스테르, 산염, 혹은 아미드, 피콜린아미드로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 매우 흥미로운 실시형태에 있어서, 상기 피리미딘 카르복시 유도체는 피리딘-3-카르복시 유도체이다. 따라서, 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 피리딘 카르복시 유도체는, 니아신아미드, 티오니아신아미드, 6-아미노니아신아미드, N2-메틸니아신아미드, N2-에틸니아신아미드, 니코틴산, 6-메톡시-니아신아미드 및 그들의 염으로 구성되는 군에서 선택된다. 또한, 니코틴산의 중합체형태가 적용가능할 것으로 기대된다. 따라서, 한 실시형태에서, 피리딘 유도체는, 전구약물로서 간주될 수 있는, 이노시탈 헬사니아시네이트이다. 또한, 쿠이놀린산 이이드, 니코틴아닐리드, 니페나존, 니알아미드, 1- (3-피리딜메틸9 우레아, 니코몰 및 니아프라진 또는 그들의 유도체는, 피리딘 카르복시 유도체용으로서 유용하다.
상기한 바와 같이, 이들 피리딘 카르복시 유도체들은, 선택적으로 또한 치환되거나, 혹은 염으로서 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 피리딘고리는 마이노기나 알콕시기로 치환될 수 있다.
선택치환된 피리딘 카르복시 유도체가 아미드인 실시형태에 있어서, 상기 아미드는, 그것의 일차 아미드 (NH2), 이차 아미드 (NHR"') 혹은 삼차 아미드 (NR"'R"")일 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 피리딘 카르복시 유도체는 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 피리딘 카르복시는 카르복실산과 같은 카르복시기로 또한 치환된다. 또한, 관심의 실시형태에 있어서, 피리딘 카르복시는 또한, 예를 들어, 메톡시 및 에톡시, 아미노, 아실, 할라이드, 카르복실 에스테르 또는 아세트아미드로 치환된다. 피리딘 카르복시는, 가령 0,1,2,3, 또는 4번과 같이, 0~4번 치환될 수 있고, 바람직하게는 0에서 1 번, 가장 바람직하게는 0번 치환된다. 이와 관련된 한 실시형태에서, 피리딘 카르복시 유도체는, 6-아미노-니코틴아미드 또는 6-메톡시-니코틴아미드이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 화학복합체 및 조성물은 하나 이상의 피리딘 카르복시 유도체를 포함한다.
상술한 바와 같이, 상기 복합체는, 부분적으로, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화학 복합체 및 조성물은, 하나 이상의 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르를 포함한다.
상술한 바와 같이, 두가지 약제의 조합은, 과민성 및 염증 반응억제를 위한 놀랍게도 효과적인 치료제를 제공한다. 적절한 치료효능은, 부분적으로, 두가지 약제를 적절한 몰비나 질량비로 제공함으로써 조절될 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화학 복합체 또는 조성물에 있어서, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합은, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체 사이의 조절가능한 몰비를, 대략 1: 10000 내지 10000: 1의 범위내에서, 바람직하게는, 약 1: 1000 내지 1000: 1의 범위, 가령 약 1: 500 내지 500: 1, 가령 1: 100 내지 100: 1, 약 1: 50 내지 50: 1, 혹은 약 1: 40 내지 40: 1, 또한 약 1: 30 내지 30: 1, 가령 약 1: 25 내지 25: 1, 약 1: 20 내지 20: 1, 약 1: 18 내지 18: 1, 약 1: 16 내지 16: 1, 약 1: 14 내지 14: 1, 또는 약 1: 12 내지 1: 12, 또한 약 1: 10 내지 10: 1, 가령 약 1: 9 내지 9: 1, 약 1: 8 내지 8: 1, 약 1: 7 내지 7: 1, 약 1: 6 내지 6: 1, 또한 약 1: 5 내지 5: 1, 가령 1: 4 내지 4: 1, 예를 들어, 1: 3 내지 3: 1, 가령 1: 2 내지 2: 1로 포함한다.
달리 정의된 바에 따르면, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체 사이의 비율은 질량비로 나타낼 수 있다. 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체 사이의 질량비는, 약 1: 10000 내지 10000: 1, 바람직하게는 약 1: 1000 내지 1000: 1, 가령 약 1: 500 내지 500: 1, 가령 1: 100 내지 100: 1, 약 1: 50 내지 50: 1, 혹은 약 1: 40 내지 40: 1, 또한 약 1: 30 내지 30: 1, 가령 약 1: 25 내지 25: 1, 약 1: 20 내지 20: 1, 약 1: 18 내지 18: 1, 약 1: 16 내지 16: 1, 약 1: 14 내지 14: 1, 혹은 약 1: 12 내지 1: 12, 또한 약 1: 10 내지 10: 1, 가령 약 1: 9 내지 9: 1, 약 1: 8 내지 8: 1, 약 1: 7 내지 7: 1, 약 1: 6 내지 6: 1, 또한 1: 5 내지 5: 1, 가령 1: 4 내지 4: 1, 예를 들어 1: 3 내지 3: 1, 가령 1: 2 내지 2: 1이다.
인간과 같은 포유동물에게 투여에 있어서, 화학 복합체는 직접 투여될 수 있고, 종국에는 캡슐 등으로 제공될 수 있다. 보다 편리하게, 복합체는 화학 복합체 및 선택적으로 하나 이상의 수용가능한 부형제를 포함하는 조성물로 조제될 수 있다. 또는, 두가지 약제의 조합 또한, 화학 복합체로서 제공되지 않고 조성물로 조제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화학 복합체 또는 조성물들은, 또한 하나 이상의 부형제(들) 또는 담체(들), 바람직하게는 약제허용 부형제(들)이나 담체(들)을 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 복합체 및 조성물들의 치료작용을 강화, 개선, 약효증가 또는 연장하기 위해, 상술한 화학 복합체 또는 조성물들이, 어떠한 다른 치료적으로 활성인 약제와 결합될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 조성물은 또한, 하나 이상의 치료활성제를 포함할 수 있다. 관심있는 치료 활성제로는, 항산화, 스테로이드, 항생제, 항-염증제 및 NSAID's로 이루어진 군에서 선택된 것이 있다.
본 발명에 따른 조성물들은, 또한, 제약, 식이 보조제 또는 미용제의 제제 용으로서, 조성물의 하나 이상의 부형제(들) 또는 담체(들)을 포함한다.
따라서, 본 발명의 다른 관점은, 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 이용에 관한 것이고, 여기에 개시된 바와 같이, 식이 보조제 및/또는 미용제로서의 이용에 관한 것이다. 이미 알고 있는 바와 같이, 본 조성물들의 성분은, 염증 및 감염상태의 완화에 있어서, 놀라운 활성을 억제한다. 따라서, 또 다른 관점에서, 본 발명은, 여드름, 여드름 취약 피부, 자극 피부, 건조피부, 피부 홍조, 비늘이나 얇게 벗겨진 피부, 및 일광화상을 포함하는 군에서 선택된 상태들의 미용치료에 관한 것이다. 또한, 알 수 있는 바와 같이, 여기에 개시된 본 조성물의 성분들은, 방부제, 소독제, 정균제, 살균제, 보호제, 및/또는 재생제로서 사용될 수 있다.
상기 조성물은 몇가지 방법으로 투여될 수 있는 것을 알 수 있다.
전형적으로, 약물은, 구강, 국소, 경피, 또는 비경구 투여, 바람직하게는 구강이나 국소투여를 위해 조제된다. 본 발명에 따른 조성물들은, 구강, 국소, 경피, 또는 비경구 투여, 바람직하게는 구강이나 국소투여를 위한 제약조성으로 만들어 질 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물들은 구강투여에 이용된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물들은 국소투여에 이용된다.
미용용 조성물에 관해 살펴보면, 그들은 질, 직장, 입이나 눈의 점액에의 응용과 같은 피부 또는 점액 막에의 적용을 위해 조제될 수 있다. 또한, 미용용도는, 조성물들의 경구 제제를 내포할 수 있다.
전형적으로, 미용형식은, 크림, 로션, 젤, 샴푸, 콘디셔너, 유체비누, 막대비누, 세정제품, 샤워 및 목욕용품의 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 조성물은, 에멀전 (예를 들어, 크림이나 로션), 젤, 용액, 기름로션, 연고, 스프레이, 에어로졸 또는 파우더의 형태로 국소 투여 (예를 들어, 피부에)를 위해 조제된다.
폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체는, 단일 형식으로 함께 구성되거나 혹은 개별 형식으로 각각 독립적으로 구성될 수 있다. 개별 형식들은, 동시 혹은 비-동시로 투여될 수 있다. 상술한 바와 같이, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체는 단일 형태로 함께 구성된다.
본 발명의 화학 복합체 또는 치료조성물의 활성 함유물들은, 하나의 치료 독립체로서 투여될 필요는 없고, 물론, 개별적인 화합물이나 치료조성물로서 투여될 수 있다.
상기한 형식들 뿐 아니라, 본 발명의 조성물들은 또한, 저장제조로서 조제될 수 있다. 그와 같이 오래 지속하는 형식들은, 임플란테이션 (예를 들어, 피하 또는 근육내에) 또는 근육내주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조성물들은, 적합한 중합 또는 소수성 물질 (예를 들면, 수용가능한 오일에서 에멀젼으로서), 또는 이온교환수지, 혹은 잘 용해하지 않는 유도체, 예를 들면, 잘 용해하지 않는 염으로서 조제될 수 있다.
구강, 국소, 경피, 또는 비경구 투여용 치료 조성물들은, 예를 들어, 고형, 반고형이나 유체 조성물의 형태이며, 예를 들어, "레밍톤 : 약학의 과학 및 실습"20번째 판. 맥 편집, 이스톤 PA, 2000 ISBN 0- 912734-04-3 및 "제약기술 백화사전 ", 스와브릭 편집 J. & J. C. 보일란, 마르셀 데커, Inc. , 뉴욕, 1988 ISBN 0-8247-2800-9.를 참조하여, 종래 치료실습에 따라 조제될 수 있다.
본 발명에 따른 용도의 조성물에 있어서, 약학적으로 수용가능한 첨가제의 선택 및 그들의 최적 농도는, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르의 선택, 피리딘 카르복시 유도체의 선택, 선택된 것에 대한 투여형태의 종류 및 투여방식에 기초해 결정된다. 그러나, 제약조제의 기술분야에서 숙련자는, 예를 들어, "레밍톤 : 약학의 과학 및 실습" 20번째 판. 맥 편집, 이스톤 PA, 2000 ISBN 0- 912734-04-3에서 길잡이를 발견할 수 있다. 약학적으로 수용가능한 첨가제는, 조성물이 투여될 개인에게 거의 해가없는 물질이다. 그와 같은 첨가제는, 국가 제약당국에 의해 주어진 요구사항들을 적절히 만족시킨다. 영국의 조제서, 미국의 조제서 및 유럽의 조제서와 같은 제제적인 조제서들은, 잘 알려진 약학적으로 수용가능한 첨가제들에 대한 기준을 설정한다.
점막이나 피부에 대한 투여와 같은, 국소, 점막-침투 및 표피-침투 조성물에 대하여, 본 발명에 따른 용도의 조성물들은, 종래의 무독성이고 약학적으로 수용가능한, 미세구 및 리포솜을 포함하는 담체 및 첨가제들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 용도의 국소, 점막-침투 및 표피-침투 조성물은, 고형, 반고형 및 유체 조성물들의 배열을 포함한다. 특히 관련된 조성물로는, 예를 들어, 페이스트, 연고, 친수성 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 솔루션, 에멀전, 현탁액, 로션, 기름로션, 리조러블렛, 좌약, 관장제, 질좌제, 변조 질좌제, 질캡슐, 질알약, 샴푸, 젤리, 비누, 스틱, 스프레이, 파우더, 필름, 폼, 패드, 스폰지(예를 들어, 콜라겐 스폰지), 패드, 드레싱(가령, 예를 들어, 흡수성 상처 드레싱), 드렌치, 붕대, 플라스터 및 표피침투 증진제이다.
국소, 점막-침투 및 표피-침투 조성물에 대한 약학적으로 수용가능한 첨가제로는, 용매, 완충제, 방부제, 희석제, 속임제(cheating agent), 항산화제, 안정제, 에멀징제, 현탁제, 젤-형성제, 염기성 연고, 염기성 좌약, 투과 증강제, 향수, 피부보호제, 희석제, 분해제, 결합제, 광택 및 습윤제가 있다.
본 발명에 따른 용도에 이용되는 구강 조성물로는, 고형, 반고형 및 유체 조성물의 배열이 포함된다. 특히 관련되는 조성물로는, 예를 들어, 솔루션, 에멀전, 비코팅 알약, 즉시-해제 알약, 변조-해제 알약, 위-저항 알약, 입안분산가능한 알약, 거품이이는 알약, 씹을 수 있는 알약, 소프트 캡슐, 하드 캡슐, 변조-해제 캡슐, 위-저항 캡슐, 비코팅 과립, 거품이이는 과립, 구강용 액체의 제조를 위한 과립, 코팅과립, 위-저항 과립, 변조-해제 과립, 구강투여용 파우더, 및 구강용 액의 제조를 위한 파우더가 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 용매, 식물성 또는 해산 오일 (예를 들어, 아몬드 오일, 비버향 오일, 카카오 버터, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마씨 오일, 올리브 오일, 야자 오일, 땅콩 오일, 양귀비씨 오일, 평지씨 오일, 참깨 오일, 콩 오일, 해바라기 오일, 및 차씨 오일과 같은 식용 오일), 미네랄 오일, 지방 오일, 액체 파라핀, 완충제, 보존제, 보습제, 속임제, 항산화제, 안정화제, 유화제, 현탁제, 겔-형성제, 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 코팅제 및 습윤제를 포함할 수 있다.
전형적인 용매는 물, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 액체 폴리알킬실옥산, 및 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
전형적인 완충제는 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 수소인산, 디에틸아민 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
전형적인 보존제는 메틸, 에틸, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸파라벤, 이소부틸파라벤, 이소프로필파라벤, 칼륨 소르베이트, 소르브산, 벤조산, 메틸 벤조에이트, 페녹시에탄올, 브로노폴, 브로니독스, MDM 히단토인, 요오도프로피닐 부틸카르바메이트, EDTA, 염화벤잘코늄염, 및 벤질알코올, 또는 보존제의 혼합물과 같은 파라벤을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
전형적인 보습제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 락트산, 우레아, 및 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 전형적인 속임제는 이것으로 제한되지는 않지만 나트륨 EDTA 및 시트르산이다. 전형적인 항산화제는 부틸화 히드록시 아니솔(BHA), 아스코르브산 및 그들의 유도체, 노코페롤 및 그들의 유도체, 시스테인, 및 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 고무, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무; 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 콩 레시틴; 소르비탄 모노올레에이트 유도체; 양모 지방; 양모 알코올 ; 소르비탄 에스테르; 모노글리세리드 ; 지방 알코올, 지방산 에스테르 (예를 들어 트리지방산의 글리세리드); 및 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 현탁제는 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카라기닌, 아카시아 고무, 아라비아 고무, 트라가칸트, 및 그들의 혼합물과 같은 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 겔 베이스 및 점도-증가 성분들은 액체 파라핀, 폴리에틸렌, 지방 오일, 콜로이달 실리카 또는알루미늄, 아연 비누, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 트라가칸트, 카르복시비닐 폴리머, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, Carbopol??, 예를 들어 전분과 같은 친수성 폴리머, 또는 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체와 같은 셀룰로스 유도체, 물-팽창성 히드로콜로이드, 카라게난, 히알루로네이트 (예를 들어 염화나트륨을 선택적으로 함유하는 히알루로네이트 겔), 및 프로필렌 글리콜 알기네이트를 포함하는 알기네이트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
전형적인 연고 베이스는 밀랍, 파라핀, 세탄올, 세틸 팔미테이트, 식물성 오일, 지방산의 소르비탄 에스테르(Span), 폴리에틸렌 글리콜, 및 지방산의 소르비탄 에스테르와 산화에틸렌 사이의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (Tween)를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
전형적인 소수성 연고 베이스는 파라핀, 식물성 오일, 동물성 지방, 합성 글리세리드, 왁스, 라놀린, 및 액체 폴리알킬실옥산를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 전형적인 친수성 연고 베이스는 이것으로 제한되지는 않지만 고체 매크로골 (폴리에틸렌 글리콜)이다.
적합한 분말 성분은 알기네이트, 콜라겐, 락토오스, 상처에 도포될때 겔을 형성할 수 있는 (액체/상처 삼출물을 흡수한다) 분말을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 희석제 및 붕괴제는 락토오스, 사카로스, 엠덱스, 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 전분 및 미정질 셀룰로스를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 결합제는 사카로스, 소르비톨, 아카시아 고무, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 전분, 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
전형적인 습윤제는 나트륨 라우릴술페이트 및 폴리소르베이트 80를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 윤활제는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 산화실리슘, 프레시롤 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 코팅제는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐프로필리돈, 에틸셀룰로스 및 폴리메틸아크릴레이트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
전형적인 좌약 베이스는 카카오 기름, 아뎁스 솔리더스 및 폴리에틸렌글리콜를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명자는 복합체 및 조성물을 투여할때 아만성 포르볼 에스테르 유발된 염증일으킨 마우스 귀의 감소된 염증을 부분적으로 관찰함으로써, 본 발명의 복합체 및 조성물의 치료 효과를 인식하였다. 이 시험 모델은 만성 염증 상태에 대한 항염증 약물의 평가를 위해 주로 채택된 방법이다.
급성 항-염증 활동도는 TPA 유발된 귀 염증 시험 마우스에서 증명되었고, 이것은 항염증 약물의 선별 및 평가를 위해 주로 채택된 방법이다. 이 모델은 다양한 과민, 알레르기 및 자가면역 질환에서 일어나는 염증 반응에 대해 넓은 관련성을 가진다.
더욱이 TPA은 마우스에서 암을 유발하는 것으로 알려져 있고 TPA 유발된 염증을 억제하는 물질은 따라서 또한 암의 형성을 억제한다.
따라서, 넓은 의미에서 화학적 복합체 또는 조성물은 면역조절 효과를 제공한다. 게다가, 본 발명자는 아-만성 포르볼에스테르 유발된 염증일으킨 마우스 귀에서 유발되는 염증 반응의 병인에서의 유사성을 갖는 많은 질환 또는 상태가 본 발명의 현재 복합체 및 조성물에 의해 효과적으로 치료될 수 있다는 것을 인정하였다. 그러한 질환 및 상태는 일반적으로 과민 반응 및 염증 반응과 관련된 것들과 관련이 있다. 좀더 구체적인 의미에서, 본 발명의 화학적 복합체 또는 조성물은 과민 반응의 억제, 염증 반응의 억제, IgE 매개 알레르기 반응의 억제, 자가면역 반응의 억제, 통증의 감소, 및 암의 억제를 제공한다.
따라서, 본 발명의 더 나아간 양태는 효과적인 양의, 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르와 피리딘 카르복시 유도체의 조합, 또는 폴리히드록시알칸의 지방산 에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체를 포함하는 화학적 복합체를 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은 포유동물에서의 면역조절을 위한 방법에 관한 것이다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "효과적인 양"은 원하는 반응을 달성하기 위한 투여량을 적정할 수 있는, 자격있는 의료인에 의해 결정되는 효과적인 용량에 관한 것이다.
용량의 고려를 위한 요인들은 효능, 생체이용율, 원하는 약동학/약역학 프로파일, 치료의 상태, 환자-관련 인자 (예를 들어 체중, 건강, 연령, 등), 공동-투여된 약물처치의 존재 (예를 들어, 항응고제), 투여의 시간, 또는 의학 의료인에게 알려진 다른 인자를 포함할 것이다.
여기서 사용된 바와 같이 용어 "치료"는 염증, 과민, 감염, 암 및/또는 통증에 관련된 질환으로 진단된 사람에서 증상의 치료 또는 증상의 재발의 예방에 관한 것이다.
여전히 더 나아간 양태는 효과적인 양의 여기서 개시된 바와 같이 지방산 에스테르와 피리딘 카르복시 유도체의 조합을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 사람과 같은, 포유동물에서, 미생물 감염, 바이러스 감염, 기생충에 의해 유발된 감염, 균류에 의해 유발된 감염으로 구성되는 군으로부터 선택된 감염 또는 감염과 관련된 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
언급한 바와 같이 본 발명에 따르는 복합체 및 조성물은 약제의 제조에 적용가능할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 사람과 같은 포유동물에서, 미생물 감염, 바이러스 감염, 기생충에 의해 유발된 감염, 균류에 의해 유발된 감염으로 구성되는 군으로부터 선택된 감염 또는 감염과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 지방산 에스테르와 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 사용에 관한 것이다.
본 발명자에 의해 인정된 바와 같이, 여기서 개시된 바와 같은 성분의 조합 은 과민 피부 질환, 가려움증, 두드러기, 아토피 습진, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 여드름, 장미여드름, 탈모증, 백반증, 건선 IgE 매개 알레르기 반응, 천식, 알레르기 비염, 아나필락시스, 자가면역 질환, 만성 염증 질환, 크론병, 궤양 결장염, 류마티스 관절염, 통풍, 뼈관절염, 통증과 관련된 염증 및 암과 관련된 염증으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 질환 및 장애와 같은, 과민 및/또는 염증 반응 또는 상태와 관련된 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다.
예시의 목적을 위해, 염증 상태의 치료는 자가면역 간염, 원발성 쓸개관간경화(증), 원발성 경화쓸개관염, 자가면역 용혈 빈혈증, Grave병, 중증근육무력증, 제 1형 당뇨병, 염증 근육병증, 다발 경화증, Hashimoto의 갑상선염, 자가면역 부신염, 크론병, 궤양 결장염, 사구체신염, 진행성 전신 경화증 (피부경화증), Sjogren병, 홍반성 낭창, 원발성 혈관염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 혼합 결합 조직 질환, 건선, 수포창, Pemfigoid, 및포진피부염의 치료애 관한 것이다.
본 발명의 복합체 및 조성물의 치료 작용은 일반적으로 과민 반응 또는 염증과 관련된 질환에 적절할 수 있다.
특히, 과민의 치료는 감염 (바이러스, 세균, 진균, 기생충), 감기 및 인플루엔자, 접촉 피부염, 벌레 물림, 알레르기 혈관염, 수술후 반응, 이식 거부 (이식편대 숙주 질환), 등의 치료에 관한 것이다.
IgE 매개 알레르기 반응 또는 상태의 치료는 천식, 습진 (예를 들어 아토피 피부염), 두드러기, 알레르기 비염 및 아나필락시스의 치료에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 복합체 또는 조성물은 2차 감염과 연관된 염증 피부 질환, 예를 들어 지루성피부염, 아토피 피부염, 여드름, 장미여드름, 건선, 등의 치료에 특히 적합하다. 그러한 2차 감염은 피부 또는 점막층의 어떠한 염증 상태와 관련하여 일어날 수 있다.
게다가, 본 발명의 화학적 복합체 또는 조성물은 염증과 관련된 통증의 치료 또는 예방을 위한 방법에 사용될 수 있다. 출원인은 치료 작용이 면역조절, 아마도 과민 반응에 대한 억제 효과에 관련된다는 가정을 제안한다 .
언급한 바와 같이, 본 발명의 여전히 더 나아간 양태는 여기서 개시된 바와 같은 성분의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 미생물 감염, 바이러스 감염, 기생충에 의해 유발된 감염, 균류에 의해 유발된 감염으로 구성되는 군으로부터 선택된 감염 또는 감염과 관련된 질환의 치료에 관한 것이다. 넓은 범위의 항세균, 항진균, 항바이러스 및 항기생충이 예상될 수 있다.
한가지 양태에서 본 발명은 포유동물에서 세균 감염 또는 세균 감염과 관련된 질환의 치료에 관한 것이다. 표적 유기체의 적절한 그러나 비제한 예는 다음을 포함한다: 그램 양성 박테리아, 예를 들어 Bacillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus (Methicillin 내성), Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae,, Streptococcus pneumoniae; 그램 음성 박테리아, 예를 들어 Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens; 혐기성생물, 예를 들어 Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes, Helicobacter pylori ; 균류, 예를 들어 Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans and Saccharomyces cerevisiae.
따라서, 일부 구체예에서, 그램 양성 박테리아로 감염 또는 그램 양성 박테리아로 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방은 Baccillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans and Streptococcus pneumoniae로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고 그램 양성 박테리아로 감염 또는 그램 음성 또는 혐기성생물 박테리아로 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방은 Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes and Helicobacter pylori로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I 의 지방산 에스테르와, 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합은 포유동물에서 Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans and Saccharomyces cerevisiae으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 균류로의 감염 또는 균류로의 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방과 같은, 진균 감염 또는 진균 감염과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 복합체의 치료 작용은 또한 RNA 와 DNA 바이러스 모두를 포함하는, 모든 공지된 또는 공지되지 않은 바이러스 감염 또는 바이러스에 의해 유발된 질환에 적절할 수 있다. 본 발명에 특별히 적절한 바이러스는 헤르페스바이러스(헤르페스 바이러스), 아데노바이러스, 파포바바이러스, 파르보바이러스, 피코르나바이러스, 레오바이러스, 토가바이러스, 부냐바이러스, 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 라브도바이러스, 레트로바이러스, 아레나바이러스, 폭스바이러스, 헤파드나바이러스, 칼리시바이러스, 플라비바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스 또는 오르토믹소바이러스을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 각 개인에 있어서 헤르페스바이러스, 아데노바이러스, 파포바바이러스, 파르보바이러스, 피코르나바이러스, 레오바이러스, 토가바이러스, 부냐바이러스, 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 라브도바이러스, 레트로바이러스, 아레나바이러스, 폭스바이러스, 헤파드나바이러스, 칼리시바이러스, 플라?/i>?i>바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스 또는 오르토믹소바이러스로의 감염의 치료 또는 예방을 위한 상기한 바와 같은 방법을 제공한다.
훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 각 개인에 있어서 리노바이러스, 인플루엔자바이러스, 간염바이러스, 헤르페스 바이러스 또는 시토메갈로바이러스로의 감염의 치료 또는 예방을 위한, 상기한 바와 같은 방법을 제공한다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 또한 상기한 바와 같이, 개체에서 일반적인 감기, 인플루엔자, 바이러스 인두염, 바이러스 폐렴, 또는 바이러스 간염의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명의 화학적 복합체 또는 조성물은 전립샘의 염증, 특히 전립선염과 같이, 다양한 조직의 염증에 의해 유발된 질환의 치료 또는 예방에 적합하다. 본 발명의 복합체 및 조성물은 또한 특히 국소 투여를 채택할때 피부의 염증, 가려움증, 홍반 또는 과다증식과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
더욱이, 면역조절은 자가면역 질환 및/또는 만성 염증 질환의 치료, 적어도 부분적으로는, 당뇨병, 크론병, 궤양 결장염, 류마티스 관절염, 통풍 또는 뼈관절염의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
여전히 더 나아가, 본 발명의 화학적 복합체 또는 조성물은 어떠한 타입과 어떠한 단계에서의 염증과 관련된 암의 치료 또는 예방을 위해 채택될 수 있다. 본 발명자는 항암 효과는 본 발명의 복합체 및 조성물의 면역조절과 종양-억제 효과의 조합으로 인한 것이라는 가정을 주장한다.
하기 실시예는 본 발명의 화학적 복합체의 제조를 기술한다.
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체는 가능한 적은 용매에 용해된다. 용매는 분무 건조 또는 냉동 건조에 의해 제거된다. 용매를 제거한 후에 생성물은 백색에서 누르스름한 반죽 또는 분말이다.
용매는 어떠한 v/v % 조합의 물: 아세톤이다.
반죽 또는 분말은 어떠한 타입의 생성물 예를 들어 제약 생성물, 식이 보충 및 화장품 제제에 적합하다. 그러한 생성물의 비제한 예는 상기한 바와같은 정제, 캡슐, 연고 및 로션이다.
실시예 1 내지 10: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노-또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 1: 10000 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 1 mol 피리딘 카르복시 유도체10000 mol.
실시예 1 에틸렌글리실-1-헥사노에이트 니아신아미드
실시예 2 에틸렌글리실-l-(4-노네오에이트) 니아신아미드
실시예 3 글리세릴-1-헵타노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 4 글리세릴-2-(5-에틸-옥타노에이트) N2-에틸-니아신아미드
실시예 5 트리메틸렌글리실-1-도데카노에이트-2-도데카노에이트 아미노니아신아미드
실시예 6 트리메틸렌글리실-1-옥타데카노에이트-2-(5,7, 9-헵타데카트리에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 7 1,2,3,4-부탄테트라올-1-운데카노에이트-3-노나노에이트 아미노니아신아미드
실시예 8 1-올-2,3-부틸렌글리실-1-헵탄데카노에이트-2-헵탄데카노에이트 니아신아미드
실시예 9 프로필렌글리실-2-(3-메틸-데카노에이트) N2-메틸-니아신아미드
실시예 10 1,2-부틸렌글리실-1-헥사노에이트-2-헥사노에이트 니아신아미드
실시예 11 내지 20: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 1: 5000 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 1 mol 피리딘 카르복시 유도체 5000 mol
실시예 11 에틸렌글리실-1-옥타노에이트 니아신아미드
실시예 12 에틸렌글리실-1-옥타노에이트-4-(3-에틸-헥사노에이트 티오니아신아미드
실시예 13 1,2,3,4-부탄테트라올-1-헥사데카노에이트-(4-(2,4-디에틸-8-헥사데케노에이트) 티오니아신아미드
실시예 14 1,2,3,4-부탄테트라올-2-에이코사트리에노에이트 아미노니아신아미드
실시예 15 글리세릴-1-데카노에이트-2-데카노에이트 니아신아미드
실시예 16 1,4-부틸렌글리실-1-옥타노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 17 1-올-2,3-부틸렌글리실-1-헵탄데카노에이트-2-헵탄데카노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 18 프로필렌글리실-1-운데카노에이트-2-운데카노에이트 아미노니아신아미드
실시예 19 프로필렌글리실-1-(7, 10-옥타데카디에노에이트)- 2-옥타노에이트 니아신아미드
실시예 20 글리세릴-2-(8,11,14-에이코사트리에노에이트) N2-메틸-니아신아미드
실시예 21 내지 30: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 1: 1000(mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 1 mol 피리딘 카르복시 유도체1000 mol.
실시예 21 에틸렌글리실-1-데카노에이트-2-헥사노에이트 니아신아미드
실시예 22 에틸렌글리실-l-(4-테트라데케노에이트) 니아신아미드
실시예 23 글리세릴-1-옥타노에이트-3-운데카노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 24 글리세릴-l-(4-노네노에이트)- 3-헥사노에이트 N2-에틸-니아신아미드
실시예 25 트리메틸글리실-1-옥타노에이트 아미노니아신아미드
실시예 26 트리메틸렌글리실-1-운데카노에이트 티오니아신아미드
실시예 27 프로필렌글리실-1-헥사노에이트 아미노니아신아미드
실시예 28 프로필렌글리실-2-(3-메틸-데카노에이트) 니아신아미드
실시예 29 1,2-부틸렌글리실-2-옥타노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 30 1,2-부틸렌글리실-1-노나오에이트-2-옥타노에이트 니아신아미드
실시예 31 내지 40: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 1 : 500 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 1 mol. 피리딘 카르복시 유도체216 mol.
실시예 31. 1,3-부틸렌글리실-1-데카노에이트-3-옥타노에이트 아미노니아신아미드
실시예 32. 2,3-부틸렌글리실-2-도데카노에이트 니아신아미드
실시예 33. 2,3-부틸렌글리실-2-옥타노에이트-3-옥타노에이트 티오니아신아미드
실시예 34. 에틸렌글리실-1-(3,6-옥타데카디에노에이트)-2-옥타노에이트 니아신아미드
실시예 35. 에틸렌글리실-l-(8-메틸-3,6-옥타데카디에노에이트) N2-에틸-니아신아미드
실시예 36. 글리세릴-1-(4,6,10-에이코사트리에노에이트)-2-(4,6,10-에이코사트리에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 37. 글리세릴-1-(8-옥타데케노에이트)-3-헵타노에이트 니아신아미드
실시예 38. 트리메틸렌글리실-2-(4-메틸-2,8-에이코사디에노에이트) 니아신아미드
실시예 39. 프로필렌글리실-1-노나노에이트 N2-에틸-니아신아미드
실시예 40. 1,2,3,4-부탄테트라올-1-데카노에이트 티오니아신아미드
실시예 41 내지 50: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 1: 100 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 1 mol. 피리딘 카르복시 유도체100 mol
실시예 41. 1,2,3,4-부탄테트라올-1-헥사데카노에이트-(4-(2,4-디에틸-8-헥사데케노에이트) 니아신아미드
실시예 42. 1,2,3,4-부탄테트라올-2-에이코사트리에노에이트 티오니아신아미드
실시예 43. 2,3-부틸렌글리실-2-헥사노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 44. 1-올-2,3-부틸렌글리실-l-(4-메틸-헥사노에이트) N2-에틸-니아신아미드
실시예 45. 1-올-2,3-부틸렌글리실-1-(3-옥테노에이트) 티오니아신아미드
실시예 46. 1,4-부틸렌글리실-1-도데카노에이트 아미노니아신아미드
실시예 47. 1,4-부틸렌글리실-1-데카노에이트-4-데카노에이트 니아신아미드
실시예 48. 1,2,3,4-부탄테트라올-2-(2-메틸-옥타노에이트) 니아신아미드
실시예 49. 1,2,3,4-부탄테트라올-1-헥사노에이트-2-헥사노에이트 아미노니아신아미드
실시예 50. 글리세릴-2-(3, 5,7-헥사데카트리에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 51 내지 60: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 1: 14 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르2 mol. 피리딘 카르복시 유도체7 mol.
실시예 51. 글리세릴-1-옥타노에이트 니아신아미드
실시예 52. 글리세릴-2-옥타노에이트 니아신아미드
실시예 53. 글리세릴-1-헵타노에이트 아미노니아신아미드
실시예 54. 글리세릴-1-옥타노에이트-2-옥타노에이트 티오니아신아미드
실시예 55. 글리세릴-2-(3,5,7-헥사데카트리에노에이트) N2-메틸-니아신아미드
실시예 56. 글리세릴-l-(3-에틸-2-메틸-8,10-에이코사디에노에이트)-2-옥타노에이트 아미노니아신아미드
실시예 57. 프로필렌글리실-1-(2,4-에틸-6-테트라데카에노에이트)-2-(8,12-헥사데카에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 58. 1,2-부틸렌글리실-1-데카노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 59. 1,2-부틸렌글리실-1-헵타데카노에이트-2-(4, 8-헵타데카디에노에이트) 니아신아미드
실시예 60. 1,2-부틸렌글리실-1-(8-에틸-4-메틸- 6, 16-옥타데카디에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 61 내지 70: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 1: 1 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 1 mol 피리딘 카르복시 유도체1 mol.
실시예 61. 글리세릴-1-(5, 8, 11,14, 17-에이코사펜타에노에이트) 니아신아미드
실시예 62. 프로필렌글리실-1-노나노에이트-2-데카노에이트 티오니아신아미드
실시예 63. 트리메틸렌글리실-l-옥타노에이트-2-(4-에틸- 데카노에이트) N2-메틸-니아신아미드
실시예 64. 1,3-부틸렌글리실-1-운데카노에이트 N2-에틸-니아신아미드
실시예 65. 1,3-부틸렌글리실-3-헥사노에이트 티오니아신아미드
실시예 66. 1,3-부틸렌글리실-1-옥타노에이트-3-옥타노에이트 아미노니아신아미드
실시예 67. 1-올-2,3-부틸렌글리실-1-운데카노에이트-2-운데카노에이트 니아신아미드
실시예 68. 1-올-2,3-부틸렌글리실-1-(2-에틸-노나노에이트)-2-헥사노에이트 티오니아신아미드
실시예 69. 글리세릴-2-옥타노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 70. 글리세릴-1-옥타노에이트-2-옥타노에이트 N2-에틸-니아신아미드
실시예 71 내지 80: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 5: 1 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 5 mol. 피리딘 카르복시 유도체1 mol.
실시예 71. 1,4-부틸렌글리실-1-옥타노에이트-4-헵타노에이트 티오니아신아미드
실시예 72. 2,3-부틸렌글리실-2-도데카노에이트-3-헵타노에이트 아미노니아신아미드
실시예 73. 1,2,3,4-부탄테트라올-2-(2-메틸-옥타노에이트) 니아신아미드
실시예 74. 1,2,3,4-부탄테트라올-1-헥사노에이트-2-헥사노에이트 티오니아신아미드
실시예 75. 1,4-부틸렌글리실-1-(6, 10,12, 18-테트라데칸테트라에노에이트)-4-(4,8-디메틸-6, 13-에이코사디에노에이트) N2-메틸-니아신아미드
실시예 76. 1,4-부틸렌글리실-1-(2-에틸-옥타노에이트)-4-(4-노네노에이트) N2-에틸-니아신아미드
실시예 77. 글리세릴-1-옥타노에이트 티오니아신아미드
실시예 78. 글리세릴-1-(5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트) 아미노니아신아미드
실시예 79. 글리세릴-2-(8,11,14-에이코사트리에노에이트) 니아신아미드
실시예 80. 1,2,3,4-부탄테트라올-2-(2-메틸-옥타노에이트) 니아신아미드
실시예 81 내지 85: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 50: 1 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 50 mol. 피리딘 카르복시 유도체1 mol.
실시예 81. 에틸렌글리실-1-옥타노에이트 티오니아신아미드
실시예 82. 에틸렌글리실-l-옥타노에이트-4-(3-에틸-헥사노에이트 아미노니아신아미드
실시예 83. 글리세릴-1-옥타노에이트 니아신아미드
실시예 84. 글리세릴-1-(5,8, 11,14,17-에이코사펜타에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 85. 글리세릴-2-(8,11,14-에이코사트리에노에이트) N2-메틸-니아신아미드
실시예 86 내지 90: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 500: 1 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 500 mol 피리딘 카르복시 유도체 1 mol.
실시예 86. 글리세릴-2-(8,11,14-에이코사트리에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 87. 1,2,3,4-부탄테트라올-2-(2-메틸-옥타노에이트) 아미노니아신아미드
실시예 88. 글리세릴-1-옥타노에이트 니아신아미드
실시예 89. 트리메틸렌글리실-2-(4-메틸-2,8-에이코사디에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 90. 프로필렌글리실-1-노나노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 91 내지 96: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 1000: 1(mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르1000 mol. 피리딘 카르복시 유도체1 mol.
실시예 91. 글리세릴-1-(5, 8, 11,14, 17-에이코사펜타에노에이트) 티오니아신아미드
실시예 92. 프로필렌글리실-1-(2,4-에틸-6-테트라데카에노에이트)-2-(8,12-헥사데카에노에이트) 아미노니아신아미드
실시예 93. 1,2-부틸렌글리실-1-데카노에이트 니아신아미드
실시예 94. 1,2-부틸렌글리실-2-옥타노에이트 티오니아신아미드
실시예 95. 글리세릴-2-옥타노에이트 N2-메틸-니아신아미드
실시예 96. 1,4-부틸렌글리실-1-데카노에이트-4-데카노에이트 N2-에틸-니아신아미드
실시예 97 내지 100: 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르/ 피리딘 카르복시 유도체 몰비 10000: 1 (mol/mol).
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 10000 mol. 피리딘 카르복시 유도체1 mol.
실시예 97. 글리세릴-2-옥타노에이트 티오니아신아미드
실시예 98. 에틸렌글리실-1-데카노에이트-2-헥사노에이트 아미노니아신아미드
실시예 99. 1-올-2,3-부틸렌글리실-1-(2-에틸-노나노에이트)-2-헥사노에이트 니아신아미드
실시예 100. 글리세릴-2-(8,11,14-에이코사트리에노에이트) 티오니아신아미드
일반적인 방법 실시예 101-110:
다량의 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체로 로션을 만든다.
하기 조성 (w/w)%의 로션은 다음으로 만들어진다
물: 60. 9%
복합체 : 5. 0%
메틸파라벤 : 0. 1%
Tefose 63 (Gattefosse) : 12. 0%
아라키스 오일 : 10. 0%
이소프로필미리스타트 (16): 10. 0%
나트륨 스테아로일 락틸레이트 : 2. 0%
실시예 101 내지 103: 1: 2 (w/w)의 중량 비로 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체를 포함하는 5% (w/w)의 복합체를 함유하는 100 g 로션.
폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 1. 665g 피리딘 카르복시 유도체3. 335g
실시예 101. 글리세릴-2-옥타노에이트1. 665g 티오니아신아미드3. 335g
실시예 102. 글리세릴-2-(8,11,14-에이코사트리에노에이트)1. 665g 아미노니아신아미드3. 335g
실시예 103. 에틸렌글리실-1-데카노에이트-2-헥사노에이트1. 665g N2-에틸-니아신아미드3. 335g
실시예 104 내지 106: 1: 2 (w/w)의 중량비로 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체를 포함하는 10% (w/w)의 복합체를 함유하는 100 g 로션.
폴리히드록시알칸의지방산 모노- 또는디-에스테르 3. 333g 피리딘 카르복시 유도체6.667g
실시예 104. 글리세릴-1-옥타노에이트-2-옥타노에이트 3. 333g 티오니아신아미드6. 667g
실시예 105. 글리세릴-1-(5, 8, 11,14, 17-에이코사펜타에노에이트)3.333g 아미노니아신아미드6.667g
실시예 106. 글리세릴-2-(8,11,14-에이코사트리에노에이트)3.333g N2-에틸-니아신아미드 6.667g
실시예 107 내지 110: 2: 7의 몰비(mol/mol)로 폴리히드록시알칸의 지방산 모노- 또는 디-에스테르 및 피리딘 카르복시 유도체를 포함하는 5% (w/w)의 복합체를 함유하는 500 g 로션.
폴리히드록시알칸의 지방산 모노-또는 디-에스테르 피리딘 카르복시 유도체
실시예 107. 글리세릴-1-옥타노에이트 218. 3g/mol8. 451g 니아신아미드 122. 13g/mol16. 549g
실시예 108. 글리세릴-2-옥타노에이트218. 3g/mol8. 451g 니아신아미드 122. 13g/mol14. 136g
실시예 109. 1,3-부틸렌글리실-3-헥사노에이트188.27 g/mol7.043g 아미노니아신아미드137. 14g/mol17.957g
실시예 110. 글리세릴-1-옥타노에이트-2-옥타노에이트 328.59/mol10.864g 티오니아신아미드138. 19g/mol18.779g
실시예 111
급성 피부 염증의 인지된 약역학 모델에서의 본 발명에 따르는 복합체의 연구.
목적
본 연구의 목적은 본 발명의 복합체에서 두 타입의 활성 본체를 조합하는 치료 가치를 평가하는 것이었다. 이것은 E최대 (the 용량-반응 곡선의 평탄역을 나타내는 최대 얻을 수 있는 효과)에 해당하는, 고 용량을, 복합체의 각각의 성분의 몰 양 나타남의 개별적인 효과와 비교함으로써 수행되었다. 만일 복합체의 효과가 성분의 총합보다 더 높으면, 효과는 상승한다. 선택된 동물성 모델은 급성 12-O-테트라데칸오일포르볼-13-아세테이트 (TPA) 유발된 마우스 귀 염증 모델이었다(Rao TS et al. 염증 1993,17 (6): 723-41). 사람 피부 질환과 국소 스테로이드의 상대적인 효능이 사람에서의 그들의 상대적인 효능과 상관관계가 있다면, 이 모델에서의 귀 팽창은 발병기전에서 중요한 역할을 하는 매개체와 강한 상관관계가 있다.
이 연구에서 사용된 양성 대조군은 최대 사람 용량 (Celeston?? Cutaneous Solution 0.1%, Shering-Plough)로 상업적 제제로서 적용된 베타메타손 17-발러레이트였다. 베타메타손 17-발러레이트는 시장에서 가장 강한 국소 스테로이드이고 심각한 부작용으로 인해 한번에 몇 주 동안만 사용될 수 있다.
시험 물품 및 운반체
시험 물품은 실시예 51 (하기에서 화합물 51)에 따라 제조된 복합체이다. 모든 물질은 Astion A/S, 덴마크로부터 얻어졌다.
동물
연구가 M & B A/S, DK-8680 Ry로부터 40 암컷 BALB/ca 마우스에서 수행되었다. 순응 기간이 시작할때 마우스는 20 g (+/-5g)의 체중 범위에 있었다.
숙소
연구는 여과된 공기가 공급된 동물 방에서 일어났다. 방 안의 온도는 21-23 ℃로 맞췄고 상대 습도는 ≥ 30%였다. 방은 조명을 밝혀 12 시간 밝음과 12 시간 어둠의 주기를 주었다. 불은 06.00부터 18.00 시간까지 켰다.
동물은 Macrolon 타입 III 우리 (40×25×14 cm)에, 각 우리에 10 마리를 수용시켰다. 우리는 깨끗이 청소하였고 깔짚은 적어도 일주일에 한번 바꿨다.
깔짚
깔짚은 Tapvei Oy, 73620 Kortteinen, Finland로부터의 톱밥 (Tapvei 4HV) 이었다.
식이요법
Chr. Petersen, DK-4100 Ringsted로부터의 완전한 펠릿화 설치동물 식이 "Altromin 1324" 는 이용가능한 ad 리비텀이었다.
식수
동물은 국산 품질 식수가 든 병에 자유 접근을 하였다. 식수는 매일 바뀌었다.
동물 무작위화 및 배당
동물이 도착한날 10 마우스의 그룹으로 무작위로 배당하였다.
체중
동물은 투여하는 날과 연구가 끝나는날 체중을 쟀다.
과정
시험 물질은 귀에 TPA의 도포 20 분 전과 20 분후에 투여하였다.
모든 그룹은 오른쪽 귀에, 아세톤중에 20㎕ TPA 용액 400 ㎍/ml로 처리하였다.
그룹 (n=10) 및 용량은 다음과 같았다:
그룹 약물 용량
1 운반체 -
2 니아신아미드 64.1 μmol/귀
3 Rac-1-글리세릴-모노카프릴레이트 4.58 μmol/귀
4 화합물 51 4.58 μmol/귀
5 베타메타손 17-발러레이트 0. 02 mg/귀
TPA 도포 3 시간 후에 마우스를 죽이고, 펀치 생검 칼 (8 mm 직경)로 끝에서 귀를 절단하고 측량하였다.
평균 체중과 표준 편차를 계산하였다. 상대적인 귀 부종은 왼쪽 귀의 퍼센트로 표현한 각각의 마우스의 오른쪽과 왼쪽 귀 사이에 체중 차이로서 평가되었다. 운반체 처리된 그룹과 비교한 상대적인 귀 부종 의 퍼센트 억제를 시험 물질과 양성 대조군 처리된 그룹에 대해 계산되었다.
임상적인 신호
연구하는 동안 병든 건강의 모든 가시적 신호와 어떠한 거동 변화를 매일매일 기록하였다. 개시의 시간, 지속기간 및 강도에 대해 정상으로부터의 어떠한 편차를 기록하였다.
통계학
운반체 처리된 그룹과 다른 그룹 사이의 상대적인 귀 부종에서의 차이를, 비-매개변수 통계 방법의 분석인, Mann-Whitney U 테스트를 사용하여, 유의성에 대해 시험하였다. 필요한 수준의 유의성은 p < 0.05이었다.
모든 통계적인 분석은 통계적인 소프트웨어 패키지 Analyse-it v. 1. 62을 사용하여 수행되었다.
결과
임상적인 신호
TPA는 오른쪽 귀에서 염증을 유발하였고, 이것은 약 30 분 후에 가시적이었다. 오른쪽 귀가 밝은 적색이었고 왼쪽 귀가 창백했다는 것이 분명히 관찰될 수 있었다. 어느 정도까지 시험 물품은 오른쪽 귀에서의 반응을 예방하였다. 화합물 51 또는 그것의 성분으로 처리된 그룹에 어떠한 부정적인 반응도 과찰되지 않았다.
귀 부종
아래 표에 나타낸 바와 같이 다양한 농도의 시험 물품은 상대적인 부종을 억제하였다 :
약물 용량 상대적인 귀의 % 억제 Mann-Whitney U 테스트
부종
운반체 - - -
니아신아미드 64. 1 pmol/귀 18 p=0.0952
Rac-1-글리세릴-모노카프릴레이트 4. 58 pmol/귀 22 P=0.0526
화합물 51 4. 58 umol/귀 66 P < 0.001
베타메타손 17-발러레이트 0. 02 mg/귀 66 P < 0.001
결론
화합물 51은 최대 사람 임상적인 용량으로 도포된 베타메타손 17-발러레이트의 효과에 비교할만한 귀 부종의 통계적으로 유의한 용량 의존적 억제를 산출하였다. 베타메타손 17-발러레이트가 시중에서 가장 강한 국소 스테로이드 중의 하나 이기 때문에, 화합물 51에 대한 효능의 이러한 수준은 설득력있다.
더욱이, 항염증 효과는 복합체의 개별적인 활성 성분의 부가적인 효과보다 65% 더 높았기 때문에, 결과는 본 발명의 복합체의 유의한 상승(시너지) 효과를 지시한다. 이러한 발견은 매우 놀라운 것이며, 실질적으로 무독성이고 베타메타손 17-발러레이트와 같은 겉질스테로이드에 의해 유발되는 피부에 어떠한 손상 효과를 일으키지 않는 물질로, 강한 스테로이드와 필적할만한 항염증 효과를 얻을 수 있는 방법을 설명한다.
실시예 112
아-만성 염증의 인지된 약역학 모델에서의 본 발명에 따르는 두가지 복합체의 연구.
목적
이 연구의 목적은 매우 노력을 요하는 피부 염증의 약역학 모델에서 본 발명의 복합체의 치료 가치를 평가하는 것이었다.
마우스의 귀에 TPA 의 반복된 도포는 48 시간 내에 백혈구의 침투와 지속적인 팽창을 갖는 염증 병소를 산출한다. 48 시간 후에 TPA (8mg/귀)의 재도포 of 는 염증과 귀 부종을 만들어내고, 이것은 광대한 수의 염증 세포의 연루 및 활성화로 인해 보다 극적이었다.
따라서 모델은 더욱 악화된 또는 만성 염증 상태와 관련하여 약물 평가에 적합하였다. 평가를 위한 시험 물질은 두번째 TPA 도포와 같이 도포된다. 보다 명확하게는, 본 발명자는 하이드로코르티손과 같은 가벼운 스테로이드는 이 모델에서 아무런 효과가 없고, 오직 강한 스테로이드가 더욱 유의한 효과를 가진다는 것을 관찰하였고, 이는 임상적인 상황에서 성공을 위한 필요조건을 반영한다 (Stanley PL et al. : 12-O-테트라데칸오일포르볼-13-아세테이트의 다중 국소 도포에 의해유발된 마우스 피부 염증. Skin Pharmacology 1991,4 : 262-71).
시험 물품 및 운반체
시험 물품은 실시예 51 (하기에서 화합물 51) 및 실시예 107 (하기에서 화합물 107)에 따라 제조된 복합체이다. 모든 물질은 Astion A/S, 덴마크으로부터 입수하였다.
동물
M & B A/S, DK-8680 Ry으로부터 80 암컷 BALB/ca 마우스에서 연구를 수행하였다. 순응 기간의 시작에서 마우스는 20 g (+/-5g)의 체중 범위에 있었다.
숙소
연구는 여과된 공기가 공급된 동물 방에서 일어났다. 방 안의 온도는 21-23 ℃로 맞췄고 상대 습도는 ≥ 30%였다. 방은 조명을 밝혀 12 시간 밝음과 12 시간 어둠의 주기를 주었다. 불은 06.00부터 18.00 시간까지 켰다.
동물은 Macrolon 타입 III 우리 (40×25×14 cm)에, 각 우리에 10 마리를 수용시켰다. 우리는 깨끗이 청소하였고 깔짚은 적어도 일주일에 한번 바꿨다.
깔짚
깔짚은 Tapvei Oy, 73620 Kortteinen, Finland로부터의 톱밥 (Tapvei 4HV) 이었다.
식이요법
Chr. Petersen, DK-4100 Ringsted로부터의 완전한 펠릿화 설치동물 식이 "Altromin 1324" 는 이용가능한 ad 리비텀이었다.
식수
동물은 국산 품질 식수가 든 병에 자유 접근을 하였다. 식수는 매일 바뀌었다.
동물 무작위화 및 배당
동물이 도착한날 10 마우스의 그룹으로 무작위로 배당하였다.
체중
동물은 투여하는 날과 연구가 끝나는날 체중을 쟀다.
과정
모든 그룹은 오른쪽 귀위에, 아세톤 중에 20㎕ TPA 용액 400 ㎍/ml으로 처리하였다. 48 시간후. 시험 물질은 귀에 TPA의 재도포 20 분 전과 20 분후에 투여하였다. (오른쪽 귀위에, 아세톤 중에 20㎕ TPA 용액 400 ㎍/ml ).
그룹(n=10) 및 용량은 다음과 같았다:
그룹 약물 용량
1 운반체 -
2 화합물 51 0.5 mg/귀
3 화합물 51 1.0 mg/귀
4 화합물 51 2.0 mg/귀
5 화합물 107 0. 5 mg/귀
6 화합물 107 0.1 mg/귀
7 화합물 107 2.0 mg/귀
8 베타메타손 17-발러레이트 0.02 mg/귀
TPA 도포 3 시간 후에 마우스를 죽이고, 펀치 생검 칼 (8 mm 직경)로 끝에서 귀를 절단하고 측량하였다.
평균 체중과 표준 편차를 계산하였다. 상대적인 귀 부종은 왼쪽 귀의 퍼센트로 표현한 각각의 마우스의 오른쪽과 왼쪽 귀 사이에 체중 차이로서 평가되었다. 운반체 처리된 그룹과 비교한 상대적인 귀 부종의 퍼센트 억제를 시험 물질과 양성 대조군 처리된 그룹에 대해 계산되었다.
임상적인 신호
연구하는 동안 병든 건강의 모든 가시적 신호와 어떠한 거동 변화를 매일매일 기록하였다. 개시의 시간, 지속기간 및 강도에 대해 정상으로부터의 어떠한 편차를 기록하였다.
통계학
운반체 처리된 그룹과 다른 그룹 사이의 상대적인 귀 부종에서의 차이를, 비-매개변수 통계 방법의 분석인, Mann-Whitney U 테스트를 사용하여, 유의성에 대해 시험하였다. 필요한 수준의 유의성은 p < 0.05이었다.
모든 통계적인 분석은 통계적인 소프트웨어 패키지 Analyse-it v. 1. 62을 사용하여 수행되었다.
임상적인 신호
TPA는 오른쪽 귀에서 염증을 유발하였고, 이것은 약 30 분 후에 가시적이었다. 오른쪽 귀가 밝은 적색이었고 왼쪽 귀가 창백했다는 것이 분명히 관찰될 수 있었다. 어느 정도까지 시험 물품은 오른쪽 귀에서의 반응을 예방하였다. 화합물 51 또는 그것의 성분으로 처리된 그룹에 어떠한 부정적인 반응도 과찰되지 않았다.
귀 부종
아래 표에 나타낸 바와 같이 다양한 농도의 시험 물품은 상대적인 부종을 억제하였다 :
약물 용량 상대적인귀 부종의 % 억제 Mann-Whitney U 테스트
운반체 - - -
화합물 51 0.5 mg/귀 21 p=0.0753
화합물 51 1.0 mg/귀 26 p=0. 0219
화합물 51 2.0 mg/귀 27 p=0.0344
화합물 107 0.5 mg/귀 28 p=0. 0159
화합물 107 0.1 mg/귀 30 p=0. 0113
화합물 107 2.0 mg/귀 50 P < 0.0001
베타메타손 17-발러레이트 0.02 mg/귀 31 p=0.0103
결론
연구는 화합물 107과 화합물 51 모두의 용량-의존적이고 통계적으로 유의한 효과를 증명한다. 두가지 가장 높은 용량에서 화합물 51은 효능의 수준에 도달하고 , 이는 통계적으로 유의하고 베타메타손 17-발러레이트의 그것과 필적할만하며, 오직 약간 낮았다. 이는 베타메타손 17-발러레이트가 시중에서 가장 강한 국소 스테로이드 중의 하나이고, 이것은 유의한 부작용으로 인해 짧은 기간 동안만 사용할 수 있는 반면, 화합물 51은 사실상 무독성이고 장기간 매일 피부 치료 또는 피부 케어에 적합하기 때문에, 매우 주목할만한 발견이다. 연구는 또한 화합물 107가 두가지 가장 낮은 용량에서는 베타메타손 17-발러레이트와 거의 비슷하지만, 가장 높은 용량에서 베타메타손 17-발러레이트보다 통계적으로 유의하게 더 강하고(p=0.0089, Mann-Whitney U 테스트), 강한 스테로이드보다 60% 이상 더욱 항-염증 효과를 산출한다. 호의적인 안전 프로파일로 인해 테스트한 용량의 화합물 107과 화합물 51의 모두를 임상적으로 사람에게 도포할 수 있기 때문에, 결과는 임상적으로 적절하다.
실시예 113
목적
이 연구의 목적은 본 발명의 복합체의 항미생물 효과 및 많은 병원성 박테리아 및 균류에서 그것의 성분의 해당하는 용량을 평가하는 것이었다.
시험 물품 및 운반체
시험 물품은 실시예 51 (하기에서 화합물 51)에 따라 제조된 복합체 및 그것의 성분 글리세릴-1-옥타노에이트 및 니아신아미드이다. 모든 물질은 Astion A/S, 덴마크로부터 입수하였다.
실험 과정
시험 물질 또는 운반체를 제어된 상태 하에서 성장된 배양에서 선택된 미생물 (1×104 내지 5×105 CFU/ml)을 함유하는 시험 웰에 첨가한다. 최종 접종물 농도는 표준 광학 밀도 곡선을 참조함으로써 결정되고 필요에 따라 조절된다. 1 내지 4 일 후에, 배양의 성장을 조사하고 성장 또는 혼탁상태의 억제에 대해 양성 (+), 또는 성장 또는 혼탁상태 시 효과가 없는 것에 대해 음성 (-)으로 점수를 매겼다.
1% DMSO중의 3 mM의 초기 시험 농도를 사용하고 희석물은 최소 억제 농도 (MIC)를 성립하기 위해 시험되었다.
결과
물질은 복합체의 몰 농도는 직접적으로 복합체의 성분의 몰 농도와 비슷하도록 투여된다.
하기 표는 각각의 물질에 대해 얻어진 MIC를 보여준다 :
유기체 화합물 51 글리세릴-1-옥타노에이트 니아신아미드
칸디다 알비칸스 300 μM 시험된 용량에서 활성이 아님 시험된 용량에서 활성이 아님
Epidermophyton floccosum 1000 μM 시험된 용량에서 활성이 아님 시험된 용량에서 활성이 아님
Microsporum canis 1000 μM 시험된 용량에서 활성이 아님 시험된 용량에서 활성이 아님
Streptococcus faecalis 3 mM 시험된 용량에서 활성이 아님 시험된 용량에서 활성이 아님
Trichophyton rubrum 1000 μM 시험된 용량에서 활성이 아님 시험된 용량에서 활성이 아님
결론
데이타는 복합체가 분명한 항-진균 및 항-세균 효과를 나타냈지만, 성분들은 동일한 용량에서 효과가 없었기 때문에, 본 발명의 복합체가 대응하는 용량의 그들의 개별적인 성분보다 뛰어나다는 것을 분명히 보여준다. 이것은 분명히 본 발명의 복합체의 상승 효과를 증명한다.
실시예 114
목적
본 연구의 목적은 미티실린(mithicillin) 내성 박테리아 균주에 대해 본 발명의 복합체의 항세균 효과를 평가하는 것이었다.
시험 물품 및 운반체
시험 물품은 실시예 51 (하기에서 화합물 51)에 따라 제조된 복합체이다. 모든 물질은 Astion A/S, 덴마크로부터 입수하였다.
실험 과정
시험 물질 또는 운반체를 제어된 상태 하에서 성장된 배양에서 선택된 미생물 (1×104 내지 5×105 CFU/ml)을 함유하는 시험 웰에 첨가한다. 최종 접종물 농도는 표준 광학 밀도 곡선을 참조함으로써 결정되고 필요에 따라 조절된다. 1 내지 4 일 후에, 배양의 성장을 조사하고 성장 또는 혼탁상태의 억제에 대해 양성 (+), 또는 성장 또는 혼탁상태 시 효과가 없는 것에 대해 음성 (-)으로 점수를 매겼다.
1% DMSO중의 3 mM의 초기 시험 농도를 사용하고 희석물은 최소 억제 농도 (MIC)를 성립하기 위해 시험되었다.
결과
물질은 복합체의 몰 농도는 직접적으로 복합체의 성분의 몰 농도와 비슷하도록 투여된다.
하기 표는 각각의 물질에 대해 얻어진 MIC를 보여준다 :
유기체 화합물 51
Staphylococcus aureus 1000 μM
Staphylococcus aureusMethicillin 내성 300 μM
결론
데이타는 본 발명의 복합체가 Staphylococcus aureus에 대해 설득력있는 억제 효과를 가진다는 것을 보여준다. 더욱이 복합체는 Mithicillin 내성 균주에 대해 훨씬 더 효과적이고, 많은 기존의 항생제는 전형적으로 내성 균주에 대해 더 약한 활동도를 나타낸다는 것을 관찰한다.
실시예 115
얼굴에, 중간 정도에서부터 심각한 정도까지의 지루성피부염으로 고생하는 네 사람의 피험자(모두 남성)에게 4주동안 실시예 111에서 제조된 로션으로 처리하였다. 모두 치료의 시작에 안정적인 질환을 가졌고 몇년동안 그 질환으로부터 고통받아 왔었다.
한 피험자는 4일내에 홍반의 분명한 개선과 벗겨짐을 경험하였고 대부분 1주 후에 깨끗해진 얼굴을 가졌다 2주 후에 모든 증상은 완전히 사라졌다. 따라서 치료를 중단하고 1주일 후에 증상은 다시 되돌아갔다. 치료는 다시 시작했고 2일 후에 모든 증상은 사라졌다.
3명의 다른 피험자는 매우 유사한 경험을 하였다. 그들은 처음 2 주 동안에 점차적인 분명한 개선을 경험하였다. 3주 후에 두명은 그들은 실질적으로 증상이 없었기 때문에 치료를 중지하였다. 마지막 피험자는 4주 후에 증상이 사라졌다.
3주 후에 중지한 두명은 4주후에 증상의 재발을 경험하지 않았다.
실시예 116
중간정도의 지속적인 여드름으로 고통받는 두명의 사람 피험자는 8주동안 하기 조성(w/w) %을 갖는 겔로 치료하였다:
물: Ad 100%
복합체 : 5. 0%
메틸파라벤 : 0. 1%
Carbopol ETD 2020 (Noveon): 0.8.0%
수산화칼륨 10% ad pH 6.0
프로필렌 글리콜 : 2.0%
글리세롤 : 2. 0%
이 제제에서 사용된 복합체는 실시예 51에서 제조된 것이었다.
한명의 피험자는 치료의 첫 주 동안에 현저한 개선을 경험하였다. 이것은 계속되었고 피험자는 4 주 후에 적어도 80% 개선되었고 치료가 끝날때까지 안정하게 남아있었다. 다른 피험자는 처음 3주에 느린 개선을 가졌다. 그후에 개선은 2주에 걸쳐서 매우 유의하였다. 피험자는 치료의 마지막 3주에는 증상이 완전히 없어졌다.

Claims (62)

  1. 다음을 포함하는 화학 복합체를 포함하는 조성물:
    1) i) 화학식 Ⅰ의 지방산 에스테르나 그들의 이성질체,
    (화학식 I)
    상기식에서 n은 1,2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 R1 및 R2는, H, OH, OM, OR', O-CO-R', 선택치환된 직쇄 혹은 분지 C1-C6 알킬 및 선택치환된 직쇄 혹은 분지 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R'은 선택 치환된 C6-C20 알킬 및 선택 치환된 C6-C20 알케닐로 구성된 군에서 선택되고, M은 알칼리 금속이고;
    단, R1 및 R2중 적어도 하나는 기 -O-CO-' 혹은 -OR'; 그리고
    ii) 화학식 Ⅱ의 피리딘 유도체 혹은 그들의 염,
    (화학식 II)
    상기식에서, R은 -C (=X) Ra" 및 -CH(Rb")XH로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체이고,
    여기서 X는 O 혹은 S이고,
    Ra"는 H, OH, OR"', NH2, NHR"', NR"'R"", CH2 COOH, O-Y+ 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    Rb"는 H 및 CH2COOH로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, R"' 및 R""는, H, OH, 선택적으로 하나 이상의 다중 결합을 함유하는, 선택치환된 C1-C20 직쇄, 분지, 혹은 고리형 알킬, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, Y+는 선택치환된 모노-, 디-, 트리- 혹은 테트라알킬암모늄 이온, 암모늄 이온 및 알칼리 금속 이온들로부터 선택되는 양이온이고;
    Z는 0, 1,2, 3, 혹은 4번 존재하고, 수소, 할로겐, NH2, 메틸, OR''' 혹은 -SH로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 화학식 I의 지방산 에스테르 및 그들의 이성질체 및 화학식 II의 피리딘 유도체 또는 그들의 염을 포함하는 조성물.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  3. 제 1항에 있어서, R'은 미치환 직쇄 또는 분지 C6-C14 알킬 및 C14-C20 알케닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, n은 1,2 또는 3인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, Rl, R2 및 R3 중 적어도 하나는 OH인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, Rl, R2 및 R3 중 두개 이하는 O-CO-R'인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, O-CO-R'는, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 미리스토레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 리놀레산, α-리놀렌산 또는 γ-리놀렌산, 리시놀산으로 구성되는 군에서 선택된, HO-CO-R'산에서 유도된 아실록시 부분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, O-CO-R'은, 올-시스-5, 8, 11, 14,17-에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산 (DNA)로 구성되는 군으로부터 선택된, HO-CO-R'산에서 유도된 아실록시 부분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 1, 3-부틸렌 글리콜, 2, 3-부틸렌 글리콜 또는 소르비톨로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘 유도체는, R이 제 3 위치에 위치하는, 피리딘-3-카르복시 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R"' 및 R""은 선택치환된 Cl-C10 알킬 및 선택치환된 C2-C10 알케닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, Ra"는 OR"', NH2, NHR"' 또는 R"'R"" 이고 여기서 R"' 및 R""는 선택치환된 C1-C6 알킬 및 선택치환된 C2-C6 알케닐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, R"'는 선택치환된 C1-C4 알킬 및 선택치환된 C1-C 4 알케닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘 유도체는 니아신아미드, 티오니아신아미드, 6-아미노니아신아미드, N2-메틸니아신아미드, N2-에틸니아신아미드, 니코틴산, 6-메톡시-니아신아미드 및 그들의 염으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘 유도체는 이노시탈 헬사니아시네이트로부터 선택된 전구약물의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘 유도체는 니아신아미드, 티오니아신아미드, 6-아미노니아신아미드, N2-메틸니아신아미드, N2-에틸니아신아미드 및 그들의 염으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘 유도체는 니아신아미드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I과 II에 의해 정의된 성분들은 대략 1: 10000 내지 10000: 1, 바람직하게는 약 1: 1000 내지 1000: 1, 보다 바람직하게는 약 1: 100 내지 100: 1, 훨씬 더 바람직하게는 약 1: 10 내지 10 : 1, 가장 바람직하게는 약 1: 5 내지 5: 1 또는 약 1: 2 내지 2: 1 사이의 몰비로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 라세미, 거울상이성질적으로 풍부한 또는 거울상이성질적으로 순수한 1-글리세릴-모노카프릴레이트 및 니아신아미드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 1항, 제 3항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 제약, 식이 보조제 또는 화장품 조제를 위한 하나 이상의 부형제(들) 또는 담체(들)을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 2항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 제약, 식이 보조제 또는 화장품 조제를 위한 하나 이상의 부형제(들) 또는 담체(들)을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 20항 또는 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 한가지 이상의 치료적으로 활성인 약제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 국소, 경피 또는 비경구 투여를 위한 제약로서 조제되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물의 식이 보조제로서의 사용.
  25. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물의 화장품으로서의 사용.
  26. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물의 여드름, 여드름 취약 피부, 자극 피부, 건조피부, 피부 홍조, 비늘이나 얇게 벗겨진 피부, 일광화상으로 구성되는 군에서 선택된 상태들의 미용치료를 위한 사용.
  27. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물의 방부제, 소독제, 정균제, 살균제, 보호제, 및/또는 재생제로서의 사용.
  28. 포유동물에 있어서 미생물 감염, 바이러스 감염, 기생충에 의한 감염, 곰팡이로 인한 감염으로 구성되는 군으로부터 선택된 감염들이나 이들에 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 지방산 에스테르와 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 사용.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  29. 포유동물에서 바이러스 감염 또는 바이러스 감염에 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 지방산 에스테르와 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 사용.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  30. 제 29항에 있어서, 헤르페스바이러스, 아데노바이러스, 파포바바이러스, 파르보바이러스, 피코르나바이러스, 레오바이러스, 토가바이러스, 부냐바이러스, 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 라브도바이러스, 레트로바이러스, 아레나바이러스, 폭스바이러스, 헤파드나바이러스, 칼리시바이러스, 플라비바이러스, 코로나바이러스, 필로바이러스 및 오르토믹소바이러스로 구성되는 군으로부터 선택된 바이러스로의 감염 또는 바이러스로의 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위한 사용.
  31. 제 29항에 있어서, 리노바이러스, 인플루엔자바이러스, 간염바이러스, 헤르페스 바이러스 및 시토메갈로바이러스로 구성되는 군으로부터 선택된 바이러스로의 감염 또는 바이러스로의 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위한 사용.
  32. 제 31항에 있어서, 일반적인 감기 또는 인플루엔자의 치료, 완화 또는 예방을 위한 사용.
  33. 제 31항에 있어서, 바이러스 인두염의 치료, 완화 또는 예방을 위한 사용.
  34. 제 31항에 있어서, 개체에서 바이러스 폐렴의 치료, 완화 또는 예방을 위한 사용.
  35. 제 31항에 있어서, 개체에서 바이러스 간염의 치료, 완화 또는 예방을 위한 사용.
  36. 포유동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염에 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 지방산 에스테르와 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 사용.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  37. 제 36 항에 있어서, Bacillus subtilis, Brevibacterium ammoniagenes, Corynebacterium minutissimum, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis, Micrococcus luteus, Mycobacterium phlei, Mycobacterium ranae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus mutans 및 Streptococcus pneumoniae로 구성되는 군으로부터 선택된 그램 양성 박테리아 감염 또는 그램 양성 박테리아 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  38. 제 36 항에 있어서, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Actinomyces viscosus, Bacteroides fragilis, Clostridium sporogenes, Corynebacterium acnes 및 Helicobacter pylori로 구성되는 군으로부터 선택된 그램 양성 박테리아 감염 또는 그램 음성 또는 형기성 박테리아 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  39. 포유동물에서의 진균 감염 또는 진균 감염에 관련된 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 지방산 에스테르와 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 사용.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  40. 제 39 항에 있어서, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida glabrata, Crytococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Exophiala jeanselmei, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus niger, Cladosporium argillaceum, Mucor hiemalis, Mucor pusillus, Paecilomyces varioti, Penicillum chrysogenum, Penicillum citrinum, Pityrosporum ovale, Rhizopus nigricans 및 Saccharomyces cerevisiae로 구성되는 군으로부터 선택된 진균 감염 또는 진균 감염에 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  41. 과민증 및/또는 염증 반응과 관련된 질환 및 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 지방산 에스테르와 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 사용.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 질환 및 장애는 과민성 피부 질환, 소양증, 두드러기, 아토피성 습진, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 여드름, 딸기코, 탈모증, 백반증, 건선, IgE 매개 알레르기 반응, 천식, 알레르기성 비염, 아나필락시스, 자가면역질환, 만성 염증성 질환, 크론병, 위궤양, 류마티스성 관절염, 통풍, 골관절염, 통증 관련 염증 및 암 관련 염증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  43. 제 28 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용.
  44. 제 28 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 에스테르와 피리딘 카르복시 유도체가 단일 제제에 함께 포함되거나, 분리된 제제에 각각 개별적으로 포함되는 것을 특징으로 하는 사용.
  45. 제 28 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 에스테르와 피리딘 카르복시 유도체는 경구, 국소, 경피 또는 비경구 투여의 수단, 또는 이들의 조합에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  46. 제 28 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 하나 이상의 치료적 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용.
  47. 제 44 항에 있어서, 분리된 제제는 동시적 방식이나 또는 비-동시적 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
  48. 화학식 I의 지방산 에스테르와 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함하는 포유동물에서의 미생물 감염, 바이러스 감염, 기생충에 의한 감염, 진균에 의한 감염으로 구성되는 군으로부터 선택된 감염 또는 감염과 관련된 질환의 치료 방법.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  49. 화학식 I의 지방산 에스테르와 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함하는 포유동물에서의 바이러스 감염 또는 바이러스 감염과 관련된 질환의 치료 방법.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  50. 제 49 항에 있어서, 헤르페스 바이러스, 아데노바이러스, 파포바이러스, 파보바이러스, 피코르나바이러스, 레오바이러스, 토가바이러스, 부냐바이러스, 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 라브도바이러스, 레트로바이러스, 아레나바이러스, 폭스바이러스, 헤파드나바이러스, 칼리시바이러스, 플라비비바이러스, 코로나바이러스, 필로비바이러스 및 오르토믹스바이러스로 구성되는 군으로부터 선택된 바이러스 감염 또는 바이러스 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 49 항에 있어서, 리노바이러스, 인플루엔자바이러스, 간염바이러스, 헤르페스바이러스 및 시토메갈로바이러스로 구성되는 군으로부터 선택된 바이러스 감염 또는 바이러스 감염과 관련된 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  52. 제 49 항에 있어서, 감기 또는 인플루엔자의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  53. 제 49 항에 있어서, 바이러스성 인두염의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  54. 제 49 항에 있어서, 개체에서의 바이러스성 폐렴의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  55. 제 49 항에 있어서, 개체에서의 바이러스성 간염의 치료, 완화 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 사용.
  56. 화학식 I의 지방산 에스테르와 화학식 II의 피리딘 카르복시 유도체의 조합의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함하는 포유동물에서의 과민증 및/또는 염증 반응과 관련된 질환 및 장애의 치료 방법.
    (여기서 화학식 I, n, R1, R2, R' M, 화학식 II, R, Ra" Rb "X, R''', R'''' 및 Z는 청구항 1항에서 정의된 바와 같다)
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 질환 및 장애는 과민성 피부 질환, 소양증, 두드러기, 아토피성 습진, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 여드름, 딸기코, 탈모증, 백반증, 건선, IgE 매개 알레르기 반응, 천식, 알레르기성 비염, 아나필락시스, 자가면역질환, 만성 염증성 질환, 크론병, 위궤양, 류마티스성 관절염, 통풍, 골관절염, 통증 관련 염증 및 암 관련 염증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 48 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 48 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 에스테르와 피리딘 카르복시 유도체가 단일 제제에 함께 포함되거나, 분리된 제제에 각각 개별적으로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 48 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 에스테르와 피리딘 카르복시 유도체는 경구, 국소, 경피 또는 비경구 투여, 또는 이들의 조합에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 48 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 하나 이상의 치료적 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 59 항에 있어서, 분리된 제제는 동시적 방식이나 또는 비-동시적 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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