JP4589721B2 - ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の新規複合体 - Google Patents
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Description
本発明は、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせを含む化学複合体および薬学的組成物に関する。本明細書において、殺菌または殺真菌作用などの追加的抗菌効果を有する、過敏および炎症反応抑制用の薬剤としてのそれらの治療への適用を開示する。
過敏症は、身体が物質(抗原)に対する強調された免疫応答で反応する、変更された反応性の状態と定義される。過敏症は外因性または内因性抗原によって起こりうる。過敏反応は多くの疾患の根底をなしている。これらのうち、アレルギーおよび自己免疫状態は非常に重要である。過敏症の分類はClinical Medicine (Kumar、P.およびClark、M.: "Clinical Medicine"、第3版、p.147-150、1994、Bailliere Tindall、ロンドン)なる教科書に記載されている。
本発明者らは、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせが炎症反応を著しく抑制することを見いだした。本発明の複合体のこれらの成分群はいずれも、非毒性で、一般に重度で治療を制限する有害作用を伴う既存の抗炎症薬と比べて非常によく耐容されるという利点を有する。実施例111に示す実験データは、本発明の複合体の予想を超える強力な抗炎症効果は本発明の複合体の成分間の相乗効果によることを示している。認められた皮膚炎症マウスモデルにおいて最大の効果を示す用量で、本発明の複合体は同量の成分を単独で投与した場合に得られる効果の合計よりも65%高い炎症阻害を示した。皮膚疾患治療用に用いられる最強の局所ステロイドの一つである17-吉草酸ベタメタゾンは、萎縮および治癒不可能な創傷を含む皮膚への著しい損傷作用により、一回に二〜三週間しか用いることができないが、前述の明らかな相乗効果により、二つの安全かつ非毒性物質のこの組み合わせが、17-吉草酸ベタメタゾンと全く同じ抗炎症効果をもたらすことが可能となった。今日、そのような製剤に対する安全な代替品は存在せず、本発明の複合体は慢性炎症性疾患の治療に革命を起こすかもしれない。特に治療が難しい慢性炎症性皮膚疾患を模した別の動物実験(実施例112)において、本発明のもう一つの複合体を17-吉草酸ベタメタゾンに対して試験した。この薬理モデルでは、ヒドロコルチゾンのようなステロイドは測定可能な効果を示さない。本発明の複合体は、三段階の用量すべてで統計学的に有意かつ用量依存的な炎症阻害を示し、ヒトにおいて現実的に安全に用いることができる最高用量で、複合体は17-吉草酸ベタメタゾンよりも60%高い皮膚炎症阻害を示した(p=0.0089、マン-ホイットニーU検定)。この試験において、両方の物質をヒトに現実的に投与することができる最高用量で投与したが、主な相違は、本発明の複合体の場合には、単純に複合体の成分がヒトに適合性の生体分子であることから、毒性または有害反応はないと予想しうることである。したがって、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは一般にヒトなどの哺乳動物の免疫調節において有用である。さらに、そのような成分の組み合わせは広範囲の抗菌および殺真菌性を有し、それにより慢性炎症性疾患の一般的問題である二次感染に伴う疾患を含む、多くの感染症および炎症性皮膚疾患の治療に非常に適切となる。本発明者らは、本明細書において抗菌効果にも関連する相乗効果を示すデータを提供する。実施例113に示すとおり、複合体の最小阻害濃度(MIC)を5つの微生物に対して確立することができたが、個々の成分は複合体中に含まれるレベルではいかなる測定可能な効果も示すことはできなかった。興味深いことに、問題の特定の複合体は多剤耐性菌(ミチシリン耐性黄色ブドウ球菌)を著しく抑制することができた。
i)式Iの脂肪酸エステルまたはその異性体、
(式中、nは1、2、3、4、5または6であり;
R1およびR2はそれぞれH、OH、OM、OR'、O-CO-R'、選択的に置換された直鎖または分枝C1〜C6アルキルおよび選択的に置換された直鎖または分枝C2〜C6アルケニルからなる群より独立に選択され、
上式でR'は選択的に置換されたC6〜C20アルキルおよび選択的に置換されたC6〜C20アルケニルからなる群より選択され、かつ上式でMはアルカリ金属であり;
ただしR1およびR2の少なくとも一つは基-O-CO-R'または-OR'である);および
ii)式IIのピリジン誘導体またはその塩、
(式中、Rは-C(=X)Ra''および-CH(Rb'')XHからなる群より選択される一つの置換基であり;
上式でXはOまたはSであり、
Ra''はH、OH、OR'''、NH2、NHR'''、NR'''R''''、CH2COOH、O-Y+およびハロゲンからなる群より選択され、
Rb''はHおよびCH2COOHからなる群より選択され、
上式でR'''およびR''''はH、OH、、一つまたは複数の多重結合を選択的に含む選択的に置換されたC1〜C20直鎖、分枝または環状アルキル、およびアリールから独立に選択され、かつ上式でY+は選択的に置換されたモノ、ジ、トリまたはテトラアルキルアンモニウムイオン、アンモニウムイオン、およびアルキル金属イオンから選択されるカチオンであり;
Zは0、1、2、3、または4回存在し、水素、ハロゲン、NH2、メチル、OR'''または-SHからなる群より選択される)。
本発明者らは、急性および慢性炎症両方の十分に確立されたインビボ試験モデルにおいて、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルの組み合わせが炎症を相乗的に軽減することを示すデータを本明細書で提供する。炎症の軽減は、17-吉草酸ベタメタゾンの治療上最適な用量で臨床に用いられている最強の局所ステロイドの一つに匹敵するか、またはそれよりも優れていた。したがって、ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは、過敏および炎症反応の抑制において、予想外に有効である。さらに、驚くことに、本発明の組み合わせは、カンジダ・アルビカンス、エピデルモフィトン・フロッコースム、ミクロスポルム・カニス、ストレプトコッカス・フェカリスおよびトリコフィトン・ルブルムを含むいくつかの微生物の増殖阻害において有効であることが明らかにされた。しかし、複合体の個々に試験した成分はそれぞれ増殖を阻害せず、そのため、このポリヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルおよびピリジンカルボキシ誘導体の組み合わせは微生物増殖の抑制に関しても相乗効果を有すると考えられる。また、非常に驚くべきことに、本発明者らは、本発明の組み合わせが耐性黄色ブドウ球菌の増殖を阻害することも見いだした。
i)式Iの脂肪酸エステルまたはその異性体、
(式中、nは1、2、3、4、5または6であり;
R1およびR2はそれぞれH、OH、OM、OR'、O-CO-R'、選択的に置換された直鎖または分枝C1〜C6アルキルおよび選択的に置換された直鎖または分枝C2〜C6アルケニルからなる群より独立に選択され、
上式でR'は選択的に置換されたC6〜C20アルキルおよび選択的に置換されたC6〜C20アルケニルからなる群より選択され、かつ上式でMはアルカリ金属であり;
ただしR1およびR2の少なくとも一つは基-O-CO-R'または-OR'である);および
ii)式IIのピリジン誘導体またはその塩、
(式中、Rは-C(=X)Ra''および-CH(Rb'')XHからなる群より選択される一つの置換基であり;
上式でXはOまたはSであり、
Ra''はH、OH、OR'''、NH2、NHR'''、NR'''R''''、CH2COOH、O-Y+およびハロゲンからなる群より選択され、
Rb''はHおよびCH2COOHからなる群より選択され、
上式でR'''およびR''''はH、OH、、一つまたは複数の多重結合を選択的に含む選択的に置換されたC1〜C20直鎖、分枝または環状アルキル、およびアリールから独立に選択され、かつ上式でY+は選択的に置換されたモノ、ジ、トリまたはテトラアルキルアンモニウムイオン、アンモニウムイオン、およびアルキル金属イオンから選択されるカチオンであり;
Zは0、1、2、3、または4回存在し、水素、ハロゲン、NH2、メチル、OR'''または-SHからなる群より選択される)。
「複数成分の分子的実体(イオンまたは非荷電)を含む緩い結合によって形成される分子的実体、または対応する化学種。成分間の結合は通常は共有結合よりも弱い。」(IUPAC化学用語の概要第2版(1997))
二つの物質の組み合わせを化学複合体として提供することなく組成物に製剤することもできる。したがって、本発明のいくつかの態様において、化学複合体または組成物は一つまたは複数の賦形剤または担体、好ましくは薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む。
下記の実施例は、本発明の化学複合体の調製を記載する。
ポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステルおよびピリジンカルボキシ誘導体をできるだけ少量の溶媒に溶解する。溶媒を噴霧乾燥または凍結乾燥により除去する。溶媒を除去した後、生成物は白色から帯黄色のペーストまたは粉末である。
一定量のポリヒドロキシアルカンの脂肪酸モノまたはジエステルおよびピリジンカルボキシ誘導体を含むローションを作成する。
下記の組成(w/w)%のローションを作成する
水: 60.9%
複合体: 5.0%
メチルパラベン: 0.1%
Tefose 63(Gattefosse): 12.0%
アラキス油: 10.0%
イソプロピルミリステート(16): 10.0%
ステアロイルラクチレートナトリウム: 2.0%
急性皮膚炎症の認められた薬力学的モデルにおける本発明の複合体の研究
目的
本試験の目的は、本発明の複合体において二種の活性実体を組み合わせることの治療上の価値を評価することであった。これは、Emax(用量反応曲線のプラトーを意味する、得られる最大効果)に対応する高用量を、複合体の各成分の存在モル量の個々の効果と比較することにより行った。複合体の効果が成分の合計よりも高ければ、効果は相乗的である。選んだ動物モデルは急性12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA)誘導性マウス耳炎症モデル(Rao TSら、Inflammation 1993, 17(6): 723-41)であった。このモデルにおける耳の腫脹はヒトの皮膚疾患の病因において重大な役割を果たしているメディエーターに強く相関し、局所ステロイドの相対効力はヒトにおけるそれらの相対効力と良好な相関性がある。本試験で用いた陽性対照は、ヒトへの最大用量の市販の製剤(登録商標Celeston Cutaneous Solution 0.1%、Shering-Plough)で適用した17-吉草酸ベタメタゾンであった。17-吉草酸ベタメタゾンは市販されている最強の局所ステロイドの一つで、重篤な有害作用のために一度に2〜3週間しか用いることができない。
試験品目は実施例51に従って調製した複合体(下記の化合物51)である。すべての物質はAstion A/S、デンマークから入手した。
試験は、M & B A/S、DK-8680 Ryからの雌BALB/caマウス40匹で実施した。馴化期間開始時に、マウスは20g(+/-5g)の体重範囲であった。
試験は、ろ過空気が提供される動物部屋で行った。室内の温度は21〜23℃、相対湿度は≧30%に設定した。部屋は12時間ずつの明暗周期となるよう照明した。光は6:00から18:00まで点灯した。
床敷きはTapvei Oy、73620 Kortteinen、フィンランドからのおがくず(Tapvei 4HV)であった。
Chr. Petersen、DK- 4100 Ringstedからの完全ペレットマウス飼料「Altromin 1324」を適宜摂食可能とした。
動物は家庭内品質の飲水ボトルに自由に接近させた。飲水は毎日交換した。
到着日に、動物を10匹の群に無作為に割り付けた。
動物を投与日および試験停止時に秤量した。
試験物質をTPAの耳への適用の20分前および20分後に投与した。
観察可能なすべての健康障害の徴候およびいかなる行動上の変化も試験期間中毎日記録した。正常からのいかなる逸脱も、開始時間、持続期間および強度について記録した。
媒体処置群と他の群との間の相対耳浮腫の差を、非母数統計解析法、マン-ホイットニーU検定を用いて有意性について検定した。要求される有意性のレベルはp<0.05であった。すべての統計解析は統計学ソフトウェアパッケージAnalyse-it v.1.62を用いて実施した。
臨床徴候
TPAは右耳に炎症を起こし、これは約30分後に観察可能となった。右耳は赤く、左耳は青白いことが明らかに観察された。試験品目は右耳の反応をある程度防止した。化合物51またはその成分で処置した群への有害反応は見られなかった。
化合物51は、ヒトの最高臨床用量で適用した17-吉草酸ベタメタゾンの効果に匹敵する、統計学的に有意で用量依存的な耳浮腫の阻害を示した。17-吉草酸ベタメタゾンは市販されている最強の局所ステロイドの一つであるため、化合物51のこの有効性レベルは説得力がある。さらに、抗炎症効果は複合体の個々の活性成分の相加効果よりも65%高かったため、結果は本発明の複合体の著しい相乗効果を示している。この知見は非常に驚くべきもので、実質的に非毒性で、17-吉草酸ベタメタゾンのようなコルチコステロイドにより引き起こされる皮膚へのいかなる損傷作用も誘導しない物質により、強力なステロイドに匹敵する抗炎症効果をいかにして得ることが可能であるかを説明している。
亜慢性炎症の認められた薬力学的モデルにおける本発明の二つの複合体の研究
目的
本試験の目的は、非常に要求の厳しい皮膚炎症の薬力学的モデルにおいて、本発明の複合体の治療上の価値を評価することであった。48時間以内にマウスの耳にTPAを繰り返し適用することにより、白血球の浸潤および持続的腫脹を伴う炎症性病変を生じる。48時間後にTPA(8mg/耳)を再度適用すると炎症および耳の浮腫を生じ、これは多数の炎症細胞が関与し、活性化されるため、より劇的である。したがって、このモデルはより悪化した、または慢性の炎症状態に関する薬物評価に適している。評価する試験物質を二回目のTPA適用時に同時適用する。特に、本発明者らは、このモデルではヒドロコルチゾンのような緩和なステロイドは効果がないが、強力なステロイドだけがより顕著な効果を示し、臨床状況で成功するための必要条件を反映していることを見いだしていた(Stanley PLら:Mouse skin inflammation induced by multiple topical application of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Skin Pharmacology 1991, 4: 262-71)。
試験品目は実施例51および実施例107に従って調製した複合体(それぞれ下記の化合物51および下記の化合物107)である。すべての物質はAstion A/S、デンマークから入手した。
試験は、M & B A/S、DK-8680 Ryからの雌BALB/caマウス80匹で実施した。馴化期間開始時に、マウスは20g(+/-5g)の体重範囲であった。
試験は、ろ過空気が提供される動物部屋で行った。室内の温度は21〜23℃、相対湿度は≧30%に設定した。部屋は12時間ずつの明暗周期となるよう照明した。光は6:00から18:00まで点灯した。
床敷きはTapvei Oy、73620 Kortteinen、フィンランドからのおがくず(Tapvei 4HV)であった。
Chr. Petersen、DK- 4100 Ringstedからの完全ペレットマウス飼料「Altromin 1324」を適宜摂食可能とした。
動物は家庭内品質の飲水ボトルに自由に接近させた。飲水は毎日交換した。
到着日に、動物を10匹の群に無作為に割り付けた。
動物を投与日および試験停止時に秤量した。
すべての群をアセトン中400μg/mlのTPA溶液20μlで右耳に処置した。48時間後。試験物質をTPAの耳への再適用(アセトン中400μg/mlのTPA溶液20μl、右耳)の20分前および20分後に投与した。
観察可能なすべての健康障害の徴候およびいかなる行動上の変化も試験期間中毎日記録した。正常からのいかなる逸脱も、開始時間、持続期間および強度について記録した。
媒体処置群と他の群との間の相対耳浮腫の差を、非母数統計解析法、マン-ホイットニーU検定を用いて有意性について検定した。要求される有意性のレベルはp<0.05であった。すべての統計解析は統計学ソフトウェアパッケージAnalyse-it v.1.62を用いて実施した。
臨床徴候
TPAは右耳に炎症を起こし、これは約30分後に観察可能となった。右耳は赤く、左耳は青白いことが明らかに観察された。試験品目は右耳の反応をある程度防止した。化合物51またはその成分で処置した群への有害反応は見られなかった。
本試験は、化合物107および化合物51両方の用量依存的かつ統計学的に有意な効果を示している。二つの最高用量で、化合物51は統計学的に有意で、17-吉草酸ベタメタゾンの効果に匹敵するが、わずかに低い有効性レベルに達する。17-吉草酸ベタメタゾンは市販されている最強の局所ステロイドの一つで、著しい有害作用のため短期間しか用いることができないが、化合物51は事実上非毒性で、長期間毎日の皮膚治療または皮膚の手入れに適しているため、これは非常に注目すべき知見である。本試験は、化合物107が二つの最低用量で17-吉草酸ベタメタゾンと同等であるが、最高用量では17-吉草酸ベタメタゾンよりも統計学的有意に強く(p=0.0089、マン-ホイットニーU検定)、強力なステロイドよりも60%高い抗炎症効果を生じることも示している。化合物107および化合物51の試験した用量はすべて、好ましい安全性により、ヒトに臨床適用することができるため、結果は臨床上適切である。
目的
本試験の目的は、いくつかの病原性細菌および真菌における本発明の複合体およびその成分の対応する用量の抗菌効果を評価することであった。
試験品目は実施例51に従って調製した複合体(下記の化合物51)ならびにその成分のグリセリル-1-オクタノエートおよびナイアシンアミドである。すべての物質はAstion A/S、デンマークから入手した。
試験物質または媒体を、制御された条件下で増殖させた培養物中に選択した微生物(1×104から5×105CFU/ml)を含む試験ウェルに加える。最終接種物濃度は標準光学濃度曲線を基準に求め、必要に応じて調節する。1から4日後、培養物の増殖を調べ、増殖もしくは濁度の阻害があれば陽性(+)、または増殖もしくは濁度に対する効果がなければ陰性(-)と評価する。1%DMSO中3mMの初期試験濃度を用い、希釈物を試験して最小阻害濃度(MIC)を確立する。
本発明の複合体は明白な抗真菌および抗菌効果を示したが、成分は同じ用量で効果がなかったため、これらのデータは、複合体がそれらの個々の成分の対応する用量よりも優れていることを明らかに示している。これは、本発明の複合体の相乗効果を明らかに示すものである。
目的
本試験の目的は、ミチシリン耐性菌株に対する本発明の複合体の抗菌効果を評価することであった。
試験品目は実施例51に従って調製した複合体(下記の化合物51)である。すべての物質はAstion A/S、デンマークから入手した。
試験物質または媒体を、制御された条件下で増殖させた培養物中に選択した微生物(1×104から5×105CFU/ml)を含む試験ウェルに加える。最終接種物濃度は標準光学濃度曲線を基準に求め、必要に応じて調節する。1から4日後、培養物の増殖を調べ、増殖もしくは濁度の阻害があれば陽性(+)、または増殖もしくは濁度に対する効果がなければ陰性(-)と評価する。1%DMSO中3mMの初期試験濃度を用い、希釈物を試験して最小阻害濃度(MIC)を確立する。
データは、本発明の複合体が黄色ブドウ球菌に対して説得力のある阻害効果を有することを明らかに示している。さらに、多くの既存の抗生物質が典型的に耐性株に対して弱い活性を示すが、この複合体はミチシリン耐性株に対してより有効であることが観察される。
顔面に中等度から重度の脂漏性皮膚炎を患っている4名のヒト対象者(すべて男性)を、実施例111で調製したローションで4週間治療した。治療開始時には全員が安定疾患を有し、この疾患に数年間罹患していた。
中等度の持続性ざ瘡を患っている2名のヒト対象者を、下記の組成(w/w)%のゲルで8週間治療した:
水: 100%まで加える
複合体: 5.0%
メチルパラベン: 0.1%
カルボポールETD 2020(Noveon): 0.8.0%
10%水酸化カリウム pH6.0まで加える
プロピレングリコール: 2.0%
グリセロール: 2.0%
対象者1名は治療の最初の1週間で顕著な改善を経験した。これは持続し、この対象者は4週間後に少なくとも80%改善し、治療終了時まで安定したままであった。もう1名の対象者は最初の3週間にゆっくりと改善した。その後、2週間にわたって改善は非常に顕著であった。対象者は治療の最後の3週間で完全に症状がなくなった。
Claims (26)
- 下記の組み合わせを含む化学複合体(chemical complex)を含む、過敏および/または炎症性皮膚疾患の治療における使用のための組成物:
i)グリセリル−モノカプリレートまたはその塩;および
ii)ナイアシンアミドまたはその塩。 - i)グリセリル−モノカプリレートまたはその塩、ならびにii)ナイアシンアミドまたはその塩の組み合わせを含む、過敏および/または炎症性皮膚疾患の治療における使用のための組成物。
- 前記過敏または炎症性皮膚疾患が、過敏性皮膚疾患、掻痒症、蕁麻疹、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、脱毛症、白斑、乾癬、IgE仲介性アレルギー反応、喘息、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、痛風、骨関節炎、疼痛に関連する炎症、および癌に関連する炎症からなる群より選択される、請求項1または2記載の組成物。
- 前記過敏または炎症性皮膚疾患が、脂漏性皮膚炎である、請求項3記載の組成物。
- 成分i)が、ラセミ体、鏡像異性体の純度が高い、または鏡像異性体として純粋な1-グリセリル-モノカプリレートであり、かつ、成分ii)がナイアシンアミドである、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- 医療用製剤または化粧品の製剤化のために、一つまたは複数の賦形剤または担体をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- 一つまたは複数の治療用活性物質をさらに含む、請求項6記載の組成物。
- 経口、局所、経皮、または非経口投与用に製剤化された、請求項6または7記載の組成物。
- 局所投与用に製剤化された、請求項8記載の組成物。
- 化粧品としての使用のための、請求項1〜6、8および9のいずれか一項記載の組成物。
- ざ瘡、ざ瘡を生じやすい皮膚、炎症を起こした皮膚、乾燥皮膚、皮膚の発赤、鱗状もしくは剥離皮膚、および日焼けからなる群より選択される状態の美容的治療における使用のための、請求項1〜6および9のいずれか一項記載の組成物。
- 抗真菌剤および/または抗細菌剤としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 防腐剤、消毒剤、静菌剤および殺菌剤としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- カンジダ・アルビカンス、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌、ミクロスポルム・カニス、黄色ブドウ球菌またはストレプトコッカス・フェカーリスの増殖の阻害における使用ための、請求項12または13記載の組成物。
- 哺乳動物におけるウイルス感染またはウイルス感染に関連する疾患の治療における使用ための、請求項1に定義された成分i)および成分ii)を含む組成物。
- ヘルペスウイルス、アデノウイルス、パポバウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、トガウイルス、ブンヤウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、カリチウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス、フィロウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群より選択されるウイルスによる感染またはウイルスによる感染に関連する疾患の治療、軽減または予防における使用ための、請求項15記載の組成物。
- ライノウイルス、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルスおよびサイトメガロウイルスからなる群より選択されるウイルスによる感染またはウイルスによる感染に関連する疾患の治療、軽減または予防における使用ための、請求項15記載の組成物。
- 風邪、インフルエンザ、ウイルス性咽頭炎、ウイルス性肺炎およびウイルス性肝炎からなる群より選択されるウイルスによる感染に関連する疾患の治療、軽減または予防における使用ための、請求項15記載の組成物。
- 哺乳動物における細菌感染または細菌感染に関連する疾患の治療における使用ための、請求項1に定義された成分i)および成分ii)を含む組成物。
- 枯草菌、ブレビバクテリウム・アンモニアゲネス、コリネバクテリウム・ミヌティシムーム、エンテロコッカス・フェカーリス、ミクロコッカス・ルテウス、マイコバクテリウム・フレイ、マイコバクテリウム・ラナエ、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ストレプトコッカス・フェカーリス、ストレプトコッカス・ミュータンスおよび肺炎連鎖球菌からなる群より選択されるグラム陽性菌による感染またはグラム陽性菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防における使用ための、請求項19記載の組成物。
- グラム陽性菌による感染、またはエンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、肺炎桿菌、尋常変形菌、緑膿菌、鼠チフス菌、霊菌、アクチノマイセス・ヴィコスス、バクテロイデス・フラギリス、クロストリジウム・スポロゲネス、ざ瘡菌およびピロリ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌もしくは嫌気性菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防における使用ための、請求項19記載の組成物。
- 哺乳動物における真菌感染または真菌感染に関連する疾患の治療における使用ための、請求項1に定義された成分i)および成分ii)を含む組成物。
- アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、エピデルモフィトン・フロッコースム、エキソフィアラ・ジェンセルメイ、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ギプセウム、毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、黒色こうじ菌、クラドスポリウム・アルギラセウム、ムコール・ヒエマリス、ムコール・プシルス、ペシロマイセス・バリオティ、ペニシリウム・クリソゲナム、ペニシリウム・シトリヌム、ピチロスポルム・オバーレ、リゾプス・ニグリカンスおよびサッカロマイセス・セレビジエからなる群より選択される真菌による感染または真菌による感染に関連する疾患の治療、軽減または予防における使用ための、請求項22記載の組成物。
- 請求項5〜9のいずれか一項で定義される特徴をさらに含む、請求項15〜23のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項1に定義された成分i)および成分ii)が単一の製剤中に一緒に含まれるか、または別々の製剤中にそれぞれ独立に含まれる、請求項15〜24のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項1に定義された成分i)および成分ii)が経口、局所、経皮、もしくは非経口投与、またはその組み合わせにより投与される、請求項15〜25のいずれか一項記載の組成物。
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